JPH05178747A - ジルチアゼム処方剤 - Google Patents
ジルチアゼム処方剤Info
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- JPH05178747A JPH05178747A JP4151260A JP15126092A JPH05178747A JP H05178747 A JPH05178747 A JP H05178747A JP 4151260 A JP4151260 A JP 4151260A JP 15126092 A JP15126092 A JP 15126092A JP H05178747 A JPH05178747 A JP H05178747A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 １日１回の投与に適した調節放出型ジルチア
ゼム処方剤の提供である。 【構成】 有効量のジルチアゼムを含む（製薬上受け入
れられる付形剤と組合わせたものでも可）中心核と、該
中心核を被覆する重合化アクリレートよりなるジルチア
ゼムビーズ配合物。重合化アクリレート被覆量は所定の
ジルチアゼム溶出プロフィールを示すように調整されて
いる。
ゼム処方剤の提供である。 【構成】 有効量のジルチアゼムを含む（製薬上受け入
れられる付形剤と組合わせたものでも可）中心核と、該
中心核を被覆する重合化アクリレートよりなるジルチア
ゼムビーズ配合物。重合化アクリレート被覆量は所定の
ジルチアゼム溶出プロフィールを示すように調整されて
いる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、調節放出型ジルチアゼ
ム処方剤への混入に適したジルチアゼムビーズに関す
る。本発明のもう一つの面は、１日１回の投与に適した
ジルチアゼム処方剤に関する。
ム処方剤への混入に適したジルチアゼムビーズに関す
る。本発明のもう一つの面は、１日１回の投与に適した
ジルチアゼム処方剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ジルチアゼム、すなわち(+)シス3-(アセ
チロキシ)-5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,3-ジヒド
ロ-2-(4-メトキシフェニル)-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5
H)オンは、カージゼムRの商標名でマリオン・メレル・
ダウ社から販売されているカルシウム拮抗剤である。化
合物は、狭心症、不整脈及び高血圧のような心臓血管系
疾患の処置に使用できる。典型的な投与量は一日当たり
120-360mgの範囲にある。カージゼムRは、米国で現在、
二つの投与量形式で市販されている。一つの形式は急速
放出錠剤で、これは一日に3-4回投与しなければならな
い。もう一方は、１日２回の適量投薬計画に適した持続
放出型錠剤である。１日１回（ｑｄ）の投与に適した処
方剤は、米国では現在市販されていない。１日あたり１
回投与だけの投薬計画で、患者の服用意欲が実質的に高
まることは、多くの研究が示している。従って、１日１
回投与に適したジルチアゼム処方剤を開発することは、
価値ある貢献であろう。
チロキシ)-5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,3-ジヒド
ロ-2-(4-メトキシフェニル)-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5
H)オンは、カージゼムRの商標名でマリオン・メレル・
ダウ社から販売されているカルシウム拮抗剤である。化
合物は、狭心症、不整脈及び高血圧のような心臓血管系
疾患の処置に使用できる。典型的な投与量は一日当たり
120-360mgの範囲にある。カージゼムRは、米国で現在、
二つの投与量形式で市販されている。一つの形式は急速
放出錠剤で、これは一日に3-4回投与しなければならな
い。もう一方は、１日２回の適量投薬計画に適した持続
放出型錠剤である。１日１回（ｑｄ）の投与に適した処
方剤は、米国では現在市販されていない。１日あたり１
回投与だけの投薬計画で、患者の服用意欲が実質的に高
まることは、多くの研究が示している。従って、１日１
回投与に適したジルチアゼム処方剤を開発することは、
価値ある貢献であろう。
【０００３】薬剤のファーマコカイネティックス(pharm
acokinetics:薬理的運動論)は、特定の適量形式が生体
内投与後に満足な結果をもたらすかどうかに、相当な影
響をもちうる。経口投与された薬は吸収されて、上部胃
腸管の毛細血管と静脈に入り、門脈によって直接に肝臓
へ運ばれてから、体の全身的循環系に入る。薬剤は、そ
の最初の身体流通中に、吸収された全投与量が肝臓に暴
露させられる。薬剤が高い肝臓クリアランスを受ける
（すなわち肝臓によって急速に代謝される）場合は、吸
収された投与量の実質的な部分が、全身循環に達する前
に血液から抽出されて代謝される。この現象は、第一パ
ス効果と呼ばれる。この現象の結果は生物利用率の著し
い減少となる。ある場合には、第一パス効果は薬剤の経
口投与を無効とする程が非常に大きい。
acokinetics:薬理的運動論)は、特定の適量形式が生体
内投与後に満足な結果をもたらすかどうかに、相当な影
響をもちうる。経口投与された薬は吸収されて、上部胃
腸管の毛細血管と静脈に入り、門脈によって直接に肝臓
へ運ばれてから、体の全身的循環系に入る。薬剤は、そ
の最初の身体流通中に、吸収された全投与量が肝臓に暴
露させられる。薬剤が高い肝臓クリアランスを受ける
（すなわち肝臓によって急速に代謝される）場合は、吸
収された投与量の実質的な部分が、全身循環に達する前
に血液から抽出されて代謝される。この現象は、第一パ
ス効果と呼ばれる。この現象の結果は生物利用率の著し
い減少となる。ある場合には、第一パス効果は薬剤の経
口投与を無効とする程が非常に大きい。
【０００４】ジルチアゼムのファーマコカイネティック
スは広範囲に研究された。ジルチアゼムは胃腸管からの
吸収がよく、高い第一パス効果を受けて、40％の絶対生
物利用率を生じた（静脈内投与と比較して）。治療的投
与量において、投与されたジルチアゼムの約60％が、そ
の作用部位に達する前に代謝される。第一パス効果を受
けるジルチアゼムのような化合物類は、非線形のファー
マコカイネティックスをもつと考えられる。投与された
量の増減は、必ずしも観察された血液水準で対応する増
減を生ずるわけではない。これは、肝臓の代謝水準が限
度以上であるかどうかにかかっている。
スは広範囲に研究された。ジルチアゼムは胃腸管からの
吸収がよく、高い第一パス効果を受けて、40％の絶対生
物利用率を生じた（静脈内投与と比較して）。治療的投
与量において、投与されたジルチアゼムの約60％が、そ
の作用部位に達する前に代謝される。第一パス効果を受
けるジルチアゼムのような化合物類は、非線形のファー
マコカイネティックスをもつと考えられる。投与された
量の増減は、必ずしも観察された血液水準で対応する増
減を生ずるわけではない。これは、肝臓の代謝水準が限
度以上であるかどうかにかかっている。
【０００５】アークハート（Urquhart）らのような著者
は、第一パス効果を受ける化合物類に対しては、長時間
放出型の処方剤を設計することの困難さを認めていた
［「CONTAROLLED-RELEASE PHARMACEUTICALS(調節放出
薬)」アメリカ薬学会（1979年）］。急速放出錠剤が酵
素の飽和と血液水準の顕著な上昇を可能とするのに対し
て、同様な量の薬剤をゼロオーダー速度で放出する持続
放出錠剤は、典型的には、代謝能力のこのような飽和を
生じない。薬剤が作用部位に達する機会をもつ前に、持
続放出投与量の大きな部分が代謝され、投与期間の相当
な部分にわたり治療水準に満たない結果となる。
は、第一パス効果を受ける化合物類に対しては、長時間
放出型の処方剤を設計することの困難さを認めていた
［「CONTAROLLED-RELEASE PHARMACEUTICALS(調節放出
薬)」アメリカ薬学会（1979年）］。急速放出錠剤が酵
素の飽和と血液水準の顕著な上昇を可能とするのに対し
て、同様な量の薬剤をゼロオーダー速度で放出する持続
放出錠剤は、典型的には、代謝能力のこのような飽和を
生じない。薬剤が作用部位に達する機会をもつ前に、持
続放出投与量の大きな部分が代謝され、投与期間の相当
な部分にわたり治療水準に満たない結果となる。
【０００６】調節放出処方剤は、特定の時間間隔でのみ
薬剤の相当量を放出するように設計されている。適当な
時期に放出が起こるならば、１２時間ないし２４時間な
どの長期投薬期間にわたって治療水準が維持されよう。
不適当な放出パターンは、投薬期間の一部で毒性水準
に、また投薬期間の他の部分で治療不十分な水準に患者
を置くことになる。薬剤を放出させる特定の時期は、各
薬剤によって著しく異なり、その特異なファーマコカイ
ネティックスに依存している。適当な放出パターンを正
しく予測する困難さは、当業者によく知られている。
薬剤の相当量を放出するように設計されている。適当な
時期に放出が起こるならば、１２時間ないし２４時間な
どの長期投薬期間にわたって治療水準が維持されよう。
不適当な放出パターンは、投薬期間の一部で毒性水準
に、また投薬期間の他の部分で治療不十分な水準に患者
を置くことになる。薬剤を放出させる特定の時期は、各
薬剤によって著しく異なり、その特異なファーマコカイ
ネティックスに依存している。適当な放出パターンを正
しく予測する困難さは、当業者によく知られている。
【０００７】米国特許第4,894,240号は、調節放出型ジ
ルチアゼム処方剤を明らかにしている。同特許は、その
処方剤が１日１回の投与に適していると述べている。処
方剤は、ジルチアゼム核を多層フィルムで包んだジルチ
アゼムビーズからつくられ、このフィルムは主成分の水
不溶性重合体と少量成分の水溶性重合体からなってい
る。適当な水不溶性重合体類は、種々のセルロースエス
テル類、ポリオキシド類、ポリアクリレート類、ポリエ
チレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリビニル等
を包含している。EUDRAGITの商標名で販売されているア
クリル樹脂からなる所有権ある重合体も、適当なものと
して特定される。適当な水溶性重合体は、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、
及びポリエチレングリコールを包含する。EUDRAGIT RL
の商標名で販売されている所有権あるアクリレート重合
体も、適当なものとして特定されている。米国特許第4,
894,240は、投与の１３時間内に60-90％のジルチアゼム
が調節放出型適量形式から放出されるべきことを特定し
ている。この放出パターンは、投与後約12-14時間にピ
ーク血漿水準をつくりだす。１３時間後は、最小限のジ
ルチアゼムが処方剤から放出される。
ルチアゼム処方剤を明らかにしている。同特許は、その
処方剤が１日１回の投与に適していると述べている。処
方剤は、ジルチアゼム核を多層フィルムで包んだジルチ
アゼムビーズからつくられ、このフィルムは主成分の水
不溶性重合体と少量成分の水溶性重合体からなってい
る。適当な水不溶性重合体類は、種々のセルロースエス
テル類、ポリオキシド類、ポリアクリレート類、ポリエ
チレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリビニル等
を包含している。EUDRAGITの商標名で販売されているア
クリル樹脂からなる所有権ある重合体も、適当なものと
して特定される。適当な水溶性重合体は、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、
及びポリエチレングリコールを包含する。EUDRAGIT RL
の商標名で販売されている所有権あるアクリレート重合
体も、適当なものとして特定されている。米国特許第4,
894,240は、投与の１３時間内に60-90％のジルチアゼム
が調節放出型適量形式から放出されるべきことを特定し
ている。この放出パターンは、投与後約12-14時間にピ
ーク血漿水準をつくりだす。１３時間後は、最小限のジ
ルチアゼムが処方剤から放出される。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】同特許はこの技術に価
値ある貢献をしているが、これらのビーズで製造される
処方剤が２４時間の全投与期間にわたって最適血液水準
のジルチアゼムを維持しないことがわかった。ジルチア
ゼムの血液水準は、次の投与量が投与される前に著しく
落ちて、ピークと谷の水準間に著しい相違をもたらす。
このため、ピークと谷の両水準間の相違を最小限化する
ことによって、２４時間の投与期間にわたってジルチア
ゼム水準を最適化するようなジルチアゼム処方剤を開発
することは、この技術に価値ある貢献であろう。
値ある貢献をしているが、これらのビーズで製造される
処方剤が２４時間の全投与期間にわたって最適血液水準
のジルチアゼムを維持しないことがわかった。ジルチア
ゼムの血液水準は、次の投与量が投与される前に著しく
落ちて、ピークと谷の水準間に著しい相違をもたらす。
このため、ピークと谷の両水準間の相違を最小限化する
ことによって、２４時間の投与期間にわたってジルチア
ゼム水準を最適化するようなジルチアゼム処方剤を開発
することは、この技術に価値ある貢献であろう。
【０００９】
【課題を解決する手段】ジルチアゼムのピーク及び谷の
水準間の相違を減らすことによって２４時間の期間にわ
たるジルチアゼムの血液水準を最適化するような、新し
いジルチアゼム処方剤が発見された。処方剤は、生体外
の階段状放出プロフィールを示す調節放出型適量形式で
ある。階段状放出プロフィールは、相当量のジルチアゼ
ムが異なる二つの所定の期間にのみ処方剤から放出され
る事実を特徴としている。生体外放出期間の第一は、試
験開始後1-8時間であり、第二の生体外放出期間は試験
開始後約12-21時間である。
水準間の相違を減らすことによって２４時間の期間にわ
たるジルチアゼムの血液水準を最適化するような、新し
いジルチアゼム処方剤が発見された。処方剤は、生体外
の階段状放出プロフィールを示す調節放出型適量形式で
ある。階段状放出プロフィールは、相当量のジルチアゼ
ムが異なる二つの所定の期間にのみ処方剤から放出され
る事実を特徴としている。生体外放出期間の第一は、試
験開始後1-8時間であり、第二の生体外放出期間は試験
開始後約12-21時間である。
【００１０】処方剤は同様な生体内放出プロフィールも
示す。初めに処方剤は投与後の最初の８時間内にジルチ
アゼムの相当量を放出する。その後、投与の約12-16時
間まで最少量のジルチアゼムが放出され、この時点でジ
ルチアゼムの相当量の第二の放出が始まる。ジルチアゼ
ムの最初の放出は、ジルチアゼムの治療水準の初期入手
を可能とし、第二の放出期間は２４時間の投与期間を通
じてジルチアゼム水準を最適化する。
示す。初めに処方剤は投与後の最初の８時間内にジルチ
アゼムの相当量を放出する。その後、投与の約12-16時
間まで最少量のジルチアゼムが放出され、この時点でジ
ルチアゼムの相当量の第二の放出が始まる。ジルチアゼ
ムの最初の放出は、ジルチアゼムの治療水準の初期入手
を可能とし、第二の放出期間は２４時間の投与期間を通
じてジルチアゼム水準を最適化する。
【００１１】上記の調節放出プロフィールは、ジルチア
ゼムビーズ配合物を含有する処方剤によって得られる。
配合物は、異なる溶解速度をもった２種のジルチアゼム
ビーズを含有している。一つのタイプのビーズは、急速
放出ビーズとして特徴付けられる。これは含有するジル
チアゼムの100％までを、投与の約6-8時間内に放出す
る。第二のビーズは、遅延放出型ジルチアゼムビーズと
して特徴付けられる。ジルチアゼムの実質量は、投与後
約１２時間まで、このビーズから放出されない。このビ
ーズ内のジルチアゼムの大部分は、投与後16-24時間中
に放出される。ジルチアゼム処方剤は、典型的には、25
-60w/w％、より好ましくは40w/w％の急速放出ビーズ
と、40-75w/w％、より好ましくは約60w/w％の遅延放出
ビーズを含有する。
ゼムビーズ配合物を含有する処方剤によって得られる。
配合物は、異なる溶解速度をもった２種のジルチアゼム
ビーズを含有している。一つのタイプのビーズは、急速
放出ビーズとして特徴付けられる。これは含有するジル
チアゼムの100％までを、投与の約6-8時間内に放出す
る。第二のビーズは、遅延放出型ジルチアゼムビーズと
して特徴付けられる。ジルチアゼムの実質量は、投与後
約１２時間まで、このビーズから放出されない。このビ
ーズ内のジルチアゼムの大部分は、投与後16-24時間中
に放出される。ジルチアゼム処方剤は、典型的には、25
-60w/w％、より好ましくは40w/w％の急速放出ビーズ
と、40-75w/w％、より好ましくは約60w/w％の遅延放出
ビーズを含有する。
【００１２】ここで図１及び２について簡単に説明して
おく。図１は、本発明に含まれる好ましい処方剤の急速
放出ビーズと遅延放出ビーズの典型的な個々の生体外溶
解プロフィールを示す。図のとおり、急速放出ビーズ内
に含まれるジルチアゼムの大多数は、試験媒体中へ浸漬
後、初めの6-8時間内に放出される。ジルチアゼムの相
当量の放出は、典型的には、試験媒体への浸漬後少なく
とも12時間まで、遅延放出ビーズから開始されない。
おく。図１は、本発明に含まれる好ましい処方剤の急速
放出ビーズと遅延放出ビーズの典型的な個々の生体外溶
解プロフィールを示す。図のとおり、急速放出ビーズ内
に含まれるジルチアゼムの大多数は、試験媒体中へ浸漬
後、初めの6-8時間内に放出される。ジルチアゼムの相
当量の放出は、典型的には、試験媒体への浸漬後少なく
とも12時間まで、遅延放出ビーズから開始されない。
【００１３】図２は、急速放出ビーズと遅延放出ビーズ
の配合物を含有する本発明の処方剤の典型的な生体外溶
解プロフィールを示す。プロフィールは、ジルチアゼム
が試験開始後最初の6-8時間中に相当な速度で処方剤か
ら放出されることを示す。また、プロフィールは、試験
開始後約12-14時間まで、相当量のジルチアゼムが処方
剤から再び放出されないことをも示す。このプロフィー
ルは、階段状放出プロフィールとして特徴づけることが
できる。
の配合物を含有する本発明の処方剤の典型的な生体外溶
解プロフィールを示す。プロフィールは、ジルチアゼム
が試験開始後最初の6-8時間中に相当な速度で処方剤か
ら放出されることを示す。また、プロフィールは、試験
開始後約12-14時間まで、相当量のジルチアゼムが処方
剤から再び放出されないことをも示す。このプロフィー
ルは、階段状放出プロフィールとして特徴づけることが
できる。
【００１４】本発明の急速放出ビーズは、典型的には0.
1N HCl中で測定される時に、次の生体外溶解プロフィー
ルを示すであろう。 表Ｉ 時間 溶解％ 好ましい溶解％ 3 0-40 0-20 6 30-100 ≧50
1N HCl中で測定される時に、次の生体外溶解プロフィー
ルを示すであろう。 表Ｉ 時間 溶解％ 好ましい溶解％ 3 0-40 0-20 6 30-100 ≧50
【００１５】遅延放出ビーズは、0.1N HCl中で測定され
ると、次の生体外溶解プロフィールを示すであろう。 表II 時間 溶解％ 好ましい溶解％ 6 0-45 0-15 12 0-45 0-15 18 0-75 0-45 24 ≧40 ≧45
ると、次の生体外溶解プロフィールを示すであろう。 表II 時間 溶解％ 好ましい溶解％ 6 0-45 0-15 12 0-45 0-15 18 0-75 0-45 24 ≧40 ≧45
【００１６】急速放出ビーズと遅延放出ビーズとの配合
物を含有する本発明のジルチアゼム処方剤は、典型的に
は、0.1N HCl中で次の溶解プロフィールを示すであろ
う。 表III 時間 溶解％ 好ましい溶解％ 6 20-45 25-40 12 25-50 30-45 18 35-70 40-65 24 ≧70 ≧75 30 ≧85
物を含有する本発明のジルチアゼム処方剤は、典型的に
は、0.1N HCl中で次の溶解プロフィールを示すであろ
う。 表III 時間 溶解％ 好ましい溶解％ 6 20-45 25-40 12 25-50 30-45 18 35-70 40-65 24 ≧70 ≧75 30 ≧85
【００１７】急速放出ジルチアゼムビーズと遅延放出ジ
ルチアゼムビーズの両方とも、二つの部分からなってい
る。第一の部分は、慣用の付形剤と組み合わせたジルチ
アゼム又は製薬上受け入れられるその塩（ジルチアゼム
配合物）を含有する中心核である。急速放出ジルチアゼ
ムビーズと遅延放出ジルチアゼムビーズの中心核は同一
のものでよく、同じであるのが好ましい。
ルチアゼムビーズの両方とも、二つの部分からなってい
る。第一の部分は、慣用の付形剤と組み合わせたジルチ
アゼム又は製薬上受け入れられるその塩（ジルチアゼム
配合物）を含有する中心核である。急速放出ジルチアゼ
ムビーズと遅延放出ジルチアゼムビーズの中心核は同一
のものでよく、同じであるのが好ましい。
【００１８】ジルチアゼムビーズの第二の部分は、中心
核を包む、又は実質的に包む重合体被膜である。この重
合体被膜は、ジルチアゼムビーズにその特定の調節放出
特性を与えること（すなわち遅延放出型か急速放出型か
を決めること）を担当している。急速放出ビーズと遅延
放出ビーズの重合体被膜は、異なる材料から製造でき
る。その代わりに、これらを同じ材料から製造できる
が、所望の溶解プロフィールをつくりだすためには異な
る量の重合体被膜が利用される。
核を包む、又は実質的に包む重合体被膜である。この重
合体被膜は、ジルチアゼムビーズにその特定の調節放出
特性を与えること（すなわち遅延放出型か急速放出型か
を決めること）を担当している。急速放出ビーズと遅延
放出ビーズの重合体被膜は、異なる材料から製造でき
る。その代わりに、これらを同じ材料から製造できる
が、所望の溶解プロフィールをつくりだすためには異な
る量の重合体被膜が利用される。
【００１９】上記のごとく、中心核は慣用の付形剤とと
もにジルチアゼムを含有している。中心核は、この技術
で知られた幾つかの手法によって調製できる。典型的に
は、ジルチアゼムビーズを慣用の結合剤によって不活性
担体に結合させる。不活性担体は、典型的には、約12-4
5メッシュ、より好ましくは35-45メッシュの範囲の直径
をもった澱粉又は砂糖の球である。砂糖球が好ましい
が、任意の製薬上受け入れられる不活性担体を利用でき
る。
もにジルチアゼムを含有している。中心核は、この技術
で知られた幾つかの手法によって調製できる。典型的に
は、ジルチアゼムビーズを慣用の結合剤によって不活性
担体に結合させる。不活性担体は、典型的には、約12-4
5メッシュ、より好ましくは35-45メッシュの範囲の直径
をもった澱粉又は砂糖の球である。砂糖球が好ましい
が、任意の製薬上受け入れられる不活性担体を利用でき
る。
【００２０】ジルチアゼムを不活性担体に結合する前
に、典型的には、取扱いの迅速化及び最終適量形式の性
状改善のため、これを慣用の付形剤と配合する。例え
ば、ジルチアゼムを滑石、微結晶セルロース、澱粉、金
属ステアリン酸塩、又は２価の珪酸塩のようなケ−キン
グ防止剤と配合できる。また、取扱いの迅速化のため、
二酸化珪素のような滑り剤と配合できる。最適pHを維持
するために、酸性化剤も配合物に任意付加的に入れられ
ることもあり得る。適当な酸性化剤の例は、フマール
酸、クエン酸、リンゴ酸、アジピン酸、アスコルビン
酸、コハク酸等を包含する。ジルチアゼムと配合できる
その他の薬剤は、この技術で知られたとおりに、増量
剤、抗微生物防腐剤、酸化防止剤等を包含する。ジルチ
アゼム配合物は、この技術で知られたとおりに、標準的
な乾燥混合手法を用いて調製できる。
に、典型的には、取扱いの迅速化及び最終適量形式の性
状改善のため、これを慣用の付形剤と配合する。例え
ば、ジルチアゼムを滑石、微結晶セルロース、澱粉、金
属ステアリン酸塩、又は２価の珪酸塩のようなケ−キン
グ防止剤と配合できる。また、取扱いの迅速化のため、
二酸化珪素のような滑り剤と配合できる。最適pHを維持
するために、酸性化剤も配合物に任意付加的に入れられ
ることもあり得る。適当な酸性化剤の例は、フマール
酸、クエン酸、リンゴ酸、アジピン酸、アスコルビン
酸、コハク酸等を包含する。ジルチアゼムと配合できる
その他の薬剤は、この技術で知られたとおりに、増量
剤、抗微生物防腐剤、酸化防止剤等を包含する。ジルチ
アゼム配合物は、この技術で知られたとおりに、標準的
な乾燥混合手法を用いて調製できる。
【００２１】これらの付形剤の量並びにジルチアゼム使
用量は、広い範囲に及んでいる。典型的には、配合物
は、ジルチアゼム配合物の全重量に基づいて次の組成
（w/w％）をもっている。（表IV-VII中の数字の範囲
は、本発明を更に例示するために提示されているが、こ
れらはいかなる形でもその範囲を限定するものと考えら
れてはならない。） 表IV 成分 存在量（w/w％） 好ましい量（w/w％） ジルチアゼム 10-90 60-70 ケ−キング防止剤 10-50 15-20 滑り剤 0.1-1 0.5 酸性化剤 0-40 15-20
用量は、広い範囲に及んでいる。典型的には、配合物
は、ジルチアゼム配合物の全重量に基づいて次の組成
（w/w％）をもっている。（表IV-VII中の数字の範囲
は、本発明を更に例示するために提示されているが、こ
れらはいかなる形でもその範囲を限定するものと考えら
れてはならない。） 表IV 成分 存在量（w/w％） 好ましい量（w/w％） ジルチアゼム 10-90 60-70 ケ−キング防止剤 10-50 15-20 滑り剤 0.1-1 0.5 酸性化剤 0-40 15-20
【００２２】ジルチアゼム配合物を不活性核に固定する
ために使用される結合剤は、臨界的なものではない。既
知結合剤の任意のものを利用できる。典型的には、使用
される結合剤は、潤滑剤と被覆剤の混合物であろう。適
当な潤滑剤の例は、白ろう、ヒマシ油、パルミチン酸、
ステアリン酸、鉱油、ポリエチレングリコール等を包含
する。適当な被覆剤の例は、エチルセルロース、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、重
合化アクリレート等を包含する。その他の慣用の製薬用
付形剤を、この技術で知られたとおりに結合剤に混入で
きる。結合剤は、典型的には、イソプロピルアルコール
のような製薬上受け入れられる溶媒中へ種々の成分を、
均一混合物が得られるまで混合することによってつくら
れる。
ために使用される結合剤は、臨界的なものではない。既
知結合剤の任意のものを利用できる。典型的には、使用
される結合剤は、潤滑剤と被覆剤の混合物であろう。適
当な潤滑剤の例は、白ろう、ヒマシ油、パルミチン酸、
ステアリン酸、鉱油、ポリエチレングリコール等を包含
する。適当な被覆剤の例は、エチルセルロース、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、重
合化アクリレート等を包含する。その他の慣用の製薬用
付形剤を、この技術で知られたとおりに結合剤に混入で
きる。結合剤は、典型的には、イソプロピルアルコール
のような製薬上受け入れられる溶媒中へ種々の成分を、
均一混合物が得られるまで混合することによってつくら
れる。
【００２３】結合剤の調製に使用される潤滑剤、被覆
剤、並びに溶媒の量は、広く変化し得る。典型的には、
結合剤は結合剤の全重量に基づいて以下の組成（w/w
％）をもつであろう 表V 成分 存在量（w/w％） 好ましい量（w/w％） 潤滑剤 0-15 0.25-5 被覆剤 1-30 1-15 溶媒 55-99 80-95
剤、並びに溶媒の量は、広く変化し得る。典型的には、
結合剤は結合剤の全重量に基づいて以下の組成（w/w
％）をもつであろう 表V 成分 存在量（w/w％） 好ましい量（w/w％） 潤滑剤 0-15 0.25-5 被覆剤 1-30 1-15 溶媒 55-99 80-95
【００２４】中心核の調製に使用されるジルチアゼム配
合物及び結合剤の使用量は、広く変化し得る。典型的に
は、中心核は適当な乾燥後、中心核の全重量に基づいて
次の組成（w/w％）をもつであろう。 表VI 成分 存在量（w/w％） 好ましい量（w/w％） ジルチアゼム配合物 50-95 80-90 結合剤 1-10 3-7 不活性中心核 3-30 10-15
合物及び結合剤の使用量は、広く変化し得る。典型的に
は、中心核は適当な乾燥後、中心核の全重量に基づいて
次の組成（w/w％）をもつであろう。 表VI 成分 存在量（w/w％） 好ましい量（w/w％） ジルチアゼム配合物 50-95 80-90 結合剤 1-10 3-7 不活性中心核 3-30 10-15
【００２５】次に、中心核は、粉末ジルチアゼム配合物
を固体担体に結びつけるために、結合剤を使用すること
によってつくられる。これは製剤ビーズをつくるために
この技術で知られた手段によって達成できる。適当な手
段は慣用の被覆パン、自動被覆機、又は回転グラニュレ
ーターの利用を含んでいる。
を固体担体に結びつけるために、結合剤を使用すること
によってつくられる。これは製剤ビーズをつくるために
この技術で知られた手段によって達成できる。適当な手
段は慣用の被覆パン、自動被覆機、又は回転グラニュレ
ーターの利用を含んでいる。
【００２６】その代わりに、中心核は、微結晶セルロー
スや上記の結合剤のような増量剤／結合剤にジルチアゼ
ム配合物を混合することによって調製できる。この配合
物を、ジルチアゼム粒剤が形成されるまで湿潤造粒す
る。これらの粒剤を乾燥し、上記の中心核と同じ方法で
重合体被覆剤で被覆できる。微結晶セルロースの使用量
は、広い範囲で変化し得るが、乾燥粒剤中5-50w/w％の
範囲にあろう。ジルチアゼム配合物と結合剤は、粒剤製
造に典型的に使用される慣用量で存在する。中心核は、
この技術で知られたとおりに、ジルチアゼム配合物の圧
縮又は押出し球形化によっても調製できる。
スや上記の結合剤のような増量剤／結合剤にジルチアゼ
ム配合物を混合することによって調製できる。この配合
物を、ジルチアゼム粒剤が形成されるまで湿潤造粒す
る。これらの粒剤を乾燥し、上記の中心核と同じ方法で
重合体被覆剤で被覆できる。微結晶セルロースの使用量
は、広い範囲で変化し得るが、乾燥粒剤中5-50w/w％の
範囲にあろう。ジルチアゼム配合物と結合剤は、粒剤製
造に典型的に使用される慣用量で存在する。中心核は、
この技術で知られたとおりに、ジルチアゼム配合物の圧
縮又は押出し球形化によっても調製できる。
【００２７】ジルチアゼムビーズの第二の成分は、重合
体被膜である。上記のように、重合体被膜は、ジルチア
ゼムビーズにその特定の放出特性を与えること（すなわ
ち、それが急速放出か遅延放出ビーズかを決定するこ
と）を担当している。重合体被膜の組成並びに利用され
る材料の量は、特定のジルチアゼムビーズが所望の溶解
特性を与えるかどうかに影響する。
体被膜である。上記のように、重合体被膜は、ジルチア
ゼムビーズにその特定の放出特性を与えること（すなわ
ち、それが急速放出か遅延放出ビーズかを決定するこ
と）を担当している。重合体被膜の組成並びに利用され
る材料の量は、特定のジルチアゼムビーズが所望の溶解
特性を与えるかどうかに影響する。
【００２８】遅延放出ビーズをつくるのに利用される重
合体被膜の組成並びにこの重合体被膜の量は、上記の溶
解速度を得るためのかぎである。重合体被膜は、重合化
アクリレート、又はアクリル酸とメタクリル酸、又はそ
れらの単量体のエステル類の共重合体（以下、重合化ア
クリレート）からつくることができる。遅延放出ペレッ
トの重合体被膜は、ポリジメチルシロキサン、ポリジエ
チルシロキサン等のような、この技術で知られた有機シ
ロキサン経口被覆材料の一つから調製できる。
合体被膜の組成並びにこの重合体被膜の量は、上記の溶
解速度を得るためのかぎである。重合体被膜は、重合化
アクリレート、又はアクリル酸とメタクリル酸、又はそ
れらの単量体のエステル類の共重合体（以下、重合化ア
クリレート）からつくることができる。遅延放出ペレッ
トの重合体被膜は、ポリジメチルシロキサン、ポリジエ
チルシロキサン等のような、この技術で知られた有機シ
ロキサン経口被覆材料の一つから調製できる。
【００２９】重合化アクリレート、並びにアクリル酸と
メタクリル酸、又はいずれかの単量体のエステル類の共
重合体は、この技術に知られており、多くの商業給源か
ら入手できる。このような共重合体の例は、ポリ(メチ
ルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポ
リ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリ
レート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(フェ
ニルメタクリレート)等を包含する。重合体被膜中に含
まれる重合化アクリレートの量は多様でありうる。典型
的には、重合体被膜は、乾燥ジルチアゼムビーズの重合
体被膜の全重量に基づいて、10-75w/w％の重合化アクリ
レート、及びより好ましくは約55-65w/w％を含有する。
有機シロキサン経口被覆材料の同様な量を使用できる。
メタクリル酸、又はいずれかの単量体のエステル類の共
重合体は、この技術に知られており、多くの商業給源か
ら入手できる。このような共重合体の例は、ポリ(メチ
ルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポ
リ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリ
レート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(フェ
ニルメタクリレート)等を包含する。重合体被膜中に含
まれる重合化アクリレートの量は多様でありうる。典型
的には、重合体被膜は、乾燥ジルチアゼムビーズの重合
体被膜の全重量に基づいて、10-75w/w％の重合化アクリ
レート、及びより好ましくは約55-65w/w％を含有する。
有機シロキサン経口被覆材料の同様な量を使用できる。
【００３０】好ましい重合化アクリレートは、アクリル
酸低級アルキルエステルとメタクリル酸低級アルキルエ
ステルとの水不溶性／やや水浸透性共重合体で、幾分の
エステル部分が更にトリ(アルキル)アンモニウム基で置
換されているものである。トリ(アルキル)アンモニウム
基は、典型的には、存在する中性エステルの量に対して
約1:30ないし1:50の範囲で存在している。一つのこのよ
うな好ましい共重合体は、中性単量体に対して約1:40の
範囲のトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートを
含有するエチルアクリレートとメチルメタクリレートと
の共重合体である。この共重合体はユードラジットＲＳ
の商標名でロームファーマGmbhから市販されている。
酸低級アルキルエステルとメタクリル酸低級アルキルエ
ステルとの水不溶性／やや水浸透性共重合体で、幾分の
エステル部分が更にトリ(アルキル)アンモニウム基で置
換されているものである。トリ(アルキル)アンモニウム
基は、典型的には、存在する中性エステルの量に対して
約1:30ないし1:50の範囲で存在している。一つのこのよ
うな好ましい共重合体は、中性単量体に対して約1:40の
範囲のトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートを
含有するエチルアクリレートとメチルメタクリレートと
の共重合体である。この共重合体はユードラジットＲＳ
の商標名でロームファーマGmbhから市販されている。
【００３１】また、幾分のエステル部分が更にトリ(ア
ルキル)アンモニウム基で置換されている場合の、アク
リル酸低級アルキルエステルとメタクリル酸低級アルキ
ルエステルとの水不溶性／水に自由浸透性の共重合体の
少量を、重合体被膜に混入することも好ましい。トリ
(アルキル)アンモニウム基は、使用されるメタクリル酸
とアクリル酸単量体の量に対して、約1:20の範囲で存在
する。一つのこのような好ましい共重合体は、中性単量
体に対して約1:20の範囲でトリメチルアンモニウムエチ
ルメタクリレートを含有するエチルアクリレートとメチ
ルメタクリレートとの共重合体である。この共重合体
も、ユードラジットＲＬの商標名でロームファーマGmbh
から市販されている。この水不溶性／水自由浸透性メタ
クリル酸共重合体の使用は任意である。使用する場合
は、水不溶性／やや浸透性のアクリレートと、水不溶性
／自由浸透性のアクリレートとの比は、100:0ないし70:
30、及びより好ましくは約95:5であろう。
ルキル)アンモニウム基で置換されている場合の、アク
リル酸低級アルキルエステルとメタクリル酸低級アルキ
ルエステルとの水不溶性／水に自由浸透性の共重合体の
少量を、重合体被膜に混入することも好ましい。トリ
(アルキル)アンモニウム基は、使用されるメタクリル酸
とアクリル酸単量体の量に対して、約1:20の範囲で存在
する。一つのこのような好ましい共重合体は、中性単量
体に対して約1:20の範囲でトリメチルアンモニウムエチ
ルメタクリレートを含有するエチルアクリレートとメチ
ルメタクリレートとの共重合体である。この共重合体
も、ユードラジットＲＬの商標名でロームファーマGmbh
から市販されている。この水不溶性／水自由浸透性メタ
クリル酸共重合体の使用は任意である。使用する場合
は、水不溶性／やや浸透性のアクリレートと、水不溶性
／自由浸透性のアクリレートとの比は、100:0ないし70:
30、及びより好ましくは約95:5であろう。
【００３２】重合体被膜は、任意付加的に十分量の適当
な可塑剤を含有できる。このような可塑剤の例はアセチ
ルクエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、クエン酸ト
リブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリ
ブチル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリエ
チレングリコール、及びフタル酸ジエチルを包含する。
好ましい可塑剤はクエン酸トリブチルとアセチルクエン
酸トリブチルである。可塑剤の使用量は変化し得るが、
典型的には、乾燥ジルチアゼムビーズの重合体被膜の全
重量に基づいて0-40w/w％、及びより好ましくは約5-15w
/w％の量で存在する。
な可塑剤を含有できる。このような可塑剤の例はアセチ
ルクエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、クエン酸ト
リブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリ
ブチル、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリエ
チレングリコール、及びフタル酸ジエチルを包含する。
好ましい可塑剤はクエン酸トリブチルとアセチルクエン
酸トリブチルである。可塑剤の使用量は変化し得るが、
典型的には、乾燥ジルチアゼムビーズの重合体被膜の全
重量に基づいて0-40w/w％、及びより好ましくは約5-15w
/w％の量で存在する。
【００３３】重合化アクリレートと任意付加的に存在し
てよい可塑剤を含有するほか、重合体被膜はシメチコン
のような消泡剤を含めた慣用の付形剤を、乾燥ジルチア
ゼムビーズの重合体被膜の全重量に基づいて0-2w/w％の
範囲で含有できる。また、被膜は、乾燥ジルチアゼムビ
ーズの重合体被膜の全重量に基づいて0-70w/w％、及び
より好ましくは約25-35w/w％の範囲で、滑石のような接
着防止剤も含有できる。また重合体被膜は、この技術で
知られた、他の製薬用付形剤も含有できる。
てよい可塑剤を含有するほか、重合体被膜はシメチコン
のような消泡剤を含めた慣用の付形剤を、乾燥ジルチア
ゼムビーズの重合体被膜の全重量に基づいて0-2w/w％の
範囲で含有できる。また、被膜は、乾燥ジルチアゼムビ
ーズの重合体被膜の全重量に基づいて0-70w/w％、及び
より好ましくは約25-35w/w％の範囲で、滑石のような接
着防止剤も含有できる。また重合体被膜は、この技術で
知られた、他の製薬用付形剤も含有できる。
【００３４】中心核に所望の遅延放出特性を付与するた
めには、中心核を実質的に包むのに十分量の重合体被膜
を使用しなければならない。正確な重合体被膜量は、中
心核の組成とその調製法によって変わりうる。例えば重
合体被膜の必要量に影響する因子は、中心核の大きさ、
中心核をつくるのに使用される任意の不活性担体の大き
さ、中心核を圧縮でつくるか、粒状化でつくるかの点、
結合剤の組成、及び結合剤の使用量を包含する。正確な
必要量は、遅延放出ビーズに対して上に教示された溶解
プロフィールを用いて、当業者は計算できる。典型的に
は、適当な乾燥後、遅延放出ジルチアゼムビーズの全重
量に基づいて、重合体被膜が約15-50w/w％、より好まし
くは25-30w/w％、及び最も好ましくは約25w/w％の量で
存在する。中心核は、ビーズ重量の残り（すなわち50-8
0w/w％）をなす。
めには、中心核を実質的に包むのに十分量の重合体被膜
を使用しなければならない。正確な重合体被膜量は、中
心核の組成とその調製法によって変わりうる。例えば重
合体被膜の必要量に影響する因子は、中心核の大きさ、
中心核をつくるのに使用される任意の不活性担体の大き
さ、中心核を圧縮でつくるか、粒状化でつくるかの点、
結合剤の組成、及び結合剤の使用量を包含する。正確な
必要量は、遅延放出ビーズに対して上に教示された溶解
プロフィールを用いて、当業者は計算できる。典型的に
は、適当な乾燥後、遅延放出ジルチアゼムビーズの全重
量に基づいて、重合体被膜が約15-50w/w％、より好まし
くは25-30w/w％、及び最も好ましくは約25w/w％の量で
存在する。中心核は、ビーズ重量の残り（すなわち50-8
0w/w％）をなす。
【００３５】急速放出ペレットの重合体被膜は、製薬技
術で典型的に使用される種々の被覆材料からつくられ
る。被覆は例えばエチルセルロース、セルロースアセテ
ート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテー
トブチレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエ
チレンオキシド、ポリビニルアセテート、ポリビニルク
ロライド等のような種々の水不溶性重合体類からつくら
れる。小部分の水溶性重合体も重合体被膜に含めること
ができる。このような重合体類の例は、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリ
コール、ポリビニルピロリドン等を包含する。これらの
被膜も、可塑剤、消泡剤、接着防止剤等のような慣用の
付形剤を包含できる。急速放出ペレットの所望の放出特
性を付与するのに必要な重合体被膜の量は、広く変化し
得、選ばれる特定重合体又はその混合物に依存する。こ
の量は、本明細書で教示されている溶解プロフィールを
用いて、当業者が容易に決定できる。
術で典型的に使用される種々の被覆材料からつくられ
る。被覆は例えばエチルセルロース、セルロースアセテ
ート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテー
トブチレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエ
チレンオキシド、ポリビニルアセテート、ポリビニルク
ロライド等のような種々の水不溶性重合体類からつくら
れる。小部分の水溶性重合体も重合体被膜に含めること
ができる。このような重合体類の例は、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリ
コール、ポリビニルピロリドン等を包含する。これらの
被膜も、可塑剤、消泡剤、接着防止剤等のような慣用の
付形剤を包含できる。急速放出ペレットの所望の放出特
性を付与するのに必要な重合体被膜の量は、広く変化し
得、選ばれる特定重合体又はその混合物に依存する。こ
の量は、本明細書で教示されている溶解プロフィールを
用いて、当業者が容易に決定できる。
【００３６】急速放出ペレットの重合体被膜は、遅延放
出ペレットについて上述されたとおり、重合化アクリレ
ート又は有機シロキサンからも調製できる。急速放出ペ
レットの重合体被膜を、中性単量体類に対して約1:40の
範囲でトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートを
含有するエチルアクリレートとメチルメタクリレートと
の共重合体から調製するのが好ましい。また、中性単量
体類に対して約1:20の範囲でトリメチルアンモニウムエ
チルメタクリレートを含有するエチルアクリレートとメ
チルメタクリレートとの共重合体の少量を混入すること
も好ましい。この被膜は、好ましくは遅延放出ペレット
に対して上に述べた可塑剤の一つ、並びに接着防止剤と
消泡剤を包含する。重合体被膜の調製に使用される重合
化アクリレート、可塑剤、接着防止剤、及び消泡剤の特
定量は、遅延放出ビーズに対して上に述べた範囲内に入
るであろう。急速放出ペレットに適用されるこの重合体
被膜の量は、適当な乾燥後、重合体被膜がジルチアゼム
ビーズの全重量の10-15w/w％、及び好ましくは約12-13w
/w％を占める量であろう。中心核はジルチアゼムビーズ
の他の85-90w/w％を占めるであろう。
出ペレットについて上述されたとおり、重合化アクリレ
ート又は有機シロキサンからも調製できる。急速放出ペ
レットの重合体被膜を、中性単量体類に対して約1:40の
範囲でトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートを
含有するエチルアクリレートとメチルメタクリレートと
の共重合体から調製するのが好ましい。また、中性単量
体類に対して約1:20の範囲でトリメチルアンモニウムエ
チルメタクリレートを含有するエチルアクリレートとメ
チルメタクリレートとの共重合体の少量を混入すること
も好ましい。この被膜は、好ましくは遅延放出ペレット
に対して上に述べた可塑剤の一つ、並びに接着防止剤と
消泡剤を包含する。重合体被膜の調製に使用される重合
化アクリレート、可塑剤、接着防止剤、及び消泡剤の特
定量は、遅延放出ビーズに対して上に述べた範囲内に入
るであろう。急速放出ペレットに適用されるこの重合体
被膜の量は、適当な乾燥後、重合体被膜がジルチアゼム
ビーズの全重量の10-15w/w％、及び好ましくは約12-13w
/w％を占める量であろう。中心核はジルチアゼムビーズ
の他の85-90w/w％を占めるであろう。
【００３７】急速放出又は遅延放出ビーズの重合体被膜
は、この技術で知られた方法及び手法を用いて中心核に
適用できる。典型的には、重合体被覆剤の懸濁液、乳濁
液、又は溶液がこの技術で知られるとおりに調製され
る。被覆法に必要な流動化重合体被覆剤の必要量は、乾
燥ジルチアゼムビーズ中に所望される重合体被膜の量に
よって容易に計算できる。流体重合体被覆剤は、この技
術で知られた幾つかの被覆法によって中心核に適用でき
る。適当な被覆装置の例は、流動床被覆機、パン被覆機
等を包含する。重合体被膜が中心核に適用された後、ジ
ルチアゼムビーズが上記の所望の溶解プロフィールをも
つまで、ビーズを乾燥する。乾燥後、適当な比の急速放
出及び遅延放出ビーズを、最終適量形式に混合するため
に配合する。急速放出ビーズと遅延放出ビーズとの特定
の比は、典型的には、上記のガイドライン内に適合す
る。
は、この技術で知られた方法及び手法を用いて中心核に
適用できる。典型的には、重合体被覆剤の懸濁液、乳濁
液、又は溶液がこの技術で知られるとおりに調製され
る。被覆法に必要な流動化重合体被覆剤の必要量は、乾
燥ジルチアゼムビーズ中に所望される重合体被膜の量に
よって容易に計算できる。流体重合体被覆剤は、この技
術で知られた幾つかの被覆法によって中心核に適用でき
る。適当な被覆装置の例は、流動床被覆機、パン被覆機
等を包含する。重合体被膜が中心核に適用された後、ジ
ルチアゼムビーズが上記の所望の溶解プロフィールをも
つまで、ビーズを乾燥する。乾燥後、適当な比の急速放
出及び遅延放出ビーズを、最終適量形式に混合するため
に配合する。急速放出ビーズと遅延放出ビーズとの特定
の比は、典型的には、上記のガイドライン内に適合す
る。
【００３８】配合されたジルチアゼムビーズは、この技
術で知られた幾つかの適量形式によって投与できる。例
えば、これらを硬軟双方のゼラチンカプセルに入れるこ
とができる。配合されたビーズを、微結晶セルロースの
ような結合剤と混合し、錠剤へ圧縮することもできる。
その代わりに、これらを投与直前に液体へ入れて、懸濁
液として投与できる。これらの種々の適量形式をつくる
方法は、当業者に知られている。
術で知られた幾つかの適量形式によって投与できる。例
えば、これらを硬軟双方のゼラチンカプセルに入れるこ
とができる。配合されたビーズを、微結晶セルロースの
ような結合剤と混合し、錠剤へ圧縮することもできる。
その代わりに、これらを投与直前に液体へ入れて、懸濁
液として投与できる。これらの種々の適量形式をつくる
方法は、当業者に知られている。
【００３９】各適量形式中に入れられるジルチアゼムビ
ーズの量は、広く変化し得る。しかし典型的には、ジル
チアゼム90mg-540mg、及びより好ましくは120mg-360mg
を含有する最終適量形式をつくるある量のビーズが使用
される。急速放出及び遅延放出ビーズを含有する最終適
量形式は、１日１回の投与に適している。この技術で知
られるように、狭心症、高血圧、不整脈等のような種々
の心臓血管系の徴候に対して使用できる。本発明のジル
チアゼム処方剤は、この技術で知られたその他の抗高血
圧剤、抗不整脈剤、又は抗狭心症剤を含有できる。この
ような薬剤の例は、ヒドロクロロチゼス、フロセミド等
のような利尿剤、カプトプリル、エナルプリル等のよう
なＡＣＥ抑制剤、プロプラノロールのようなβ-遮断剤
を包含する。
ーズの量は、広く変化し得る。しかし典型的には、ジル
チアゼム90mg-540mg、及びより好ましくは120mg-360mg
を含有する最終適量形式をつくるある量のビーズが使用
される。急速放出及び遅延放出ビーズを含有する最終適
量形式は、１日１回の投与に適している。この技術で知
られるように、狭心症、高血圧、不整脈等のような種々
の心臓血管系の徴候に対して使用できる。本発明のジル
チアゼム処方剤は、この技術で知られたその他の抗高血
圧剤、抗不整脈剤、又は抗狭心症剤を含有できる。この
ような薬剤の例は、ヒドロクロロチゼス、フロセミド等
のような利尿剤、カプトプリル、エナルプリル等のよう
なＡＣＥ抑制剤、プロプラノロールのようなβ-遮断剤
を包含する。
【００４０】本出願で使用される用語について。 a) 明細書又は特許請求の範囲での生体外溶解プロフィ
ールと述べている場合は全て、ジルチアゼムの全放出量
が、２型（櫂型）装置及び0.1N HCl試験溶液を100rpm、
37℃の温度で使用し、かつ正確な測定に十分なジルチア
ゼムビーズ量を使用して、米国薬局方、第XXII巻のとお
りに測定される場合の、溶解試験をさすものと解釈され
るべきである。 b) ジルチアゼムビーズ及びジルチアゼムペレットとい
う用語は、同意語として使用され、放出調節材料によっ
て実質的に包まれたジルチアゼム含有中心核ををさす。 c) 重合体被膜及び重合体被覆材料という用語は、同意
語として使用され、中心核を囲む放出調節材料をさす。
ールと述べている場合は全て、ジルチアゼムの全放出量
が、２型（櫂型）装置及び0.1N HCl試験溶液を100rpm、
37℃の温度で使用し、かつ正確な測定に十分なジルチア
ゼムビーズ量を使用して、米国薬局方、第XXII巻のとお
りに測定される場合の、溶解試験をさすものと解釈され
るべきである。 b) ジルチアゼムビーズ及びジルチアゼムペレットとい
う用語は、同意語として使用され、放出調節材料によっ
て実質的に包まれたジルチアゼム含有中心核ををさす。 c) 重合体被膜及び重合体被覆材料という用語は、同意
語として使用され、中心核を囲む放出調節材料をさす。
【００４１】
【実施例】以下の実施例は、本発明を更に例示するため
に提示されているが、いかなる形でも本発明を制限する
ものと考えられてはならない。
に提示されているが、いかなる形でも本発明を制限する
ものと考えられてはならない。
【００４２】実施例１ 次の実施例は本発明に包括される一つの処方剤を提示し
ている。表VIIは、実施例１と２で調製される適量形式
の組成を提示している。 表VII 項目 カプセル当たりmg ジルチアゼムHCl 180.0* フマール酸、NF 45.00 滑石、USP 45.00 二酸化珪素、NF 1.355 砂糖球 38.75 白ろう、NF** 4.310 エチルセルロース、NF** 8.598 ヒマシ油、USP** 2.840 ステアリン酸、NF** 1.420 ユードラジットRS 30 D 固体 55.13 ユードラジットRL 30 D 固体 2.823 アセチルクエン酸トリブチル 11.39 滑石、USP 28.23 シメチコーンエマルジョン、USP 0.100 計 424.5
ている。表VIIは、実施例１と２で調製される適量形式
の組成を提示している。 表VII 項目 カプセル当たりmg ジルチアゼムHCl 180.0* フマール酸、NF 45.00 滑石、USP 45.00 二酸化珪素、NF 1.355 砂糖球 38.75 白ろう、NF** 4.310 エチルセルロース、NF** 8.598 ヒマシ油、USP** 2.840 ステアリン酸、NF** 1.420 ユードラジットRS 30 D 固体 55.13 ユードラジットRL 30 D 固体 2.823 アセチルクエン酸トリブチル 11.39 滑石、USP 28.23 シメチコーンエマルジョン、USP 0.100 計 424.5
【００４３】製造法 Ｉ．中心核の調製 Ａ) ジルチアゼム配合物の調製 80立方フィートの配合機にジルチアゼムHCl（188kg）、
フマール酸NF（94.0 kg）、滑石94 kg、二酸化珪素2.8
kg、及び追加のジルチアゼムHCl（188 kg）を仕込む。
混合物を１５分乾燥配合してから、0.013インチのふる
いに通して粉砕する。
フマール酸NF（94.0 kg）、滑石94 kg、二酸化珪素2.8
kg、及び追加のジルチアゼムHCl（188 kg）を仕込む。
混合物を１５分乾燥配合してから、0.013インチのふる
いに通して粉砕する。
【００４４】Ｂ) 結合剤の調製 300ガロンのタンクにイソプロピルアルコール（99％）6
52 kgを加える。そのアルコールを絶えずかきまぜ、55
℃の温度に暖める。かきまぜを維持しながら、エチルセ
ルロース24.5 kg、ヒマシ油8 kg、ステアリン酸4 kg、
及び溶融白ろう12.2 kgをそのアルコールに添加する。
混合物を25℃に冷却する。
52 kgを加える。そのアルコールを絶えずかきまぜ、55
℃の温度に暖める。かきまぜを維持しながら、エチルセ
ルロース24.5 kg、ヒマシ油8 kg、ステアリン酸4 kg、
及び溶融白ろう12.2 kgをそのアルコールに添加する。
混合物を25℃に冷却する。
【００４５】 Ｃ) ジルチアゼム配合物の固体担体への結合 次の逐次被覆法を使用して、ジルチアゼム配合物を不活
性担体に結合する（それによって中心核をつくる）。被
覆パンに上でつくったジルチアゼム配合物80 kg、上で
つくった結合剤72.6 kg、及び35-45メッシュの砂糖球80
kgを仕込む。被覆を開始し、結合剤の供給がなくなる
まで続ける。次に、生ずる中心核（段階１）を被覆パン
中で乾燥し、必要に応じてふるい分ける。これらの段階
１中心核82kgをジルチアゼム配合物の追加80 kg及び結
合剤72.6 kgとともに被覆パンに入れる。被覆を開始
し、結合剤の供給がなくなるまで続ける。生ずる中心核
（段階２）を被覆パン中で乾燥し、必要に応じてふるい
分ける。これらの段階２中心核82 kgをジルチアゼム配
合物の追加80 kg及び結合剤72.6 kgとともに被覆パン中
に入れる。被覆を開始し、結合剤の供給がなくなるまで
続ける。生ずる中心核（段階３）をパン中で乾燥し、必
要に応じてふるい分ける。
性担体に結合する（それによって中心核をつくる）。被
覆パンに上でつくったジルチアゼム配合物80 kg、上で
つくった結合剤72.6 kg、及び35-45メッシュの砂糖球80
kgを仕込む。被覆を開始し、結合剤の供給がなくなる
まで続ける。次に、生ずる中心核（段階１）を被覆パン
中で乾燥し、必要に応じてふるい分ける。これらの段階
１中心核82kgをジルチアゼム配合物の追加80 kg及び結
合剤72.6 kgとともに被覆パンに入れる。被覆を開始
し、結合剤の供給がなくなるまで続ける。生ずる中心核
（段階２）を被覆パン中で乾燥し、必要に応じてふるい
分ける。これらの段階２中心核82 kgをジルチアゼム配
合物の追加80 kg及び結合剤72.6 kgとともに被覆パン中
に入れる。被覆を開始し、結合剤の供給がなくなるまで
続ける。生ずる中心核（段階３）をパン中で乾燥し、必
要に応じてふるい分ける。
【００４６】II．重合体被膜の調製 ステンレス製のタンクに、純水371 kg、滑石40 kgを仕
込み、混合して滑石懸濁液をつくる。第二の鋼鉄製タン
クにユードラジット(Eudragit)RS 30D（アクリレート重
合体）259.5 kgとシメチコンエマルジョンUSP（0.14 k
g）を仕込む。混合物を徐々にかきまぜる。かきまぜを
維持しながら、ユードラジット(Eudragit)RL 30D（アク
リレート重合体）13.3 kg及びアセチルクエン酸トリブ
チル16.1 kgを第二のタンクに添加する。次に、上でつ
くられる滑石懸濁液を第二のタンクに加え、60分かきま
ぜる。
込み、混合して滑石懸濁液をつくる。第二の鋼鉄製タン
クにユードラジット(Eudragit)RS 30D（アクリレート重
合体）259.5 kgとシメチコンエマルジョンUSP（0.14 k
g）を仕込む。混合物を徐々にかきまぜる。かきまぜを
維持しながら、ユードラジット(Eudragit)RL 30D（アク
リレート重合体）13.3 kg及びアセチルクエン酸トリブ
チル16.1 kgを第二のタンクに添加する。次に、上でつ
くられる滑石懸濁液を第二のタンクに加え、60分かきま
ぜる。
【００４７】III．急速放出ビーズの調製 ウースター(Wurster)被覆機に、上でつくられる段階３
中心核175 kgと上でつくられる重合体被覆剤144.45 kg
を仕込む。重合体被覆剤の供給がなくなるまで、被覆工
程を続ける。次に、生ずるジルチアゼムビーズに滑石4.
2 kgを散布し、50℃の炉内で少なくとも144時間、又は
米国薬局方XXIIの方法によって、２型（櫂型）装置で10
0rpmで測定される時に、ビーズが0.1N HCl中で次の溶解
プロフィールを示すまで、乾燥する。 時間 溶解％ 3 0-15 6 60-90
中心核175 kgと上でつくられる重合体被覆剤144.45 kg
を仕込む。重合体被覆剤の供給がなくなるまで、被覆工
程を続ける。次に、生ずるジルチアゼムビーズに滑石4.
2 kgを散布し、50℃の炉内で少なくとも144時間、又は
米国薬局方XXIIの方法によって、２型（櫂型）装置で10
0rpmで測定される時に、ビーズが0.1N HCl中で次の溶解
プロフィールを示すまで、乾燥する。 時間 溶解％ 3 0-15 6 60-90
【００４８】IV．遅延放出ビーズの調製 ウースター被覆機に、上でつくられる段階３中心核145
kgと上でつくられる重合体被覆剤285.95 kgを仕込む。
重合体被覆剤の供給がなくなるまで、被覆工程を続け
る。次に、生ずるジルチアゼムビーズに滑石4.2 kgを散
布し、50℃の炉内で少なくとも168時間、又は米国薬局
方XXIIの方法で、２型（櫂型）装置を100rpmで使用して
測定される時に、ビーズが0.1N HCl中で次の溶解プロフ
ィールを示すまで乾燥する。 時間 溶解％ 6 0-5 12 0-10 18 0-35 24 50-90
kgと上でつくられる重合体被覆剤285.95 kgを仕込む。
重合体被覆剤の供給がなくなるまで、被覆工程を続け
る。次に、生ずるジルチアゼムビーズに滑石4.2 kgを散
布し、50℃の炉内で少なくとも168時間、又は米国薬局
方XXIIの方法で、２型（櫂型）装置を100rpmで使用して
測定される時に、ビーズが0.1N HCl中で次の溶解プロフ
ィールを示すまで乾燥する。 時間 溶解％ 6 0-5 12 0-10 18 0-35 24 50-90
【００４９】V．ジルチアゼム適量形式の調製 急速放出ジルチアゼムビーズ208.2 kgと遅延放出ジルチ
アゼムビーズ363 kgを配合機に入れて、１５分混合す
る。次に、カプセル充填機を用いて、ジルチアゼムビー
ズをカプセルに包み、ジルチアゼム180 mgを含有する最
終適量形式をつくる。
アゼムビーズ363 kgを配合機に入れて、１５分混合す
る。次に、カプセル充填機を用いて、ジルチアゼムビー
ズをカプセルに包み、ジルチアゼム180 mgを含有する最
終適量形式をつくる。
【００５０】VI．生体外（インビトロ）溶解特性 急速放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び配合されたジル
チアゼムビーズを含有するジルチアゼムカプセルの生体
外溶解プロフィールは、0.1N HCl中37℃、100rpmで２型
（櫂型）装置を使用して、米国薬局方XXIIの方法によっ
て測定される。放出されるジルチアゼムの量は、HP-ダ
イオード光線によって測定された。 時間 配合処方剤 急速放出ビーズ 遅延放出ビーズ 3 2.0 3.1 1.2 6 25.7 79.4 1.4 9 29.2 92.2 1.5 12 30.3 94.5 2.0 15 32.3 95.8 4.2 18 44.9 96.8 21.7 21 68.3 97.6 55.7 24 82.9 98.4 76.2 30 91.3 99.7 87.0
チアゼムビーズを含有するジルチアゼムカプセルの生体
外溶解プロフィールは、0.1N HCl中37℃、100rpmで２型
（櫂型）装置を使用して、米国薬局方XXIIの方法によっ
て測定される。放出されるジルチアゼムの量は、HP-ダ
イオード光線によって測定された。 時間 配合処方剤 急速放出ビーズ 遅延放出ビーズ 3 2.0 3.1 1.2 6 25.7 79.4 1.4 9 29.2 92.2 1.5 12 30.3 94.5 2.0 15 32.3 95.8 4.2 18 44.9 96.8 21.7 21 68.3 97.6 55.7 24 82.9 98.4 76.2 30 91.3 99.7 87.0
【００５１】実施例２ この実施例は、本発明処方剤の調製を例示している。最
終適量形式は、上の表VIIと同じ組成をもっている。 Ｉ．中心核の調製 Ａ) ジルチアゼム配合物の調製 80立方フィートの配合機に、ジルチアゼムHCl（188.0 k
g）、フマール酸NF（94.0 kg）、滑石94.0 kg、二酸化
珪素2.8 kg、及び追加のジルチアゼムHCl（188.0 kg）
を仕込む。混合物を１５分乾燥配合してから、慣用の粉
砕機を使用して、平均約75ミクロンの十分に微細な粒度
まで、0.013インチのふるいに通して粉砕する。
終適量形式は、上の表VIIと同じ組成をもっている。 Ｉ．中心核の調製 Ａ) ジルチアゼム配合物の調製 80立方フィートの配合機に、ジルチアゼムHCl（188.0 k
g）、フマール酸NF（94.0 kg）、滑石94.0 kg、二酸化
珪素2.8 kg、及び追加のジルチアゼムHCl（188.0 kg）
を仕込む。混合物を１５分乾燥配合してから、慣用の粉
砕機を使用して、平均約75ミクロンの十分に微細な粒度
まで、0.013インチのふるいに通して粉砕する。
【００５２】Ｂ) 結合剤の調製 300ガロンのタンクにイソプロピルアルコール（99％）6
52.0 kgを加える。そのアルコールを絶えずかきまぜ、5
5℃の温度に暖める。かきまぜを維持しながら、エチル
セルロース24.2 kg、ヒマシ油8.0 kg、ステアリン酸4.0
kg、及び溶融白ろう12.2 kgをそのアルコールに添加す
る。混合物を25℃に冷却する。
52.0 kgを加える。そのアルコールを絶えずかきまぜ、5
5℃の温度に暖める。かきまぜを維持しながら、エチル
セルロース24.2 kg、ヒマシ油8.0 kg、ステアリン酸4.0
kg、及び溶融白ろう12.2 kgをそのアルコールに添加す
る。混合物を25℃に冷却する。
【００５３】 Ｃ) ジルチアゼム配合物の固体担体への結合 次の逐次被覆法を使用して、ジルチアゼム配合物を不活
性担体に結合する（それによって中心核をつくる）。被
覆パンに35-45メッシュの砂糖球80.0 kgを仕込み、回転
を開始する。砂糖球に上でつくられる結合剤を噴霧し、
上でつくられるジルチアゼム配合物の適用が可能となる
ほど十分な接着性となるまで噴霧する。ジルチアゼム配
合物80.0 kgを結合剤及び73 kgと同時に適用する。ビー
ズ床の温度は、粉末配合物と結合剤の適用中、16-20
℃、好ましくは17-18℃の範囲に保持された。被覆を続
け、ジルチアゼム配合物の供給がなくなるまで続ける。
次に、生ずる中心核（段階１）を被覆パン中で乾燥し、
大きすぎる材料や小さすぎる材料を除くために、適当な
サイズのふるいに通してふるい分ける。段階１中心核8
2.0kgを被覆パンに入れ、回転を開始する。段階１中心
核に上でつくられる結合剤を噴霧し、これらがすぐ上で
つくられる追加のジルチアゼム配合物の適用が可能とな
るほど十分な接着性となるまで噴霧する。追加のジルチ
アゼム配合物80.0kgを結合剤およそ73 kgと同時に適用
する。ビーズ床の温度は、粉末配合物と結合剤の適用
中、16-20℃、好ましくは17-18℃の範囲に保持される。
ジルチアゼム配合物の供給がなくなるまで被覆を続け
る。生ずる中心核（段階２）を被覆パン中で乾燥し、大
きすぎる材料や小さすぎる材料を除くために、適当なサ
イズのふるいに通してふるい分ける。段階２中心核82.0
kgを被覆パン中に入れ、廻転を開始する。段階２中心
核に上でつくられる結合剤を噴霧し、これらがすぐ上で
つくられる追加のジルチアゼム配合物の適用が可能とな
るほど十分な接着性となるまで噴霧する。追加のジルチ
アゼム配合物80.0 kgを結合剤およそ73 kgと同時に適用
する。ビーズ床の温度は、粉末配合物と結合剤の適用
中、16-20℃、好ましくは17-18℃の範囲に保持される。
ジルチアゼム配合物の供給がなくなるまで被覆を続け
る。生ずる中心核（段階３）を被覆パン中で乾燥し、大
きすぎる材料や小さすぎる材料を除くために、適当なサ
イズのふるいに通してふるい分ける。
性担体に結合する（それによって中心核をつくる）。被
覆パンに35-45メッシュの砂糖球80.0 kgを仕込み、回転
を開始する。砂糖球に上でつくられる結合剤を噴霧し、
上でつくられるジルチアゼム配合物の適用が可能となる
ほど十分な接着性となるまで噴霧する。ジルチアゼム配
合物80.0 kgを結合剤及び73 kgと同時に適用する。ビー
ズ床の温度は、粉末配合物と結合剤の適用中、16-20
℃、好ましくは17-18℃の範囲に保持された。被覆を続
け、ジルチアゼム配合物の供給がなくなるまで続ける。
次に、生ずる中心核（段階１）を被覆パン中で乾燥し、
大きすぎる材料や小さすぎる材料を除くために、適当な
サイズのふるいに通してふるい分ける。段階１中心核8
2.0kgを被覆パンに入れ、回転を開始する。段階１中心
核に上でつくられる結合剤を噴霧し、これらがすぐ上で
つくられる追加のジルチアゼム配合物の適用が可能とな
るほど十分な接着性となるまで噴霧する。追加のジルチ
アゼム配合物80.0kgを結合剤およそ73 kgと同時に適用
する。ビーズ床の温度は、粉末配合物と結合剤の適用
中、16-20℃、好ましくは17-18℃の範囲に保持される。
ジルチアゼム配合物の供給がなくなるまで被覆を続け
る。生ずる中心核（段階２）を被覆パン中で乾燥し、大
きすぎる材料や小さすぎる材料を除くために、適当なサ
イズのふるいに通してふるい分ける。段階２中心核82.0
kgを被覆パン中に入れ、廻転を開始する。段階２中心
核に上でつくられる結合剤を噴霧し、これらがすぐ上で
つくられる追加のジルチアゼム配合物の適用が可能とな
るほど十分な接着性となるまで噴霧する。追加のジルチ
アゼム配合物80.0 kgを結合剤およそ73 kgと同時に適用
する。ビーズ床の温度は、粉末配合物と結合剤の適用
中、16-20℃、好ましくは17-18℃の範囲に保持される。
ジルチアゼム配合物の供給がなくなるまで被覆を続け
る。生ずる中心核（段階３）を被覆パン中で乾燥し、大
きすぎる材料や小さすぎる材料を除くために、適当なサ
イズのふるいに通してふるい分ける。
【００５４】II．重合体被膜の調製 ステンレス製のタンクに、純水371.0 kg、滑石40.0 kg
を仕込み、混合して滑石懸濁液をつくる。第二の鋼鉄製
タンクにユードラジット(Eudragit)RS 30D（アクリレー
ト重合体）259.5 kgとシメチコンエマルジョンUSP（0.1
4 kg）を仕込む。混合物を徐々にかきまぜる。かきまぜ
を維持しながら、ユードラジット(Eudragit)RL 30D（ア
クリレート重合体）13.3 kg及びアセチルクエン酸トリ
ブチル16.1 kgを第二のタンクに添加する。次に、上で
つくられる滑石懸濁液を第二のタンクに加え、60分かき
まぜる。
を仕込み、混合して滑石懸濁液をつくる。第二の鋼鉄製
タンクにユードラジット(Eudragit)RS 30D（アクリレー
ト重合体）259.5 kgとシメチコンエマルジョンUSP（0.1
4 kg）を仕込む。混合物を徐々にかきまぜる。かきまぜ
を維持しながら、ユードラジット(Eudragit)RL 30D（ア
クリレート重合体）13.3 kg及びアセチルクエン酸トリ
ブチル16.1 kgを第二のタンクに添加する。次に、上で
つくられる滑石懸濁液を第二のタンクに加え、60分かき
まぜる。
【００５５】III．急速放出ビーズの調製 ウースター被覆機に、上でつくられる段階３中心核175
kgを仕込み、上でつくられる重合体被覆剤約145 kgで核
を被覆する。重合体被覆剤の供給がなくなるまで、被覆
工程を続ける。20-35℃、好ましくは26-30℃の範囲の生
成物温度を保持しながら、ジルチアゼムビーズを被覆す
る。生ずるジルチアゼムビーズに滑石4.25kgを散布し、
50℃の炉内で少なくとも144時間、又は米国薬局方XXII
の方法によって、２型（櫂型）装置を用いて100rpmで測
定される時に、ビーズが0.1N HCl中で次の溶解プロフィ
ールを示すまで、乾燥する。 時間 溶解％ 3 0-15 6 60-90
kgを仕込み、上でつくられる重合体被覆剤約145 kgで核
を被覆する。重合体被覆剤の供給がなくなるまで、被覆
工程を続ける。20-35℃、好ましくは26-30℃の範囲の生
成物温度を保持しながら、ジルチアゼムビーズを被覆す
る。生ずるジルチアゼムビーズに滑石4.25kgを散布し、
50℃の炉内で少なくとも144時間、又は米国薬局方XXII
の方法によって、２型（櫂型）装置を用いて100rpmで測
定される時に、ビーズが0.1N HCl中で次の溶解プロフィ
ールを示すまで、乾燥する。 時間 溶解％ 3 0-15 6 60-90
【００５６】IV．遅延放出ビーズの調製 ウースター被覆機に、上でつくられる段階３中心核145
kgを仕込み、上でつくられる重合体被覆剤約286 kgで核
を被覆する。重合体被覆剤の供給がなくなるまで、被覆
工程を続ける。20-35℃、好ましくは26-30℃の範囲の生
成物温度を保持しながら、ジルチアゼムビーズを被覆す
る。次に、生ずるジルチアゼムビーズに滑石4.2 kgを散
布し、50℃の炉内で少なくとも168時間、又は米国薬局
方XXIIの方法で、２型（櫂型）装置を使用して100rpmで
測定される時に、ビーズが0.1N HCl中で次の溶解プロフ
ィールを示すまで、乾燥する。 時間 溶解％ 6 0-5 12 0-10 18 0-35 24 50-90
kgを仕込み、上でつくられる重合体被覆剤約286 kgで核
を被覆する。重合体被覆剤の供給がなくなるまで、被覆
工程を続ける。20-35℃、好ましくは26-30℃の範囲の生
成物温度を保持しながら、ジルチアゼムビーズを被覆す
る。次に、生ずるジルチアゼムビーズに滑石4.2 kgを散
布し、50℃の炉内で少なくとも168時間、又は米国薬局
方XXIIの方法で、２型（櫂型）装置を使用して100rpmで
測定される時に、ビーズが0.1N HCl中で次の溶解プロフ
ィールを示すまで、乾燥する。 時間 溶解％ 6 0-5 12 0-10 18 0-35 24 50-90
【００５７】V．ジルチアゼム適量形式の調製 急速放出ジルチアゼムビーズ202.8 kgと遅延放出ジルチ
アゼムビーズ363.4 kgを配合機に入れて、１５分混合す
る。次に、カプセル充填機を用いて、ジルチアゼムビー
ズをカプセルに包み、カプセルがジルチアゼム180 mgを
含有するような量のビーズを含有する最終適量形式をつ
くる。充填量はビーズ配合物の薬剤効力に基づいて決定
された。
アゼムビーズ363.4 kgを配合機に入れて、１５分混合す
る。次に、カプセル充填機を用いて、ジルチアゼムビー
ズをカプセルに包み、カプセルがジルチアゼム180 mgを
含有するような量のビーズを含有する最終適量形式をつ
くる。充填量はビーズ配合物の薬剤効力に基づいて決定
された。
【００５８】VI．生体内溶解特性 急速放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び配合されたジル
チアゼムビーズを含有するジルチアゼムカプセルの生体
外溶解プロフィールは、0.1N HCl中37℃、100rpmで２型
（櫂型）装置を使用して、米国薬局方XXIIの方法によっ
て決定される。放出されるジルチアゼムの量は、HP-ダ
イオード光線によって測定された。 時間 急速放出ビーズ 遅延放出ビーズ 配合処方剤 3 1.3 0.0 0.3 6 70.1 0.9 23.8 9 93.1 2.4 32.6 12 96.6 3.9 34.6 15 98.2 6.0 36.8 18 99.4 17.4 43.8 21 100.4 52.5 66.9 24 101.1 79.6 87.0 30 102.1 92.1
チアゼムビーズを含有するジルチアゼムカプセルの生体
外溶解プロフィールは、0.1N HCl中37℃、100rpmで２型
（櫂型）装置を使用して、米国薬局方XXIIの方法によっ
て決定される。放出されるジルチアゼムの量は、HP-ダ
イオード光線によって測定された。 時間 急速放出ビーズ 遅延放出ビーズ 配合処方剤 3 1.3 0.0 0.3 6 70.1 0.9 23.8 9 93.1 2.4 32.6 12 96.6 3.9 34.6 15 98.2 6.0 36.8 18 99.4 17.4 43.8 21 100.4 52.5 66.9 24 101.1 79.6 87.0 30 102.1 92.1
【００５９】 実施例３ ファーマコカイネティック試験 Ｉ．ジルチアゼム適量形式の調製 急速放出ビーズと遅延放出ビーズを配合し、実施例２の
ものと同様な方法で調製されたカプセルに充填した。充
填カプセルがジルチアゼム120 mgを含有するような量の
ビーズを、カプセルに充填した。充填量は、ビーズ配合
物の薬剤効力に基づいて決定された。
ものと同様な方法で調製されたカプセルに充填した。充
填カプセルがジルチアゼム120 mgを含有するような量の
ビーズを、カプセルに充填した。充填量は、ビーズ配合
物の薬剤効力に基づいて決定された。
【００６０】配合されたジルチアゼムビーズを含有する
ジルチアゼムカプセルの生体外溶解プロフィールは、0.
1N HCl中37℃、100rpmで２型（櫂型）装置を使用して、
米国薬局方XXIIの方法によって決定される。放出される
ジルチアゼムの量は、HP-ダイオード光線によって測定
された。時間の経過におけるジルチアゼム放出の％は、
下の表VIIIに挙げられている。
ジルチアゼムカプセルの生体外溶解プロフィールは、0.
1N HCl中37℃、100rpmで２型（櫂型）装置を使用して、
米国薬局方XXIIの方法によって決定される。放出される
ジルチアゼムの量は、HP-ダイオード光線によって測定
された。時間の経過におけるジルチアゼム放出の％は、
下の表VIIIに挙げられている。
【００６１】 II．ファーマコカイネティック的生物利用率試験 ヒトの患者で試験を行なった時に、１日１回のカプセル
処方剤からのジルチアゼムの相対的生物利用率を決定す
るために、上記のジルチアゼムカプセルで試験を行なっ
た。この試験は、19才から45才までの健康な男性ボラン
ティア２４名を対象とし、無作為で四通りの交差研究設
計に参加してもらった。持続放出処方剤の７つの投与量
で、120mgのカプセルとしてジルチアゼムを投与し、ま
た標準として、１日３回40mgの投与量で２１回分の経口
溶液（120 mg）を使用した。
処方剤からのジルチアゼムの相対的生物利用率を決定す
るために、上記のジルチアゼムカプセルで試験を行なっ
た。この試験は、19才から45才までの健康な男性ボラン
ティア２４名を対象とし、無作為で四通りの交差研究設
計に参加してもらった。持続放出処方剤の７つの投与量
で、120mgのカプセルとしてジルチアゼムを投与し、ま
た標準として、１日３回40mgの投与量で２１回分の経口
溶液（120 mg）を使用した。
【００６２】血液（血漿）試料を第１回投与の直前に採
取した。追加の試料は、以下のように複数経口投与量に
続いて得られた。40mgの経口溶液標準の場合、第16回目
投与の直前、第19回目投与の直前、及び第19回目投与後
0、0.5、1、1.5、2、4、6、及び8時間後、及び第20回目
投与後の0.5、1、1.5、2、4、6、及び8時間後、及び第2
1回目投与の0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、10.
0、12.0、及び14.0時間後。持続放出カプセル処方剤の
場合は、第6回目投与の直前、第7回目投与の直前、及び
第7回目投与後2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、2
2、24、26、28、及び30時間後。
取した。追加の試料は、以下のように複数経口投与量に
続いて得られた。40mgの経口溶液標準の場合、第16回目
投与の直前、第19回目投与の直前、及び第19回目投与後
0、0.5、1、1.5、2、4、6、及び8時間後、及び第20回目
投与後の0.5、1、1.5、2、4、6、及び8時間後、及び第2
1回目投与の0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、10.
0、12.0、及び14.0時間後。持続放出カプセル処方剤の
場合は、第6回目投与の直前、第7回目投与の直前、及び
第7回目投与後2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、2
2、24、26、28、及び30時間後。
【００６３】ジルチアゼム及び代謝物の血漿濃度をHPLC
分析によって決定した。生ずる血漿ジルチアゼム濃度−
時間データについて、モデル依存性ファーマコカイネテ
ィックスデータ分析を行なった。第19回目、第20回目、
及び第21回目投与後の経口溶液の血漿濃度／時間データ
を表IXに示す。第6回目投与後の上記の１日１回カプセ
ル処方剤についての血漿濃度／時間データを表〓に示
す。挙げられたデータは、患者22名の平均値である。図
１は処置の第７日に24時間にわたる上記の経口溶液と１
日１回カプセル処方剤のジルチアゼム血漿濃度−時間プ
ロフィールをプロットしたものである。
分析によって決定した。生ずる血漿ジルチアゼム濃度−
時間データについて、モデル依存性ファーマコカイネテ
ィックスデータ分析を行なった。第19回目、第20回目、
及び第21回目投与後の経口溶液の血漿濃度／時間データ
を表IXに示す。第6回目投与後の上記の１日１回カプセ
ル処方剤についての血漿濃度／時間データを表〓に示
す。挙げられたデータは、患者22名の平均値である。図
１は処置の第７日に24時間にわたる上記の経口溶液と１
日１回カプセル処方剤のジルチアゼム血漿濃度−時間プ
ロフィールをプロットしたものである。
【００６４】
【００６５】
【００６６】以下のファーマコカイネティックスパラメ
ータの平均値は、血漿濃度／時間プロフィールから決定
された。AUC - 曲線下の区域（area under the curv
e）、Ｃmax - 最高血漿濃度、谷 - 最低血漿濃度、比 -
ＣmaxとＣminとの比、Ｔmax -最高濃度までの時間、及
びＦ - 経口溶液標準と比較した相対的生物利用率。上
記の経口溶液と１日１回ジルチアゼムカプセルの平均値
は表XIに記載されている。
ータの平均値は、血漿濃度／時間プロフィールから決定
された。AUC - 曲線下の区域（area under the curv
e）、Ｃmax - 最高血漿濃度、谷 - 最低血漿濃度、比 -
ＣmaxとＣminとの比、Ｔmax -最高濃度までの時間、及
びＦ - 経口溶液標準と比較した相対的生物利用率。上
記の経口溶液と１日１回ジルチアゼムカプセルの平均値
は表XIに記載されている。
【００６７】 表XI ファーマコカイネテ ィックスパラメータ 経口溶液 １日１回カプセル AUC 910.3 ng/ml x hr 849.1 ng/ml x hr Ｃmax 78.6 ng/ml 54.4 ng/ml 谷 19.8 ng/ml 24.7 ng/ml 比 4.7 2.9 Ｔmax 1.3時間 7.3 Ｆ 1.0 0.93
【００６８】急速放出ビーズと遅延放出ビーズとの配合
物を含有する本発明の上記の処方剤は、許容できる生物
利用率、許容できる最低濃度、及び許容できる最高対最
低濃度比に基づいて、１日１回処方剤であると考える。
１日１回投与されるこの処方剤の相対的生物利用率は、
１日３回投与される40mg溶液に比べると、93.3％であっ
た。定常状態の谷平均値は、標準溶液の19.8 ng/mlに比
べて、１日１回処方剤では24.7 ng/mlであった。１日１
回処方剤に対する平均（Ｃmax／Ｃmin）の比は、標準処
置の4.7に比べ、2.9であり、良好な持続放出プロフィー
ルを示す。平均最高血漿濃度は、標準溶液の78.6 ng/ml
に対し、１日１回の本願処方剤では54.5ng/mlであっ
た。
物を含有する本発明の上記の処方剤は、許容できる生物
利用率、許容できる最低濃度、及び許容できる最高対最
低濃度比に基づいて、１日１回処方剤であると考える。
１日１回投与されるこの処方剤の相対的生物利用率は、
１日３回投与される40mg溶液に比べると、93.3％であっ
た。定常状態の谷平均値は、標準溶液の19.8 ng/mlに比
べて、１日１回処方剤では24.7 ng/mlであった。１日１
回処方剤に対する平均（Ｃmax／Ｃmin）の比は、標準処
置の4.7に比べ、2.9であり、良好な持続放出プロフィー
ルを示す。平均最高血漿濃度は、標準溶液の78.6 ng/ml
に対し、１日１回の本願処方剤では54.5ng/mlであっ
た。
【００６９】上の表で、谷値が試験日の６、７、８日に
対する平均谷水準であることに注意されたい。比（Ｃma
x／Ｃmin）は、個々の患者内で決定され、Ｆは設計に合
う患者に基づいている。図３は、表XIとXIIに含まれる
データをグラフ表示したものである。
対する平均谷水準であることに注意されたい。比（Ｃma
x／Ｃmin）は、個々の患者内で決定され、Ｆは設計に合
う患者に基づいている。図３は、表XIとXIIに含まれる
データをグラフ表示したものである。
【００７０】
図１は、本発明に含まれる好ましい処方剤の急速放出ビ
ーズと遅延放出ビーズの典型的な個々の生体外溶解プロ
フィールを示すグラフである。図２は、急速放出ビーズ
と遅延放出ビーズの配合物を含有する本発明の処方剤の
典型的な生体外溶解プロフィールを示すグラフである。
図３は、表XIとXIIに含まれるデータを表示したグラフ
である。
ーズと遅延放出ビーズの典型的な個々の生体外溶解プロ
フィールを示すグラフである。図２は、急速放出ビーズ
と遅延放出ビーズの配合物を含有する本発明の処方剤の
典型的な生体外溶解プロフィールを示すグラフである。
図３は、表XIとXIIに含まれるデータを表示したグラフ
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダン シ−． ディミット アメリカ合衆国 64012 ミズリ−州 ベ ルトン イ−スト 203ア−ルディ− ス トリ−ト 5500 (72)発明者 マ−ク エス． ウィリアムズ アメリカ合衆国 64138 ミズリ−州 カ ンザスシティ− イ−スト 89ス ストリ −ト 9204 (72)発明者 ポ−ル エフ． スクルテティ− アメリカ合衆国 66209 カンザス州 リ −ウッドウエスト 130ス テラス 4444 (72)発明者 マイケル ジェイ． バルテゾ−ル アメリカ合衆国 64064 ミズリ−州 リ −ス サミット ロング リッジ ロ−ド 1215
Claims (16)
- 【請求項１】 以下のもの、すなわち a) 任意付加的に製薬上受け入れられる付形剤と組み合
わせることもあり得る、有効量のジルチアゼム又は製薬
上受け入れられるその塩を含有する中心核；及び b) 米国薬局方XXIIに従い、２型（櫂型）溶解装置にお
いて0.1N HCl中で37℃、100rpmで測定される時に、上記
のジルチアゼムビーズが以下の生体外（インビトロ）溶
解プロフィール：すなわち a) ６時間の測定後に、全ジルチアゼムの0-45％を上記
の装置中に放出； b) 12時間の測定後に、全ジルチアゼムの0-45％を上記
の装置中に放出； c) 18時間の測定後に、全ジルチアゼムの0-75％を上記
の装置中に放出； d) 24時間の測定後に、40％以上を放出；というプロフ
ィールを示す、上記のジルチアゼム核を実質的に包み込
むために十分な量の適当な重合体被膜； 以上を含めてなるジルチアゼムビーズ。 - 【請求項２】 以下の生体外溶解パターン、すなわち a) ６時間の測定後に、全ジルチアゼムの0-15％を上記
の装置中に放出； b) 12時間の測定後に、全ジルチアゼムの0-15％を上記
の装置中に放出； c) 18時間の測定後に、全ジルチアゼムの0-45％を上記
の装置中に放出； d) 24時間の測定後に、全ジルチアゼムの45％以上を放
出；というパターンを示す、請求項１に記載のビーズ。 - 【請求項３】 上記の重合体被膜が、乾燥したジルチア
ゼムビーズの重合体被膜の全重量に基づいて10-75w/w％
の重合化アクリレートを含有する、請求項２に記載のジ
ルチアゼムビーズ。 - 【請求項４】 上記の重合体被膜が、乾燥したジルチア
ゼムビーズの全重量の15-50w/w％を占める、請求項３に
記載のジルチアゼムビーズ。 - 【請求項５】 上記の重合化アクリレートが、中性単量
体に対して約1:40の範囲内でトリメチルアンモニウムエ
チルメタクリレートを含有する、エチルアクリレートと
メチルメタクリレートとの共重合体である、請求項４に
記載のジルチアゼムビーズ。 - 【請求項６】 上記の重合体被膜が、乾燥ジルチアゼム
ビーズの重合体被膜の全重量に基づいて、5-15w/w％の
範囲で可塑剤を含有する、請求項５に記載のジルチアゼ
ムビーズ。 - 【請求項７】 上記の可塑剤がクエン酸トリブチル又は
アセチルクエン酸トリブチル(acetyl tributyl citrat
e)で代表される、請求項６に記載のビーズ。 - 【請求項８】 上記の重合体被膜が、乾燥ジルチアゼム
ビーズの全重量の約25w/w％を占める、請求項７に記載
のビーズ。 - 【請求項９】 上記の重合体被膜が、 a) 中性単量体に対して約1:40の範囲内でトリメチルア
ンモニウムエチルメタクリレートを含有する、エチルア
クリレートとメチルメタクリレートとの共重合体；及び b) 中性単量体に対して約1:20の範囲内でトリメチルア
ンモニウムエチルメタクリレートを含有する、エチルア
クリレートとメチルメタクリレートとの共重合体； を含有し、共重合体a)と共重合体b)との比が95:5であ
る、請求項８に記載のビーズ。 - 【請求項１０】 上記のビーズが0.1N HCl中で次の生体
外溶解プロフィール：すなわち a) ６時間の測定後に、全ジルチアゼムの0-5％を上記
の装置中に放出； b) 12時間の測定後に、全ジルチアゼムの0-10％を上記
の装置中に放出； c) 18時間の測定後に、全ジルチアゼムの0-35％を上記
の装置中に放出； d) 24時間の測定後に、全ジルチアゼムの50-90％を上
記の装置中に放出; というプロフィールを示す、請求項９に記載のジルチア
ゼムビーズ。 - 【請求項１１】 経口投与に適したジルチアゼム処方剤
であって、 a) 請求項1-10の何れかに記載の実質量のジルチアゼム
ビーズ；及びこれと混合された； b) 1)製薬上受け入れられる付形剤と組み合わせた有効
量のジルチアゼム又は製薬上受け入れられるその塩を含
有するジルチアゼム核を含む、十分量の急速放出性ジル
チアゼムビーズ；及び c) 米国薬局方XXIIに従い、２型（櫂型）溶解装置にお
いて0.1N HCl中で37℃、100rpmで測定される時に、上記
のジルチアゼムビーズが以下の生体外溶解プロフィー
ル：すなわち a) ３時間の測定後に、全ジルチアゼムの0-40％を上記
の装置中に放出； b) ６時間の測定後に、全ジルチアゼムの30-100％を上
記の装置中に放出；というプロフィールを示す、上記の
ジルチアゼム核を実質的に包むための実質量の適当な重
合体被膜；以上を含めてなるジルチアゼム処方剤。 - 【請求項１２】 急速放出ジルチアゼムビーズが次の溶
解速度、すなわち a) ３時間の測定後に、全ジルチアゼムの0-20％を上記
の装置中に放出；及び b) ６時間の測定後に、全ジルチアゼムの50％以上を上
記の装置中に放出；という溶解速度を示す、請求項１１
に記載の処方剤。 - 【請求項１３】 上記の急速放出ビーズの重合体被膜
が、 a) 中性単量体に対して約1:40の範囲内でトリメチルア
ンモニウムエチルメタクリレートを含有する、エチルア
クリレートとメチルメタクリレートとの共重合体；及び b) 中性単量体に対して約1:20の範囲内でトリメチルア
ンモニウムエチルメタクリレートを含有するエチルアク
リレートとメチルメタクリレートとの共重合体；を含有
し、共重合体a)と共重合体b)との比が95:5である、請求
項１２に記載のジルチアゼム処方剤。 - 【請求項１４】 上記の急速放出ビーズの上記の重合体
被膜が、乾燥ジルチアゼムビーズの全重量の10-15w/w％
を占める、請求項１３に記載のジルチアゼム処方剤。 - 【請求項１５】 異なる溶解速度をもったジルチアゼム
ビーズの配合物を含めてなる１日１回の経口投与に適し
た調節放出型ジルチアゼム処方剤であって、上記のビー
ズが次のa)とb)、すなわち a) 任意付加的に製薬上受け入れられる付形剤と組み合
わせることもあり得る、有効量のジルチアゼム又は製薬
上受け入れられるその塩を含有する中心核；及び b) 上記のジルチアゼム核を実質的に包み込むに十分量
の適当な重合体被膜であって、米国薬局方XXIIに従い、
２型（櫂型）溶解装置において0.1N HCl中、100rpmで測
定される時に、上記のジルチアゼム処方剤が以下の生体
外溶解パターン：すなわち a) ６時間の測定後に、全ジルチアゼムの20-45％を上
記の装置中に放出； b) 12時間の測定後に、全ジルチアゼムの25-50％を上
記の装置中に放出； c) 18時間の測定後に、全ジルチアゼムの35-70％を上
記の装置中に放出； d) 24時間の測定後に、全ジルチアゼムの70％以上を上
記の装置中に放出； e) 30時間の測定後に、全ジルチアゼムの85％以上を上
記の装置中に放出；というパターンを示す重合体被膜；
を含有する場合の調節放出型ジルチアゼム処方剤。 - 【請求項１６】 上記の処方剤が、以下の生体外溶解プ
ロフィール、すなわち a) ６時間の測定後に、全ジルチアゼムの25-40％を上
記の装置中に放出； b) 12時間の測定後に、全ジルチアゼムの30-45％を上
記の装置中に放出； c) 18時間の測定後に、全ジルチアゼムの40-65％を上
記の装置中に放出； d) 24時間の測定後に、全ジルチアゼムの75％以上を上
記の装置中に放出；というプロフィールを示す、請求項
１５に記載のジルチアゼム処方剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70256791A | 1991-05-20 | 1991-05-20 | |
| US07/702,567 | 1991-05-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178747A true JPH05178747A (ja) | 1993-07-20 |
| JP3804029B2 JP3804029B2 (ja) | 2006-08-02 |
Family
ID=24821752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15126092A Expired - Lifetime JP3804029B2 (ja) | 1991-05-20 | 1992-05-20 | ジルチアゼム処方剤 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0514814B1 (ja) |
| JP (1) | JP3804029B2 (ja) |
| KR (1) | KR100244010B1 (ja) |
| AT (1) | ATE147982T1 (ja) |
| AU (1) | AU653223B2 (ja) |
| CA (1) | CA2068980A1 (ja) |
| DE (1) | DE69216910T2 (ja) |
| DK (1) | DK0514814T3 (ja) |
| ES (1) | ES2099764T3 (ja) |
| FI (1) | FI922270A (ja) |
| GR (1) | GR3022927T3 (ja) |
| IE (1) | IE921603A1 (ja) |
| IL (1) | IL101896A (ja) |
| NO (1) | NO921973L (ja) |
| NZ (1) | NZ242730A (ja) |
| TW (1) | TW265267B (ja) |
| ZA (1) | ZA923474B (ja) |
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| JP2001523719A (ja) * | 1997-11-21 | 2001-11-27 | ラボラトワール、デ、プロデュイ、エティック、エティファルム | チアガビンを含有するスフェロイド、製造方法および医薬組成物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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