CN1207681A - 含硫氮䓬酮活性成分的缓释微粒 - Google Patents
含硫氮䓬酮活性成分的缓释微粒 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1207681A CN1207681A CN96199764A CN96199764A CN1207681A CN 1207681 A CN1207681 A CN 1207681A CN 96199764 A CN96199764 A CN 96199764A CN 96199764 A CN96199764 A CN 96199764A CN 1207681 A CN1207681 A CN 1207681A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microgranule
- coating
- layer
- yed
- active component
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title abstract description 35
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title abstract description 35
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 title abstract description 5
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 title abstract description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 226
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 190
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 148
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 110
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 72
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 48
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 48
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 41
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 41
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 40
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 35
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 25
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 15
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 claims description 3
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 claims description 3
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 79
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 76
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical group COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 36
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 31
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 23
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 13
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 5
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 229940088029 cardizem Drugs 0.000 description 4
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 2
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical group [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QPNHNCISNUAHNE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.COC(=O)C(C)=C QPNHNCISNUAHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 102220060549 rs760655471 Human genes 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
公开了含硫氮䓬酮的缓释微粒(LP)的新剂型。此微粒含有:一种由含作为活性成分硫氮䓬酮或其药用盐,一种表面活性剂和粘合剂的活性层,以及能够确保活性成分缓释的外层(LP层)包衣的中性颗粒载体。
Description
本发明涉及含硫氮酮活性成分的新型缓释(SR)微粒。
硫氮酮是钙离子拮抗剂苯并硫氮杂衍生物，用于治疗动脉高血压。可以以多种形式给药：片剂、注射液或含缓释颗粒的明胶胶囊。后者的优点是能满足每日治疗所需的单剂量给药。
现有技术已描述了多种形式的硫氮酮缓释微粒，专利申请EP-A-0149920描述的是最令人感兴趣的种类，它包括硫氮酮和水溶性有机酸特别是富马酸结合的核芯。事实上硫氮酮或其药用盐在中性和碱性pH下难溶于水，水溶性有机酸的存在被证明是特别重要的，这样可创造缓冲的酸性微环境，提高硫氮酮在pH较高的消化道内的稀释度和吸收性。尽管如此，已观察到对于这些SR形式，硫氮酮的溶解性和吸收性依赖于食物的吸收，当空腹或饭后摄入微粒时，其结果是不同的。
专利申请EP-A-0613370中描述了无有机酸的SR微粒。微粒的核芯由被水溶性聚合物和硫氮酮涂层依次包衣的中性颗粒组成。
对于这些不同的形式，由包封微粒核芯的一层或多层包衣确保活性成分的缓释，一般联合使用两种类型的膜包衣聚合材料，一种是水不溶性的而另一种是水溶性的。
本发明涉及含硫氮酮或其药用盐的SR微粒的新剂型，其中不含水溶性有机酸，该剂型有可能得到至少与在有机酸存在下获得的形式相同的活性成分的溶解性和吸收性。此外，本发明涉及含硫氮酮的SR微粒的简单的新剂型，该剂型易于制备。
本发明的微粒中含有中性颗粒载体，该载体被含硫氮酮或其药用盐、表面活性剂和粘合剂的活性层，及保证活性成分缓释的包衣层(下文中称其为SR层)包衣。
具体地讲，本发明的微粒可以有若干种类。
第一类是其SR层保证活性成分慢缓释的微粒。
第二类是其SR层保证活性成分快缓释的微粒。
这两类单层微粒的根本不同点在于SR层中含有的包衣剂的厚度。事实上，SR层越厚，活性成分扩散得越慢。
以水为溶解介质在体外测定这两类微粒中每种的溶解特性，并描述如下：
快缓释微粒：
| 小时 | 溶解 | 优选溶解 |
| 2 | 0-45％ | ≤30％ |
| 6 | ≥50％ | ≥65％ |
慢缓释微粒：
| 小时 | 溶解 | 优选溶解 |
| 12 | 0-60％ | ≤30％ |
| 20 | ≥50％ | ≥45％ |
混合：
| 小时 | 溶解 | 优选溶解 |
| 1 | ≤15％ | ≤15％ |
| 6 | ≤55％ | 25-55％ |
| 10 | 30-70％ | 30-60％ |
| 16 | 30-85％ | 55-85％ |
| 22 | - | ≥80％ |
本发明还涉及第三类微粒，该微粒由确保活性成分慢缓释的SR层，即上述第一类微粒的SR层，及另外含下列成分的活性包衣层包衣制得：
·作为活性成分的硫氮酮或其药用盐，
·表面活性剂和
·粘合剂，其本身被确保此活性层中的活性成分快缓释的外层包衣。
换言之，这些所谓的“双层”微粒由核芯至外周由中性颗粒载体、第一活性层、保证第一活性层中所含活性成分慢缓释的SR层、第二活性层和保证第二活性层中所含活性成分快缓释的SR层组成。
应理解所谓“双层”微粒，只适用于上述并对应于慢缓释和混合微粒的内容。
有利的是，在微粒的保证活性成分慢缓释的SR层和第二活性层之间涂覆所谓的保护层或夹层。
业已表明在涂覆第二层硫氮酮和/或在微粒溶解时，硫氮酮和位于两个活性层之间的SR层相互作用，于是使第一活性层中所含的硫氮酮的缓释效果得到改进。此嵌入层的作用是将此相关的两层隔离，对它们进行分别保护。得到与此相同结果的另一种方法是对上述SR层使用包衣剂，该包衣剂不与硫氮酮作用。
此中性颗粒载体由任何药用中性颗粒载体组成，其平均直径为0.4至0.9mm，优选0.4至0.6mm。这些颗粒优选由蔗糖和淀粉以75/25的重量比组成，例如名称为“糖球”的颗粒(药物赋形剂手册，第二版，药学出版社，伦敦，1994)。
硫氮酮的药用盐优选盐酸盐。
表面活性剂可以是阴离子、非离子、阳离子或两性离子表面活性剂。优选阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂中有(C10-C20)烷基硫酸碱金属盐，优选十二烷基硫酸钠，(C10-C20)烷基磺酸碱金属盐或(C10-C20)烷基苯磺酸碱金属盐。术语碱金属优选是钠或钾。
粘合剂包括任何用于包衣中性颗粒载体的药用粘合剂，特别是其商品名为聚维酮的药用聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，(药物赋形剂手册，第二版，药学出版社，伦敦，1994)，或羟丙甲基纤维素(HPMC)，聚乙二醇(PEG)等。
含有硫氮酮的活性层也可含有其它普通添加剂，如增塑剂。
活性成分/中性颗粒载体的重量比一般为约4/1。术语活性成分指硫氮酮或其药用盐。
活性成分/表面活性剂的重量比为99/1至95/5是有利的，优选约98/2。
活性成分/粘合剂的重量比本身为99/1至90/10，优选约97/3。
本发明的单层微粒优选载体和活性层含有下列成分，将总重量视为100给出百分数：
中性颗粒载体 20-25％
活性成分 70-75％
表面活性剂 0.5-5％
粘合剂 0.5-10％
增塑剂 0-5％
本发明的双层微粒优选载体和活性层含有下列成分，将总重量视为100给出百分数：
中性颗粒载体 10-20％
活性成分 75-85％
表面活性剂 0.5-5％
粘合剂 0.5-10％
增塑剂 0.5-5％
每个SR层由保证缓释的包衣剂组成，它们视具体情况而定与一种或多种普通添加剂结合，特别是生物利用率的辅剂和/或增塑剂和/或润滑剂。
保证缓释的包衣剂优选水溶性成膜聚合物，如聚甲基丙烯酸酯(药物赋形剂手册，第二版，药学出版社，伦敦，1994)，特别是聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯三甲基氯化铵)，其商标为EudragitRS。
生物利用率的辅剂优选为聚氧乙烯的脂肪酸酯，特别是多乙氧基醚(药物赋形剂手册，第二版，药学出版社，伦敦，1994)，尤其是商品名为Montanox的。
润滑剂由用于制备微粒的药用普通润滑剂组成，特别是滑石。
增塑剂是用于制备微粒的药用普通增塑剂，特别是柠檬酸、邻苯二甲酸、癸二酸酯，尤其是脂族酯，如柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯或邻苯二甲酸二乙酯及其混合物。
优选每个活性层中使用邻苯二甲酸酯，而每个SR层中使用柠檬酸酯和癸二酸酯的混合物。
保护层或夹层由甲基丙烯酸型聚合物、增塑剂、润滑剂和视具体情况而存在的生物利用率辅剂组成。
本发明的单层微粒有利地含有下列最终组成，百分比是以占总重量(100％)的百分数表达：
中性颗粒载体 10-20％·活性层
活性成分 45-65％
粘合剂 0.5-2％
表面活性剂 0.5-1％
增塑剂 0.5-1％·SR层
包衣剂 10-30％
生物利用率辅剂 0.05-0.15％
增塑剂 2-10％
润滑剂 2-10％
本发明的双层微粒有利地含有下列最终组成，百分比是以占总重量(100％)的百分数表达：
中性颗粒载体 10-20％·活性层
活性成分 45-60％
粘合剂 0.5-2％
表面活性剂 0.5-1％
增塑剂 0.5-1％·SR层
包衣剂 10-30％
生物利用率辅剂 0.05-0.15％
增塑剂 2-10％
润滑剂 2-10％
每个活性层中的活性成分的含量可以相同或不同，这取决于释放速率和在释放时间内要释放的活性成分的量。根据预期目的对此作必要的改变对本领域技术人员来说是显而易见的。
本发明的微粒可按照常规技术制备，即将活性成分加在中性颗粒载体上，然后用SR层包衣，对于双层微粒重复上述步骤。
将含粘合剂、表面活性剂和视具体情况而存在的增塑剂的含水醇溶液不连续喷雾，交替进行以粉尘形式喷撒活性成分的步骤和将其沉降的步骤，由此加入活性成分。
然后将这样获得的硫氮酮微粒过筛并干燥。
然后包衣各个SR层，通过喷雾含包衣剂和常规添加剂的的含水混悬液进行。然后将由此获得的SR微粒过筛并干燥。
包衣各个SR层的这种操作按照要求的释放动力学特性可重复多次。
本发明微粒的其它特性在阅读后面的实施例后是显而易见的，其中优选使用旋转叶轮涂布混合器，也可使用任何其它包衣机，特别是带流化床的Glatt或Niro型，可以在对其进行本领域技术人员已知的常规改造的条件下加以使用。
实施例1：微粒的制备
1.1加料溶液的制备
加料赋形剂的重量比例如下：
* 购自BASF公司
| PVP K 17*(聚维酮) | 50％(占总DV) |
| 十二烷基硫酸钠 | 25％(占总DV) |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 25％(占总DV) |
| 纯水 | 50％(占总S) |
| 95％乙醇 | 50％(占总S) |
将95％乙醇倒入第一个不锈钢混合器中，然后边搅拌边分批加入PVPK17。继续搅拌至溶液均匀。得到15％PVP K 17的醇溶液。
将纯水倒入第二个不锈钢混合器中，然后边搅拌边分批加入十二烷基硫酸钠。继续搅拌至溶液均匀。得到7.5％十二烷基硫酸钠水溶液。
然后将上述两种溶液混合，并边搅拌边加入邻苯二甲酸二乙酯。
1.2加入硫氮酮
将载体颗粒(糖球)置于旋转包衣叶轮涂布混合器中。通过将上面获得的加料混悬液不连续喷雾，交替进行以粉尘形式喷撒活性成分和使其沉降，将活性成分(盐酸盐)加到载体颗粒上。喷撒操作重复进行直至得到需要的活性成分含量为止。将得到的微粒过筛并干燥。
得到成分如下的速释微粒，百分比为重量百分比：
| 硫氮酮 | 73.05％ |
| 载体颗粒 | 22.55％ |
| PVP K 17 | 2.20％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.10％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 1.10％ |
硫氮酮(盐酸盐)含量为735.75mg/g微粒。
1.3包衣溶液的制备
按照给出的比例称量下列包衣赋形剂：
| Eudragit RS 30 D* | DV*＝称量30.0％Eudragit的质量 |
| 癸二酸二丁酯 | DV＝4.0％Eudragit的DV |
| Montanox 80 DF** | DV＝0.4％Eudragit的DV |
| 滑石 | DV＝20.0％Eudragit的DV |
| 柠檬酸三乙酯 | DV＝16.0％Eudragit的DV |
| 纯水 | S0＝称量50.0％Eudragit的质量 |
*由Rhom Pharma购买
DV*＝干燥清漆或干燥提取物(溶剂蒸除后残余物)
**得自Seppic公司
S0＝用于溶解或稀释赋形剂的溶剂。
将纯水倒入不锈钢杯中，边搅拌边分批加入Montanox 80 DF、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯。继续搅拌至溶液均匀，并再边搅拌边分批加入滑石。最后，加入Eudragit RS 30 D，搅拌至混悬液均匀为止，随后在包衣全过程中持续进行搅拌。
1.4微粒的包衣
上述获得的微粒被置于旋转包衣叶轮涂布混合器中，然后通过连续将上述悬浮液喷雾包衣微粒。将得到的包衣微粒物质过筛，并随后在室温下在旋转叶轮涂布混合器中干燥，或如果室温在24℃以上时通过吹入冷气干燥。
按照所需动力学的要求，将此操作步骤重复多次。
最后，通过在混合阶段中加入滑石润滑得到的SR微粒。实施例2
按照实施例1描述的方法进行，改变Eudragit RS 30 D和赋形剂的量，得到成分如表I描述的微粒。表I
| ％ | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |||||||||
| AP | 55.56 | 62.17 | 51.92 | 55.81 | 61.49 | 45.1 | 50.37 | 50.50 | 54.12 | |||||||||
| N 30 | 17.08 | 19.19 | 16.03 | 17.23 | 18.98 | 13.92 | 15.55 | 15.59 | 16.71 | |||||||||
| PVP | 1.86 | 1.87 | 1.56 | 1.98 | 1.85 | 1.36 | 1.52 | 1.52 | 1.63 | |||||||||
| LAS | 0.93 | 0.94 | 0.78 | 0.84 | 0.93 | 0.68 | 0.76 | 0.76 | 0.91 | |||||||||
| DP | 0.93 | 0.94 | 0.78 | 0.84 | 0.93 | 0.68 | 0.76 | 0.76 | 0.81 | |||||||||
| E RS | 16.83 | 10.59 | 20.60 | 16.45 | 11.27 | 27.19 | 21.72 | 21.98 | 18.10 | |||||||||
| D S | 2.73 | 0.42 | 0.83 | 0.66 | 0.44 | 1.12 | 0.88 | 0.88 | 0.72 | |||||||||
| H 80 | 0.07 | 0.05 | 0.08 | 0.07 | 0.05 | 0.11 | 0.09 | 0.09 | 0.03 | |||||||||
| Talc | 2.85 | 2.13 | 4.12 | 3.79 | 2.25 | 5.47 | 4.86 | 4.39 | 4.11 | |||||||||
| TC | 1.15 | 1.71 | 3.31 | 2.64 | 1.81 | 4.37 | 3.49 | 3.53 | 2.91 | |||||||||
| 总量 | 100％ | |||||||||||||||||
| mg/g | 555.63 | 599.55 | 504.51 | 516.05 | 602.03 | 452.62 | 497.29 | 482.36 | 536.31 | |||||||||
其中给出的百分数以干燥微粒为基础，缩略语意义如下：AP＝活性成分--硫氮酮盐酸盐；N30＝Neutral 30；PVP＝PVP K 17；LAS＝十二烷基硫酸钠；DP＝邻苯二甲酸二乙酯；E RS＝Eudragit RS 30 D；DS＝癸二酸二丁酯；M 80＝Montanox 80 DF；TC＝柠檬酸三乙酯；mg/g＝每克SR微粒中硫氮酮的毫克含量。
微粒4由微粒2和3的混合物组成，用0.5％滑石润滑(％＝滑石的重量/被润滑微粒的重量)。
用实施例1.1的混悬液将400g微粒2第二次包衣得到微粒5。
用实施例1.1的混悬液将500g微粒2第二次包衣得到微粒6。
微粒7由微粒5和6的混合物组成，其用0.5％滑石润滑。
用实施例1.1的混悬液将400g微粒2第二次包衣得到微粒8。
微粒9由微粒5和8的混合物组成，用0.5％滑石润滑。实施例3：溶解动力学
对上述微粒进行水中24小时溶解动力学试验。下表II总结了得到的结果，以溶液中活性成分占总活性成分的百分数表示。
表II
实施例4：与CardizemCD生物等值
| 时间小时 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 2 | 2.2 | 12.7 | 0.8 | 4.9 | 3.1 | 1.2 | 2.1 | 1.1 | 1.7 |
| 4 | 29.6 | 82.9 | 1.1 | 36.4 | 37.0 | 1.4 | 19.9 | 1.7 | 20.2 |
| 6 | - | 94.1 | 1.4 | 41.1 | 85.7 | 1.9 | 38.0 | 1.8 | 36.5 |
| 8 | - | 97.2 | 1.9 | 42.2 | 90.8 | 2.3 | 39.9 | 2.1 | 38.2 |
| 10 | - | 98.8 | 3.8 | 43.6 | 92.8 | 2.6 | 40.9 | 2.5 | 39.0 |
| 12 | 50.6 | 100 | 30.9 | 56.2 | 94.1 | 3.0 | 41.5 | 3.2 | 39.7 |
| 14 | 63.3 | - | 74.8 | 82.8 | 94.9 | 3.4 | 42.0 | 18.7 | 45.5 |
| 16 | - | - | 88.9 | 92.0 | 95.4 | 4.4 | 43.6 | 63.7 | 68.3 |
| 18 | 94.4 | - | 93.7 | 95.0 | 95.7 | 12.5 | 50.7 | 84.6 | 83.4 |
| 20 | - | - | 96.5 | 96.7 | 96.0 | 55.7 | 65.9 | 91.0 | 88.1 |
| 22 | - | - | - | 97.7 | 96.1 | 85.2 | 80.7 | 94.4 | 90.3 |
| 24 | 98.0 | - | - | 98.7 | - | - | 92.3 | - | 91.5 |
体内比较含300mg硫氮酮并含成分9微粒(硫氮酮CD)的明胶胶囊和从美国Marion Merrell Dow Inc.公司购买的CardizemCD 300mg的生物当量。
试验分3组，共12个病人，检测血浆中活性成分的浓度。
第一组，空腹使用CardizemCD(对照)。
第二组，空腹使用硫氮酮CD(禁食试验)。
第三组，使用硫氮酮CD，同时食用标准餐，即美国“早餐”(进食试验)。
后面的图1报告了平均血浆浓度曲线。
本试验明确地表明本发明的硫氮酮CD与CardizemCD生物等值，这与同时进食无关。实施例5：双层微粒的制备
5.1不预加溶液的双层微粒(批号YED 006×1383.1)
A)加入第一层硫氮酮，生产批号为YED 006的产品。
a)加料溶液的制备
赋形剂的用量比例为：
DV*＝干燥清漆或干燥萃取物(溶剂蒸除后的残余物)。S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备此溶液，·将95％乙醇，然后是纯水倒入此容器中，然后搅拌，·依次并分批加入PVP K 17及十二烷基硫酸钠，·继续搅拌至PVP K 17和十二烷基硫酸钠完全溶解为止，·然后，加入邻苯二甲酸二乙酯，继续搅拌至溶液变为均匀为止。
| PVP K 17 | 50％(占总DV*) |
| 十二烷基硫酸钠 | 25％(占总DV) |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 25％(占总DV) |
| 纯水 | 50％(占总S0) |
| 95％乙醇 | 50％(占总S) |
b)将硫氮酮加入到中性载体颗粒上·将Neutral 30载体颗粒置于旋转包衣叶轮涂布混合器中，·通过将上述混悬液不连续喷雾，交替以粉尘形式喷撒硫氮酮并使其沉降，将活性成分加到Neutral 30颗粒上，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛目大小为0.85至1.18mm，·然后在旋转叶轮涂布混合器中干燥该微粒，★在室温，在两个相继进行的阶段之间间隔2小时30分钟，★在35℃，每天最后加入阶段时间为4至6小时。干燥后，将叶轮涂布混合器不加热的情况下旋转4小时。·然后，将得到的物质用滑石润滑。
c)加入第一层硫氮酮后，制备微粒
DV*＝干燥物(指蒸除溶剂后的残余物)
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 74.17 |
| Neutral 30 | 21.26 |
| PVP K 17 | 2.16 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.08 |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 1.08 |
| 滑石 | 0.24 |
| 理论含量 | 741.7mg/g |
| 实际含量 | 735.9mg/g |
B)批号YED 006产品的内包衣，制备批号YED 006×1383产品
a)包衣混悬液的制备·使用的赋形剂比例：
DV*＝干燥物(指蒸除溶剂后的残余物)。·在不锈钢容器中制备此混悬液，向其中加入丙烯酸分散体ECD 30，·向搅拌的丙烯酸分散体中分批加入癸二酸二丁酯，·继续搅拌至混悬液均匀为止(约15分钟)。
| 丙烯酸分散体ECD 30 | DV*＝称量的丙烯酸分散体质量的30.0％ |
| 癸二酸二丁酯 | DV＝丙烯酸分散体DV的24.0％ |
b)硫氮酮微粒的内包衣·将要包衣的微粒(由批号YED 006产品得到)置于包衣叶轮涂布混合器中，·通过将上述混悬液连续喷雾包衣该微粒，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.25mm，·然后，在旋转叶轮涂布混合器中，在40℃将这些微粒干燥2小时，然后在室温干燥7小时。
c)内包衣后制备批号YED 006×1383
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)C)在批号YED 006×1383产品上加入第二层硫氮酮，制备批号YED 006×1383.1a)制备加料溶液·参考A)a)。b)加入硫氮酮·通过将上述混悬液不连续喷雾，交替进行硫氮酮喷撒过程并使其沉降，将活性成分硫氮酮加入到批号YED 006×1383包衣后的微粒上，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.50mm，·然后，将此微粒在旋转叶轮涂布混合器中在室温干燥8小时。c)加入第二层硫氮酮后制备批号YED 006×1383.1
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)D)批号YED 006×1383.1的外包衣a)包衣混悬液的制备·所用赋形剂的比例：
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 56.61％ |
| Neutral 30 | 16.22％ |
| PVP K 17 | 1.65％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.83％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.83％ |
| 丙烯酸分散体BCD 30 | 19.10％ |
| 癸二酸二丁酯 | 5.59％ |
| 滑石 | 0.18％ |
| 理论含量 | 566.1mg/g |
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 67.14％ |
| Neutral 30 | 11.54％ |
| PVP 17 | 2.17％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.09％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 1.09％ |
| 丙烯酸分散体ECD 30 | 13.59％ |
| 癸二酸二丁酯 | 3.26％ |
| 滑石 | 0.13％ |
| 理论含量 | 674.1mg/g |
| EudragitRS 30 D | DV*＝30.0％称量Eudragit的质量 |
| 癸二酸二丁酯 | DV＝4.0％Eudragit的DV |
| 多乙氧基醚80 | DV＝0.4％的Eudragit的DV |
| 柠檬酸三乙酯 | DV＝16.0％的Eudragit的DV |
| 滑石 | DV＝10.0％的Eudragit的DV |
| 纯水 | S0＝50.0％称量Eudragit的质量 |
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液，向其中加入纯水，·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中，·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟)，·然后加入Eudragit RS 30 D和滑石，·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟)，然后在整个包衣过程中进行搅拌。b)硫氮酮微粒的外包衣·将要包衣的微粒放置于叶轮涂布混合器中，·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣，·得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.40mm，·然后将微粒在旋转叶轮涂布混合器中在40℃干燥1小时，再于30℃干燥8小时。c)外包衣后得到的批号YED 006×1383.1的制剂
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)E)内包衣，加入第二层硫氮酮和外包衣后溶解结果
F)批号YED 006×1383.1的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数：
—以最终组合物的总干重为100％给出百分数：
5.2-含保护包衣溶液的双层微粒I-批号YED 005B×1350A)加入第一层硫氮酮，制备批号YED 005a)制备加料溶液·参考5.1A)a)。b)在中性载体颗粒上加入硫氮酮·参考5.1A)b)。c)加料后制备批号YED 005
DV*＝干燥物(指蒸除溶剂后的残余物)
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 58.99％ |
| Neutral 30 | 10.14％ |
| PVP K17 | 1.91％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.95％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.95％ |
| Eudragit RS 30 D | 8.62％ |
| 丙烯酸分散体ECD 30 | 11.94％ |
| 癸二酸二丁酯 | 3.22％ |
| 多乙氧基醚80 | 0.04％ |
| 滑石 | 1.84％ |
| 柠檬酸三乙酯 | 1.40％ |
| 理论含量 | 589.9mg/g |
| YED 006×1383 | YED 006×1381.1 | YED 006×1383.1 |
| 内包衣 | 加入第二层硫氮萃酮 | 外包衣 |
| 1h 1.38％ | 38.87％ | 0.68％ |
| 2h 9.45％ | 42.38％ | 1.82％ |
| 3h 20.33％ | 51.98％ | 8.49％ |
| 4h 28.82％ | 58.82％ | 28.41％ |
| 5h 34.99％ | 63.15％ | 37.67％ |
| 6h 39.84％ | 66.26％ | 41.68％ |
| 7h 43.92％ | 68.66％ | 45.31％ |
| 8h 47.37％ | 70.64％ | 48.64％ |
| 9h 50.58％ | 72.23％ | 51.51％ |
| 10h 53.27％ | 73.75％ | 54.00％ |
| 11h 55.77％ | 74.92％ | 56.12％ |
| 12h 57.96％ | 76.21％ | 58.23％ |
| 13h 59.96％ | 77.27％ | 59.89％ |
| 14h 61.94％ | 78.18％ | 61.63％ |
| 15h 63.62％ | 78.97％ | 63.14％ |
| 16h 65.30％ | 79.80％ | 64.56％ |
| 17h 66.62％ | 80.56％ | 66.06％ |
| 18h 68.25％ | 81.32％ | 67.42％ |
| 19h 69.52％ | 82.15％ | 68.78％ |
| 20h 70.79％ | 82.88％ | 70.21％ |
| 21h 71.95％ | 83.36％ | 71.57％ |
| 22h 73.12％ | 72.85％ | |
| 23h 74.13％ | 74.02％ | |
| 24h 75.10％ | 75.19％ | |
| 加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 | ||
| YED 006×1383.1 | |
| 加料 | |
| 活性成分 | 80.87％ |
| 中性载体 | 13.90％ |
| 粘合剂 | 2.61％ |
| 表面活性剂 | 1.31％ |
| 增塑剂 | 1.31％ |
| YED 006×1383.1 | |
| 中性载体 | 10.14％ |
| 加料 | |
| 活性成分 | 58.99％ |
| 粘合剂 | 1.91％ |
| 表面活性剂 | 0.95％ |
| 增塑剂 | 0.95％ |
| 包衣 | |
| 包衣剂 | 20.56％ |
| 生物利用率辅剂 | 0.04％ |
| 增塑剂 | 4.62％ |
| 润滑剂 | 1.84％ |
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 74.65％ |
| Neutral 30 | 21.37％ |
| PVP K 17 | 1.99％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.00％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 1.00％ |
| 理论含量 | 746.50mg/g |
| 实际含量 | 711.00mg/g |
B)批号YED 005产品的内包衣，制备批号YED 006 B产品
a)包衣混悬液的制备·使用赋形剂比例：
| Eudragit RS 30 D | DV*＝称量30.0％Eudragit的重量 |
| 癸二酸二丁酯 | DV＝4.0％的Eudragit的DV |
| 多乙氧基醚80 | DV＝0.4％的Eudragit的DV |
| 滑石 | DV＝10.0％的Eudragit的DV |
| 柠檬酸三乙酯 | DV＝16.0％的Eudragit的DV |
| 纯水 | S0＝称量50.0％的Eudragit |
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液，向其中加入纯水，·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中，·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟)，·然后加入Eudragit RS 30 D，·向此混悬液中分批加入滑石，·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟)，然后在整个包衣过程中持续搅拌。·准备与被加入混悬液中的滑石等量的滑石，在包衣过程中将其以粉尘的形式加在物料中，
b)硫氮酮微粒的内包衣·将要包衣的微粒(由批号YED 005产品得到)置于多孔叶轮涂布混合器中，·通过将上述混悬液在30℃连续喷雾，交替撒滑石粉(该量等于加入混悬液中的量)包衣该微粒，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.18mm至1.25mm，·然后，在旋转叶轮涂布混合器中，在30℃将这些微粒干燥1小时，在40℃干燥2小时，·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃，筛孔大小为1.18mm至1.25mm，·然后在30℃，将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中，该过程贯穿于完成包衣阶段和下步之间的间隔，·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质为止，·包衣步骤后，将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛，·然后，用占所得包衣物质0.75％的滑石润滑。
c)内包衣后制备批号YED 005 B
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)C)批号YED 005 B的预加入，制备批号YED 005×1350a)制备预加料混悬液·所用赋形剂的比例：
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 53.20％ |
| Neutral 30 | 15.23％ |
| PVP K 17 | 1.42％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.71％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.71％ |
| Eudragit RS 30 D | 19.96％ |
| 癸二酸二丁酯 | 0.80％ |
| 多乙氧基醚80 | 0.08％ |
| 滑石 | 4.70％ |
| 柠檬酸三乙酯 | 3.19％ |
| 理论含量 | 532.0mg/g |
| 实际含量 | 537.3mg/g |
| Eudragit L 30 D | DV*＝称量30.0％Eudragit的质量 |
| 滑石 | DV＝10.0％的Eudragit的DV |
| 柠檬酸三乙酯 | DV＝10.0％的Eudragit的DV |
| 纯水 | S0＝称量50.0％的Eudragit |
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液，向其中加入纯水，·向搅拌的纯水中分批加入柠檬酸三乙酯，·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟)，·然后加入Eudragit L 30 D，·向此混悬液中分批加入滑石，·继续搅拌至此混合物均匀为止(约15分钟)，然后在整个预加料期间进行搅拌。b)硫氮酮微粒的预加料·将要包衣的微粒(得自批号YED 005 B)置于包衣叶轮涂布混合器中，·通过连续喷雾上述混悬液将微粒预加料，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.50mm，·然后，将此微粒在旋转叶轮涂布混合器中在40℃干燥1小时，再于室温干燥7小时。c)加入保护包衣后制备批号YED 005 B×1350
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)D)在批号YED 005 B×1350上加入第二层硫氮酮a)加料溶液的制备·参考5.1A)a)b)加入硫氮酮·通过不连续喷雾上述混悬液，交替喷撒硫氮酮并使其沉降，将活性成分加入到预加料所得的微粒上，·将所得微粒物质用筛孔大小为1.50mm的格栅过筛，·然后室温下在旋转叶轮涂布混合器中将此微粒干燥8小时。c)加入第二层硫氮酮后，制备批号YED 005 B×1350
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)E)批号YED 005 B×1350的外包衣a)包衣混悬液的制备·所用赋形剂的比例：
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 50.19％ |
| Neutral 30 | 14.36％ |
| PVP K 17 | 1.34％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.67％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.67％ |
| Eudragit RS 30 D | 18.83％ |
| Eudragit L 30 D | 4.72％ |
| 癸二酸二丁酯 | 0.75％ |
| 多乙氧基醚80 | 0.08％ |
| 滑石 | 4.91％ |
| 柠檬酸三乙酯 | 3.19％ |
| 理论含量 | 501.9mg/g |
| 实际含量 | 521.0mg/g |
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 61.40％ |
| Neutral 30 | 10.60％ |
| PVP K 17 | 1.91％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.95％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.95％ |
| Eudragit RS 30 D | 13.90％ |
| Eudragit L 30 D | 3.48％ |
| 癸二酸二丁酯 | 0.56％ |
| 多乙氧基醚80 | 0.06％ |
| 滑石 | 3.62％ |
| 柠檬酸三乙酯 | 2.57％ |
| 理论含量 | 614.0mg/g |
| Eudragit RS 30 D | DV*＝称量30.0％Eudragit的质量 |
| 癸二酸二丁酯 | DV＝4.0％的Eudragit的DV |
| 多乙氧基醚80 | DV＝0.4％的Eudragit的DV |
| 柠檬酸三乙酯 | DV＝16.0％的Eudragit的DV |
| 滑石 | DV＝10.0％的Eudragit的DV |
| 纯水 | S0＝称量50.0％的Eudragit |
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液，向其中加入纯水，·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中，·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟)，·然后加入Eudragit RS 30 D，·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟)，然后在整个包衣过程中持续进行搅拌。b)硫氮酮微粒的外包衣·将要包衣的微粒放置于叶轮涂布混合器中，·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣，·得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.50mm，·然后将微粒在旋转叶轮涂布混合器中在40℃干燥1小时，再于室温干燥7小时。c)外包衣后批号YED 005 B×1350的制剂
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)F)内包衣，加入第二层硫氮酮和外包衣后溶解结果
G)批号YED 005 B×1350的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数：
—以最终组合物的总干重为100％给出百分数：
II-批号YED 006×1392.2A)加入第一层硫氮酮，制备批号YED 006a)加料溶液的制备·参考5.1A)a)b)在中性载体颗粒上加入硫氮酮·参考5.1A)b)。·然后用滑石润滑所得物质c)第一层硫氮酮加入后制备批号YED 006·参见5.1B)a)。
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 53.28％ |
| Neutral 30 | 9.20％ |
| PVP K 17 | 1.65％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.83％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.83％ |
| Eudragit RS 30 D | 21.48％ |
| Eudragit L 30 D | 3.02％ |
| 癸二酸二丁酯 | 0.86％ |
| 多乙氧基醚80 | 0.08％ |
| 滑石 | 5.03％ |
| 柠檬酸三乙酯 | 3.74％ |
| 理论含量 | 532.8mg/g |
| YED 005 B | YED 005 B×1350 | YED 005 B×1350 |
| 内包衣 | 加入第二层硫氮草酮 | 外包衣 |
| 1h 0.23％ | 13.11％ | 1.90％ |
| 2h 0.51％ | 34.61％ | 10.53％ |
| 3h 0.65％ | 36.33％ | 35.30％ |
| 4h 0.83％ | 37.55％ | 38.56％ |
| 5h 0.93％ | 38.78％ | 41.59％ |
| 6h 0.97％ | 40.03％ | 44.92％ |
| 7h 1.25％ | 41.29％ | 48.11％ |
| 8h 1.53％ | 42.63％ | 51.59％ |
| 9h 2.31％ | 44.12％ | 55.45％ |
| 10h 4.44％ | 45.82％ | 59.30％ |
| 11h 9.02％ | 47.93％ | 63.07％ |
| 12h 17.11％ | 50.71％ | 67.30％ |
| 13h 28.43％ | 54.39％ | 71.45％ |
| 14h 42.29％ | 58.89％ | 75.45％ |
| 15h 55.17％ | 63.93％ | 78.63％ |
| 16h 64.91％ | 69.10％ | 81.57％ |
| 17h 71.75％ | 74.04％ | 84.01％ |
| 18h 76.41％ | 78.45％ | 86.43％ |
| 19h 79.59％ | 82.02％ | |
| 20h 81.65％ | 84.85％ | |
| 21h 83.31％ | 86.97％ | |
| 22h 84.69％ | 88.66％ | |
| 23h 85.85％ | 89.94％ | |
| 24h 86.81％ | 90.98％ | |
| 加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 | ||
| YED 005 B×1350 | |
| 加料 | |
| 活性成分 | 80.99％ |
| 中性载体 | 13.98％ |
| 粘合剂 | 2.52％ |
| 表面活性剂 | 1.26％ |
| 增塑剂 | 1.26％ |
| YED 005 B×1350 | |
| 中性载体 | 9.20％ |
| 加料 | |
| 活性成分 | 53.28％ |
| 粘合剂 | 1.65％ |
| 表面活性剂 | 0.83％ |
| 增塑剂 | 0.83％ |
| 包衣 | |
| 包衣剂 | 24.50％ |
| 生物利用率辅剂 | 0.08％ |
| 增塑剂 | 4.60％ |
| 润滑剂 | 5.03％ |
B)批号YED 006产品的内包衣，制备批号YED 006 B产品
a)包衣混悬液的制备·参考5.2B)a)。
b)硫氮酮微粒的内包衣(第一步)·将要包衣的微粒(由批号YED 006产品得到)置于多孔叶轮涂布混合器中，·通过在30℃连续喷雾上述混悬液，交替喷撒滑石粉(该量等于加入混悬液中的量)包衣该微粒，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.18mm至1.25mm，·然后，在旋转叶轮涂布混合器中，在30℃将这些微粒干燥1小时，在40℃干燥2小时，·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃，筛孔大小为1.18至1.25mm，·然后在30℃，将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中，该过程贯穿于包衣完成阶段和下步之间的间隔，·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质，·包衣步骤后，将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛，·然后，用占所得包衣物质0.75％的滑石润滑。
c)内包衣后制备批号YED 006 B
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)C)批号YED 006 B的内包衣，制备批号YED 006B×1392a)制备包衣混悬液·参考5.1B)a)。b)硫氮酮微粒的内包衣(第二步)·将要包衣的微粒(由批号YED 006 B产品得到)置于多孔叶轮涂布混合器中，·通过连续喷雾上述混悬液包衣该微粒，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.18mm至1.25mm，·然后，在旋转叶轮涂布混合器中，在30℃将这些微粒干燥1小时，在40℃干燥2小时，·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃，筛孔大小为1.18mm至1.25mm，·然后在30℃，将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中，该过程贯穿于包衣完成阶段和下步之间的间隔，·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质为止，·包衣步骤后，将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛，
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 69.18％ |
| Neutral 30 | 19.18％ |
| PVP K 17 | 2.02％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.01％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 1.01％ |
| Eudragit RS 30 D | 4.66％ |
| 癸二酸二丁酯 | 0.19％ |
| 多乙氧基醚80 | 0.02％ |
| 滑石 | 1.35％ |
| 柠檬酸三乙酯 | 0.75％ |
| 理论含量 | 691.8mg/g |
c)内包衣后制备批号YED 006 B×1392
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)D)批号YED 006 B×1392的预加入，制备批号YED 006B×1392.2a)制备预加料混悬液·所用赋形剂的比例：
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 52.29％ |
| Neutral 30 | 14.99％ |
| PVP K 17 | 1.53％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.76％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.76％ |
| Eudragit RS 30 D | 20.91％ |
| 癸二酸二丁酯 | 0.84％ |
| 多乙氧基醚80 | 0.08％ |
| 滑石 | 4.49％ |
| 柠檬酸三乙酯 | 3.35％ |
| 理论含量 | 522.9mg/g |
| Eudragit L 30 D | DV*＝称量30.0％Eudragit的质量 |
| 柠檬酸三乙酯 | DV＝10.0％的Eudragit的DV |
| 纯水 | S0＝称量20.0％的Eudragit |
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液，向其中加入纯水，·向搅拌的纯水中分批加入柠檬酸三乙酯，·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟)，·然后加入Eudragit L 30 D，·继续搅拌至此混合物均匀为止(约15分钟)，然后在整个预加料过程中持续进行搅拌。b)硫氮酮微粒的预加料·将要包衣的微粒置于多孔叶轮涂布混合器中，·通过在30℃连续喷雾上述混悬液将微粒预加料，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.40mm，·然后，将此微粒在旋转叶轮涂布混合器中在35℃干燥10小时。c)预加料后制备批号YED 006 B×1392.2
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)E)在批号YED 006 B×1392.2上加入第二层硫氮酮a)加料溶液的制备·参考5.2A)a)b)加入硫氮酮·通过不连续喷雾上述混悬液，交替喷撒硫氮酮并使其沉降，将活性成分加入到保护包衣批号YED 006 B×1392.2所得的微粒上，·将所得微粒物质用筛孔大小为1.50mm的格栅过筛，·室温下在旋转叶轮涂布混合器中将此微粒干燥8小时。c)加入第二层硫氮酮后，制备批号YED 006 B×1392.2
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)F)批号YED 006 B×1392.2的外包衣a)包衣混悬液的制备·参考5.2B)a)b)硫氮酮微粒的外包衣·将要包衣的微粒放置于多孔叶轮涂布混合器中，·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.18mm至1.25mm，·在旋转叶轮涂布混合器中在30℃将这些微粒干燥1小时，在40℃干燥2小时，·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃，筛孔大小为1.18至1.25mm，·然后在30℃，将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中，该过程贯穿于包衣完成阶段和下步之间的间隔，·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质为止，·包衣步骤后，将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛，·然后，用占所得包衣物质1.5％的滑石润滑。c)外包衣后批号YED 006 B×1392.2的制剂
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)G)经过内包衣和外包衣后处理后的溶解结果(在两种介质中)
H)批号YED 006×1392.2的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数：
—以最终组合物的总干重为100％给出百分数：
实施例6-单层微粒的制备A)硫氮酮的加入，制备批号YED 001a)加料溶液的制备·所用赋形剂的比例：
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 50.19％ |
| Neutral 30 | 14.36％ |
| PVP K 17 | 1.34％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.67％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.67％ |
| Eudragit RS 30 D | 18.83％ |
| Eudragit L 30 D | 4.72％ |
| 癸二酸二丁酯 | 0.75％ |
| 多乙氧基醚80 | 0.08％ |
| 滑石 | 4.91％ |
| 柠檬酸三乙酯 | 3.19％ |
| 理论含量 | 501.9mg/g |
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 58.75％ |
| Neutral 30 | 10.11％ |
| PVP K 17 | 1.85％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.93％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.92％ |
| Eudragit RS 30 D | 14.11％ |
| Eudragit L 30 D | 6.75％ |
| 癸二酸二丁酯 | 0.56％ |
| 多乙氧基醚80 | 0.06％ |
| 滑石 | 3.03％ |
| 柠檬酸三乙酯 | 2.93％ |
| 理论含量 | 587.5mg/g |
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 49.71％ |
| Neutral 30 | 8.56％ |
| PVP K 17 | 1.57％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.78％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.78％ |
| Eudragit RS 30 D | 21.89％ |
| Eudragit L 30 D | 5.71％ |
| 癸二酸二丁酯 | 0.88％ |
| 多乙氧基醚80 | 0.09％ |
| 滑石 | 5.97％ |
| 柠檬酸三乙酯 | 4.08％ |
| 理论含量 | 497.1mg/g |
| H2O基质 | H2O基质pH7 |
| YED 006 B×1392 | YED 006 B×1392.2 |
| 内包衣 | 外包衣 |
| 1h 0.61％ | 1.08％ 1.46％ |
| 2h 0.84％ | 3.37％ 5.60％ |
| 3h 0.99％ | 12.73％ 16.72％ |
| 4h 1.14％ | 25.42％ 21.59％ |
| 5h 1.29％ | 31.93％ 22.82％ |
| 6h 1.44％ | 34.07％ 23.43％ |
| 7h 1.67％ | 35.09％ 23.85％ |
| 8h 1.90％ | 35.78％ 24.31％ |
| 9h 2.66％ | 36.47％ 24.62％ |
| 10h 4.63％ | 37.02％ 25.04％ |
| 11h 10.38％ | 37.42％ 25.53％ |
| 12h 22.73％ | 37.96％ 26.07％ |
| 13h 40.08％ | 38.41％ 26.83％ |
| 14h 57.50％ | 38.93％ 27.71％ |
| 15h 71.26％ | 39.39％ 28.93％ |
| 16h 80.11％ | 39.79％ 30.34％ |
| 17h 85.78％ | 40.17％ 32.39％ |
| 18h 89.03％ | 40.62％ 35.14％ |
| 19h 91.07％ | 41.22％ 38.47％ |
| 20h 92.65％ | 41.77％ 42.07％ |
| 21h 93.65％ | 42.38％ 45.81％ |
| 22h | 43.22％ 49.47％ |
| 23h | 43.84％ 52.74％ |
| 24h | 44.74％ 55.79％ |
| 加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 | |
| YED 006×1392.2 | |
| 加料 | |
| 活性成分 | 80.96％ |
| 中性载体 | 13.93％ |
| 粘合剂 | 2.55％ |
| 表面活性剂 | 1.28％ |
| 增塑剂 | 1.27％ |
| YED 006×1392.2 | |
| 中性载体 | 8.56％ |
| 加料 | |
| 活性成分 | 49.71％ |
| 粘合剂 | 1.57％ |
| 表面活性剂 | 0.78％ |
| 增塑剂 | 0.78％ |
| 包衣 | |
| 包衣剂 | 27.59％ |
| 生物利用率辅剂 | 0.09％ |
| 增塑剂 | 4.96％ |
| 润滑剂 | 5.97％ |
| PVP K 17 | 总DV*的50％ | DV＝溶液重量的15％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 总DV的25％ | |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 总DV的25％ | |
| 纯水 | 总S0的50％ | S＝溶液重量的85％ |
| 95％乙醇 | 总S的50％ |
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备该溶液，·向此容器中加入95％乙醇，然后加入纯水并搅拌，·依次分批加入PVP K 17和十二烷基硫酸钠，·搅拌至PVP K 17和十二烷基硫酸钠完全溶解为止，·加入邻苯二甲酸二乙酯，搅拌至溶液均匀为止。b)在中性载体颗粒上加入硫氮酮·将Neutral 30载体颗粒置于旋转包衣叶轮涂布混合器中，·通过不连续喷雾上述溶液，交替喷撒硫氮酮粉和使其沉降，将活性成分加在Neutral 30颗粒上，·将所得微粒物质用筛孔大小为0.71至1.00mm的格栅过筛，·然后，在旋转叶轮涂布混合器中在室温将此微粒干燥3至8小时。c)加料后，批号YED 001制剂
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后的残余物)。B)批号YED 001的包衣，制备批号YED 001 A1和YED 001 B1
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 73.05％ |
| Neutral 30 | 22.55％ |
| PVP K 17 | 2.20％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.10％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 1.10％ |
| 理论含量 | 730.50mg/g |
| 实际含量 | 735.75mg/g |
将加料得到的微粒物质(比例：45％/55％w/w)分离后，用不同含量的赋形剂对两种物质分别进行包衣。a)包衣混悬液的制备·所用赋形剂的比例：
| Eudragit RS 30 D | DV*＝称量30.0％Eudragit的质量 |
| 癸二酸二丁酯 | DV＝4.0％的Eudragit的DV |
| 多乙氧基醚80 | DV＝0.4％的Eudragit的DV |
| 柠檬酸三乙酯 | DV＝16.0％的Eudragit的DV |
| 滑石 | DV＝10.0％的Eudragit的DV |
| 纯水 | S0＝称量50.0％的Eudragit |
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液，向其中加入纯水，·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中，·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟)，·加入Eudragit RS 30 D和滑石，·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟)，然后在整个包衣过程中持续进行搅拌。b)硫氮酮微粒的包衣·将要包衣的微粒(得自批号YED 001)放置于包衣叶轮涂布混合器中，·通过在30℃连续喷雾上述混悬液，交替喷撒滑石粉(DV＝Eudragit RS的DV的20％)，将微粒包衣，·得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.00至1.12mm，·然后将微粒在旋转叶轮涂布混合器中在室温干燥，该过程贯穿于完成包衣阶段和下一步之间的间隔，·重复这样的操作顺序至得到需要的批号A1和B1的动力学性质为止。c)包衣后批号YED 001 A1和YED 001 B1的制备·包衣步骤完成后，得自批号YED 001 A1颗粒部分和得自YED 001 B1颗粒部分一起混合并用滑石润滑(滑石的DV＝总混合物的0.5wt％)，·此混合物中由批号YED 001 A1提供的活性成分的量等于混合物中活性成分总量的40％。其余60％由批号YED 001 B1提供。
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)c)批号YED 001A1、YED 001 B1、YED 001M3、8175(含药物300mg的批号YED 001 M3的胶囊)的溶解结果
D)批号YED 001 M3的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数：
—以最终组合物的总干重为100％给出百分数：
实施例7-单层微粒的制备A)硫氮酮的加入，制备批号YED 004和YED 005a)加料溶液的制备·所用赋形剂的比例：
| 批号 | YED 001A1 | YED 001B1 | YED001M3 |
| DV*的成分 | 含量(％) | ||
| 硫氮酮 | 61.5％ 45.1％ 50.4％ | ||
| Neutral 30 | 19.0％ 13.9％ 15.5％ | ||
| PVP K 17 | 1.9％ 1.4％ 1.5％ | ||
| 十二烷基硫酸钠 | 0.9％ 0.7％ 0.8％ | ||
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.9％ 0.7％ 0.8％ | ||
| Eudragit RS 30 D | 11.3％ 27.2％ 21.7％ | ||
| 癸二酸二丁酯 | 0.4％ 1.1％ 0.9％ | ||
| 多乙氧基醚80 | 0.1％ 0.1％ 0.1％ | ||
| 滑石 | 2.3％ 5.5％ 4.9％ | ||
| 柠檬酸三乙酯 | 1.8％ 4.4％ 3.5％ | ||
| 理论含量 | 615mg/g 451mg/g 504mg/g | ||
| 实际含量 | 602mg/g 453mg/g 497mg/g | ||
| YED 001 A1 YED 0 01B1 | YED 001M3 8175(YED 001M3) |
| 1h 0.60％ 0.75％ | 0.50％ 1.01％ |
| 2h 3.06％ 1.20％ | 2.10％ 3.36％ |
| 3h 10.69％ 1.27％ | 6.70％ 12.37％ |
| 4h 37.01％ 1.42％ | 19.90％ 26.77％ |
| 5h 72.92％ 1.71％ | 33.80％ 37.05％ |
| 6h 85.68％ 1.93％ | 38.00％ 40.37％ |
| 7h 89.04％ 2.15％ | 39.20％ 41.49％ |
| 8h 90.77％ 2.29％ | 39.90％ 42.19％ |
| 9h 91.97％ 2.43％ | 40.50％ 42.69％ |
| 10h 92.79％ 2.57％ | 40.90％ 43.10％ |
| 11h 93.61％ 2.72％ | 41.20％ 43.62％ |
| 12h 49.14％ 3.00％ | 41.50％ 44.18％ |
| 13h 94.53％ 3.21％ | 41.70％ 44.72％ |
| 14h 94.90％ 3.43％ | 42.00％ 45.30％ |
| 15h 95.12％ 3.78％ | 42.50％ 46.06％ |
| 16h 95.35％ 4.43％ | 43.60％ 46.81％ |
| 17h 95.50％ 6.24％ | 45.60％ 47.91％ |
| 18h 95.65％ 12.46％ | 50.70％ 50.80％ |
| 19h 95.73％ 31.04％ | 58.00％ 57.72％ |
| 20h 95.95％ 55.72％ | 65.90％ 69.03％ |
| 21h 96.03％ 75.14％ | 73.20％ 81.44％ |
| 22h 96.10％ 85.19％ | 80.70％ 90.49％ |
| 23h | 87.50％ 95.46％ |
| 24h | 92.30％ 98.12％ |
| 加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 | |
| YED 001 M3 | |
| 加料 | |
| 活性成分 | 73.05％ |
| 中性载体 | 22.55％ |
| 粘合剂 | 2.20％ |
| 表面活性剂 | 1.10％ |
| 增塑剂 | 1.10％ |
| YED 001 M3 | |
| 中性载体 | 15.55％ |
| 加料 | |
| 活性成分 | 50.37％ |
| 粘合剂 | 1.52％ |
| 表面活性剂 | 0.76％ |
| 增塑剂 | 0.76％ |
| 包衣 | |
| 包衣剂 | 21.72％ |
| 生物利用率辅剂 | 0.09％ |
| 增塑剂 | 4.37％ |
| 润滑剂 | 4.86％ |
| PVP K 17 | DV*总量的50％ | |
| 十二烷基硫酸钠 | DV总量的25％ | DV＝溶液重量的20％ |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | DV总量的25％ | |
| 纯水 | S0总量的50％ | S＝溶液重量的20％ |
| 95％乙醇 | S总量的50％ |
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备该溶液，·向此容器中加入95％乙醇，然后加入纯水并搅拌，·依次分批加入PVP K 17和十二烷基硫酸钠，·搅拌至PVP K 17和十二烷基硫酸钠完全溶解为止，·加入邻苯二甲酸二乙酯，搅拌至溶液均匀为止。b)在中性载体颗粒上加入硫氮酮·将Neutral 30载体颗粒置于旋转包衣叶轮涂布混合器中，·通过不连续喷雾上述悬浮液，交替喷撒硫氮酮粉和使其沉降，将活性成分加在Neutral 30颗粒上，·将所得微粒物质用筛孔大小为0.85至1.18mm的格栅过筛，·然后，在旋转叶轮涂布混合器中干燥此微粒。★YED 004：在35℃，干燥12至14小时，★YED 005：☆在室温，在两个连续步骤中间，干燥2小时30分钟。☆每天的最终加入步骤中，在35℃，干燥4至6小时。☆干燥后，让叶轮涂布混合器旋转4小时，不进行任何加热。c)加料后，批号YED 004和YED 005制剂
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后的残余物)。B)批号YED 004和YED 005的包衣，制备批号YED 004 A和YED 005B
| 批号 | YED 004 | YED 005 |
| DV*的成分 | 含量(％) | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 73.94 | 74.65 |
| Neutral 30 | 21.20 | 21.37 |
| PVP K 17 | 2.43 | 1.99 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.21 | 1.00 |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 1.21 | 1.00 |
| 理论含量 | 739.4mg/g | 746.5mg/g |
| 实际含量 | 727.8mg/g | 711.0mg/g |
将加料得到的微粒物质(比例：40％/60％w/w)分离后，用不同含量的赋形剂对两种物质YED 004(YED 004的40％)和YED 005(YED005的60％)分别进行包衣。a)包衣混悬液的制备·所用赋形剂的比例：
| Eudragit RS 30 D | DV*＝称量30.0％Eudragit的质量 |
| 癸二酸二丁酯 | DV＝4.0％的Eudragit的DV |
| 多乙氧基醚80 | DV＝0.4％的Eudragit的DV |
| 滑石 | DV＝10.0％的Eudragit的DV |
| 柠檬酸三乙酯 | DV＝16.0％的Eudragit的DV |
| 纯水 | S0＝称量50.0％的Eudragit |
DV*＝干燥物(溶剂蒸除后残余物)
S0＝溶解或稀释赋形剂的溶剂。·在不锈钢容器中制备混悬液，向其中加入纯水，·依次分批将多乙氧基醚80、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯(USP)加入到搅拌的纯水中，·继续搅拌至溶液均匀为止(约15分钟)，·然后加入Eudragit RS 30 D，·向此混悬液中分批加入滑石，·继续搅拌至混合物均匀为止(约15分钟)，然后在整个包衣过程中持续进行搅拌。b)硫氮酮微粒的包衣·将要包衣的微粒(得自批号YED 004和YED 005)放置于多孔叶轮涂布混合器中，·通过在30℃连续喷雾上述混悬液将微粒包衣，·得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.18至1.25mm，·然后，在旋转叶轮涂布混合器中，在30℃将这些微粒干燥1小时，在40℃干燥2小时，·在第二次用格栅过筛前将温度冷却至30℃，筛孔大小为1.18至1.25mm，·然后在30℃，将该微粒加回到旋转叶轮涂布混合器中，该过程贯穿于包衣完成阶段和下步之间的间隔，·重复此操作顺序直至得到需要的动力学性质为止，·包衣步骤后，将微粒通过筛孔大小为0.60mm的格栅过筛，·然后，用占所得包衣物质0.75％的滑石润滑。c)包衣后批号YED 004A和YED 005B的制备，YED 005M混合物·将得自批号YED 004A颗粒部分和得自YED 005B颗粒部分一起混合，·此混合物中由批号YED 004A提供的活性成分的量等于混合物中活性成分总量的40％。其余60％由批号YED 005B提供。
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)c)批号YED 004A、YED 005B、YED 005M、8394(含药物300mg的批号YED 005M的胶囊)的溶解结果
D)批号YED 005M的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数：
—以最终组合物的总干重为100％给出百分数：
实施例8-双层微粒的制备A)第一层硫氮酮的加入，制备批号YED 005·参考实施例8A)B)批号YED 005的内包衣，制备批号YED 005×1406a)包衣混悬液的制备·参考实施例8B)a)b)硫氮酮微粒的内包衣·将要包衣的微粒放置于包衣叶轮涂布混合器中，·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣，·得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.50mm，·然后，在旋转叶轮涂布混合器中，在40℃将这些微粒干燥2小时。c)内包衣后批号YED 005×1406的制剂
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)C)预加入批号YED 005×1406a)制备预加料混悬液·参考实施例5.2的IID)a)。b)硫氮酮微粒的预加料·将要包衣的微粒置于包衣叶轮涂布混合器中，·在30℃通过连续喷雾上述混悬液将微粒预加料，·将得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.50mm，·然后，将此微粒在旋转叶轮涂布混合器中在35℃干燥2小时。c)预加料后制备批号YED 005×1406
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)D)在批号YED 005×1406上加入第二层硫氮酮a)加料溶液的制备·参考实施例8A)a)b)加入硫氮酮·通过不连续喷雾上述混悬液，交替喷撒硫氮酮并使其沉降，将活性成分加入到对批号YED 005×1406保护包衣得到的微粒上，·将所得微粒物质用筛孔大小为1.60至1.80mm的格栅过筛，·室温下在旋转叶轮涂布混合器中将此微粒干燥12小时。c)加入第二层硫氮酮后，制备批号YED 005×1406
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)E)批号YED 005×1406的外包衣a)包衣混悬液的制备·参考实施例8B)a)。b)硫氮酮微粒的外包衣·将要包衣的微粒放置于叶轮涂布混合器中，·通过连续喷雾上述混悬液将微粒包衣，·得到的微粒物质通过格栅过筛，筛孔大小为1.50mm，·然后将微粒在旋转叶轮涂布混合器中在40℃干燥1小时，再于室温干燥7小时。c)外包衣后批号YED 005×1406的制剂
DV*＝干燥物(蒸出溶剂后残余物)F)内包衣和外包衣后溶解结果(在两种介质中)F)内包衣和外包衣后的溶解结果(在两介质中)
G)批号YED 005×1406的制剂—以总重量为100(包衣除外)给出百分数：
—以最终组合物的总干重为100％给出百分数：
| 批号 | YED004A | YED005B | YED005M |
| DV*的成分 | ％ | ％ | ％ |
| 硫氮酮 | 65.37 | 53.20 | 57.43 |
| Neutral 30 | 18.75 | 15.23 | 16.45 |
| PVP K 17 | 2.15 | 1.42 | 1.68 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.07 | 0.71 | 0.84 |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 1.07 | 0.71 | 0.84 |
| Eudragit RS 30 D | 7.74 | 19.96 | 15.67 |
| 癸二酸二丁酯 | 0.31 | 0.80 | 0.63 |
| 多乙氧基醚80 | 0.04 | 0.08 | 0.07 |
| 滑石 | 2.27 | 4.70 | 3.91 |
| 柠檬酸三乙酯 | 1.24 | 3.19 | 2.51 |
| 理论含量 | 654mg/g | 532mg/g | 574mg/g |
| 实际含量 | 656mg/g | 537mg/g | 540mg/g |
| YED 004A | YED 00 5B | YED 005M | 8394 | |
| 1h | 3.99 | 0.26 | 2.15 | 2.31 |
| 2h | 11.32 | 0.56 | 6.25 | 6.85 |
| 3h | 32.46 | 0.72 | 16.70 | 19.15 |
| 4h | 65.74 | 0.92 | 30.03 | 33.44 |
| 5h | 85.57 | 1.02 | 35.81 | 39.44 |
| 6h | 92.79 | 1.07 | 37.60 | 41.49 |
| 7h | 95.83 | 1.38 | 38.52 | 42.54 |
| 8h | 97.58 | 1.69 | 39.18 | 43.24 |
| 9h | 99.07 | 2.55 | 39.84 | 43.98 |
| 10h | 100.21 | 4.90 | 40.61 | 44.83 |
| 11h | 100.98 | 9.96 | 42.40 | 46.23 |
| 12h | 101.80 | 18.90 | 45.62 | 48.74 |
| 13h | 102.26 | 31.41 | 51.18 | 52.71 |
| 14h | 102.77 | 46.73 | 58.46 | 58.53 |
| 15h | 103.08 | 60.96 | 67.33 | 65.63 |
| 16h | 103.23 | 71.72 | 75.60 | 73.50 |
| 17h | 103.70 | 79.27 | 82.28 | 80.27 |
| 18h | 103.69 | 84.42 | 87.18 | 85.46 |
| 19h | 103.90 | 87.94 | 90.44 | 89.21 |
| 20h | 103.90 | 90.21 | 92.66 | 97.88 |
| 21h | 103.90 | 92.05 | 94.39 | 93.75 |
| 22h | 103.95 | 93.58 | 95.67 | 95.15 |
| 23h | 103.89 | 94.85 | 96.73 | 96.30 |
| 24h | 103.94 | 95.92 | 97.70 | 97.29 |
| 加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 | ||||
| YED 005M | |
| 加料 | |
| 活性成分 | 74.37％ |
| 中性载体 | 21.30％ |
| 粘合剂 | 2.17％ |
| 表面活性剂 | 1.08％ |
| 增塑剂 | 1.08％ |
| YED 005M | |
| 中性载体 | 16.45％ |
| 加料 | |
| 活性成分 | 57.43％ |
| 粘合剂 | 1.68％ |
| 表面活性剂 | 0.84％ |
| 增塑剂 | 0.84％ |
| 包衣 | |
| 包衣剂 | 15.67％ |
| 生物利用率辅剂 | 0.07％ |
| 增塑剂 | 3.13％ |
| 润滑剂 | 3.91％ |
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 58.12 |
| Neutral 30 | 16.63 |
| PVP K 17 | 1.55 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.78 |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.78 |
| Eudragit RS 30 D | 15.61 |
| 癸二酸二丁酯 | 0.62 |
| 多乙氧基醚80 | 0.06 |
| 滑石 | 3.35 |
| 柠檬酸三乙酯 | 2.50 |
| 理论含量 | 581.2mg/g |
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 52.36 |
| Neutral 30 | 14.98 |
| PVP K 17 | 1.40 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.70 |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.70 |
| Eudragit RS 30 D | 14.06 |
| Eudragit L30 D | 9.01 |
| 癸二酸二丁酯 | 0.56 |
| 多乙氧基醚80 | 0.06 |
| 滑石 | 3.02 |
| 柠檬酸三乙酯 | 3.16 |
| 理论含量 | 523.6mg/g |
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 62.58 |
| Neutral 30 | 11.08 |
| PVP K 17 | 2.13 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.06 |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 1.06 |
| Eudragit RS 30 D | 10.40 |
| Eudragit L 30 D | 6.66 |
| 癸二酸二丁酯 | 0.41 |
| 多乙氧基醚80 | 0.04 |
| 滑石 | 2.23 |
| 柠檬酸三乙酯 | 2.23 |
| 理论含量 | 625.8mg/g |
| DV*的成分 | 含量(％) |
| 硫氮酮 | 55.46 |
| Neutral 30 | 9.82 |
| PVP K 17 | 1.88 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.94 |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 0.94 |
| Eudragit RS 30 D | 16.30 |
| Eudragit L 30 D | 5.91 |
| 癸二酸二丁酯 | 0.65 |
| 多乙氧基醚80 | 0.07 |
| 滑石 | 4.82 |
| 柠檬酸三乙酯 | 3.20 |
| 理论含量 | 554.6mg/g |
| YED 005×1406 | YED 005×1406 | YED 005×1406 | YED 005×1406 | YED 005×1406 | YED 005×1406 | |
| 内包衣(％) | 预加料(％) | 外包衣(％) | 预加料(％) | 加入第二层硫氮萃酮(％) | 外包衣(％) | |
| H2O | pH7 | |||||
| 1h | 0.08 | 0.35 | 7.35 | 0.40 | 39.51 | 16.72 |
| 2h | 0.35 | 0.46 | 32.78 | 0.66 | 39.67 | 31.36 |
| 3h | 0.53 | 0.51 | 36.32 | 0.81 | 39.76 | 32.44 |
| 4h | 0.70 | 0.55 | 37.09 | 1.01 | 39.85 | 32.61 |
| 5h | 1.20 | 0.61 | 37.39 | 1.21 | 39.93 | 32.84 |
| 6h | 2.53 | 0.66 | 37.76 | 1.61 | 40.15 | 33.13 |
| 7h | 5.96 | 0.70 | 38.06 | 2.42 | 40.45 | 33.36 |
| 8h | 15.30 | 0.81 | 38.17 | 6.81 | 40.77 | 33.93 |
| 9h | 38.46 | 1.06 | 38.41 | 21.45 | 41.83 | 34.84 |
| 10h | 67.09 | 1.91 | 38.72 | 39.58 | 44.51 | 36.50 |
| 11h | 84.19 | 5.19 | 39.04 | 51.16 | 50.59 | 39.63 |
| 12h | 91.67 | 13.24 | 39.63 | 57.65 | 62.44 | 44.44 |
| 13h | 95.19 | 22.93 | 40.53 | 62.19 | 75.44 | 50.52 |
| 14h | 97.22 | 30.22 | 41.72 | 65.61 | 83.95 | 56.66 |
| 15h | 90.59 | 35.49 | 43.21 | 68.12 | 87.96 | 62.41 |
| 16h | 99.99 | 35.96 | 44.99 | 70.28 | 89.97 | 67.04 |
| 17h | 100.84 | 42.77 | 46.91 | 71.89 | 90.94 | 70.91 |
| 18h | 101.59 | 45.36 | 49.49 | 73.18 | 91.69 | 74.04 |
| 9h | 102.34 | 47.84 | 52.20 | 74.75 | 92.29 | 76.36 |
| 20h | 102.89 | 50.05 | 55.51 | 75.80 | 92.95 | 78.34 |
| 21h | 103.34 | 51.88 | 58.72 | 76.84 | 93.40 | 79.91 |
| 22h | 103.81 | 53.78 | 62.01 | 77.69 | 93.78 | 81.11 |
| 23h | 104.29 | 55.59 | 65.15 | 78.70 | 94.14 | 82.28 |
| 24h | 104.69 | 57.19 | 68.06 | 79.50 | 94.37 | 83.04 |
| 加样后每小时硫氮酮溶解的百分数 | ||||||
| YED 005×1406 | |
| 加料 | |
| 活性成分 | 80.32％ |
| 中性载体 | 14.22％ |
| 粘合剂 | 2.73％ |
| 表面活性剂 | 1.36％ |
| 增塑剂 | 1.36％ |
| YED 005×1406 | |
| 中性载体 | 9.82％ |
| 加料 | |
| 活性成分 | 55.46％ |
| 粘合剂 | 1.88％ |
| 表面活性剂 | 0.94％ |
| 增塑剂 | 0.94％ |
| 包衣 | |
| 包衣剂 | 22.21％ |
| 生物利用率辅剂 | 0.07％ |
| 增塑剂 | 3.85％ |
| 润滑剂 | 4.82％ |
Claims (21)
1.含硫氮酮的缓释(SR)微粒，其中含有：-包有活性层的中性颗粒载体，该活性层含有：·作为活性成分的硫氮酮或其药用盐·表面活性剂，及·粘合剂，-和保证活性成分缓释的层(SR层)。
2.权利要求1的微粒，其中SR层保证活性成分的慢缓释。
3.权利要求1的微粒，其中SR层保证活性成分的快缓释。
4.权利要求2的微粒，其中保证活性成分慢缓释的SR层本身被另一活性层包衣，该活性层含有：·作为活性成分的硫氮酮或其药用盐，·表面活性剂，及·粘合剂，其本身被外层包衣，该外层保证此层所含活性成分的快缓释。
5.权利要求4的微粒，其中在保证活性成分慢缓释的SR层和包衣此SR层的活性层之间还含有夹层。
6.权利要求1至5中任一项的微粒，其中表面活性剂是阴离子、非离子、阳离子或两性离子表面活性剂。
7.权利要求6的微粒，其中该表面活性剂是阴离子表面活性剂，特别选自C10-C20烷基硫酸碱金属盐，优选十二烷基硫酸钠，C10-C20烷基磺酸碱金属盐或C10-C20烷基苯磺酸碱金属盐。
8.权利要求1至7中任一项的微粒，其中粘合剂由任何可用于包衣中性颗粒载体的药用粘合剂组成，特别是药用聚合物如聚乙烯吡咯烷酮。
9.权利要求1至8中任一项的微粒，其中每个活性层中还含有一种增塑剂，优选邻苯二甲酸酯。
10.权利要求1至9中任一项的微粒，其中活性成分/表面活性剂的重量比为99/1至95/5，优选约98/2。
11.权利要求1至10中任一项的微粒，其中活性成分/粘合剂的重量比为99/1至90/10，优选约97/3。
12.权利要求1至3中任一项的微粒，其中载体和活性层含有下列组份，以总重量为100给出百分数：-中性颗粒载体 20-25％-活性成分 70-75％-表面活性剂 0.5-5％-粘合剂 0.5-10％-增塑剂 0-5％
13.权利要求4的微粒，其中载体和活性层含有下列组份，以总重量为100给出百分数：-中性颗粒载体 10-20％-活性成分 75-85％-表面活性剂 0.5-5％-粘合剂 0.5-10％-增塑剂 0.5-5％
14.权利要求1至13中任一项的微粒，其中每个SR层由保证缓释的包衣剂和视具体情况而定与其结合的一种或多种常规添加剂组成，后者特别是生物利用率辅剂和/或增塑剂和/或润滑剂。
15.权利要求14的微粒，其中保证缓释的包衣剂是水不溶性成膜聚合物，如聚甲基丙烯酸酯。
16.权利要求14或15的微粒，其中生物利用率辅剂优选聚氧乙烯的脂肪酸酯，特别是多乙氧基醚。
17.权利要求14至16中任一项的微粒，其中润滑剂是滑石。
18.权利要求14至17中任一项的微粒，其中增塑剂是用于制备微粒的药用常规增塑剂，特别是柠檬酸、邻苯二甲酸或癸二酸酯，如柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或邻苯二甲酸二乙酯，及其混合物。
19.权利要求1至3中任一项的微粒，其中它们含有下列最终组份，以总干重为100％给出百分数：-中性颗粒载体 10-20％
·活性层：-活性成分 45-65％-粘合剂 0.5-2％-表面活性剂 0.5-1％-增塑剂 0.5-1％
·SR层-包衣剂 10-30％-生物利用率辅剂 0.05-0.15％-增塑剂 2-10％-润滑剂 2-10％
20.权利要求4的微粒，其中它们含有下列最终组份，以总干重为100％给出百分数：-中性颗粒载体 5-15％
·活性层：-活性成分 45-65％-粘合剂 0.5-2.5％-表面活性剂 0.75-1.25％-增塑剂 0.75-1.25％
·SR层-包衣剂 15-35％-生物利用率辅剂 0.02-0.15％-增塑剂 2-10％-润滑剂 2-10％
21.含有权利要求1至20中任一项的微粒的明胶胶囊。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9515361A FR2742660B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
| FR9515361 | 1995-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1207681A true CN1207681A (zh) | 1999-02-10 |
| CN1145488C CN1145488C (zh) | 2004-04-14 |
Family
ID=9485856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB961997648A Expired - Lifetime CN1145488C (zh) | 1995-12-22 | 1996-12-23 | 含硫氮�酮活性成分的缓释微粒 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6228395B1 (zh) |
| EP (1) | EP0868184B1 (zh) |
| JP (1) | JP2000506500A (zh) |
| KR (1) | KR100354054B1 (zh) |
| CN (1) | CN1145488C (zh) |
| AR (1) | AR004410A1 (zh) |
| AT (1) | ATE238798T1 (zh) |
| AU (1) | AU721949B2 (zh) |
| BG (1) | BG63770B1 (zh) |
| BR (1) | BR9612225A (zh) |
| CA (1) | CA2242224C (zh) |
| DE (1) | DE69627880T2 (zh) |
| DK (1) | DK0868184T3 (zh) |
| EA (1) | EA001721B1 (zh) |
| EE (1) | EE04045B1 (zh) |
| ES (1) | ES2198505T3 (zh) |
| FR (1) | FR2742660B1 (zh) |
| GE (1) | GEP20022629B (zh) |
| HK (1) | HK1018400A1 (zh) |
| HU (1) | HU224214B1 (zh) |
| IL (1) | IL125047A (zh) |
| NO (1) | NO324680B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ324739A (zh) |
| PL (1) | PL186621B1 (zh) |
| PT (1) | PT868184E (zh) |
| WO (1) | WO1997023219A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA9610776B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100415216C (zh) * | 1999-06-28 | 2008-09-03 | 赛诺菲-安万特 | 含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2742660B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
| US6162463A (en) * | 1997-05-01 | 2000-12-19 | Dov Pharmaceutical Inc | Extended release formulation of diltiazem hydrochloride |
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
| US7179483B2 (en) | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
| FR2831546B1 (fr) * | 2001-10-31 | 2007-03-23 | Atofina | Materiau polymere thermoplastique pour supports d'enregistrement d'informations audio et/ou optiques |
| MXPA06003942A (es) * | 2003-10-10 | 2006-07-05 | Ethypharm Sa | Microgranulos de liberacion sostenida que contienen extracto de gingko biloba, y procedimiento para la fabricacion de los mismos. |
| JPWO2005065715A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2007-07-26 | 武田薬品工業株式会社 | 造粒性改善方法 |
| JP2005306778A (ja) * | 2004-04-21 | 2005-11-04 | Basf Ag | 徐放性製剤及びその製造方法 |
| WO2006013431A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Pfizer Limited | Stable controlled-release pharmaceutical formulation of eletriptan |
| US8778395B2 (en) | 2005-08-11 | 2014-07-15 | Andrx Labs, Llc | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| CA2655835C (en) * | 2006-06-19 | 2015-07-21 | Alpharma, Inc. | Abuse-resistant pharmaceutical compositions of opioid agonists |
| ITFI20110172A1 (it) | 2011-08-08 | 2013-02-09 | Valpharma Sa | Formulazione multiparticolata a rilascio modificato di diltiazem hcl. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
| IT1200217B (it) * | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
| DK173505B1 (da) * | 1987-02-20 | 2001-01-15 | Pharmatec Internat S R L | Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom afgivelse og anvendelse af således fremstillede pelleter t |
| JPH07552B2 (ja) * | 1987-11-06 | 1995-01-11 | 田辺製薬株式会社 | 持効性製剤 |
| FR2623714B1 (fr) * | 1987-11-26 | 1990-04-20 | Ethypharm Sa | Forme a liberation prolongee du diltiazem, et son medicament ainsi obtenu |
| FR2624732B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
| FR2630647B1 (fr) * | 1988-04-27 | 1991-08-16 | Sanofi Sa | Microbilles de diltiazem, leur procede de fabrication et compositions pharmaceutiques a liberation prolongee les contenant |
| US5288505A (en) | 1991-06-26 | 1994-02-22 | Galephar P.R., Inc., Ltd. | Extended release form of diltiazem |
| US5229135A (en) * | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
| US5376384A (en) | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5834024A (en) * | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
| FR2742660B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
-
1995
- 1995-12-22 FR FR9515361A patent/FR2742660B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-20 ZA ZA9610776A patent/ZA9610776B/xx unknown
- 1996-12-23 AT AT96943156T patent/ATE238798T1/de active
- 1996-12-23 CN CNB961997648A patent/CN1145488C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 EA EA199800593A patent/EA001721B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 PT PT96943156T patent/PT868184E/pt unknown
- 1996-12-23 IL IL12504796A patent/IL125047A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CA CA002242224A patent/CA2242224C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 AU AU11983/97A patent/AU721949B2/en not_active Expired
- 1996-12-23 US US09/091,646 patent/US6228395B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 GE GEAP19964360A patent/GEP20022629B/en unknown
- 1996-12-23 JP JP9523365A patent/JP2000506500A/ja active Pending
- 1996-12-23 DE DE69627880T patent/DE69627880T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 AR ARP960105884A patent/AR004410A1/es unknown
- 1996-12-23 DK DK96943156T patent/DK0868184T3/da active
- 1996-12-23 BR BR9612225A patent/BR9612225A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 EP EP96943156A patent/EP0868184B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 EE EE9800197A patent/EE04045B1/xx unknown
- 1996-12-23 KR KR10-1998-0704833A patent/KR100354054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 NZ NZ324739A patent/NZ324739A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 HU HU9904129A patent/HU224214B1/hu active IP Right Grant
- 1996-12-23 PL PL96327567A patent/PL186621B1/pl unknown
- 1996-12-23 ES ES96943156T patent/ES2198505T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 WO PCT/FR1996/002040 patent/WO1997023219A1/fr active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-12 NO NO19982738A patent/NO324680B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 BG BG102555A patent/BG63770B1/bg unknown
-
1999
- 1999-08-10 HK HK99103442A patent/HK1018400A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 US US09/757,628 patent/US6383516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 US US09/998,911 patent/US6660296B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100415216C (zh) * | 1999-06-28 | 2008-09-03 | 赛诺菲-安万特 | 含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1114405C (zh) | 胃保护性奥美拉唑微粒、其制备方法及药物制剂 | |
| CN1108791C (zh) | 延长释放米那普仑的盖仑制剂 | |
| JP4749639B2 (ja) | 味がマスクされ、活性成分を即時放出する、被覆された顆粒の製造方法 | |
| JP3881038B2 (ja) | フマル酸誘導体含有の医薬組成物 | |
| CN1207681A (zh) | 含硫氮䓬酮活性成分的缓释微粒 | |
| JP3426230B2 (ja) | 複数層の制御放出処方剤 | |
| CN1142780C (zh) | 药用组合物 | |
| CN1080169A (zh) | 含有水溶性药物的控释片 | |
| JP2003504331A (ja) | フェノフィブレート含有医薬組成物およびこれを調製するための方法 | |
| HUT62461A (en) | Process for producing pearl compositions coated with active ingredient of low solubility | |
| CN1321088A (zh) | 雷诺嗪持续释放制剂 | |
| CN1316901A (zh) | 富马酸衍生物在移植药物中的应用 | |
| CZ298694A3 (en) | Preparation containing morphine salt with controlled release | |
| CN1626093A (zh) | 奥卡西平包膜片剂 | |
| CN1244119A (zh) | 迅速释放和掩蔽味觉的药物剂型 | |
| TW201534357A (zh) | 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物，以及其製備及使用方法 | |
| CN1267089C (zh) | 硫酸吗啡微粒,其制备方法及含有该物质的组合物 | |
| CN1135981C (zh) | 硫酸吗啡微粒、其制备方法和药物制剂 | |
| JP2002529399A (ja) | 粒状化結晶性イブプロフェンで被覆した粒子 | |
| EP0830129A1 (fr) | Compositions solides contenant du polyethyleneoxyde et un principe actif non amorphe | |
| CN1525852A (zh) | 被掩味的包衣颗粒和粒状物 | |
| JP2012511039A (ja) | 固定用量組合せのためのタムスロシンペレット剤 | |
| CN1272785A (zh) | 微渗透药物控释系统 | |
| WO2005053659A1 (en) | An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation | |
| JP2001192344A (ja) | フィルムコーティング剤及び経口固形製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: ETHYPHARM COMPANY Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: ROOM #, AIDIKEAIDIFAMUYAOPINSHIYAN |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Wudang, France Patentee after: Effalm S.A. Address before: Wudang, France Patentee before: Labortoires Des Produits Ethiques Ethypharm |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: The French Saint Cloud Patentee after: Ai Defa Address before: Wudang, France Patentee before: Effalm S.A. |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20040414 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |