NL194882C - Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat. - Google Patents
Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194882C NL194882C NL8901200A NL8901200A NL194882C NL 194882 C NL194882 C NL 194882C NL 8901200 A NL8901200 A NL 8901200A NL 8901200 A NL8901200 A NL 8901200A NL 194882 C NL194882 C NL 194882C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- granules
- preparation
- diclofenac sodium
- long
- acting
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 194882
Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat
De uitvinding heeft betrekking op een langwerkend farmaceutisch preparaat voor orale toediening dat didofenacnatrium als werkzaam bestanddeel en een organisch carbonzuur bevat, welk preparaat is bereid 5 door een aanhoudende afgifte veroorzakende bekleding aan te brengen op preparaat dat didofenacnatrium en een organisch carbonzuur bevat.
Een dergelijk preparaat wordt beschreven in de Britse odrooiaanvrage GB-A 2.039.737. Uit GB-A
2.039.737 is een farmaceutisch preparaat bekend dat diclofenac als werkzaam bestanddeel en verder een organisch zuur (bijvoorbeeld wijnsteen-, citroen- of fumaarzuur of mengsels daarvan) of een alkalizout van 10 zwakke organische zuren (bijvoorbeeld natriumcitraat) bevat. Volgens GB-A 2.039.737 wordt een kleine hoeveelheid organisch zuur gebruikt. Zo is voor de type a) korrels, die op bladzijde 3 van GB-A 2.039.737 worden beschreven, de verhouding van de pH-regelmiddeloplossing ten opzichte van het werkzame bestanddeel 0,05 tot 1%.
Het gebruik van didofenacnatrium, dat een niet-sterolde, anti-inflammatoir geneesmiddel is, wordt hoog 15 gewaardeerd vanwege zijn sterke anti-inflammatoire en analgetische werking. Didofenacnatrium wordt dus klinisch uitgebreid gebruikt. De halfwaardetijd van de bloedspiegel van deze verbinding is echter erg kort.
Dit veroorzaakt het ongemak dat men de verbinding drie maal daags moet innemen, telkens na de maaltijd. Dit ongemak leidt er toe dat de patiënt zich daar niet aan houdt en bijvoorbeeld vergeet de verbinding in te nemen. Deze situatie is voor een juiste klinische behandeling ongunstig. Een ander probleem dat de 20 inneming van didofenacnatrium met zich meebrengt, is een aanzienlijk neveneffect dat toe te schrijven is aan een snelle stijging van de bloedspiegel. Er bestaat dein ook vraag naar een langwerkend didofenacna-triumpreparaat dat het effect van didofenacnatrium zo veilig mogelijk en effidënt gedurende lange tijd kern vertonen.
Aan aanvraagster is gebleken dat bij toepassing van een relatief kleine hoeveelheid van het organische 25 zuur ten opzichte van die van didofenacnatrium geen lang aanhoudende afgifte van didofenacnatrium verkregen wordt (zie onderstaand vergelijkend voorbeeld I).
Het doel van de uitvinding is het verschaffen van een preparaat, zoals omschreven in de aanhef, dat de boven genoemde nadelen niet heeft.
Er werd nu gevonden dat het bovengenoemde doel bereikt wordt met een preparaat, zoals omschreven 30 in de aanhef, gekenmerkt doordat de aanhoudende afgifte veroorzakende bekleding een daartoe geschikt in water onoplosbaar polymeer, een in de darm oplosbaar polymeer, een hogere vetzuurester of een combinatie daarvan omvat, en de hoeveelheid van het organische carbonzuur ten minste 25 gewichtsdelen per 100 gewichtsdelen didofenacnatrium is, 35 welk preparaat de bloedspiegel van didofenacnatrium kan onderdrukken en de spiegel lang tijd constant kan houden.
Figuur 1 is een tekening die de resultaten laat zien die werden verkregen bij de oplosproef van onderstaand proefvoorbeeld I, waarmee de verandering in oplossnelheid van didofenacnatrium in de tijd wordt weergege-40 ven.
Figuur 2 is een tekening die de resultaten laat zien die werden verkregen bij onderstaand proefvoorbeeld II, waarmee de verandering in oplossnelheid van didofenacnatrium in de tijd wordt weergegeven.
Figuur 3 is een tekening die de resultaten laat zien die werden verkregen bij de oplosproef van onderstaand proefvoorbeeld lil, waarmee de verandering in plasmaspiegel van didofenacnatrium in de tijd 45 wordt weergegeven.
Figuur 4 is een tekening, gelijk aan figuur 3, die de bij proefvoorbeeld IV verkregen resultaten laat zien.
Voorbeelden van in het onderhavige preparaat te gebruiken organische carbonzuren zijn citroenzuur, ascorbinezuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, maleïnezuur en adipinezuur, alsmede mengsels 50 van twee of meer van deze zuren. Bij voorkeur is het organische zuur citroenzuur of fumaarzuur.
Volgens de uitvinding omvat de aanhoudende afgifte veroorzakende bekleding een in water onoplosbaar polymeer, een in de darm oplosbaar polymeer, een hogere vetzuurester of een combinatie daarvan. Het in water onoplosbare polymeer is bij voorkeur ethylcellulose of een aminoalkyimethacrylaatcopolymeer (Eudragit RL en RS ®). Het in de darm oplosbare polymeer is bij voorkeur een methacrylzuurcopolymeer.
55 De hogere vetzuurester is bij voorkeur een glycerolvetzuurester.
In het preparaat volgens de uitvinding ligt de hoeveelheid van het organische zuur bij voorkeur tussen 25 en 50 gewichtsdelen per 100 gewichtsdelen didofenacnatrium.
194882 2
Men kan een organisch zuur en diclofenacnatrium mengen, of ze als afzonderlijke lagen samenstellen. Verwerking van een organisch zuur en diclofenacnatrium in aparte lagen kan bijvoorbeeld geschieden door een laag van fijn poeder van organisch zuur aan te brengen op tabletten, korrels, fijne korrels en parels, die diclofenacnatrium bevatten en het geheel te persvormen. Eventueel kan men fijn poeder van organisch zuur 5 vastkleven op de oppervlakken van diclofenacnatrium tabletten, -korrels, fijne korrels en parels.
Voorbeelden van volgens de uitvinding toe te passen in wat-er onoplosbare polymeren zijn ethylcellulose, aminoalkylmethacrylaatcopolymeer, polyvinylacetaat, polyvinylchloride en polyethyleen. Voorbeelden van volgens de uitvinding toe te passen in het darmkanaal oplosbare polymeren zijn ceiluloseacetaatftalaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat, carboxymethylethylcellu-10 lose, styreen-acrylzuurcopolymeer, methacrylzuurcopolymeer, maleïnezuuranhydridecopolymeer en schellak. Voorbeelden van volgens de uitvinding toe te passen hogere vetzuuresters zijn glycerolvetzuuresters, gehydrogeneerde oliën, camaubwas, bijenwas en Japan (troebel) was. In water onoplosbare polymeren en in het darmkanaal oplosbare polymeren, die in water oplosbaar zijn bij een zuurgraad van ongeveer pH
5,5-7, in het bijzonder van ongeveer 7, hebben in het bijzonder de voorkeur.
15 Men kan bovengenoemde verbindingen hetzij individueel, hetzij in combinatie gebruiken als een aanhoudende afgifte veroorzakende bekleding. Voorbeelden van ideale, aanhoudende afgifte veroorzakende bekledingen zijn een in het darmkanaal oplosbare bekleding, die 1 gewichtsdeel methacrylzuurcopolymeer S (methacrylzuur-methylmethacrylaatcopolymeer, dat op een droge basis 25,0-34,5% methacrylzuur bevat, handelsnaam: ® Eudragit S) of methacrylzuurcopolymeer L (methacrylzuur-methylmethacrylaatcopolymeer, 20 dat op een droge basis 36,0-52,0% methacrylzuur bevat, handelsnaam: Eudragit L) 0,03-0,3 gew.dln glycerol monostearaat en 0,01-1,5 gew.dln talk bevat en een in water onoplosbare bekleding, die 1 gewichtsdeel in water onoplosbaar polymeer, 0,2-0,5 gew.dln polyvinylpyrrolidon en 0,01-1,5 gew.dln talk bevat.
Bij de bereiding van de diclofenacnatriumcomponent met aanhoudende afgifte van de uitvinding wordt 25 een farmaceutisch preparaat, dat diclofenacnatrium en een organisch zuur en eventueel geschikte toevoegsels bevat, op gebruikelijke wijze micro-ingekapseld. Eventueel wordt dit farmaceutische preparaat als zodanig, of na toevoeging van geschikte toevoegsels, zoals bindmiddelen, smeermiddelen, desintegreer-middelen, dragers, desintegratie vertragende middelen, weekmakers, kleurstoffen, smaakstoffen, enzovoort, volgens gebruikelijke wijzen gevormd tot tabletten, korrels, en fijne korrels. Daarna wordt daaroverheen een 30 aanhoudende afgifte veroorzakende bekleding aangebracht.
De te gebruiken hoeveelheid aanhoudende afgifte veroorzakende bekleding wisselt met het type preparaat. Gewoonlijk is een hoeveelheid van 1-80 gew.%, gebaseerd op de hoeveelheid farmaceutische preparaten, geschikt. Bij in het darmkanaal oplosbare bekledingen verdient een hoeveelheid van 10-80 gew.%, in het bijzonder 10-60 gew.% de voorkeur. Een hoeveelheid van 1-80 gew.%, in het bijzonder 3-60 35 gew.%, verdient voor in water onoplosbare bekledingen de voorkeur.
Een aldus bereide diclofenacnatriumcomponent met aanhoudende afgifte kan worden gebruikt als langwerkend diclofenacnatriumpreparaat. Bij een andere uitvoeringsvorm wordt deze diclofenacnatriumcomponent met aanhoudende aangifte gecombineerd met diclofenacnatriumcomponent, die geen behandeling voor aanhoudende afgifte heeft ondergaan, teneinde een langwerkend diclofenacnatriumpreparaat te 40 verkrijgen.
Dit laatste preparaat, waarin diclofenacnatriumcomponent met aanhoudende afgifte en diclofenacnatriumcomponent met snelle afgifte zijn verwerkt, kan worden bereid door beide te mengen of een laag te vormen van elke diclofenaccomponent. De verhouding van diclofenacnatriumcomponent met aanhoudende afgifte en diclofenacnatriumcoponent met snelle afgifte in het preparaat wisselt met de beoogde bloedspiegel van 45 diclofenac en de gewenste tijdsduur. Gewoonlijk gebruikt men een hoeveelheid diclofenacnatriumcomponent met snelle afgifte van 10-50 gew.%, liefst van 20-40 gew.% van de totale hoeveelheid diclofenacnatrium in het preparaat.
Er bestaan geen bepaalde beperkingen ten aanzien van de typen langwerkend diclofenacnatriumpreparaat volgens de uitvinding. Men kan gebruik maken van poeders, fijne korrels, korrels, parels, capsules en 50 tabletten.
Het langwerkende diclofenacnatriumpreparaat van de uitvinding, bereid als boven volledig beschreven, kan de maximum bloedspiegel van diclofenac verlagen door onderdrukking en regeling van de afgifte-snelheid van diclofenacnatrium uit het preparaat. Het kan de bloedspiegel van diclofenac gedurende een aanzienlijk lange tijd constant houden. Dit vermindert het risico van optredende neveneffecten en kan 55 tegelijkertijd geven, dat men het preparaat maar één maal daags behoeft in te nemen.
Voor hydroxypropylcellalose, polyvinylpyrrolidon, polyethyleenglycol wordt gewezen op Davidson, Handbook of Water Soluble Gums and Resins 1980, biz. 13-15, 21-12 en 18-20/18-21.
3 194882
Voorbeeld I
(1) Bereiding van niet beklede korrels A.
800 g diclofenacnatrium, 200 g citroenzuur en 200 g maïszetmeel werden gemengd en verpulverd. Het aldus verkregen fijne poeder werd verwerkt tot bolvormige korrels onder gebruik van 600 g gezuiverde 5 saccharose, die was verkregen voor zeving door 0,6-0,8 mm (20-28 mesh), als een kern, onder opsproei-ing van een oplossing van 25 g hydroxypropylcellulose in 475 g ethylalcohol. De korrels werden daarna 3 uur bij 55°C verdroogd. Deze gedroogde korrels werden daarna door een 1,19 mm (14 meshzeef geleid, gevolgd door doorgang door een 0,6 mm (28 mesh)zeef. De korrels, die niet door de 28 mesh gingen, werden als niet beklede korrels A genomen. De samenstelling van deze niet beklede korrels A was als 10 volgt:
Component gew.%
Diclofenacnatrium 43,7 15 Citroenzuur 11,0
Maïszetmeel 11,0
Gezuiverde saccharose 32,9
Hydroxypropylcellulose 1,4 20 Totaal 100 (2) Bereiding van langwerkende korrels A-1 van de uitvinding.
Men bracht 600 g niet beklede korrels A in een bekledingsinrichting met een zwevend bed. De korrels 25 werden op gebruikelijke wijze door sproeiing bekleed met 1,263 g bekledingsvloeistof met de volgende samenstelling ter verkrijging van langwerkende korrels A-1. Het gewicht van de bekleding was 8% van het gewicht van de niet beklede korrels.
Component gew.% 30 --
Ethylceilulose 2,7
Polyvinylpyrrolidon K30 0,9
Talk 0,2
Ethylalcohol 96,2 35 -
Totaal 100,0
Voorbeeld II
40 Bereiding van langwerkende korrels A-2 van de uitvinding met een snel afgevënde buitenlaag.
50,7 g diclofenacnatrium en 149,3 g maïszetmeel werden gemengd en verpulverd. Het aldus verkregen poeder werd verwerkt tot bolvormige korrels onder gebruik van 500 g langwerkende korrels A-1 als kern, terwijl men een oplossing van 4 g hydroxypropylcellulose in 76 g ethylalcohol opsproeide. De korrels werden daarna 2 uur bij 55°C gedroogd ter verkrijging van langwerkende korrels A-2 van de uitvinding met een 45 snelafgevende buitenlaag.
Vergelijkend voorbeeld I
(1) Bereiding van niet beklede korrels B.
1000 g diclofenacnatrium, 30 g fumaarzuur en 170 g maïszetmeel werden gemengd en verpulverd. Het 50 aldus verkregen fijne poeder werd verwerkt tot bolvormige korrels onder gebruik van 600 g gezuiverde saccharose, die was verkregen door zeving door 20-28 mesh, als een kern,terwijl men een oplossing opsproeide van 25 g hydroxypropylcellulose in 475 g ethylalcohol. De korrels werden daarna drie uur bij 55°C gedroogd. Deze gedroogde korrels werden daarna door een 14 meshzeef geleid en daarna door een 28 meshzeef. De korrels, die niet door de 28 meshzeef gingen, werden als niet beklede korrels B genomen. 55 De samenstelling van deze niet beklede korrels B was als volgt: 194882 4
Component gew.% 5 Diclofenacnatrium 54,8
Fumaarzuur 1,6
Maïszetmeel 9,3
Gezuiverde saccharose 32,9
Hydroxypropylcellulose 1,5 10 ----—:-
Totaal 100 (2) Bereiding van langwerkende korrels B-1 van de uitvinding.
15 Men bracht 600 g niet beklede korrels B in een bekledingsinrichting met zwevend bed. De korrels werden op een gebruikelijkerwijze door besproeiing bekleed met 1667 g bekledingsvloeistof van de volgende samenstelling ter bereiding van langwerkende korrels B-1.
De hoeveelheid bekleding bedroeg 20%, gebaseerd op het gewicht van de niet beklede korrels.
20 Component gew.%
Methacrylzuurcopolymeer S 6,5
Glycerolvetzuurester 0,5
Talk 0,2 25 Ethylalcohol 92,8
Totaal 100,0 30 Voorbeeld lil (1) Bereiding van niet beklede korrels C.
800 g diclofenacnatrium, 200 g fumaarzuur en 200 g maïszetmeel werden gemengd en verpulverd. Het aldus verkregen fijne poeder werd verwerkt tot bolvormige korrels onder gebruik van 600 g gezuiverde saccharose, die was verkregen door zeving door 20-28 mesh, als kem, onder besproeiing met een 35 oplossing van 25 g hydroxypropylcellulose in 475 g ethylalcohol. De korrels werden daarna 3 uur bij 55°C gedroogd. Deze gedroogde korrels werden daarna door een 14 meshzeef geleid gevolgd door een 28 meshzeef. De korrels, die niet door de 28 meshzeef gingen, werden als niet beklede korrels C genomen.
De samenstelling van deze niet beklede korrels C was als volgt: 40 Component gew.%
Diclofenacnatrium 43,7
Fumaarzuur 11,0
Maïszetmeel 11,0 45 Gezuiverde saccharose 32,9
Hydroxypropylcellulose 1,4
Totaal 100,0 50 (2) Bereiding van langwerkende korrels C-1 van de uitvinding.
600 g niet beklede korrels C werden in een bekledingsinrichting met zwevend bed gebracht. De korrels werden volgens een gebruikelijke methode door besproeiing bekleed met 1667 g bekledingsvloeistof van de volgende samenstelling ter verkrijging van langwerkende korrels C-1. De hoeveelheid bekleding was 55 ongeveer 20%, gebaseerd op het gewicht van de niet beklede korrels.
Component gew.% 5 194882 5 Methacrylzuurcopolymeer S 6,5
Glycerol-vetzuurester 0,5
Talk 0,2
Ethylalcohol 92,8 10 Totaal 100,0
Voorbeeld IV
(1) Bereiding van niet beklede korrels D.
15 700 g diclofenacnatrium, 350 g fumaarzuur en 150 g maïszetmeel werden gemengd en verpulverd. Het aldus verkregen fijne poeder werd verwerkt tot bolvormige korrels onder gebruik van 600 g gezuiverde saccharose die was verkregen door zeving door 20-28 meshzeef, als kem, onder besproeiing met een oplossing van 25 g hydroxypropylcellulose in 475 g ethylalcohol. De korrels werden daarna 3 uur bij 55°C gedroogd. Deze gedroogde korrels werden, vervolgens door een 14 mesh geleid en daarna door een 28 20 meshzeef. Korrels, die niet 28 meshzeef gingen, werden genomen als niet beklede korrels D. De samenstelling van deze niet beklede korrels was als volgt: .
Component gew.% 25 Diclofenacnatrium 38,3
Fumaarzuur 19,2
Maïszetmeel 6,2
Gezuiverde saccharose 32,9
Hydroxypropylcellulose 1,4 30 ---
Totaal 100,0 (2) Bereiding van langwerkende korrels D-1 van de uitvinding.
35 Men bracht 600 g niet beklede korrels D in een bekledingsinrichting met zwevend bed. De korrels werden op een gebruikelijke wijze door besproeiing bekleed met 900 g bekledingsvloeistof van de volgende samenstelling ter verkrijging van langwerkende korrels D-1. De hoeveelheid bekleding was 6%, gebaseerd op het gewicht van de niet beklede korrels.
40 Component gew.%
Aminoalkylmethacrylaatcopolymeer (Eudragit RL of RS) 3,3
Polyethyleenglycol 0,5
Talk 0,2 45 Ethylalcohol 96,0
Totaal 100,0
50 Voorbeeld V
(1) Bereiding van niet beklede korrels E.
Bij een poedervormig mengsel van 700 g diclofenacnatrium, 350 g fumaarzuur, 100 g zetmeel, 600 g lactose en 400 g gezuiverde saccharose voegde men een oplossing van 60 g hydroxypropylcellulose in 540 g gezuiverd water en kneedde het mengsel. Het geknede product werd onder gebruik van een cilindrische 55 granulator verwerkt tot bolvormige korrels. Deze korrels werden daarna 3 uur bij 55°C gedroogd. De gedroogde korrels werden daarna door een 16 meshzeef geleid en vervolgens door een 30 meshzeef. De 194882 6 korrels,die niet door de 30 meshzeef gingen, werden genomen als niet beklede korrels E. De samenstelling van deze niet beklede korrels E was als volgt:
Component gew.% 5 ---
Diclofenacnatrium 31,8
Fumaarzuur 15,8
Maïszetmeel 4,5
Lactose 27,1 10 Gezuiverde saccharose 18,1
Hydroxypropylcellulose 2,7
Totaal 100,0 15 (2) Bereiding van langwerkende korrels E-1 van de uitvinding.
Men bracht 500 g niet beklede korrels E in een bekledingsinrichting met zwevend bed. De korrels werden volgens een gebruikelijke methode door besproeiing bekleed met 2083 g bekledingsvloeistof met de volgende samenstelling ter verkrijging van langwerkende korrels E-1. De hoeveelheid bekleding was 30%, 20 gebaseerd op het gewicht van de niet beklede korrels.
Component gew.%
Methacrylzuurcopolymeer L 6,5 25 Glycerol-vetzuurester 0,5
Talk 0,2
Ethylalcohol 92,8
Totaal 100,0 30 --—--
Vergelijkend voorbeeld II
(1) Bereiding van niet beklede korrels F (niet beklede korrels, die geen organisch zuur bevatten).
800 g diclofenacnatrium en 400 g maïszetmeel werden gemengd en verpulverd. Het aldus verkregen fijne 35 poeder werd tot bolvormige korrels verwerkt onder gebruik van 600 g gezuiverde saccharose, die was verkregen door zeving door 20-28, als kern, onder besproeiing met een oplossing van 25 g hydroxypropyl-cellulose in 475 g ethylalcohol. De korrels werden daarna 3 uur bij 55°C gedroogd. De gedroogde korrels werden vervolgens door een 14 meshzeef geleid en daarna door een 28 meshzeef. De korrels, die niet door de 28 meshzeef gingen, werden genomen als niet beklede korrels F. De samenstelling van deze niet 40 beklede korrels F was als volgt:
Component gew.%
Diclofenacnatrium 43,8 45 Maïszetmeel 21,9
Gezuiverde saccharose 32,9
Hydroxypropylcellulose 1,4
Totaal 100,0 50 -—--- — -- (2) Bereiding van beklede korrels F-1, die geen organisch zuur bevatten.
Men bracht 600 g niet beklede korrels F in een bekledingsinrichting met zwevend bed. De korrels werden volgens een gebruikelijke methode door besproeiing bekleed met 1667 g bekledingsvloeistof van de 55 volgende samenstelling ter verkrijging van beklede korrels F-1. De hoeveelheid bekleding was ongeveer 20%, gebaseerd op het gewicht van de niet beklede korrels.
Component gew.% 7 194882 5 Methacrylzuurcopolymeer S 6,5
Glycerol-vetzuurester 0,5
Talk 0,2
Ethylalcohol 92,8 10 Totaal 100,0
Vergelijkend voorbeeld lil
Bereiding van beklede korrels F-2, die geen organisch zuur bevatten.
15 Men bracht 600 g niet beklede korrels F in een bekledingsinrichting met zwevend bed. De korrels werden op een gebruikelijke wijze door besproeiing bekleed met 1.263 g bekledingsvloeistof met de volgende samenstelling ter verkrijging van beklede korrels F-2. De hoeveelheid bekleding was ongeveer 8%, gebaseerd op het gewicht van de beklede korrels.
20 Component gew.%
Ethylcellulose 2,7
Polyvinylpyrrolidon K-30 0,9
Talk 0,2 25 Ethylalcohol 96,2
Totaal 100,0
30 Voorbeeld VI
Bereiding van langwerkende tabletten G-1 van de uitvinding.
375 g diclofenacnatrium, 100 g fumaarzuur, 500 g tweebasisch calciumfosfaat, 262,5 g lactose en 12,5 g talk werden homogeen gemengd en gepersvormd tot tabletten, waarbij elk tablet een gewicht van 250 mg en een middellijn van 9 mm bevat. De samenstelling van de tabletten was als volgt: 35 -
Component gew.%
Diclofenacnatrium 30,0
Fumaarzuur 8,0 40 Tweebasisch calciumfosfaat 40,0
Lactose 21,0
Talk 1,0
Totaal 100,0 45 --—--—
Men bracht 1000 g van de tabletten in een bekledingspan en bekleedde ze op een gebruikelijke wijze met een bekledingsvloeistof met de volgende samenstelling totdat de gewichtstoeneming per tablet 10 mg bereikte.
50 Aldus produceerde men langwerkende tabletten G-1.
Voorbeeld VII
Vervaardiging van langwerkende capsules H-1 van de uitvinding.
14,37 g langwerkende korrels C—1, bereid in voorbeeld IV en 5,13 g niet beklede korrels F, bereid in 55 vergelijkend voorbeeld I, werden homogeen gemengd en afgevuld, in capsules, 195 mg per capsule, onder verkrijging van langwerkende capsules H-1.
194882 8
Proefvoorbeeld I
Het in oplossing gaan van diclofenacnatrium uit de langwerkende korrels, bereid in voorbeeld I en de beklede korrels, bereid in vergelijkend voorbeeld III werd gemeten met de roterende schoepmethode (Japan Pharmacopeia, 11th Edition) onder gebruik van een buffer bij pH 6,8. De resultaten worden getoond in 5 figuur 1. Onderdrukte afgifte van diclofenacnatrium uit de langwerkende korrels, vergeleken bij de beklede korrels, die geen organisch zuur bevatten, werd aldus aangetoond.
Proefvoorbeeld II
Het in oplossing gaan van diclofenacnatrium uit de langwerkende korrels, bereid in vergelijkende voorbeel-10 den I en III en uit de beklede korrels, die geen organisch zuur bevatten, bereid in vergelijkend voorbeeld II, werd gemeten met de roterende schoepmethode (Japan Pharmacopeia, 11th Edition) onder igebruik van een buffer bij pH 7,5. De resultaten worden getoond in figuur 2. Onderdrukte afgifte van diclofenacnatrium uit de langwerkende korrels, vergeleken met de afgifte bij de beklede korrels, die geen organisch zuur bevatten, werd aldus aangetoond.
15
Proefvoorbeeld III
123,2 mg langwerkende korrels A-1, bereid in voorbeeld I en beklede korrels F-2, die geen organisch zuur bevatten, bereid in vergelijkend voorbeeld III, werden toegediend aan brakken, die men een nacht had laten vasten, teneinde de diclofenacspiegel in plasma op vooraf bepaalde tijdstippen gemeten met hogedruk-20 vloeistofchromatografie. De resultaten worden getoond in figuur 3. De lang aanhoudende (20-25 uur) plasmaspiegel van de langwerkende korrels A-1, vergeleken bij de beklede korrels S-2, die geen organisch zuur bevatten, werd aldus aangetoond.
Voorbeeld VIII
25 (1) Bereiding van niet beklede korrels J.
525 g diclofenacnatrium, 130 g fumaarzuur, 55 g talk en 10 g maïszetmeel werden gemengd en verpulverd. Het aldus bereide fijne poeder werd verwerkt tot bolvormige korrels onder gebruik van gezuiverde saccharose, die was verkregen door zeving door 24-28 mesh, als kern, terwijl men een oplossing opsproeide van 27 g hydroxypropylcellulose in 513 g ethylalcohol. De korrels werden daarna 3 uur bij 55°C gedroogd. 30 De gedroogde korrels werden daarna door 14 mesh geleid en daarna door een 32 mesh. De korrels, die niet door de 32 mesh gingen, werden genomen als niet beklede korrels J. De samenstelling van deze niet beklede korrels J was als volgt:
Component gew.% 35 ---------
Diclofenacnatrium 42,8
Fumaarzuur - 10,6
Talk 4,5
Maïszetmeel 0,8 40 Hydroxypropylcellulose 2,2
Gezuiverde saccharose 39,1
Totaal 100,0 45 (2) Bereiding van langwerkende korrels J-1 van de uitvinding.
Men bracht 500 g niet beklede korrels J in een bekledingsinrichting met zwevend bed. De korrels werden op een gebruikelijke wijze door besproeiing bekleed met 1736 g bekledingsvloeistof met de volgende samenstelling ter bereiding van langwerkende korrels J-1. De hoeveelheid bekleding was ongeveer 25% 50 van het gewicht van de niet beklede korrels.
Component gew.% 9 194882 5 Methacrylzuurcopolymeer S 6,5
Glycerol-vetzuurester 0,5
Talk 0,2
Ethylalcohol 92,8 10 Totaal 100,0 (3) Bereiding van niet beklede korrels K.
337,5 g didofenacnatrium, 760,5 g maïszetmeel en 222 g gezuiverde saccharose werden gemengd en 15 verpulverd. De aldus bereide fijne poeders werden verwerkt tot bolvormige korrels onder gebruik van 523,5 g gezuiverde saccharose, die was verkregen door zeving door 24-26 meshzeef, als kem, terwijl men een oplossing opsproeide van 25,5 g hydroxypropylcellulose in 484,5 g ethylalcohol. De korrels werden daarna 3 uur bij 55°C gedroogd. De gedroogde korrels werden vervolgens geleid door een 14 meshzeef en daarna door een 32 meshzeef. De korrels, die niet door de 32 meshzeef gingen, werden genomen als niet beklede 20 korrels K. De samenstelling van deze niet beklede korrels K was als volgt: " ' " — ' 1 ’ i 1 — - " "
Component gew.%
Didofenacnatrium 18,1 25 Maïszetmeel 40,6 i
Hydroxypropylcellulose 1,4
Gezuiverde saccharose 39,9
Totaal 100,0 30 -;- (4) Vervaardiging van langwerkende capsules L-1 van de uitvinding.
306,8 g langwerkende korrels J-1, 249,2 g niet beklede korrels K en 4 g talk werden homogeen gemengd en afgevuld in capsules, 280 mg per capsule, ter verkrijging van langwerkende capsules L-1.
35
Proefvoorbeeld IV
De langwerkende korrels L-1, bereid in voorbeeld VIII, werden 30 min. na de maaltijd met 180 ml water toegediend aan 3 gezonde volwassen mannen teneinde de didofenacspiegel in plasma op vooraf bepaalde tijdstippen te meten met hogedrukvloeistofchromatografie. De resultaten worden, getoond In figuur 4. Er 40 bleek een constante didofenacspiegel in plasma gedurende lange tijd (20-25 uur) na toediening van lang werkende capsules te bestaan.
Voorbeeld IX
(1) Bereiding van niet beklede korrels M.
45 800 g didofenacnatrium en 200 g maïszetmeel werden gemengd en verpulverd ter bereiding van fijn poeder N. Apart werden 200 g fumaarzuur en 200 g maïszetmeel gemengd en verpulverd ter bereiding van fijn poeder O. Fijn poeder N en vervolgens fijn poeder O werden toegevoerd aan granuleerinrichting onder gebruik van 600 g gezuiverde saccharose, die was verkregen door zeving door 24-28 meshzeef, als kem, terwijl men een oplossing van 30 g hydroxypropylcellulose in 570 g ethylalcohol opsproeide. De korrels 50 werden daarna 3 uur bij 55°C gedroogd. De gedroogde korrels werden daarna door een 14 meshzeef geleid en vervolgens door een 28 meshzeef. De korrels, die niet door de 28 meshzeef gingen, werden genomen als niet beklede korrels M. De samenstelling van deze niet beklede korrels M was als volgt:
Claims (6)
1. Langwerkend farmaceutisch preparaat voor orale toediening dat diclofenacnatrium als werkzaam bestanddeel en een organisch carbonzuur bevat, welk preparaat is bereid door een aanhoudende afgifte 35 veroorzakende bekleding aan te brengen op een preparaat dat diclofenacnatrium en een organisch carbonzuur bevat, met het kenmerk, dat de aanhoudende afgifte veroorzakende bekleding een daartoe geschikt in water onoplosbaar polymeer, een in de darm oplosbaar polymeer, een hogere vetzuurester of een combinatie daarvan omvat, en 40 de hoeveelheid van het organische carbonzuur ten minste 25 gewichtsdelen per 100 gewichtsdelen diclofenacnatrium is.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het organische carbonzuur citroenzuur of fumaarzuur is.
3. Preparaat volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het in water onoplosbare 45 polymeer ethylcellulose of een aminoalkylmethacrylaatcopolymeer is.
4. Preparaat volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het in de darm oplosbare polymeer een methacrylzuurcopolymeer is.
5. Preparaat volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de hogere vetzuurester een glycerolvetzuurester is.
5 Diclofenacnatrium 39,4 Fumaarzuur 9,9 Maïszetmeel 19,7 Gezuiverde saccharose 29,5 Hydroxypropylcellulose 1.5 10 --—--- Totaal 100,0 (2) Bereiding van langwerkende korrels M-1 van de uitvinding.
15 Men bracht 600 g niet beklede korrels M in een bekledingsinrichting met zwevend bed. Men bekleedde de korrels op een gebruikelijke wijze door besproeiing met 1667 g bekledingsvloeistof met de volgende samenstelling ter bereiding van langwerkende korrels M-1. De hoeveelheid bekleding was ongeveer 20% van het gewicht van de niet beklede korrels.
20 Component gew.% Methyacrylzuurcopolymeer L 6,5 Glycerol-vetzuurester 0,5 Talk 0,2
25 Ethylalcohol 92,8 Totaal 100,0 30
6. Preparaat volgens één van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de hoeveelheid van het organische carbonzuur ligt tussen 25 en 50 gewichtsdelen per 100 gewichtsdelen diclofenacnatrium. Hierbij 4 bladen tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20349888 | 1988-08-16 | ||
| JP20349888 | 1988-08-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8901200A NL8901200A (nl) | 1990-03-16 |
| NL194882B NL194882B (nl) | 2003-02-03 |
| NL194882C true NL194882C (nl) | 2003-06-04 |
Family
ID=16475153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8901200A NL194882C (nl) | 1988-08-16 | 1989-05-12 | Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4968505A (nl) |
| JP (1) | JPH07116028B2 (nl) |
| KR (1) | KR950003610B1 (nl) |
| BE (1) | BE1002710A5 (nl) |
| CA (1) | CA1319616C (nl) |
| CH (1) | CH678813A5 (nl) |
| DE (1) | DE3915150C2 (nl) |
| FR (1) | FR2635460B1 (nl) |
| GB (1) | GB2221842B (nl) |
| HK (1) | HK48194A (nl) |
| IT (1) | IT1231517B (nl) |
| NL (1) | NL194882C (nl) |
| SE (1) | SE509029C2 (nl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2514078B2 (ja) * | 1988-08-22 | 1996-07-10 | エスエス製薬株式会社 | 圧縮成型製剤 |
| US5079001A (en) * | 1989-11-03 | 1992-01-07 | Ciba-Geigy Corporation | Liquid oral formulation of diclofenac |
| US5015481A (en) * | 1990-05-03 | 1991-05-14 | G. D. Searle & Co. | Stabilized pharmaceutical admixture composition |
| JPH04230625A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-19 | Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd | 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法 |
| EP0520119A1 (de) * | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| EP0608306B1 (en) * | 1991-10-16 | 1996-03-13 | URTTI, Arto Olavi | Peroral drug delivery system |
| SG42869A1 (en) * | 1992-08-05 | 1997-10-17 | Faulding F H & Co Ltd | Pelletised pharmaceutical composition |
| JP3349535B2 (ja) * | 1993-01-12 | 2002-11-25 | フロイント産業株式会社 | 球形顆粒の製造方法 |
| DE4403943A1 (de) | 1994-02-08 | 1995-08-10 | Hexal Pharma Gmbh | Orale Azrneimittelzubereitung mit Diclofenac-Natrium |
| US6486177B2 (en) * | 1995-12-04 | 2002-11-26 | Celgene Corporation | Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate |
| US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
| US5922736A (en) * | 1995-12-04 | 1999-07-13 | Celegene Corporation | Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate |
| EP1690531A3 (en) * | 1996-09-30 | 2010-01-20 | Alza Corporation | Dosage form and method for administering drug |
| PT932388E (pt) * | 1996-09-30 | 2006-07-31 | Alza Corp | Forma de dosagem e metodo para administracao de farmacos |
| US6919373B1 (en) | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
| ES2129010B1 (es) * | 1997-01-02 | 2000-01-16 | Gold Oscar | Composicion de accion prolongada en granulos que contienen 4-nitro-2- fenoximetansulfonanilida y su procedimiento de preparacion. |
| ES2129356B1 (es) * | 1997-03-26 | 2000-01-16 | Pierre Fabre Iberica S A | Forma farmaceutica de liberacion prolongada y procedimiento para su o btencion. |
| US6312724B1 (en) | 1997-04-04 | 2001-11-06 | Isa Odidi | Sustained release pharmaceutical matrix tablet of pharmaceutically acceptable salts of diclofenac and process for preparation thereof |
| US6962997B1 (en) * | 1997-05-22 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers |
| CN100444843C (zh) * | 1998-08-10 | 2008-12-24 | 旭化成制药株式会社 | 法舒地尔盐酸盐缓释口服制剂 |
| JP2004505923A (ja) * | 2000-08-10 | 2004-02-26 | ユニハート コーポレーション | 炭酸リチウムを含む「徐放性」医薬組成物 |
| FR2842735B1 (fr) * | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
| US20050239830A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Vikram Khetani | Methods of diminishing co-abuse potential |
| US20060127421A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Celgene Corporation | Treatment using D-threo methylphenidate |
| US10195154B2 (en) | 2011-06-10 | 2019-02-05 | Nipro Corporation | Method for producing orodispersible tablets |
| US8962020B2 (en) * | 2012-07-26 | 2015-02-24 | Glycadia Inc. | Long-acting and controlled release formulations of 2-[(3-chlorophenyl) amino] phenylacetic acid |
| WO2017084680A1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Rontis Hellas S.A. | Pharmaceutical composition containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| CN114306260B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-10-24 | 濮阳市汇元药业有限公司 | 一种新型双氯芬酸钠片及其制备方法 |
| DE202022100544U1 (de) | 2022-01-31 | 2022-02-16 | Ranjitsing Babasing Bayas | Neue orale Streifen- oder Dünnfilmform von Diclofenac-Natrium |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2950977A1 (de) * | 1978-12-22 | 1980-07-10 | Donald E Panoz | Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| CH655507B (nl) * | 1983-01-12 | 1986-04-30 | ||
| DE3328401A1 (de) * | 1983-08-05 | 1985-02-21 | Merckle GmbH, 7902 Blaubeuren | Injizierbare loesung zur behandlung von entzuendungen |
| IE56459B1 (en) * | 1983-12-21 | 1991-08-14 | Elan Corp Ltd | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
| DE3446873A1 (de) * | 1984-12-21 | 1986-07-10 | Merckle Gmbh | Fluessige diclofenac-zubereitungen |
| CH664085A5 (de) * | 1985-02-08 | 1988-02-15 | Ciba Geigy Ag | Pharmazeutische praeparate mit analgetischer wirksamkeit, sowie deren herstellung. |
| JPS61280426A (ja) * | 1985-06-04 | 1986-12-11 | Ikeda Mohandou:Kk | 消炎鎮痛用貼付剤 |
| US5188840A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
| IE63321B1 (en) * | 1986-02-03 | 1995-04-05 | Elan Corp Plc | Drug delivery system |
| US4814183A (en) * | 1987-08-31 | 1989-03-21 | Merck & Co., Inc. | Device for the controlled release of drugs with Donnan-like modulation by charged insoluble resins |
| CH675537A5 (nl) * | 1988-03-25 | 1990-10-15 | Ciba Geigy Ag |
-
1989
- 1989-05-03 SE SE8901593A patent/SE509029C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-05-04 CA CA000598715A patent/CA1319616C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-04 GB GB8910271A patent/GB2221842B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-08 JP JP1114461A patent/JPH07116028B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-09 DE DE3915150A patent/DE3915150C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-10 KR KR1019890006268A patent/KR950003610B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-12 NL NL8901200A patent/NL194882C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 US US07/353,016 patent/US4968505A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-31 FR FR898907203A patent/FR2635460B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 IT IT8948030A patent/IT1231517B/it active
- 1989-06-22 BE BE8900683A patent/BE1002710A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 CH CH2389/89A patent/CH678813A5/de not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-19 HK HK48194A patent/HK48194A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950003610B1 (ko) | 1995-04-17 |
| DE3915150A1 (de) | 1990-03-01 |
| SE8901593D0 (sv) | 1989-05-03 |
| SE509029C2 (sv) | 1998-11-30 |
| JPH07116028B2 (ja) | 1995-12-13 |
| CA1319616C (en) | 1993-06-29 |
| NL8901200A (nl) | 1990-03-16 |
| GB2221842B (en) | 1991-10-16 |
| SE8901593L (sv) | 1990-12-06 |
| IT8948030A0 (it) | 1989-06-01 |
| HK48194A (en) | 1994-05-27 |
| GB8910271D0 (en) | 1989-06-21 |
| CH678813A5 (nl) | 1991-11-15 |
| KR900002769A (ko) | 1990-03-23 |
| US4968505A (en) | 1990-11-06 |
| NL194882B (nl) | 2003-02-03 |
| BE1002710A5 (fr) | 1991-05-14 |
| FR2635460A1 (fr) | 1990-02-23 |
| GB2221842A (en) | 1990-02-21 |
| FR2635460B1 (fr) | 1994-09-16 |
| DE3915150C2 (de) | 1997-04-17 |
| JPH02237918A (ja) | 1990-09-20 |
| IT1231517B (it) | 1991-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194882C (nl) | Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat. | |
| US4728512A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
| US4904476A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
| KR940000100B1 (ko) | 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 | |
| JP2560019B2 (ja) | 活性化合物の放出を制御する新規な製剤およびその製造法 | |
| US4572833A (en) | Method for preparing a pharmaceutical controlled release composition | |
| EP0142561B1 (en) | Long-acting nifedipine preparation | |
| JP3157182B2 (ja) | 一日一回投与のための吸収の制御されたナプロキセン配合物 | |
| US4948581A (en) | Long acting diclofenac sodium preparation | |
| EP0324981B1 (en) | New galenic formulations with programmed release | |
| US5508044A (en) | Diltiazem pharmaceutical spheroid formulation | |
| EP0149920A2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
| JPH11171775A (ja) | テオフィリン徐放性錠剤 | |
| EP0255002A1 (en) | New pharmaceutical formulations with programmed release containing antiphlogistics | |
| LV10050B (en) | Oral anticoagulant/platelet inhibitor low dose formulation | |
| EP0355247A2 (en) | Compressed-molded preparations | |
| BG63770B1 (bg) | Микрогранули със забавено освобождаване, съдържащи дилтиазем като активен компонент | |
| PL192648B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną | |
| US20090136550A1 (en) | Modified release formulations of diltiazem | |
| KR100505899B1 (ko) | 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물 | |
| JP2003510347A (ja) | 抗炎症医薬品製剤 | |
| JP2528652B2 (ja) | 持効性セフラジン製剤 | |
| HUT70759A (en) | Stabile pharmaceutical compositions containing ipsapiron having retard effect | |
| KR100234446B1 (ko) | 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 결합제, 소수성 성분 및 수용성 약제를 함유하는 서방성 정제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V2 | Lapsed due to non-payment of the last due maintenance fee for the patent application |
Effective date: 20031201 |