本发明涉及含硫氮酮或其药用盐的SR微粒的新剂型,其中不含水溶性有机酸,该剂型有可能得到至少与在有机酸存在下获得的形式相同的活性成分的溶解性和吸收性。此外,本发明涉及含硫氮酮的SR微粒的简单的新剂型,该剂型易于制备。
本发明的微粒中含有中性颗粒载体,该载体被含硫氮酮或其药用盐、表面活性剂和粘合剂的活性层,及保证活性成分缓释的包衣层(下文中称其为SR层)包衣。
具体地讲,本发明的微粒可以有若干种类。
第一类是其SR层保证活性成分慢缓释的微粒。
第二类是其SR层保证活性成分快缓释的微粒。
这两类单层微粒的根本不同点在于SR层中含有的包衣剂的厚度。事实上,SR层越厚,活性成分扩散得越慢。
以水为溶解介质在体外测定这两类微粒中每种的溶解特性,并描述如下:
快缓释微粒:
小时 |
溶解 |
优选溶解 |
2 |
0-45% |
≤30% |
6 |
≥50% |
≥65% |
慢缓释微粒:
小时 |
溶解 |
优选溶解 |
12 |
0-60% |
≤30% |
20 |
≥50% |
≥45% |
混合:
小时 |
溶解 |
优选溶解 |
1 |
≤15% |
≤15% |
6 |
≤55% |
25-55% |
10 |
30-70% |
30-60% |
16 |
30-85% |
55-85% |
22 |
- |
≥80% |
本发明还涉及第三类微粒,该微粒由确保活性成分慢缓释的SR层,即上述第一类微粒的SR层,及另外含下列成分的活性包衣层包衣制得:
·作为活性成分的硫氮酮或其药用盐,
·表面活性剂和
·粘合剂,其本身被确保此活性层中的活性成分快缓释的外层包衣。
换言之,这些所谓的“双层”微粒由核芯至外周由中性颗粒载体、第一活性层、保证第一活性层中所含活性成分慢缓释的SR层、第二活性层和保证第二活性层中所含活性成分快缓释的SR层组成。
应理解所谓“双层”微粒,只适用于上述并对应于慢缓释和混合微粒的内容。
有利的是,在微粒的保证活性成分慢缓释的SR层和第二活性层之间涂覆所谓的保护层或夹层。
业已表明在涂覆第二层硫氮酮和/或在微粒溶解时,硫氮酮和位于两个活性层之间的SR层相互作用,于是使第一活性层中所含的硫氮酮的缓释效果得到改进。此嵌入层的作用是将此相关的两层隔离,对它们进行分别保护。得到与此相同结果的另一种方法是对上述SR层使用包衣剂,该包衣剂不与硫氮酮作用。
此中性颗粒载体由任何药用中性颗粒载体组成,其平均直径为0.4至0.9mm,优选0.4至0.6mm。这些颗粒优选由蔗糖和淀粉以75/25的重量比组成,例如名称为“糖球”的颗粒(药物赋形剂手册,第二版,药学出版社,伦敦,1994)。
硫氮酮的药用盐优选盐酸盐。
表面活性剂可以是阴离子、非离子、阳离子或两性离子表面活性剂。优选阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂中有(C10-C20)烷基硫酸碱金属盐,优选十二烷基硫酸钠,(C10-C20)烷基磺酸碱金属盐或(C10-C20)烷基苯磺酸碱金属盐。术语碱金属优选是钠或钾。
粘合剂包括任何用于包衣中性颗粒载体的药用粘合剂,特别是其商品名为聚维酮的药用聚合物如聚乙烯吡咯烷酮,(药物赋形剂手册,第二版,药学出版社,伦敦,1994),或羟丙甲基纤维素(HPMC),聚乙二醇(PEG)等。
含有硫氮酮的活性层也可含有其它普通添加剂,如增塑剂。
活性成分/中性颗粒载体的重量比一般为约4/1。术语活性成分指硫氮酮或其药用盐。
活性成分/表面活性剂的重量比为99/1至95/5是有利的,优选约98/2。
活性成分/粘合剂的重量比本身为99/1至90/10,优选约97/3。
本发明的单层微粒优选载体和活性层含有下列成分,将总重量视为100给出百分数:
中性颗粒载体 20-25%
活性成分 70-75%
表面活性剂 0.5-5%
粘合剂 0.5-10%
增塑剂 0-5%
本发明的双层微粒优选载体和活性层含有下列成分,将总重量视为100给出百分数:
中性颗粒载体 10-20%
活性成分 75-85%
表面活性剂 0.5-5%
粘合剂 0.5-10%
增塑剂 0.5-5%
每个SR层由保证缓释的包衣剂组成,它们视具体情况而定与一种或多种普通添加剂结合,特别是生物利用率的辅剂和/或增塑剂和/或润滑剂。
保证缓释的包衣剂优选水溶性成膜聚合物,如聚甲基丙烯酸酯(药物赋形剂手册,第二版,药学出版社,伦敦,1994),特别是聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯三甲基氯化铵),其商标为EudragitRS。
生物利用率的辅剂优选为聚氧乙烯的脂肪酸酯,特别是多乙氧基醚(药物赋形剂手册,第二版,药学出版社,伦敦,1994),尤其是商品名为Montanox的。
润滑剂由用于制备微粒的药用普通润滑剂组成,特别是滑石。
增塑剂是用于制备微粒的药用普通增塑剂,特别是柠檬酸、邻苯二甲酸、癸二酸酯,尤其是脂族酯,如柠檬酸三乙酯,癸二酸二丁酯或邻苯二甲酸二乙酯及其混合物。
优选每个活性层中使用邻苯二甲酸酯,而每个SR层中使用柠檬酸酯和癸二酸酯的混合物。
保护层或夹层由甲基丙烯酸型聚合物、增塑剂、润滑剂和视具体情况而存在的生物利用率辅剂组成。
本发明的单层微粒有利地含有下列最终组成,百分比是以占总重量(100%)的百分数表达:
中性颗粒载体 10-20%·活性层
活性成分 45-65%
粘合剂 0.5-2%
表面活性剂 0.5-1%
增塑剂 0.5-1%·SR层
包衣剂 10-30%
生物利用率辅剂 0.05-0.15%
增塑剂 2-10%
润滑剂 2-10%
本发明的双层微粒有利地含有下列最终组成,百分比是以占总重量(100%)的百分数表达:
中性颗粒载体 10-20%·活性层
活性成分 45-60%
粘合剂 0.5-2%
表面活性剂 0.5-1%
增塑剂 0.5-1%·SR层
包衣剂 10-30%
生物利用率辅剂 0.05-0.15%
增塑剂 2-10%
润滑剂 2-10%
每个活性层中的活性成分的含量可以相同或不同,这取决于释放速率和在释放时间内要释放的活性成分的量。根据预期目的对此作必要的改变对本领域技术人员来说是显而易见的。
本发明的微粒可按照常规技术制备,即将活性成分加在中性颗粒载体上,然后用SR层包衣,对于双层微粒重复上述步骤。
将含粘合剂、表面活性剂和视具体情况而存在的增塑剂的含水醇溶液不连续喷雾,交替进行以粉尘形式喷撒活性成分的步骤和将其沉降的步骤,由此加入活性成分。
然后将这样获得的硫氮酮微粒过筛并干燥。
然后包衣各个SR层,通过喷雾含包衣剂和常规添加剂的的含水混悬液进行。然后将由此获得的SR微粒过筛并干燥。
包衣各个SR层的这种操作按照要求的释放动力学特性可重复多次。
本发明微粒的其它特性在阅读后面的实施例后是显而易见的,其中优选使用旋转叶轮涂布混合器,也可使用任何其它包衣机,特别是带流化床的Glatt或Niro型,可以在对其进行本领域技术人员已知的常规改造的条件下加以使用。
实施例1:微粒的制备
1.1加料溶液的制备
加料赋形剂的重量比例如下:
PVP K 17*(聚维酮) |
50%(占总DV) |
十二烷基硫酸钠 |
25%(占总DV) |
邻苯二甲酸二乙酯 |
25%(占总DV) |
纯水 |
50%(占总S) |
95%乙醇 |
50%(占总S) |
* 购自BASF公司
将95%乙醇倒入第一个不锈钢混合器中,然后边搅拌边分批加入PVPK17。继续搅拌至溶液均匀。得到15%PVP K 17的醇溶液。
将纯水倒入第二个不锈钢混合器中,然后边搅拌边分批加入十二烷基硫酸钠。继续搅拌至溶液均匀。得到7.5%十二烷基硫酸钠水溶液。
然后将上述两种溶液混合,并边搅拌边加入邻苯二甲酸二乙酯。
1.2加入硫氮酮
将载体颗粒(糖球)置于旋转包衣叶轮涂布混合器中。通过将上面获得的加料混悬液不连续喷雾,交替进行以粉尘形式喷撒活性成分和使其沉降,将活性成分(盐酸盐)加到载体颗粒上。喷撒操作重复进行直至得到需要的活性成分含量为止。将得到的微粒过筛并干燥。
得到成分如下的速释微粒,百分比为重量百分比:
硫氮酮 |
73.05% |
载体颗粒 |
22.55% |
PVP K 17 |
2.20% |
十二烷基硫酸钠 |
1.10% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
1.10% |
硫氮酮(盐酸盐)含量为735.75mg/g微粒。
1.3包衣溶液的制备
按照给出的比例称量下列包衣赋形剂:
Eudragit RS 30 D* |
DV*=称量30.0%Eudragit的质量 |
癸二酸二丁酯 |
DV=4.0%Eudragit的DV |
Montanox 80 DF** |
DV=0.4%Eudragit的DV |
滑石 |
DV=20.0%Eudragit的DV |
柠檬酸三乙酯 |
DV=16.0%Eudragit的DV |
纯水 |
S0=称量50.0%Eudragit的质量 |
*由Rhom Pharma购买
DV*=干燥清漆或干燥提取物(溶剂蒸除后残余物)
**得自Seppic公司
S0=用于溶解或稀释赋形剂的溶剂。
将纯水倒入不锈钢杯中,边搅拌边分批加入Montanox 80 DF、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯。继续搅拌至溶液均匀,并再边搅拌边分批加入滑石。最后,加入Eudragit RS 30 D,搅拌至混悬液均匀为止,随后在包衣全过程中持续进行搅拌。
1.4微粒的包衣
上述获得的微粒被置于旋转包衣叶轮涂布混合器中,然后通过连续将上述悬浮液喷雾包衣微粒。将得到的包衣微粒物质过筛,并随后在室温下在旋转叶轮涂布混合器中干燥,或如果室温在24℃以上时通过吹入冷气干燥。
按照所需动力学的要求,将此操作步骤重复多次。
最后,通过在混合阶段中加入滑石润滑得到的SR微粒。实施例2
按照实施例1描述的方法进行,改变Eudragit RS 30 D和赋形剂的量,得到成分如表I描述的微粒。
表I
% | |
1 | |
2 | |
3 | |
4 | |
5 | |
6 | |
7 | |
8 | |
9 |
AP | |
55.56 | |
62.17 | |
51.92 | |
55.81 | |
61.49 | |
45.1 | |
50.37 | |
50.50 | |
54.12 |
N 30 | |
17.08 | |
19.19 | |
16.03 | |
17.23 | |
18.98 | |
13.92 | |
15.55 | |
15.59 | |
16.71 |
PVP | |
1.86 | |
1.87 | |
1.56 | |
1.98 | |
1.85 | |
1.36 | |
1.52 | |
1.52 | |
1.63 |
LAS | |
0.93 | |
0.94 | |
0.78 | |
0.84 | |
0.93 | |
0.68 | |
0.76 | |
0.76 | |
0.91 |
DP | |
0.93 | |
0.94 | |
0.78 | |
0.84 | |
0.93 | |
0.68 | |
0.76 | |
0.76 | |
0.81 |
E RS | |
16.83 | |
10.59 | |
20.60 | |
16.45 | |
11.27 | |
27.19 | |
21.72 | |
21.98 | |
18.10 |
D S | |
2.73 | |
0.42 | |
0.83 | |
0.66 | |
0.44 | |
1.12 | |
0.88 | |
0.88 | |
0.72 |
H 80 | |
0.07 | |
0.05 | |
0.08 | |
0.07 | |
0.05 | |
0.11 | |
0.09 | |
0.09 | |
0.03 |
Talc | |
2.85 | |
2.13 | |
4.12 | |
3.79 | |
2.25 | |
5.47 | |
4.86 | |
4.39 | |
4.11 |
TC | |
1.15 | |
1.71 | |
3.31 | |
2.64 | |
1.81 | |
4.37 | |
3.49 | |
3.53 | |
2.91 |
总量 | |
100% |
mg/g | |
555.63 | |
599.55 | |
504.51 | |
516.05 | |
602.03 | |
452.62 | |
497.29 | |
482.36 | |
536.31 |
其中给出的百分数以干燥微粒为基础,缩略语意义如下:AP=活性成分--硫氮酮盐酸盐;N30=Neutral 30;PVP=PVP K 17;LAS=十二烷基硫酸钠;DP=邻苯二甲酸二乙酯;E RS=Eudragit RS 30 D;DS=癸二酸二丁酯;M 80=Montanox 80 DF;TC=柠檬酸三乙酯;mg/g=每克SR微粒中硫氮酮的毫克含量。
微粒4由微粒2和3的混合物组成,用0.5%滑石润滑(%=滑石的重量/被润滑微粒的重量)。
用实施例1.1的混悬液将400g微粒2第二次包衣得到微粒5。
用实施例1.1的混悬液将500g微粒2第二次包衣得到微粒6。
微粒7由微粒5和6的混合物组成,其用0.5%滑石润滑。
用实施例1.1的混悬液将400g微粒2第二次包衣得到微粒8。
微粒9由微粒5和8的混合物组成,用0.5%滑石润滑。实施例3:溶解动力学
对上述微粒进行水中24小时溶解动力学试验。下表II总结了得到的结果,以溶液中活性成分占总活性成分的百分数表示。
表II
时间小时 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
2 |
2.2 |
12.7 |
0.8 |
4.9 |
3.1 |
1.2 |
2.1 |
1.1 |
1.7 |
4 |
29.6 |
82.9 |
1.1 |
36.4 |
37.0 |
1.4 |
19.9 |
1.7 |
20.2 |
6 |
- |
94.1 |
1.4 |
41.1 |
85.7 |
1.9 |
38.0 |
1.8 |
36.5 |
8 |
- |
97.2 |
1.9 |
42.2 |
90.8 |
2.3 |
39.9 |
2.1 |
38.2 |
10 |
- |
98.8 |
3.8 |
43.6 |
92.8 |
2.6 |
40.9 |
2.5 |
39.0 |
12 |
50.6 |
100 |
30.9 |
56.2 |
94.1 |
3.0 |
41.5 |
3.2 |
39.7 |
14 |
63.3 |
- |
74.8 |
82.8 |
94.9 |
3.4 |
42.0 |
18.7 |
45.5 |
16 |
- |
- |
88.9 |
92.0 |
95.4 |
4.4 |
43.6 |
63.7 |
68.3 |
18 |
94.4 |
- |
93.7 |
95.0 |
95.7 |
12.5 |
50.7 |
84.6 |
83.4 |
20 |
- |
- |
96.5 |
96.7 |
96.0 |
55.7 |
65.9 |
91.0 |
88.1 |
22 |
- |
- |
- |
97.7 |
96.1 |
85.2 |
80.7 |
94.4 |
90.3 |
24 |
98.0 |
- |
- |
98.7 |
- |
- |
92.3 |
- |
91.5 |
实施例4:与Cardizem
CD生物等值
体内比较含300mg硫氮酮并含成分9微粒(硫氮酮CD)的明胶胶囊和从美国Marion Merrell Dow Inc.公司购买的CardizemCD 300mg的生物当量。
试验分3组,共12个病人,检测血浆中活性成分的浓度。
第一组,空腹使用CardizemCD(对照)。
第二组,空腹使用硫氮酮CD(禁食试验)。
第三组,使用硫氮酮CD,同时食用标准餐,即美国“早餐”(进食试验)。
后面的图1报告了平均血浆浓度曲线。
本试验明确地表明本发明的硫氮酮CD与CardizemCD生物等值,这与同时进食无关。实施例5:双层微粒的制备
5.1不预加溶液的双层微粒(批号YED 006×1383.1)
A)加入第一层硫氮酮,生产批号为YED 006的产品。
a)加料溶液的制备
赋形剂的用量比例为:
PVP K 17 |
50%(占总DV*) |
十二烷基硫酸钠 |
25%(占总DV) |
邻苯二甲酸二乙酯 |
25%(占总DV) |
纯水 |
50%(占总S0) |
95%乙醇 |
50%(占总S) |
DV
*=干燥清漆或干燥萃取物(溶剂蒸除后的残余物)。S
0=溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备此溶液,·将95%乙醇,然后是纯水倒入此容器中,然后搅拌,·依次并分批加入PVP K 17及十二烷基硫酸钠,·继续搅拌至PVP K 17和十二烷基硫酸钠完全溶解为止,·然后,加入邻苯二甲酸二乙酯,继续搅拌至溶液变为均匀为止。
b)将硫氮酮加入到中性载体颗粒上·将Neutral 30载体颗粒置于旋转包衣叶轮涂布混合器中,·通过将上述混悬液不连续喷雾,交替以粉尘形式喷撒硫氮酮并使其沉降,将活性成分加到Neutral 30颗粒上,·将得到的微粒物质通过格栅过筛,筛目大小为0.85至1.18mm,·然后在旋转叶轮涂布混合器中干燥该微粒,★在室温,在两个相继进行的阶段之间间隔2小时30分钟,★在35℃,每天最后加入阶段时间为4至6小时。干燥后,将叶轮涂布混合器不加热的情况下旋转4小时。·然后,将得到的物质用滑石润滑。
c)加入第一层硫氮酮后,制备微粒
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
74.17 |
Neutral 30 |
21.26 |
PVP K 17 |
2.16 |
十二烷基硫酸钠 |
1.08 |
邻苯二甲酸二乙酯 |
1.08 |
滑石 |
0.24 |
理论含量 |
741.7mg/g |
实际含量 |
735.9mg/g |
DV
*=干燥物(指蒸除溶剂后的残余物)
B)批号YED 006产品的内包衣,制备批号YED 006×1383产品
a)包衣混悬液的制备·使用的赋形剂比例:
丙烯酸分散体ECD 30 |
DV*=称量的丙烯酸分散体质量的30.0% |
癸二酸二丁酯 |
DV=丙烯酸分散体DV的24.0% |
DV
*=干燥物(指蒸除溶剂后的残余物)。·在不锈钢容器中制备此混悬液,向其中加入丙烯酸分散体ECD 30,·向搅拌的丙烯酸分散体中分批加入癸二酸二丁酯,·继续搅拌至混悬液均匀为止(约15分钟)。
b)硫氮酮微粒的内包衣·将要包衣的微粒(由批号YED 006产品得到)置于包衣叶轮涂布混合器中,·通过将上述混悬液连续喷雾包衣该微粒,·将得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.25mm,·然后,在旋转叶轮涂布混合器中,在40℃将这些微粒干燥2小时,然后在室温干燥7小时。
c)内包衣后制备批号YED 006×1383
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
56.61% |
Neutral 30 |
16.22% |
PVP K 17 |
1.65% |
十二烷基硫酸钠 |
0.83% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.83% |
丙烯酸分散体BCD 30 |
19.10% |
癸二酸二丁酯 |
5.59% |
滑石 |
0.18% |
理论含量 |
566.1mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)C)在批号YED 006×1383产品上加入第二层硫氮酮,制备批号YED 006×1383.1a)制备加料溶液·参考A)a)。b)加入硫氮酮·通过将上述混悬液不连续喷雾,交替进行硫氮酮喷撒过程并使其沉降,将活性成分硫氮酮加入到批号YED 006×1383包衣后的微粒上,·将得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.50mm,·然后,将此微粒在旋转叶轮涂布混合器中在室温干燥8小时。c)加入第二层硫氮酮后制备批号YED 006×1383.1
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
67.14% |
Neutral 30 |
11.54% |
PVP 17 |
2.17% |
十二烷基硫酸钠 |
1.09% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
1.09% |
丙烯酸分散体ECD 30 |
13.59% |
癸二酸二丁酯 |
3.26% |
滑石 |
0.13% |
理论含量 |
674.1mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)D)批号YED 006×1383.1的外包衣a)包衣混悬液的制备·所用赋形剂的比例:
EudragitRS 30 D |
DV*=30.0%称量Eudragit的质量 |
癸二酸二丁酯 |
DV=4.0%Eudragit的DV |
多乙氧基醚80 |
DV=0.4%的Eudragit的DV |
柠檬酸三乙酯 |
DV=16.0%的Eudragit的DV |
滑石 |
DV=10.0%的Eudragit的DV |
纯水 |
S0=50.0%称量Eudragit的质量 |
DV*=干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S
0=溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液,向其中加入纯水,·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中,·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟),·然后加入Eudragit RS 30 D和滑石,·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟),然后在整个包衣过程中进行搅拌。b)硫氮酮微粒的外包衣·将要包衣的微粒放置于叶轮涂布混合器中,·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣,·得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.40mm,·然后将微粒在旋转叶轮涂布混合器中在40℃干燥1小时,再于30℃干燥8小时。c)外包衣后得到的批号YED 006×1383.1的制剂
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
58.99% |
Neutral 30 |
10.14% |
PVP K17 |
1.91% |
十二烷基硫酸钠 |
0.95% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.95% |
Eudragit RS 30 D |
8.62% |
丙烯酸分散体ECD 30 |
11.94% |
癸二酸二丁酯 |
3.22% |
多乙氧基醚80 |
0.04% |
滑石 |
1.84% |
柠檬酸三乙酯 |
1.40% |
理论含量 |
589.9mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)E)内包衣,加入第二层硫氮酮和外包衣后溶解结果
YED 006×1383 |
YED 006×1381.1 |
YED 006×1383.1 |
内包衣 | 加入第二层硫氮萃酮 |
外包衣 |
1h 1.38% |
38.87% |
0.68% |
2h 9.45% |
42.38% |
1.82% |
3h 20.33% |
51.98% |
8.49% |
4h 28.82% |
58.82% |
28.41% |
5h 34.99% |
63.15% |
37.67% |
6h 39.84% |
66.26% |
41.68% |
7h 43.92% |
68.66% |
45.31% |
8h 47.37% |
70.64% |
48.64% |
9h 50.58% |
72.23% |
51.51% |
10h 53.27% |
73.75% |
54.00% |
11h 55.77% |
74.92% |
56.12% |
12h 57.96% |
76.21% |
58.23% |
13h 59.96% |
77.27% |
59.89% |
14h 61.94% |
78.18% |
61.63% |
15h 63.62% |
78.97% |
63.14% |
16h 65.30% |
79.80% |
64.56% |
17h 66.62% |
80.56% |
66.06% |
18h 68.25% |
81.32% |
67.42% |
19h 69.52% |
82.15% |
68.78% |
20h 70.79% |
82.88% |
70.21% |
21h 71.95% |
83.36% |
71.57% |
22h 73.12% | |
72.85% |
23h 74.13% | |
74.02% |
24h 75.10% | |
75.19% |
加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 |
F)批号YED 006×1383.1的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数:
|
YED 006×1383.1 |
加料 | |
活性成分 |
80.87% |
中性载体 |
13.90% |
粘合剂 |
2.61% |
表面活性剂 |
1.31% |
增塑剂 |
1.31% |
—以最终组合物的总干重为100%给出百分数:
|
YED 006×1383.1 |
中性载体 |
10.14% |
加料 | |
活性成分 |
58.99% |
粘合剂 |
1.91% |
表面活性剂 |
0.95% |
增塑剂 |
0.95% |
包衣 | |
包衣剂 |
20.56% |
生物利用率辅剂 |
0.04% |
增塑剂 |
4.62% |
润滑剂 |
1.84% |
5.2-含保护包衣溶液的双层微粒I-批号YED 005B×1350A)加入第一层硫氮酮,制备批号YED 005a)制备加料溶液·参考5.1A)a)。b)在中性载体颗粒上加入硫氮酮·参考5.1A)b)。c)加料后制备批号YED 005
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
74.65% |
Neutral 30 |
21.37% |
PVP K 17 |
1.99% |
十二烷基硫酸钠 |
1.00% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
1.00% |
理论含量 |
746.50mg/g |
实际含量 |
711.00mg/g |
DV
*=干燥物(指蒸除溶剂后的残余物)
B)批号YED 005产品的内包衣,制备批号YED 006 B产品
a)包衣混悬液的制备·使用赋形剂比例:
Eudragit RS 30 D |
DV*=称量30.0%Eudragit的重量 |
癸二酸二丁酯 |
DV=4.0%的Eudragit的DV |
多乙氧基醚80 |
DV=0.4%的Eudragit的DV |
滑石 |
DV=10.0%的Eudragit的DV |
柠檬酸三乙酯 |
DV=16.0%的Eudragit的DV |
纯水 |
S0=称量50.0%的Eudragit |
DV*=干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S0=溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液,向其中加入纯水,·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中,·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟),·然后加入Eudragit RS 30 D,·向此混悬液中分批加入滑石,·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟),然后在整个包衣过程中持续搅拌。·准备与被加入混悬液中的滑石等量的滑石,在包衣过程中将其以粉尘的形式加在物料中,
b)硫氮酮微粒的内包衣·将要包衣的微粒(由批号YED 005产品得到)置于多孔叶轮涂布混合器中,·通过将上述混悬液在30℃连续喷雾,交替撒滑石粉(该量等于加入混悬液中的量)包衣该微粒,·将得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.18mm至1.25mm,·然后,在旋转叶轮涂布混合器中,在30℃将这些微粒干燥1小时,在40℃干燥2小时,·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃,筛孔大小为1.18mm至1.25mm,·然后在30℃,将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中,该过程贯穿于完成包衣阶段和下步之间的间隔,·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质为止,·包衣步骤后,将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛,·然后,用占所得包衣物质0.75%的滑石润滑。
c)内包衣后制备批号YED 005 B
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
53.20% |
Neutral 30 |
15.23% |
PVP K 17 |
1.42% |
十二烷基硫酸钠 |
0.71% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.71% |
Eudragit RS 30 D |
19.96% |
癸二酸二丁酯 |
0.80% |
多乙氧基醚80 |
0.08% |
滑石 |
4.70% |
柠檬酸三乙酯 |
3.19% |
理论含量 |
532.0mg/g |
实际含量 |
537.3mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)C)批号YED 005 B的预加入,制备批号YED 005×1350a)制备预加料混悬液·所用赋形剂的比例:
Eudragit L 30 D |
DV*=称量30.0%Eudragit的质量 |
滑石 |
DV=10.0%的Eudragit的DV |
柠檬酸三乙酯 |
DV=10.0%的Eudragit的DV |
纯水 |
S0=称量50.0%的Eudragit |
DV*=干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S
0=溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液,向其中加入纯水,·向搅拌的纯水中分批加入柠檬酸三乙酯,·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟),·然后加入Eudragit L 30 D,·向此混悬液中分批加入滑石,·继续搅拌至此混合物均匀为止(约15分钟),然后在整个预加料期间进行搅拌。b)硫氮酮微粒的预加料·将要包衣的微粒(得自批号YED 005 B)置于包衣叶轮涂布混合器中,·通过连续喷雾上述混悬液将微粒预加料,·将得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.50mm,·然后,将此微粒在旋转叶轮涂布混合器中在40℃干燥1小时,再于室温干燥7小时。c)加入保护包衣后制备批号YED 005 B×1350
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
50.19% |
Neutral 30 |
14.36% |
PVP K 17 |
1.34% |
十二烷基硫酸钠 |
0.67% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.67% |
Eudragit RS 30 D |
18.83% |
Eudragit L 30 D |
4.72% |
癸二酸二丁酯 |
0.75% |
多乙氧基醚80 |
0.08% |
滑石 |
4.91% |
柠檬酸三乙酯 |
3.19% |
理论含量 |
501.9mg/g |
实际含量 |
521.0mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)D)在批号YED 005 B×1350上加入第二层硫氮酮a)加料溶液的制备·参考5.1A)a)b)加入硫氮酮·通过不连续喷雾上述混悬液,交替喷撒硫氮酮并使其沉降,将活性成分加入到预加料所得的微粒上,·将所得微粒物质用筛孔大小为1.50mm的格栅过筛,·然后室温下在旋转叶轮涂布混合器中将此微粒干燥8小时。c)加入第二层硫氮酮后,制备批号YED 005 B×1350
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
61.40% |
Neutral 30 |
10.60% |
PVP K 17 |
1.91% |
十二烷基硫酸钠 |
0.95% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.95% |
Eudragit RS 30 D |
13.90% |
Eudragit L 30 D |
3.48% |
癸二酸二丁酯 |
0.56% |
多乙氧基醚80 |
0.06% |
滑石 |
3.62% |
柠檬酸三乙酯 |
2.57% |
理论含量 |
614.0mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)E)批号YED 005 B×1350的外包衣a)包衣混悬液的制备·所用赋形剂的比例:
Eudragit RS 30 D |
DV*=称量30.0%Eudragit的质量 |
癸二酸二丁酯 |
DV=4.0%的Eudragit的DV |
多乙氧基醚80 |
DV=0.4%的Eudragit的DV |
柠檬酸三乙酯 |
DV=16.0%的Eudragit的DV |
滑石 |
DV=10.0%的Eudragit的DV |
纯水 |
S0=称量50.0%的Eudragit |
DV*=干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S
0=溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液,向其中加入纯水,·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中,·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟),·然后加入Eudragit RS 30 D,·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟),然后在整个包衣过程中持续进行搅拌。b)硫氮酮微粒的外包衣·将要包衣的微粒放置于叶轮涂布混合器中,·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣,·得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.50mm,·然后将微粒在旋转叶轮涂布混合器中在40℃干燥1小时,再于室温干燥7小时。c)外包衣后批号YED 005 B×1350的制剂
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
53.28% |
Neutral 30 |
9.20% |
PVP K 17 |
1.65% |
十二烷基硫酸钠 |
0.83% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.83% |
Eudragit RS 30 D |
21.48% |
Eudragit L 30 D |
3.02% |
癸二酸二丁酯 |
0.86% |
多乙氧基醚80 |
0.08% |
滑石 |
5.03% |
柠檬酸三乙酯 |
3.74% |
理论含量 |
532.8mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)F)内包衣,加入第二层硫氮酮和外包衣后溶解结果
YED 005 B |
YED 005 B×1350 |
YED 005 B×1350 |
内包衣 |
加入第二层硫氮草酮 |
外包衣 |
1h 0.23% |
13.11% |
1.90% |
2h 0.51% |
34.61% |
10.53% |
3h 0.65% |
36.33% |
35.30% |
4h 0.83% |
37.55% |
38.56% |
5h 0.93% |
38.78% |
41.59% |
6h 0.97% |
40.03% |
44.92% |
7h 1.25% |
41.29% |
48.11% |
8h 1.53% |
42.63% |
51.59% |
9h 2.31% |
44.12% |
55.45% |
10h 4.44% |
45.82% |
59.30% |
11h 9.02% |
47.93% |
63.07% |
12h 17.11% |
50.71% |
67.30% |
13h 28.43% |
54.39% |
71.45% |
14h 42.29% |
58.89% |
75.45% |
15h 55.17% |
63.93% |
78.63% |
16h 64.91% |
69.10% |
81.57% |
17h 71.75% |
74.04% |
84.01% |
18h 76.41% |
78.45% |
86.43% |
19h 79.59% |
82.02% | |
20h 81.65% |
84.85% | |
21h 83.31% |
86.97% | |
22h 84.69% |
88.66% | |
23h 85.85% |
89.94% | |
24h 86.81% |
90.98% | |
加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 |
G)批号YED 005 B×1350的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数:
|
YED 005 B×1350 |
加料 | |
活性成分 |
80.99% |
中性载体 |
13.98% |
粘合剂 |
2.52% |
表面活性剂 |
1.26% |
增塑剂 |
1.26% |
—以最终组合物的总干重为100%给出百分数:
|
YED 005 B×1350 |
中性载体 |
9.20% |
加料 | |
活性成分 |
53.28% |
粘合剂 |
1.65% |
表面活性剂 |
0.83% |
增塑剂 |
0.83% |
包衣 | |
包衣剂 |
24.50% |
生物利用率辅剂 |
0.08% |
增塑剂 |
4.60% |
润滑剂 |
5.03% |
II-批号YED 006×1392.2A)加入第一层硫氮酮,制备批号YED 006a)加料溶液的制备·参考5.1A)a)b)在中性载体颗粒上加入硫氮酮·参考5.1A)b)。·然后用滑石润滑所得物质c)第一层硫氮酮加入后制备批号YED 006·参见5.1B)a)。
B)批号YED 006产品的内包衣,制备批号YED 006 B产品
a)包衣混悬液的制备·参考5.2B)a)。
b)硫氮酮微粒的内包衣(第一步)·将要包衣的微粒(由批号YED 006产品得到)置于多孔叶轮涂布混合器中,·通过在30℃连续喷雾上述混悬液,交替喷撒滑石粉(该量等于加入混悬液中的量)包衣该微粒,·将得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.18mm至1.25mm,·然后,在旋转叶轮涂布混合器中,在30℃将这些微粒干燥1小时,在40℃干燥2小时,·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃,筛孔大小为1.18至1.25mm,·然后在30℃,将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中,该过程贯穿于包衣完成阶段和下步之间的间隔,·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质,·包衣步骤后,将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛,·然后,用占所得包衣物质0.75%的滑石润滑。
c)内包衣后制备批号YED 006 B
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
69.18% |
Neutral 30 |
19.18% |
PVP K 17 |
2.02% |
十二烷基硫酸钠 |
1.01% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
1.01% |
Eudragit RS 30 D |
4.66% |
癸二酸二丁酯 |
0.19% |
多乙氧基醚80 |
0.02% |
滑石 |
1.35% |
柠檬酸三乙酯 |
0.75% |
理论含量 |
691.8mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)C)批号YED 006 B的内包衣,制备批号YED 006B×1392a)制备包衣混悬液·参考5.1B)a)。b)硫氮酮微粒的内包衣(第二步)·将要包衣的微粒(由批号YED 006 B产品得到)置于多孔叶轮涂布混合器中,·通过连续喷雾上述混悬液包衣该微粒,·将得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.18mm至1.25mm,·然后,在旋转叶轮涂布混合器中,在30℃将这些微粒干燥1小时,在40℃干燥2小时,·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃,筛孔大小为1.18mm至1.25mm,·然后在30℃,将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中,该过程贯穿于包衣完成阶段和下步之间的间隔,·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质为止,·包衣步骤后,将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛,
c)内包衣后制备批号YED 006 B×1392
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
52.29% |
Neutral 30 |
14.99% |
PVP K 17 |
1.53% |
十二烷基硫酸钠 |
0.76% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.76% |
Eudragit RS 30 D |
20.91% |
癸二酸二丁酯 |
0.84% |
多乙氧基醚80 |
0.08% |
滑石 |
4.49% |
柠檬酸三乙酯 |
3.35% |
理论含量 |
522.9mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)D)批号YED 006 B×1392的预加入,制备批号YED 006B×1392.2a)制备预加料混悬液·所用赋形剂的比例:
Eudragit L 30 D |
DV*=称量30.0%Eudragit的质量 |
柠檬酸三乙酯 |
DV=10.0%的Eudragit的DV |
纯水 |
S0=称量20.0%的Eudragit |
DV*=干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S
0=溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液,向其中加入纯水,·向搅拌的纯水中分批加入柠檬酸三乙酯,·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟),·然后加入Eudragit L 30 D,·继续搅拌至此混合物均匀为止(约15分钟),然后在整个预加料过程中持续进行搅拌。b)硫氮酮微粒的预加料·将要包衣的微粒置于多孔叶轮涂布混合器中,·通过在30℃连续喷雾上述混悬液将微粒预加料,·将得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.40mm,·然后,将此微粒在旋转叶轮涂布混合器中在35℃干燥10小时。c)预加料后制备批号YED 006 B×1392.2
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
50.19% |
Neutral 30 |
14.36% |
PVP K 17 |
1.34% |
十二烷基硫酸钠 |
0.67% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.67% |
Eudragit RS 30 D |
18.83% |
Eudragit L 30 D |
4.72% |
癸二酸二丁酯 |
0.75% |
多乙氧基醚80 |
0.08% |
滑石 |
4.91% |
柠檬酸三乙酯 |
3.19% |
理论含量 |
501.9mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)E)在批号YED 006 B×1392.2上加入第二层硫氮酮a)加料溶液的制备·参考5.2A)a)b)加入硫氮酮·通过不连续喷雾上述混悬液,交替喷撒硫氮酮并使其沉降,将活性成分加入到保护包衣批号YED 006 B×1392.2所得的微粒上,·将所得微粒物质用筛孔大小为1.50mm的格栅过筛,·室温下在旋转叶轮涂布混合器中将此微粒干燥8小时。c)加入第二层硫氮酮后,制备批号YED 006 B×1392.2
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
58.75% |
Neutral 30 |
10.11% |
PVP K 17 |
1.85% |
十二烷基硫酸钠 |
0.93% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.92% |
Eudragit RS 30 D |
14.11% |
Eudragit L 30 D |
6.75% |
癸二酸二丁酯 |
0.56% |
多乙氧基醚80 |
0.06% |
滑石 |
3.03% |
柠檬酸三乙酯 |
2.93% |
理论含量 |
587.5mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)F)批号YED 006 B×1392.2的外包衣a)包衣混悬液的制备·参考5.2B)a)b)硫氮酮微粒的外包衣·将要包衣的微粒放置于多孔叶轮涂布混合器中,·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣,·将得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.18mm至1.25mm,·在旋转叶轮涂布混合器中在30℃将这些微粒干燥1小时,在40℃干燥2小时,·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃,筛孔大小为1.18至1.25mm,·然后在30℃,将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中,该过程贯穿于包衣完成阶段和下步之间的间隔,·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质为止,·包衣步骤后,将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛,·然后,用占所得包衣物质1.5%的滑石润滑。c)外包衣后批号YED 006 B×1392.2的制剂
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
49.71% |
Neutral 30 |
8.56% |
PVP K 17 |
1.57% |
十二烷基硫酸钠 |
0.78% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.78% |
Eudragit RS 30 D |
21.89% |
Eudragit L 30 D |
5.71% |
癸二酸二丁酯 |
0.88% |
多乙氧基醚80 |
0.09% |
滑石 |
5.97% |
柠檬酸三乙酯 |
4.08% |
理论含量 |
497.1mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)G)经过内包衣和外包衣后处理后的溶解结果(在两种介质中)
H2O基质 |
H2O基质pH7 |
YED 006 B×1392 |
YED 006 B×1392.2 |
内包衣 |
外包衣 |
1h 0.61% |
1.08% 1.46% |
2h 0.84% |
3.37% 5.60% |
3h 0.99% |
12.73% 16.72% |
4h 1.14% |
25.42% 21.59% |
5h 1.29% |
31.93% 22.82% |
6h 1.44% |
34.07% 23.43% |
7h 1.67% |
35.09% 23.85% |
8h 1.90% |
35.78% 24.31% |
9h 2.66% |
36.47% 24.62% |
10h 4.63% |
37.02% 25.04% |
11h 10.38% |
37.42% 25.53% |
12h 22.73% |
37.96% 26.07% |
13h 40.08% |
38.41% 26.83% |
14h 57.50% |
38.93% 27.71% |
15h 71.26% |
39.39% 28.93% |
16h 80.11% |
39.79% 30.34% |
17h 85.78% |
40.17% 32.39% |
18h 89.03% |
40.62% 35.14% |
19h 91.07% |
41.22% 38.47% |
20h 92.65% |
41.77% 42.07% |
21h 93.65% |
42.38% 45.81% |
22h |
43.22% 49.47% |
23h |
43.84% 52.74% |
24h |
44.74% 55.79% |
加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 |
H)批号YED 006×1392.2的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数:
|
YED 006×1392.2 |
加料 | |
活性成分 |
80.96% |
中性载体 |
13.93% |
粘合剂 |
2.55% |
表面活性剂 |
1.28% |
增塑剂 |
1.27% |
—以最终组合物的总干重为100%给出百分数:
|
YED 006×1392.2 |
中性载体 |
8.56% |
加料 | |
活性成分 |
49.71% |
粘合剂 |
1.57% |
表面活性剂 |
0.78% |
增塑剂 |
0.78% |
包衣 | |
包衣剂 |
27.59% |
生物利用率辅剂 |
0.09% |
增塑剂 |
4.96% |
润滑剂 |
5.97% |
实施例6-单层微粒的制备A)硫氮酮的加入,制备批号YED 001a)加料溶液的制备·所用赋形剂的比例:
PVP K 17 |
总DV*的50% |
DV=溶液重量的15% |
十二烷基硫酸钠 |
总DV的25% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
总DV的25% |
纯水 |
总S0的50% |
S=溶液重量的85% |
95%乙醇 |
总S的50% |
DV*=干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S
0=溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备该溶液,·向此容器中加入95%乙醇,然后加入纯水并搅拌,·依次分批加入PVP K 17和十二烷基硫酸钠,·搅拌至PVP K 17和十二烷基硫酸钠完全溶解为止,·加入邻苯二甲酸二乙酯,搅拌至溶液均匀为止。b)在中性载体颗粒上加入硫氮酮·将Neutral 30载体颗粒置于旋转包衣叶轮涂布混合器中,·通过不连续喷雾上述溶液,交替喷撒硫氮酮粉和使其沉降,将活性成分加在Neutral 30颗粒上,·将所得微粒物质用筛孔大小为0.71至1.00mm的格栅过筛,·然后,在旋转叶轮涂布混合器中在室温将此微粒干燥3至8小时。c)加料后,批号YED 001制剂
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
73.05% |
Neutral 30 |
22.55% |
PVP K 17 |
2.20% |
十二烷基硫酸钠 |
1.10% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
1.10% |
理论含量 |
730.50mg/g |
实际含量 |
735.75mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后的残余物)。B)批号YED 001的包衣,制备批号YED 001 A1和YED 001 B1
将加料得到的微粒物质(比例:45%/55%w/w)分离后,用不同含量的赋形剂对两种物质分别进行包衣。a)包衣混悬液的制备·所用赋形剂的比例:
Eudragit RS 30 D |
DV*=称量30.0%Eudragit的质量 |
癸二酸二丁酯 |
DV=4.0%的Eudragit的DV |
多乙氧基醚80 |
DV=0.4%的Eudragit的DV |
柠檬酸三乙酯 |
DV=16.0%的Eudragit的DV |
滑石 |
DV=10.0%的Eudragit的DV |
纯水 |
S0=称量50.0%的Eudragit |
DV*=干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S
0=溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液,向其中加入纯水,·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中,·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟),·加入Eudragit RS 30 D和滑石,·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟),然后在整个包衣过程中持续进行搅拌。b)硫氮酮微粒的包衣·将要包衣的微粒(得自批号YED 001)放置于包衣叶轮涂布混合器中,·通过在30℃连续喷雾上述混悬液,交替喷撒滑石粉(DV=Eudragit RS的DV的20%),将微粒包衣,·得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.00至1.12mm,·然后将微粒在旋转叶轮涂布混合器中在室温干燥,该过程贯穿于完成包衣阶段和下一步之间的间隔,·重复这样的操作顺序至得到需要的批号A1和B1的动力学性质为止。c)包衣后批号YED 001 A1和YED 001 B1的制备·包衣步骤完成后,得自批号YED 001 A1颗粒部分和得自YED 001 B1颗粒部分一起混合并用滑石润滑(滑石的DV=总混合物的0.5wt%),·此混合物中由批号YED 001 A1提供的活性成分的量等于混合物中活性成分总量的40%。其余60%由批号YED 001 B1提供。
批号 |
YED 001A1 |
YED 001B1 |
YED001M3 |
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
61.5% 45.1% 50.4% |
Neutral 30 |
19.0% 13.9% 15.5% |
PVP K 17 |
1.9% 1.4% 1.5% |
十二烷基硫酸钠 |
0.9% 0.7% 0.8% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.9% 0.7% 0.8% |
Eudragit RS 30 D |
11.3% 27.2% 21.7% |
癸二酸二丁酯 |
0.4% 1.1% 0.9% |
多乙氧基醚80 |
0.1% 0.1% 0.1% |
滑石 |
2.3% 5.5% 4.9% |
柠檬酸三乙酯 |
1.8% 4.4% 3.5% |
理论含量 |
615mg/g 451mg/g 504mg/g |
实际含量 |
602mg/g 453mg/g 497mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)c)批号YED 001A1、YED 001 B1、YED 001M3、8175(含药物300mg的批号YED 001 M3的胶囊)的溶解结果
YED 001 A1 YED 0 01B1 |
YED 001M3 8175(YED 001M3) |
1h 0.60% 0.75% |
0.50% 1.01% |
2h 3.06% 1.20% |
2.10% 3.36% |
3h 10.69% 1.27% |
6.70% 12.37% |
4h 37.01% 1.42% |
19.90% 26.77% |
5h 72.92% 1.71% |
33.80% 37.05% |
6h 85.68% 1.93% |
38.00% 40.37% |
7h 89.04% 2.15% |
39.20% 41.49% |
8h 90.77% 2.29% |
39.90% 42.19% |
9h 91.97% 2.43% |
40.50% 42.69% |
10h 92.79% 2.57% |
40.90% 43.10% |
11h 93.61% 2.72% |
41.20% 43.62% |
12h 49.14% 3.00% |
41.50% 44.18% |
13h 94.53% 3.21% |
41.70% 44.72% |
14h 94.90% 3.43% |
42.00% 45.30% |
15h 95.12% 3.78% |
42.50% 46.06% |
16h 95.35% 4.43% |
43.60% 46.81% |
17h 95.50% 6.24% |
45.60% 47.91% |
18h 95.65% 12.46% |
50.70% 50.80% |
19h 95.73% 31.04% |
58.00% 57.72% |
20h 95.95% 55.72% |
65.90% 69.03% |
21h 96.03% 75.14% |
73.20% 81.44% |
22h 96.10% 85.19% |
80.70% 90.49% |
23h |
87.50% 95.46% |
24h |
92.30% 98.12% |
加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 |
D)批号YED 001 M3的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数:
|
YED 001 M3 |
加料 | |
活性成分 |
73.05% |
中性载体 |
22.55% |
粘合剂 |
2.20% |
表面活性剂 |
1.10% |
增塑剂 |
1.10% |
—以最终组合物的总干重为100%给出百分数:
|
YED 001 M3 |
中性载体 |
15.55% |
加料 | |
活性成分 |
50.37% |
粘合剂 |
1.52% |
表面活性剂 |
0.76% |
增塑剂 |
0.76% |
包衣 | |
包衣剂 |
21.72% |
生物利用率辅剂 |
0.09% |
增塑剂 |
4.37% |
润滑剂 |
4.86% |
实施例7-单层微粒的制备A)硫氮酮的加入,制备批号YED 004和YED 005a)加料溶液的制备·所用赋形剂的比例:
PVP K 17 |
DV*总量的50% | |
十二烷基硫酸钠 |
DV总量的25% |
DV=溶液重量的20% |
邻苯二甲酸二乙酯 |
DV总量的25% | |
纯水 |
S0总量的50% |
S=溶液重量的20% |
95%乙醇 |
S总量的50% | |
DV*=干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S
0=溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备该溶液,·向此容器中加入95%乙醇,然后加入纯水并搅拌,·依次分批加入PVP K 17和十二烷基硫酸钠,·搅拌至PVP K 17和十二烷基硫酸钠完全溶解为止,·加入邻苯二甲酸二乙酯,搅拌至溶液均匀为止。b)在中性载体颗粒上加入硫氮酮·将Neutral 30载体颗粒置于旋转包衣叶轮涂布混合器中,·通过不连续喷雾上述悬浮液,交替喷撒硫氮酮粉和使其沉降,将活性成分加在Neutral 30颗粒上,·将所得微粒物质用筛孔大小为0.85至1.18mm的格栅过筛,·然后,在旋转叶轮涂布混合器中干燥此微粒。★YED 004:在35℃,干燥12至14小时,★YED 005:☆在室温,在两个连续步骤中间,干燥2小时30分钟。☆每天的最终加入步骤中,在35℃,干燥4至6小时。☆干燥后,让叶轮涂布混合器旋转4小时,不进行任何加热。c)加料后,批号YED 004和YED 005制剂
批号 |
YED 004 |
YED 005 |
DV*的成分 |
含量(%) |
含量(%) |
硫氮酮 |
73.94 |
74.65 |
Neutral 30 |
21.20 |
21.37 |
PVP K 17 |
2.43 |
1.99 |
十二烷基硫酸钠 |
1.21 |
1.00 |
邻苯二甲酸二乙酯 |
1.21 |
1.00 |
理论含量 |
739.4mg/g |
746.5mg/g |
实际含量 |
727.8mg/g |
711.0mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后的残余物)。B)批号YED 004和YED 005的包衣,制备批号YED 004 A和YED 005B
将加料得到的微粒物质(比例:40%/60%w/w)分离后,用不同含量的赋形剂对两种物质YED 004(YED 004的40%)和YED 005(YED005的60%)分别进行包衣。a)包衣混悬液的制备·所用赋形剂的比例:
Eudragit RS 30 D |
DV*=称量30.0%Eudragit的质量 |
癸二酸二丁酯 |
DV=4.0%的Eudragit的DV |
多乙氧基醚80 |
DV=0.4%的Eudragit的DV |
滑石 |
DV=10.0%的Eudragit的DV |
柠檬酸三乙酯 |
DV=16.0%的Eudragit的DV |
纯水 |
S0=称量50.0%的Eudragit |
DV*=干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S
0=溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液,向其中加入纯水,·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中,·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟),·然后加入Eudragit RS 30 D,·向此混悬液中分批加入滑石,·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟),然后在整个包衣过程中持续进行搅拌。b)硫氮酮微粒的包衣·将要包衣的微粒(得自批号YED 004和YED 005)放置于多孔叶轮涂布混合器中,·通过在30℃连续喷雾上述混悬液将微粒包衣,·得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.18至1.25mm,·然后,在旋转叶轮涂布混合器中,在30℃将这些微粒干燥1小时,在40℃干燥2小时,·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃,筛孔大小为1.18至1.25mm,·然后在30℃,将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中,该过程贯穿于包衣完成阶段和下步之间的间隔,·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质为止,·包衣步骤后,将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛,·然后,用占所得包衣物质0.75%的滑石润滑。c)包衣后批号YED 004A和YED 005B的制备,YED 005M混合物·将得自批号YED 004A颗粒部分和得自YED 005B颗粒部分一起混合,·此混合物中由批号YED 004A提供的活性成分的量等于混合物中活性成分总量的40%。其余60%由批号YED 005B提供。
批号 |
YED004A |
YED005B |
YED005M |
DV*的成分 |
% |
% |
% |
硫氮酮 |
65.37 |
53.20 |
57.43 |
Neutral 30 |
18.75 |
15.23 |
16.45 |
PVP K 17 |
2.15 |
1.42 |
1.68 |
十二烷基硫酸钠 |
1.07 |
0.71 |
0.84 |
邻苯二甲酸二乙酯 |
1.07 |
0.71 |
0.84 |
Eudragit RS 30 D |
7.74 |
19.96 |
15.67 |
癸二酸二丁酯 |
0.31 |
0.80 |
0.63 |
多乙氧基醚80 |
0.04 |
0.08 |
0.07 |
滑石 |
2.27 |
4.70 |
3.91 |
柠檬酸三乙酯 |
1.24 |
3.19 |
2.51 |
理论含量 |
654mg/g |
532mg/g |
574mg/g |
实际含量 |
656mg/g |
537mg/g |
540mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)c)批号YED 004A、YED 005B、YED 005M、8394(含药物300mg的批号YED 005M的胶囊)的溶解结果
|
YED 004A |
YED 00 5B |
YED 005M |
8394 |
1h |
3.99 |
0.26 |
2.15 |
2.31 |
2h |
11.32 |
0.56 |
6.25 |
6.85 |
3h |
32.46 |
0.72 |
16.70 |
19.15 |
4h |
65.74 |
0.92 |
30.03 |
33.44 |
5h |
85.57 |
1.02 |
35.81 |
39.44 |
6h |
92.79 |
1.07 |
37.60 |
41.49 |
7h |
95.83 |
1.38 |
38.52 |
42.54 |
8h |
97.58 |
1.69 |
39.18 |
43.24 |
9h |
99.07 |
2.55 |
39.84 |
43.98 |
10h |
100.21 |
4.90 |
40.61 |
44.83 |
11h |
100.98 |
9.96 |
42.40 |
46.23 |
12h |
101.80 |
18.90 |
45.62 |
48.74 |
13h |
102.26 |
31.41 |
51.18 |
52.71 |
14h |
102.77 |
46.73 |
58.46 |
58.53 |
15h |
103.08 |
60.96 |
67.33 |
65.63 |
16h |
103.23 |
71.72 |
75.60 |
73.50 |
17h |
103.70 |
79.27 |
82.28 |
80.27 |
18h |
103.69 |
84.42 |
87.18 |
85.46 |
19h |
103.90 |
87.94 |
90.44 |
89.21 |
20h |
103.90 |
90.21 |
92.66 |
97.88 |
21h |
103.90 |
92.05 |
94.39 |
93.75 |
22h |
103.95 |
93.58 |
95.67 |
95.15 |
23h |
103.89 |
94.85 |
96.73 |
96.30 |
24h |
103.94 |
95.92 |
97.70 |
97.29 |
|
加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 |
D)批号YED 005M的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数:
|
YED 005M |
加料 | |
活性成分 |
74.37% |
中性载体 |
21.30% |
粘合剂 |
2.17% |
表面活性剂 |
1.08% |
增塑剂 |
1.08% |
—以最终组合物的总干重为100%给出百分数:
|
YED 005M |
中性载体 |
16.45% |
加料 | |
活性成分 |
57.43% |
粘合剂 |
1.68% |
表面活性剂 |
0.84% |
增塑剂 |
0.84% |
包衣 | |
包衣剂 |
15.67% |
生物利用率辅剂 |
0.07% |
增塑剂 |
3.13% |
润滑剂 |
3.91% |
实施例8-双层微粒的制备A)第一层硫氮酮的加入,制备批号YED 005·参考实施例8A)B)批号YED 005的内包衣,制备批号YED 005×1406a)包衣混悬液的制备·参考实施例8B)a)b)硫氮酮微粒的内包衣·将要包衣的微粒放置于包衣叶轮涂布混合器中,·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣,·得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.50mm,·然后,在旋转叶轮涂布混合器中,在40℃将这些微粒干燥2小时。c)内包衣后批号YED 005×1406的制剂
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
58.12 |
Neutral 30 |
16.63 |
PVP K 17 |
1.55 |
十二烷基硫酸钠 |
0.78 |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.78 |
Eudragit RS 30 D |
15.61 |
癸二酸二丁酯 |
0.62 |
多乙氧基醚80 |
0.06 |
滑石 |
3.35 |
柠檬酸三乙酯 |
2.50 |
理论含量 |
581.2mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)C)预加入批号YED 005×1406a)制备预加料混悬液·参考实施例5.2的IID)a)。b)硫氮酮微粒的预加料·将要包衣的微粒置于包衣叶轮涂布混合器中,·在30℃通过连续喷雾上述混悬液将微粒预加料,·将得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.50mm,·然后,将此微粒在旋转叶轮涂布混合器中在35℃干燥2小时。c)预加料后制备批号YED 005×1406
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
52.36 |
Neutral 30 |
14.98 |
PVP K 17 |
1.40 |
十二烷基硫酸钠 |
0.70 |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.70 |
Eudragit RS 30 D |
14.06 |
Eudragit L30 D |
9.01 |
癸二酸二丁酯 |
0.56 |
多乙氧基醚80 |
0.06 |
滑石 |
3.02 |
柠檬酸三乙酯 |
3.16 |
理论含量 |
523.6mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)D)在批号YED 005×1406上加入第二层硫氮酮a)加料溶液的制备·参考实施例8A)a)b)加入硫氮酮·通过不连续喷雾上述混悬液,交替喷撒硫氮酮并使其沉降,将活性成分加入到对批号YED 005×1406保护包衣得到的微粒上,·将所得微粒物质用筛孔大小为1.60至1.80mm的格栅过筛,·室温下在旋转叶轮涂布混合器中将此微粒干燥12小时。c)加入第二层硫氮酮后,制备批号YED 005×1406
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
62.58 |
Neutral 30 |
11.08 |
PVP K 17 |
2.13 |
十二烷基硫酸钠 |
1.06 |
邻苯二甲酸二乙酯 |
1.06 |
Eudragit RS 30 D |
10.40 |
Eudragit L 30 D |
6.66 |
癸二酸二丁酯 |
0.41 |
多乙氧基醚80 |
0.04 |
滑石 |
2.23 |
柠檬酸三乙酯 |
2.23 |
理论含量 |
625.8mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)E)批号YED 005×1406的外包衣a)包衣混悬液的制备·参考实施例8B)a)。b)硫氮酮微粒的外包衣·将要包衣的微粒放置于叶轮涂布混合器中,·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣,·得到的微粒物质通过格栅过筛,筛孔大小为1.50mm,·然后将微粒在旋转叶轮涂布混合器中在40℃干燥1小时,再于室温干燥7小时。c)外包衣后批号YED 005×1406的制剂
DV*的成分 |
含量(%) |
硫氮酮 |
55.46 |
Neutral 30 |
9.82 |
PVP K 17 |
1.88 |
十二烷基硫酸钠 |
0.94 |
邻苯二甲酸二乙酯 |
0.94 |
Eudragit RS 30 D |
16.30 |
Eudragit L 30 D |
5.91 |
癸二酸二丁酯 |
0.65 |
多乙氧基醚80 |
0.07 |
滑石 |
4.82 |
柠檬酸三乙酯 |
3.20 |
理论含量 |
554.6mg/g |
DV
*=干燥物(蒸出溶剂后残余物)F)内包衣和外包衣后溶解结果(在两种介质中)F)内包衣和外包衣后的溶解结果(在两介质中)
|
YED 005×1406 |
YED 005×1406 |
YED 005×1406 |
YED 005×1406 |
YED 005×1406 |
YED 005×1406 |
内包衣(%) |
预加料(%) |
外包衣(%) | 预加料(%) |
加入第二层硫氮萃酮(%) |
外包衣(%) |
H2O |
pH7 |
1h |
0.08 |
0.35 |
7.35 |
0.40 |
39.51 |
16.72 |
2h |
0.35 |
0.46 |
32.78 |
0.66 |
39.67 |
31.36 |
3h |
0.53 |
0.51 |
36.32 |
0.81 |
39.76 |
32.44 |
4h |
0.70 |
0.55 |
37.09 |
1.01 |
39.85 |
32.61 |
5h |
1.20 |
0.61 |
37.39 |
1.21 |
39.93 |
32.84 |
6h |
2.53 |
0.66 |
37.76 |
1.61 |
40.15 |
33.13 |
7h |
5.96 |
0.70 |
38.06 |
2.42 |
40.45 |
33.36 |
8h |
15.30 |
0.81 |
38.17 |
6.81 |
40.77 |
33.93 |
9h |
38.46 |
1.06 |
38.41 |
21.45 |
41.83 |
34.84 |
10h |
67.09 |
1.91 |
38.72 |
39.58 |
44.51 |
36.50 |
11h |
84.19 |
5.19 |
39.04 |
51.16 |
50.59 |
39.63 |
12h |
91.67 |
13.24 |
39.63 |
57.65 |
62.44 |
44.44 |
13h |
95.19 |
22.93 |
40.53 |
62.19 |
75.44 |
50.52 |
14h |
97.22 |
30.22 |
41.72 |
65.61 |
83.95 |
56.66 |
15h |
90.59 |
35.49 |
43.21 |
68.12 |
87.96 |
62.41 |
16h |
99.99 |
35.96 |
44.99 |
70.28 |
89.97 |
67.04 |
17h |
100.84 |
42.77 |
46.91 |
71.89 |
90.94 |
70.91 |
18h |
101.59 |
45.36 |
49.49 |
73.18 |
91.69 |
74.04 |
9h |
102.34 |
47.84 |
52.20 |
74.75 |
92.29 |
76.36 |
20h |
102.89 |
50.05 |
55.51 |
75.80 |
92.95 |
78.34 |
21h |
103.34 |
51.88 |
58.72 |
76.84 |
93.40 |
79.91 |
22h |
103.81 |
53.78 |
62.01 |
77.69 |
93.78 |
81.11 |
23h |
104.29 |
55.59 |
65.15 |
78.70 |
94.14 |
82.28 |
24h |
104.69 |
57.19 |
68.06 |
79.50 |
94.37 |
83.04 |
|
加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 |
G)批号YED 005×1406的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数:
|
YED 005×1406 |
加料 | |
活性成分 |
80.32% |
中性载体 |
14.22% |
粘合剂 |
2.73% |
表面活性剂 |
1.36% |
增塑剂 |
1.36% |
—以最终组合物的总干重为100%给出百分数:
|
YED 005×1406 |
中性载体 |
9.82% |
加料 | |
活性成分 |
55.46% |
粘合剂 |
1.88% |
表面活性剂 |
0.94% |
增塑剂 |
0.94% |
包衣 | |
包衣剂 |
22.21% |
生物利用率辅剂 |
0.07% |
增塑剂 |
3.85% |
润滑剂 |
4.82% |