JP2000026278A - 塩酸ジルチアゼムの延長放出調合物 - Google Patents
塩酸ジルチアゼムの延長放出調合物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 薬学的に活性の化合物が治療作用を有する濃
度に急速に到達するような、薬学上活性の化合物または
その薬学的に活性の塩の延長放出調合物を提供する。 【解決手段】 一日一回の経口投与に適したジルチアゼ
ムの延長放出調合物は、ジルチアゼムまたはその薬学上
活性の塩の所定量の徐放（または遅延放出）調製物と混
合された、ジルチアゼムまたはその薬学上活性の塩の所
定量の急速放出調製物を含有している。使用した急速放
出調製物により、投与後約１−２時間以内にジルチアゼ
ムの最高放出が得られ、次いでベースライン濃度へと降
下し、遅延放出調製物は、投与後約６−８時間の間にジ
ルチアゼムの放出の最高値を示す。これらの二種類の調
製物を含有する本調合物により、投与後約１−２時間以
内にジルチアゼムの放出の最高値が達成され、更に約１
２時間にわたって、最高濃度に近く止まる。
度に急速に到達するような、薬学上活性の化合物または
その薬学的に活性の塩の延長放出調合物を提供する。 【解決手段】 一日一回の経口投与に適したジルチアゼ
ムの延長放出調合物は、ジルチアゼムまたはその薬学上
活性の塩の所定量の徐放（または遅延放出）調製物と混
合された、ジルチアゼムまたはその薬学上活性の塩の所
定量の急速放出調製物を含有している。使用した急速放
出調製物により、投与後約１−２時間以内にジルチアゼ
ムの最高放出が得られ、次いでベースライン濃度へと降
下し、遅延放出調製物は、投与後約６−８時間の間にジ
ルチアゼムの放出の最高値を示す。これらの二種類の調
製物を含有する本調合物により、投与後約１−２時間以
内にジルチアゼムの放出の最高値が達成され、更に約１
２時間にわたって、最高濃度に近く止まる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、塩酸ジルチアゼム
の調合物に関するものである。特に、本発明の塩酸ジル
チアゼムの延長放出調合物は、一日一回の使用に適して
おり、現在入手可能な調合物によって得られるよりも一
層迅速に、最大治療濃度の塩酸ジルチアゼムが得られる
ものである。
の調合物に関するものである。特に、本発明の塩酸ジル
チアゼムの延長放出調合物は、一日一回の使用に適して
おり、現在入手可能な調合物によって得られるよりも一
層迅速に、最大治療濃度の塩酸ジルチアゼムが得られる
ものである。
【０００２】なお、以下の明細書中のかっこ内に示す番
号は、明細書末尾に記載した引用文献の番号に対応する
ものである。
号は、明細書末尾に記載した引用文献の番号に対応する
ものである。
【０００３】
【従来の技術】ジルチアゼム（（２５−シス−３−（ア
セトキシル）−５−〔２−（ジメチルアミノ）〕エチ
ル〕−２、３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１、５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オン）
は、安定性の狭心症または不安定性の狭心症の双方に対
して安全かつ有効な治療薬である（１）。ジルチアゼム
または塩酸ジルチアゼムを含有する種々の調合物が、下
記に述べるように入手可能である。これらの調合物がも
たらす投与計画の範囲は、一日４回（ｑ．ｉ．ｄ）の投
与頻度から、一日二回（ｂ．ｉ．ｄ）、例えば約１２時
間ごと、あるいは一日一回（ｑ．ｄ．）まで変動する。
一日二回または一日一回の投与を可能とする維持または
延長放出調合物を開発するに際して、投与計画に対する
患者の対応性が一つの要因となってきていた。
セトキシル）−５−〔２−（ジメチルアミノ）〕エチ
ル〕−２、３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１、５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オン）
は、安定性の狭心症または不安定性の狭心症の双方に対
して安全かつ有効な治療薬である（１）。ジルチアゼム
または塩酸ジルチアゼムを含有する種々の調合物が、下
記に述べるように入手可能である。これらの調合物がも
たらす投与計画の範囲は、一日４回（ｑ．ｉ．ｄ）の投
与頻度から、一日二回（ｂ．ｉ．ｄ）、例えば約１２時
間ごと、あるいは一日一回（ｑ．ｄ．）まで変動する。
一日二回または一日一回の投与を可能とする維持または
延長放出調合物を開発するに際して、投与計画に対する
患者の対応性が一つの要因となってきていた。
【０００４】「ＣＡＲＤＩＺＥＭ ＣＤ」（登録商標）
は、ミズーリ州、カンサスシティのマリオン メリル
ダウ コーポレーションが販売している塩酸ジルチアゼ
ムの一日一回の投与の延長放出調合物であり、高血圧と
狭心症との治療に処方されている（２）。
は、ミズーリ州、カンサスシティのマリオン メリル
ダウ コーポレーションが販売している塩酸ジルチアゼ
ムの一日一回の投与の延長放出調合物であり、高血圧と
狭心症との治療に処方されている（２）。
【０００５】「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ」（登録商標）
は、ペンシルバニア州カレッジヴィルのローム−プーラ
ン ロレー製薬会社が販売する塩酸ジルチアゼムの延長
放出調合物である。「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ」（登録商
標）のカプセル剤は、ジルチアゼムの放出調整調合物を
含有しており、これは、（スイス国ゾリコンのジャーゴ
リサーチ ＡＧが登録する）登録商標「ＧＥＯＭＡＴＲ
ＩＸ」の名前で市販されている放出調整システムを使用
し、２４時間にわたってこの薬剤を放出するように設計
されている（３）。
は、ペンシルバニア州カレッジヴィルのローム−プーラ
ン ロレー製薬会社が販売する塩酸ジルチアゼムの延長
放出調合物である。「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ」（登録商
標）のカプセル剤は、ジルチアゼムの放出調整調合物を
含有しており、これは、（スイス国ゾリコンのジャーゴ
リサーチ ＡＧが登録する）登録商標「ＧＥＯＭＡＴＲ
ＩＸ」の名前で市販されている放出調整システムを使用
し、２４時間にわたってこの薬剤を放出するように設計
されている（３）。
【０００６】「ジルチアゼム ＯＤ ＥＲ」（文献に記
載されているような、一日一回の延長放出）は、米国に
おいて、ミズーリ州セントルイスのフォレスト製薬会社
が商標名「ＴＩＡＺＡＣ）（登録商標）」の名で販売し
ているジルチアゼムの延長放出調合物であり、高血圧の
治療薬として認可されている（４）。
載されているような、一日一回の延長放出）は、米国に
おいて、ミズーリ州セントルイスのフォレスト製薬会社
が商標名「ＴＩＡＺＡＣ）（登録商標）」の名で販売し
ているジルチアゼムの延長放出調合物であり、高血圧の
治療薬として認可されている（４）。
【０００７】また、塩酸ジルチアゼムは、ミズーリ州セ
ントルイスのシグマケミカルコーポレーションなどの化
学薬品供給会社から、粉末形態で、商業的に入手可能で
ある。
ントルイスのシグマケミカルコーポレーションなどの化
学薬品供給会社から、粉末形態で、商業的に入手可能で
ある。
【０００８】パノーツ他（Panoz et.al)（共同発明者と
してゲオゲーゲン(Geoghegen) を含む。）は、米国特許
第４，７２１，６１９号（以下「６１９号特許」とい
う。）において、一日二回の投与を意図した、吸収調整
ジルチアゼム調合物を記載している。この調合物は、ジ
ルチアゼムを含有するコアと、このコアを包囲する多層
膜とを含んでいる。この膜内で使用されている水不溶性
の重合体と水溶性の重合体との混合物の組成、およびこ
のコアを包囲する膜の層数が、経口投与後の１２時間に
わたるコアからの薬剤の放出速度に影響する。６１９号
特許に記載されている調合物を投与してから約９−１２
時間後に、ピーク血漿濃度が得られた。
してゲオゲーゲン(Geoghegen) を含む。）は、米国特許
第４，７２１，６１９号（以下「６１９号特許」とい
う。）において、一日二回の投与を意図した、吸収調整
ジルチアゼム調合物を記載している。この調合物は、ジ
ルチアゼムを含有するコアと、このコアを包囲する多層
膜とを含んでいる。この膜内で使用されている水不溶性
の重合体と水溶性の重合体との混合物の組成、およびこ
のコアを包囲する膜の層数が、経口投与後の１２時間に
わたるコアからの薬剤の放出速度に影響する。６１９号
特許に記載されている調合物を投与してから約９−１２
時間後に、ピーク血漿濃度が得られた。
【０００９】ゲオゲーゲン他は、米国特許第４，８９
４，２４０号、４，９１７，８９９号、５，００２，７
７６号および５，６１６，３４５号において、６１９号
特許に記載の調合物に基づいた、ジルチアゼムの吸収が
制御された調合物を記載している。米国特許第４，８９
４，２４０号においては、調合物は一日一回投与するよ
うに設計されており、経口投与後、約１０−１４時間で
ジルチアゼムの放出が最大となる。
４，２４０号、４，９１７，８９９号、５，００２，７
７６号および５，６１６，３４５号において、６１９号
特許に記載の調合物に基づいた、ジルチアゼムの吸収が
制御された調合物を記載している。米国特許第４，８９
４，２４０号においては、調合物は一日一回投与するよ
うに設計されており、経口投与後、約１０−１４時間で
ジルチアゼムの放出が最大となる。
【００１０】米国特許第４，９１７，８９９号に記載さ
れている調合物は、投与後約９時間でジルチアゼムの放
出が最大となる点に特徴がある。この調合物は、ジルチ
アゼムの徐放ペレットと速放ペレットとの混合物を含有
しており、速放ペレットは、徐放ペレットのコーティン
グよりも薄いコーティングを有している。
れている調合物は、投与後約９時間でジルチアゼムの放
出が最大となる点に特徴がある。この調合物は、ジルチ
アゼムの徐放ペレットと速放ペレットとの混合物を含有
しており、速放ペレットは、徐放ペレットのコーティン
グよりも薄いコーティングを有している。
【００１１】ヘンドリクソン他は、米国特許第５，２８
６，４９７号（以下「第４９７号特許」という）、第
５，４３９，６８９号および第５，４７０，５８４号に
おいて、一日一回の投与を意図したジルチアゼム調合物
を記載している。これらの調合物は、急速放出ビーズと
放出遅延ビーズと記載されている、二種類のビーズの混
合物を含有している。第４９７号特許に記載されている
ように、別個に試験をすると、速放ビーズは、経口投与
の６−８時間以内に薬剤の放出が最高に達し、放出遅延
ビーズは、投与後１６−２４時間以内に薬剤の放出が最
高に達する。このビーズは、ジルチアゼムを含有するコ
アを含んでおり、通常の薬剤賦形剤を含有していてよ
く、ビーズのコーティングは、コアを包含し，あるいは
コアを実質的に包含する重合体であり、これによってコ
アからの薬剤の放出特性を制御する。第４９１号特許に
記載されているように、この調合物は、「階段状」パタ
ーンの薬剤放出に従い、インビトロの溶解試験におい
て、約６−８時間で薬剤放出が第一の最高濃度に達し、
約２１時間後に薬剤放出が第二の最高濃度に達する。こ
の調合物をヒトに投与すると、投与後約６−８時間で最
高血漿濃度に達し、続く１０時間にわたって血漿濃度が
徐々に低下する。
６，４９７号（以下「第４９７号特許」という）、第
５，４３９，６８９号および第５，４７０，５８４号に
おいて、一日一回の投与を意図したジルチアゼム調合物
を記載している。これらの調合物は、急速放出ビーズと
放出遅延ビーズと記載されている、二種類のビーズの混
合物を含有している。第４９７号特許に記載されている
ように、別個に試験をすると、速放ビーズは、経口投与
の６−８時間以内に薬剤の放出が最高に達し、放出遅延
ビーズは、投与後１６−２４時間以内に薬剤の放出が最
高に達する。このビーズは、ジルチアゼムを含有するコ
アを含んでおり、通常の薬剤賦形剤を含有していてよ
く、ビーズのコーティングは、コアを包含し，あるいは
コアを実質的に包含する重合体であり、これによってコ
アからの薬剤の放出特性を制御する。第４９１号特許に
記載されているように、この調合物は、「階段状」パタ
ーンの薬剤放出に従い、インビトロの溶解試験におい
て、約６−８時間で薬剤放出が第一の最高濃度に達し、
約２１時間後に薬剤放出が第二の最高濃度に達する。こ
の調合物をヒトに投与すると、投与後約６−８時間で最
高血漿濃度に達し、続く１０時間にわたって血漿濃度が
徐々に低下する。
【００１２】米国特許第５，５０８，０４０号におい
て、チェンが記載する多粒子の拍動性のドラッグデリバ
リーシステムは、二種類以上のペレットの集団または粒
子の集団から構成される多数のペレットまたは粒子を含
有している。この粒子集団は、それぞれ、デリバリーす
るべき薬剤を含有するコアまたはビーズと、コアを包囲
する重合体膜コーティングとを有している。コアを包含
するコーティングの厚さによって、胃などの使用環境中
への薬剤の放出速度を制御する。この結果は、ドラッグ
デリバリーが拍動状態になることである。この薬剤は、
投与後約４．５時間の間にわたって第一集団のペレット
から放出され、その放出は約３時間で最高となり、４．
５時間でベースライン濃度に降下する。第二集団のペレ
ットからは、投与後約３時間で薬剤放出が始まり、約６
時間で頂点に達し、約７．５時間でベースライン濃度に
降下する。また、第三のペレット集団が調合物中に含有
されている実施形態においては、第三集団からの薬剤の
放出は、最初の二つの粒子集団と同じ４．５時間の分配
パターンに追従するが、薬剤放出の開始が遅延してい
る。図示すると、投与後の時間の関数としての薬剤の放
出量は、薬剤濃度の上昇と下降とによって特徴付けられ
る。この結果、曲線は、投与後の時間の関数として頂点
と谷との双方を示し、放出される薬剤の上昇および下降
する濃度に対応する。
て、チェンが記載する多粒子の拍動性のドラッグデリバ
リーシステムは、二種類以上のペレットの集団または粒
子の集団から構成される多数のペレットまたは粒子を含
有している。この粒子集団は、それぞれ、デリバリーす
るべき薬剤を含有するコアまたはビーズと、コアを包囲
する重合体膜コーティングとを有している。コアを包含
するコーティングの厚さによって、胃などの使用環境中
への薬剤の放出速度を制御する。この結果は、ドラッグ
デリバリーが拍動状態になることである。この薬剤は、
投与後約４．５時間の間にわたって第一集団のペレット
から放出され、その放出は約３時間で最高となり、４．
５時間でベースライン濃度に降下する。第二集団のペレ
ットからは、投与後約３時間で薬剤放出が始まり、約６
時間で頂点に達し、約７．５時間でベースライン濃度に
降下する。また、第三のペレット集団が調合物中に含有
されている実施形態においては、第三集団からの薬剤の
放出は、最初の二つの粒子集団と同じ４．５時間の分配
パターンに追従するが、薬剤放出の開始が遅延してい
る。図示すると、投与後の時間の関数としての薬剤の放
出量は、薬剤濃度の上昇と下降とによって特徴付けられ
る。この結果、曲線は、投与後の時間の関数として頂点
と谷との双方を示し、放出される薬剤の上昇および下降
する濃度に対応する。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】狭心症の発作が日中サ
イクル中に発生し、通常、個人が目覚めて活動を始めて
から短時間で、狭心症発作が発生することが、研究によ
って示されてきた。これらの研究については、後述の
「発明の実施の形態」の冒頭部分で更に説明する。特定
の延長放出ジルチアゼム調合物を用いた場合に、薬剤濃
度の観測値が変動すること、またはピーク薬剤濃度を得
る際に見られる遅延を考慮し、狭心症の発作の開始と目
覚めとの間の時間が短いことを考慮すると、治療効果の
ある薬剤濃度に迅速に到達し、長時間にわたってこうし
た薬剤濃度を維持することによって、臨床上の作用と、
投与計画に対する患者の対応性とを向上させ得るような
ジルチアゼム調合物が必要である。
イクル中に発生し、通常、個人が目覚めて活動を始めて
から短時間で、狭心症発作が発生することが、研究によ
って示されてきた。これらの研究については、後述の
「発明の実施の形態」の冒頭部分で更に説明する。特定
の延長放出ジルチアゼム調合物を用いた場合に、薬剤濃
度の観測値が変動すること、またはピーク薬剤濃度を得
る際に見られる遅延を考慮し、狭心症の発作の開始と目
覚めとの間の時間が短いことを考慮すると、治療効果の
ある薬剤濃度に迅速に到達し、長時間にわたってこうし
た薬剤濃度を維持することによって、臨床上の作用と、
投与計画に対する患者の対応性とを向上させ得るような
ジルチアゼム調合物が必要である。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、薬学的
に活性の化合物が治療作用を有する濃度に急速に到達す
るような、薬学上活性の化合物またはその薬学的に活性
の塩の延長放出調合物を提供することである。
に活性の化合物が治療作用を有する濃度に急速に到達す
るような、薬学上活性の化合物またはその薬学的に活性
の塩の延長放出調合物を提供することである。
【００１５】本発明の他の目的は、薬学上活性の化合物
を長時間にわたって治療作用のある濃度に維持できる、
薬学上活性の化合物またはその薬学上活性の塩の延長放
出調合物を提供することである。
を長時間にわたって治療作用のある濃度に維持できる、
薬学上活性の化合物またはその薬学上活性の塩の延長放
出調合物を提供することである。
【００１６】本発明の更に他の目的は、経口投与に適し
た、薬学上活性の化合物またはその薬学上活性の塩の延
長放出調合物を提供することである。
た、薬学上活性の化合物またはその薬学上活性の塩の延
長放出調合物を提供することである。
【００１７】本発明の更に他の目的は、一日一回使用で
きる、薬学上活性の化合物またはその薬学上活性の塩の
延長放出調合物を提供することである。
きる、薬学上活性の化合物またはその薬学上活性の塩の
延長放出調合物を提供することである。
【００１８】本発明の目的は、ジルチアゼムを治療作用
のある濃度へと急速に到達させることができる、ジルチ
アゼムまたは塩酸ジルチアゼムの延長放出調合物を提供
することである。
のある濃度へと急速に到達させることができる、ジルチ
アゼムまたは塩酸ジルチアゼムの延長放出調合物を提供
することである。
【００１９】本発明の他の目的は、ジルチアゼムを長時
間にわたって治療作用のある濃度に維持できる、ジルチ
アゼムまたは塩酸ジルチアゼムの延長放出調合物を提供
することである。
間にわたって治療作用のある濃度に維持できる、ジルチ
アゼムまたは塩酸ジルチアゼムの延長放出調合物を提供
することである。
【００２０】本発明の更に他の目的は、経口投与に適し
た、ジルチアゼムまたは塩酸ジルチアゼムの延長放出調
合物を提供することである。
た、ジルチアゼムまたは塩酸ジルチアゼムの延長放出調
合物を提供することである。
【００２１】本発明の更に他の目的は、一日一回使用で
きる、ジルチアゼムまたは塩酸ジルチアゼムの延長放出
調合物を提供することである。
きる、ジルチアゼムまたは塩酸ジルチアゼムの延長放出
調合物を提供することである。
【００２２】本発明は、一日一回の経口投与に適したジ
ルチアゼム（塩酸ジルチアゼム）の延長放出調合物であ
る。本発明の調合物は、特定量のジルチアゼムまたはそ
の薬学上活性の塩の徐放（または遅延放出）調製物と混
合された、特定量のジルチアゼムまたはその薬学上活性
の塩の急速放出調製物からなる。使用する急速放出調製
物によって、投与後約１−２時間以内にジルチアゼムの
放出が最高値に達し、次いでベースラインの濃度へと向
かって降下する。別に、前記の遅延放出調製物は、投与
後６−８時間の間にジルチアゼムの放出が最高値を示
す。本発明の延長放出調合物は、ジルチアゼムまたはそ
の薬学上活性の塩を急速に放出することを特徴としてお
り、この急速放出は、投与後約１−２時間の間にジルチ
アゼムまたはその薬学上活性の塩の放出の最高値が得ら
れることを特徴としている。本延長放出調合物は、更
に、前記の放出の最高値に到達した後、約１２時間の間
にわたってジルチアゼムまたはその薬学上活性の塩の放
出をほぼ最高濃度に維持することを特徴とする。本発明
の好適な実施形態においては、本発明の前記延長放出調
合物を含有するカプセルは、調合物の全重量ではなく調
合物中の薬剤の全重量に基づいて、最大約２５重量％の
ジルチアゼムの急速放出調製物と、最大７５重量％のジ
ルチアゼムの徐放（または遅延放出）調製物とからな
る。
ルチアゼム（塩酸ジルチアゼム）の延長放出調合物であ
る。本発明の調合物は、特定量のジルチアゼムまたはそ
の薬学上活性の塩の徐放（または遅延放出）調製物と混
合された、特定量のジルチアゼムまたはその薬学上活性
の塩の急速放出調製物からなる。使用する急速放出調製
物によって、投与後約１−２時間以内にジルチアゼムの
放出が最高値に達し、次いでベースラインの濃度へと向
かって降下する。別に、前記の遅延放出調製物は、投与
後６−８時間の間にジルチアゼムの放出が最高値を示
す。本発明の延長放出調合物は、ジルチアゼムまたはそ
の薬学上活性の塩を急速に放出することを特徴としてお
り、この急速放出は、投与後約１−２時間の間にジルチ
アゼムまたはその薬学上活性の塩の放出の最高値が得ら
れることを特徴としている。本延長放出調合物は、更
に、前記の放出の最高値に到達した後、約１２時間の間
にわたってジルチアゼムまたはその薬学上活性の塩の放
出をほぼ最高濃度に維持することを特徴とする。本発明
の好適な実施形態においては、本発明の前記延長放出調
合物を含有するカプセルは、調合物の全重量ではなく調
合物中の薬剤の全重量に基づいて、最大約２５重量％の
ジルチアゼムの急速放出調製物と、最大７５重量％のジ
ルチアゼムの徐放（または遅延放出）調製物とからな
る。
【００２３】
【発明の実施の形態】ジルチアゼム （（２５−シス−３−（アセトキシル）−５−〔２−
（ジメチルアミノ）〕エチル〕−２、３−ジヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）オン）（１）は、安定性または不安定性
の狭心症の双方に対して安全かつ有効な治療薬である。
有効性については、ジルチアゼムは、ベータ−アンドレ
ネルギー性受容体ブロッカー（５−９）、硝酸塩（５、
６）およびヴェラパミル（アルファ−〔３−〔〔２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミ
ノ〕プロピル〕−３，４〔ジメトキシ−アルファ−（１
−メチルエチル）−ベンゼンアセトニトリル（１０）
（１１、１２）と同等であり、ニフェジピン（１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）−３，５−ピリジンカルボン酸ジメチルエステル）
（１３）（１４、１５）よりも一層有効であると報告さ
れている。市場にある多数のカルシウムチャンネルブロ
ッカーの抗狭心症作用が同等であることが比較研究によ
って示されており、これらの研究によれば、ジルチアゼ
ムは副作用の発生率が低い（１６）。この結果、ジルチ
アゼムは頻繁に処方される医薬品であり、その世界市場
は１０億ドルを越えている。
（ジメチルアミノ）〕エチル〕−２、３−ジヒドロ−２
−（４−メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）オン）（１）は、安定性または不安定性
の狭心症の双方に対して安全かつ有効な治療薬である。
有効性については、ジルチアゼムは、ベータ−アンドレ
ネルギー性受容体ブロッカー（５−９）、硝酸塩（５、
６）およびヴェラパミル（アルファ−〔３−〔〔２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミ
ノ〕プロピル〕−３，４〔ジメトキシ−アルファ−（１
−メチルエチル）−ベンゼンアセトニトリル（１０）
（１１、１２）と同等であり、ニフェジピン（１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）−３，５−ピリジンカルボン酸ジメチルエステル）
（１３）（１４、１５）よりも一層有効であると報告さ
れている。市場にある多数のカルシウムチャンネルブロ
ッカーの抗狭心症作用が同等であることが比較研究によ
って示されており、これらの研究によれば、ジルチアゼ
ムは副作用の発生率が低い（１６）。この結果、ジルチ
アゼムは頻繁に処方される医薬品であり、その世界市場
は１０億ドルを越えている。
【００２４】本明細書の文脈で使用するときには、「Ｃ
ＡＲＤＩＺＥＭ ＣＤ」（登録商標）として市販されて
いる塩酸ジルチアゼムの延長放出調合物は「ジルチアゼ
ムＣＤ」とし、あるいはジルチアゼムの徐放または遅延
放出調製物として言及する。
ＡＲＤＩＺＥＭ ＣＤ」（登録商標）として市販されて
いる塩酸ジルチアゼムの延長放出調合物は「ジルチアゼ
ムＣＤ」とし、あるいはジルチアゼムの徐放または遅延
放出調製物として言及する。
【００２５】また、塩酸ジルチアゼムの延長放出調合物
である「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ」（登録商標）は、「ジ
ルチアゼム ＥＲ」（延長放出）とし、あるいはジルチ
アゼムの徐放または遅延放出調製物として言及する。
である「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ」（登録商標）は、「ジ
ルチアゼム ＥＲ」（延長放出）とし、あるいはジルチ
アゼムの徐放または遅延放出調製物として言及する。
【００２６】「ジルチアゼム ＯＤ ＥＲ」（一日一回
の延長放出として文献に記載されている）は、ジルチア
ゼムの延長放出調合物であり、ジルチアゼムの徐放また
は遅延放出調製物として言及することもある。
の延長放出として文献に記載されている）は、ジルチア
ゼムの延長放出調合物であり、ジルチアゼムの徐放また
は遅延放出調製物として言及することもある。
【００２７】代謝研究によって示されたところによる
と、ジルチアゼムは、他のカルシウムチャンネルブロッ
カーと同様に、肝臓による第一経路の代謝を集中的に受
け、血漿半減期は２−６時間の範囲内である（１７、１
９）。簡単に言えば、第一経路の代謝は、吸収された用
量の相当部分が血液から抽出された後の肝臓内での薬剤
の急速な代謝のことである。これは、薬剤の生体利用性
を著しく低下させ、しばしば６０％もの損失をもたら
す。従って、高血圧や狭心症を十分に制御するために
は、ジルチアゼムの即時放出調製物（または調合物）の
一回の経口投与用量を、一日当たり３〜４回としなけれ
ばならない（２０−２２）。この投与計画によって生ず
る問題は、患者の対応性が、しばしば非常に低いことで
ある（２３）。更に、完全な分配に先立って、血漿内で
薬剤のピーク濃度が高くなることから、ジルチアゼムの
幾つかの急速放出調合物について記載されている多数の
副作用が生じる。
と、ジルチアゼムは、他のカルシウムチャンネルブロッ
カーと同様に、肝臓による第一経路の代謝を集中的に受
け、血漿半減期は２−６時間の範囲内である（１７、１
９）。簡単に言えば、第一経路の代謝は、吸収された用
量の相当部分が血液から抽出された後の肝臓内での薬剤
の急速な代謝のことである。これは、薬剤の生体利用性
を著しく低下させ、しばしば６０％もの損失をもたら
す。従って、高血圧や狭心症を十分に制御するために
は、ジルチアゼムの即時放出調製物（または調合物）の
一回の経口投与用量を、一日当たり３〜４回としなけれ
ばならない（２０−２２）。この投与計画によって生ず
る問題は、患者の対応性が、しばしば非常に低いことで
ある（２３）。更に、完全な分配に先立って、血漿内で
薬剤のピーク濃度が高くなることから、ジルチアゼムの
幾つかの急速放出調合物について記載されている多数の
副作用が生じる。
【００２８】一層長時間にわたって、ジルチアゼムを治
療作用のある血漿濃度とし、患者の対応性を向上させる
ことを試みて、幾つかのジルチアゼムの徐放または延長
放出調合物が、高血圧（２４−２６）および狭心症（２
７−３０）の治療のために開発されてきた。こうした放
出維持調合物によって、患者の対応性の改善に加えて、
患者の睡眠時間中、および朝の覚醒時に際して十分に治
療作用のある血漿濃度を与えることができる。
療作用のある血漿濃度とし、患者の対応性を向上させる
ことを試みて、幾つかのジルチアゼムの徐放または延長
放出調合物が、高血圧（２４−２６）および狭心症（２
７−３０）の治療のために開発されてきた。こうした放
出維持調合物によって、患者の対応性の改善に加えて、
患者の睡眠時間中、および朝の覚醒時に際して十分に治
療作用のある血漿濃度を与えることができる。
【００２９】三種類の主要な一日一回のジルチアゼム延
長放出調製物の抗狭心症作用を分析して明らかになった
ところでは、三種類の調合物のすべてにおいて、狭心症
は部分的にしか減少させ得ない。図１に示すように、
「ジルチアゼム ＯＤ ＥＲ」および「ジルチアゼム
ＸＲ」はすべて、投与した用量のいかんに係わらず、最
大限で約５０−６０％しか狭心症の発作の回数を削減で
きない。「ジルチアゼムＯＤ ＥＲ」（図１（ａ））お
よび「ジルチアゼム ＸＲ」（図１（ｂ））の双方とも
に、１２０ｍｇの用量で狭心症の発作を減少させたが、
５４０ｍｇの用量をもってしても更なる作用は観察され
なかった。「ジルチアゼム ＣＤ」についてのデータは
示していないが、同様であることが文献に示されている
（２８）。これらの残留している狭心症発作は、患者に
とって非常に不快なものであり、一層重大な生命の脅威
となりえるものである。
長放出調製物の抗狭心症作用を分析して明らかになった
ところでは、三種類の調合物のすべてにおいて、狭心症
は部分的にしか減少させ得ない。図１に示すように、
「ジルチアゼム ＯＤ ＥＲ」および「ジルチアゼム
ＸＲ」はすべて、投与した用量のいかんに係わらず、最
大限で約５０−６０％しか狭心症の発作の回数を削減で
きない。「ジルチアゼムＯＤ ＥＲ」（図１（ａ））お
よび「ジルチアゼム ＸＲ」（図１（ｂ））の双方とも
に、１２０ｍｇの用量で狭心症の発作を減少させたが、
５４０ｍｇの用量をもってしても更なる作用は観察され
なかった。「ジルチアゼム ＣＤ」についてのデータは
示していないが、同様であることが文献に示されている
（２８）。これらの残留している狭心症発作は、患者に
とって非常に不快なものであり、一層重大な生命の脅威
となりえるものである。
【００３０】狭心症発作の時間的な生物学的分析を行
い、これらの薬剤の薬品動態学と関連させることによっ
て、ジルチアゼムの一日一回の延長放出調合物の前述し
た特定の非効率性を解決することができる。狭心症の発
作の昼間リズムが報告されており、こうした発作の約４
０−５０％は、午前６時から正午の間に発生する（３
１、３２）。図２はテイラー他からのデータを示してお
り（３１）、ここでは実際上すべての発作は、目覚の時
間の間に発生しており、二つの相異なる相で発生してい
る。第一相は、朝のほぼ午前６時に始まり、ほぼ午前８
時と１０時との間にピークに達している。第二相は、ほ
ぼ午後１時に始まり、ほぼ８時間続いた。他の研究によ
って、心筋梗塞（３３）、虚血性ＳＴセグメント機能低
下（３４）および突然心停止（３５）について同様の昼
間リズムの発生が示されている。これらの研究が示唆す
るところによると、相当量の異常な心活動が発生する朝
の時間帯の間に、適切な投薬濃度を達成することが必須
である。
い、これらの薬剤の薬品動態学と関連させることによっ
て、ジルチアゼムの一日一回の延長放出調合物の前述し
た特定の非効率性を解決することができる。狭心症の発
作の昼間リズムが報告されており、こうした発作の約４
０−５０％は、午前６時から正午の間に発生する（３
１、３２）。図２はテイラー他からのデータを示してお
り（３１）、ここでは実際上すべての発作は、目覚の時
間の間に発生しており、二つの相異なる相で発生してい
る。第一相は、朝のほぼ午前６時に始まり、ほぼ午前８
時と１０時との間にピークに達している。第二相は、ほ
ぼ午後１時に始まり、ほぼ８時間続いた。他の研究によ
って、心筋梗塞（３３）、虚血性ＳＴセグメント機能低
下（３４）および突然心停止（３５）について同様の昼
間リズムの発生が示されている。これらの研究が示唆す
るところによると、相当量の異常な心活動が発生する朝
の時間帯の間に、適切な投薬濃度を達成することが必須
である。
【００３１】ジルチアゼムの延長放出調合物は、一般に
朝に摂取されている。ジルチアゼムは、延長されかつ長
く続く用量を得るために、これらの調合物から徐々に放
出され、徐々に吸収される。従って、調合物のこの特性
から、これらのジルチアゼムの一日一回の延長放出調合
物では、こうした朝の治療を得ることができない。「ジ
ルチアゼム ＯＤ ＥＲ」、「ジルチアゼム ＣＤ」
（ＣＡＲＤＩＺＥＭ ＣＤ）および「ジルチアゼム Ｘ
Ｒ」（ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ）の血漿濃度は、徐々に上
昇し、これらの薬剤が薬剤の最後の投薬に先立って８日
間にわたって患者に投与してきた場合であっても、消化
の後４−６時間でなければピーク濃度に到達しない（図
３）。従って、薬剤を午前８時に摂取すると、血漿濃度
はだいたい正午１２時から午後２時までピーク血漿濃度
に到達しない。こうしたジルチアゼムの緩徐な吸収は、
用量を増加させても変化しない。この研究の結果を図４
に示すと、三つの集団内の患者に対して、相異なる用量
の「ジルチアゼム ＯＤ ＥＲ」を投与した。薬剤の用
量が増加するにつれて、そのピーク血漿濃度は増加する
が、こうしたピーク血漿濃度を得るのに必要な時間は比
較的に一定であり、約７時間であった。これらのデータ
が示唆するところでは、一日一回のジルチアゼムの延長
放出調合物では、覚醒時に投与した場合には、朝にその
存在が必要とされるときには、十分な薬剤血漿濃度を得
ることができない。
朝に摂取されている。ジルチアゼムは、延長されかつ長
く続く用量を得るために、これらの調合物から徐々に放
出され、徐々に吸収される。従って、調合物のこの特性
から、これらのジルチアゼムの一日一回の延長放出調合
物では、こうした朝の治療を得ることができない。「ジ
ルチアゼム ＯＤ ＥＲ」、「ジルチアゼム ＣＤ」
（ＣＡＲＤＩＺＥＭ ＣＤ）および「ジルチアゼム Ｘ
Ｒ」（ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ）の血漿濃度は、徐々に上
昇し、これらの薬剤が薬剤の最後の投薬に先立って８日
間にわたって患者に投与してきた場合であっても、消化
の後４−６時間でなければピーク濃度に到達しない（図
３）。従って、薬剤を午前８時に摂取すると、血漿濃度
はだいたい正午１２時から午後２時までピーク血漿濃度
に到達しない。こうしたジルチアゼムの緩徐な吸収は、
用量を増加させても変化しない。この研究の結果を図４
に示すと、三つの集団内の患者に対して、相異なる用量
の「ジルチアゼム ＯＤ ＥＲ」を投与した。薬剤の用
量が増加するにつれて、そのピーク血漿濃度は増加する
が、こうしたピーク血漿濃度を得るのに必要な時間は比
較的に一定であり、約７時間であった。これらのデータ
が示唆するところでは、一日一回のジルチアゼムの延長
放出調合物では、覚醒時に投与した場合には、朝にその
存在が必要とされるときには、十分な薬剤血漿濃度を得
ることができない。
【００３２】朝に十分な血漿濃度を達成することの重要
性について、図５に示すデータに更に詳しく示した。こ
の未公開の研究においては、患者にはほぼ午前８時に、
二週間にわたって毎日「ジルチアゼム ＯＤ ＥＲ」を
投与し、狭心症の発作が起こった日の時間を記録するよ
うに依頼した。「ジルチアゼム ＯＤ ＥＲ」によって
は、午後遅く（ほぼ午後４時以降）まで、いったんピー
ク血漿濃度に到達するまで、狭心症の発作が減少しなか
った。朝の狭心症発作は、影響を受けなかった。このデ
ータによって、なぜジルチアゼムの一日一回の延長放出
調合物によって、狭心症の発作を完全に抑制することが
できないかを説明できる。
性について、図５に示すデータに更に詳しく示した。こ
の未公開の研究においては、患者にはほぼ午前８時に、
二週間にわたって毎日「ジルチアゼム ＯＤ ＥＲ」を
投与し、狭心症の発作が起こった日の時間を記録するよ
うに依頼した。「ジルチアゼム ＯＤ ＥＲ」によって
は、午後遅く（ほぼ午後４時以降）まで、いったんピー
ク血漿濃度に到達するまで、狭心症の発作が減少しなか
った。朝の狭心症発作は、影響を受けなかった。このデ
ータによって、なぜジルチアゼムの一日一回の延長放出
調合物によって、狭心症の発作を完全に抑制することが
できないかを説明できる。
【００３３】
【実施例】本発明を、下記の例１において説明する。 例１ 「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ（登録商標）」の１８０ｍｇの
カプセル２個の内容物を空にし、３６０ｍｇの塩酸ジル
チアゼムを得た。この調製物を、１２０ｍｇの塩酸ジル
チアゼムと混合した。「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ」（登録
商標）は、上述したような（３）塩酸ジルチアゼムの延
長放出調合物であり、ここではジルチアゼムの徐放（ま
たは遅延放出）調製物として言及する。塩酸ジルチアゼ
ムは、ジルチアゼムの即時放出調合物であり、ここでは
ジルチアゼムの急速放出調製物として言及する。
カプセル２個の内容物を空にし、３６０ｍｇの塩酸ジル
チアゼムを得た。この調製物を、１２０ｍｇの塩酸ジル
チアゼムと混合した。「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ」（登録
商標）は、上述したような（３）塩酸ジルチアゼムの延
長放出調合物であり、ここではジルチアゼムの徐放（ま
たは遅延放出）調製物として言及する。塩酸ジルチアゼ
ムは、ジルチアゼムの即時放出調合物であり、ここでは
ジルチアゼムの急速放出調製物として言及する。
【００３４】１２０ミリグラム（１２０ｍｇ）の塩酸ジ
ルチアゼム粉末を、３６０ｍｇの「ＤＩＬＡＣＯＲ Ｘ
Ｒ」（登録商標）と混合し、塩酸ジルチアゼムの延長放
出調合物を生産した。「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ」（登録
商標）の調合物中では多数の薬剤賦形剤が使用されてい
るので、カプセルの内容物の重量は、カプセル内に含有
されている薬剤の重量よりも大きい。従って、下記のよ
うに、記載した重量％は、混合物中の活性薬剤の量に対
する、調製物（即ち、急速放出調製物または徐放調製
物）中の薬剤の重量％に基づいている。この結果、この
混合物は、最終的な混合物中のジルチアゼムの百分率比
に基づいて、約２５重量％のジルチアゼムの急速放出調
製物と、約７５重量％のジルチアゼムの徐放調製物とを
含有していた。「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ」（登録商標）
の個々のカプセルは、「医者の机上事典」（３）に記載
されているように、その複数のジルチアゼム成分に相当
する、二つの錠剤を含有している。
ルチアゼム粉末を、３６０ｍｇの「ＤＩＬＡＣＯＲ Ｘ
Ｒ」（登録商標）と混合し、塩酸ジルチアゼムの延長放
出調合物を生産した。「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ」（登録
商標）の調合物中では多数の薬剤賦形剤が使用されてい
るので、カプセルの内容物の重量は、カプセル内に含有
されている薬剤の重量よりも大きい。従って、下記のよ
うに、記載した重量％は、混合物中の活性薬剤の量に対
する、調製物（即ち、急速放出調製物または徐放調製
物）中の薬剤の重量％に基づいている。この結果、この
混合物は、最終的な混合物中のジルチアゼムの百分率比
に基づいて、約２５重量％のジルチアゼムの急速放出調
製物と、約７５重量％のジルチアゼムの徐放調製物とを
含有していた。「ＤＩＬＡＣＯＲ ＸＲ」（登録商標）
の個々のカプセルは、「医者の机上事典」（３）に記載
されているように、その複数のジルチアゼム成分に相当
する、二つの錠剤を含有している。
【００３５】次いで、得られた混合物を、より大きなゼ
ラチンカプセル中にカプセル封入し、ジルチアゼムの血
漿濃度に対して影響する医薬品、あるいはジルチアゼム
の適切な測定に干渉しえるような医薬品を摂取していな
い、健康な個人に対して経口投与した。また、１２０ｍ
ｇの塩酸ジルチアゼムと、３６０ｍｇの「ジルチアゼム
ＥＲ」とのいずれか一方を含有する、複数の対照例を
別々に投与した。本例において試験した各薬剤の投与の
間に、約５−７日間の間隔をあけた。
ラチンカプセル中にカプセル封入し、ジルチアゼムの血
漿濃度に対して影響する医薬品、あるいはジルチアゼム
の適切な測定に干渉しえるような医薬品を摂取していな
い、健康な個人に対して経口投与した。また、１２０ｍ
ｇの塩酸ジルチアゼムと、３６０ｍｇの「ジルチアゼム
ＥＲ」とのいずれか一方を含有する、複数の対照例を
別々に投与した。本例において試験した各薬剤の投与の
間に、約５−７日間の間隔をあけた。
【００３６】試験薬剤の投与に先立って、静脈内血液試
料を、抗凝固剤としてＥＤＴＡ（エチレンジアミン テ
トラ酢酸）を含有する、予め冷却された市販の「ＶＡＣ
ＵＴＡＩＮＥＲＳ」（登録商標）中へ採取した。この試
料はゼロ時間での試料を示す。この血液試料を、１５分
間、本分野に習熟した者に知られている条件下で遠心分
離した。各試料の血漿部分を回収し、冷凍し、分析まで
−７０℃で貯蔵した。投与後、所定の時間間隔で、更に
血液試料を採取し、同様に試験した。ジルチアゼムの血
漿濃度は、エラディリ（Eradili)(36)の方法に従って、
HPLC( 高能率液体クロマトグラフィー) 分析によって測
定した。
料を、抗凝固剤としてＥＤＴＡ（エチレンジアミン テ
トラ酢酸）を含有する、予め冷却された市販の「ＶＡＣ
ＵＴＡＩＮＥＲＳ」（登録商標）中へ採取した。この試
料はゼロ時間での試料を示す。この血液試料を、１５分
間、本分野に習熟した者に知られている条件下で遠心分
離した。各試料の血漿部分を回収し、冷凍し、分析まで
−７０℃で貯蔵した。投与後、所定の時間間隔で、更に
血液試料を採取し、同様に試験した。ジルチアゼムの血
漿濃度は、エラディリ（Eradili)(36)の方法に従って、
HPLC( 高能率液体クロマトグラフィー) 分析によって測
定した。
【００３７】図６に示すように、塩酸ジルチアゼム、即
ち、即時放出調合物（急速放出調製物）（三角のプロッ
ト）を投与した後、約１−２時間の間に、ジルチアゼム
のピーク血漿濃度に到達した。急速放出調製物のほとん
どは、投与後、約５−６時間後には消失した。「ジルチ
アゼム ＸＲ」、即ち、延長放出調合物（または徐放調
製物）は、別個に、投与後約６−７時間後にピーク血漿
濃度に到達し、これらのピーク濃度を更に約１０−１２
時間にわたって維持した。本発明の調合物（四角のプロ
ット）は、投与後約２時間以内にピーク血漿濃度に到達
し、約６時間にわたってこれらのピーク血漿濃度を維持
した。この間に、個々に投与された塩酸ジルチアゼムの
血漿濃度は減少しており、一方、個々に投与された「ジ
ルチアゼム ＸＲ」の血漿濃度は増大しており、そのピ
ーク血漿濃度に到達しつつあった。本発明の調合物の血
漿濃度は、低下しはじめる前に、約１６時間にわたって
維持された。
ち、即時放出調合物（急速放出調製物）（三角のプロッ
ト）を投与した後、約１−２時間の間に、ジルチアゼム
のピーク血漿濃度に到達した。急速放出調製物のほとん
どは、投与後、約５−６時間後には消失した。「ジルチ
アゼム ＸＲ」、即ち、延長放出調合物（または徐放調
製物）は、別個に、投与後約６−７時間後にピーク血漿
濃度に到達し、これらのピーク濃度を更に約１０−１２
時間にわたって維持した。本発明の調合物（四角のプロ
ット）は、投与後約２時間以内にピーク血漿濃度に到達
し、約６時間にわたってこれらのピーク血漿濃度を維持
した。この間に、個々に投与された塩酸ジルチアゼムの
血漿濃度は減少しており、一方、個々に投与された「ジ
ルチアゼム ＸＲ」の血漿濃度は増大しており、そのピ
ーク血漿濃度に到達しつつあった。本発明の調合物の血
漿濃度は、低下しはじめる前に、約１６時間にわたって
維持された。
【００３８】狭心症のほとんどは、目覚めた後、最初の
２時間以内に起きることが示されてきた。本発明は、経
口投与後２時間以内に、ジルチアゼムの放出が最高値に
到達し、その後、長時間にわたって、ほとんどピークピ
ーク値のジルチアゼム濃度を維持するので、本発明は、
朝と午後との双方において、狭心症発作を最大限抑制す
る上で、完全な保護をもたらすことができる。更に、図
６に示す薬剤動態学に基づいて、ある程度一定の濃度の
ジルチアゼムが一日中維持され、血液濃度（即ち、血漿
濃度）の大きな変動を除去している。
２時間以内に起きることが示されてきた。本発明は、経
口投与後２時間以内に、ジルチアゼムの放出が最高値に
到達し、その後、長時間にわたって、ほとんどピークピ
ーク値のジルチアゼム濃度を維持するので、本発明は、
朝と午後との双方において、狭心症発作を最大限抑制す
る上で、完全な保護をもたらすことができる。更に、図
６に示す薬剤動態学に基づいて、ある程度一定の濃度の
ジルチアゼムが一日中維持され、血液濃度（即ち、血漿
濃度）の大きな変動を除去している。
【００３９】文献に記載されているように、ジルチアゼ
ムまたは塩酸ジルチアゼムの延長放出調合物は、薬学上
許容される不活性のコアまたは種の上に、結合剤や他の
不活性の成分のような種々の薬剤賦形剤と共に、ジルチ
アゼムを含有している。限定するものではないが、例え
ば澱粉または他の糖類のような、本分野に習熟した者に
知られている、あらゆる結合剤を利用することができ
る。徐放調製物を調剤する際に利用できる他の薬剤賦形
剤には、限定するものではないが、タルク、ステアリン
酸、必要な場合には酸性化剤、抗微生物性化合物のよう
な保存料等が含まれる。更に、この賦形剤は、ワック
ス、カスター油、鉱油または他の油から選択された潤滑
剤が含まれる。
ムまたは塩酸ジルチアゼムの延長放出調合物は、薬学上
許容される不活性のコアまたは種の上に、結合剤や他の
不活性の成分のような種々の薬剤賦形剤と共に、ジルチ
アゼムを含有している。限定するものではないが、例え
ば澱粉または他の糖類のような、本分野に習熟した者に
知られている、あらゆる結合剤を利用することができ
る。徐放調製物を調剤する際に利用できる他の薬剤賦形
剤には、限定するものではないが、タルク、ステアリン
酸、必要な場合には酸性化剤、抗微生物性化合物のよう
な保存料等が含まれる。更に、この賦形剤は、ワック
ス、カスター油、鉱油または他の油から選択された潤滑
剤が含まれる。
【００４０】徐放調製物を生成するために使用するコー
ティング剤は、本分野に習熟した者に知られている多種
類の化合物から選択することができる。例えば、米国特
許第５，２８６，４９７号におけるヘンドリクソン他の
調合物では、重合されたアクリル化合物を使用した重合
性コーティングを採用しており、他の多数のコーティン
グ化合物のうちの一つを採用できると記載されている。
ゲオゲーゲン他によって米国特許第４，９１７，８９９
号において記載されている調合物では、同様に、アクリ
ル重合体から調製されたコーティングを採用し、コアか
らのジルチアゼムの徐放を実行している。またこれらの
調合物をカプセル封入し、あるいは錠剤化する方法は、
本分野に習熟した者には知られている。このカプセル
は、ハードまたはソフトゼラチンカプセルのいずれかで
あってよい。
ティング剤は、本分野に習熟した者に知られている多種
類の化合物から選択することができる。例えば、米国特
許第５，２８６，４９７号におけるヘンドリクソン他の
調合物では、重合されたアクリル化合物を使用した重合
性コーティングを採用しており、他の多数のコーティン
グ化合物のうちの一つを採用できると記載されている。
ゲオゲーゲン他によって米国特許第４，９１７，８９９
号において記載されている調合物では、同様に、アクリ
ル重合体から調製されたコーティングを採用し、コアか
らのジルチアゼムの徐放を実行している。またこれらの
調合物をカプセル封入し、あるいは錠剤化する方法は、
本分野に習熟した者には知られている。このカプセル
は、ハードまたはソフトゼラチンカプセルのいずれかで
あってよい。
【００４１】「剤」「薬剤」「薬学上」または「薬学上
活性の化合物」という用語は、本調合物から放出される
化合物を参照する場合には、相互に交換可能に使用して
きた。これらの化合物には、身体の種々の器官に対して
作用する化合物、抗生物質、他の抗微生物剤、ベータブ
ロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、神経薬剤
等が含まれる。
活性の化合物」という用語は、本調合物から放出される
化合物を参照する場合には、相互に交換可能に使用して
きた。これらの化合物には、身体の種々の器官に対して
作用する化合物、抗生物質、他の抗微生物剤、ベータブ
ロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、神経薬剤
等が含まれる。
【００４２】本明細書において引用したすべての引用例
は、関連する参照資料に含まれている。
は、関連する参照資料に含まれている。
【００４３】本発明において記載した調合物およびその
適用は、前述の例において記載した実施形態に限定する
ことを意図したものではなく、次の請求の範囲において
記載した範囲にのみ限定することを意図したものであ
る。
適用は、前述の例において記載した実施形態に限定する
ことを意図したものではなく、次の請求の範囲において
記載した範囲にのみ限定することを意図したものであ
る。
【００４４】上記明細書中の文末かっこ内に番号で示し
た引用文献を以下に記載する。 1. メルクアンドコーポレーション インコーポレーテッ
ド 「ジルチアゼム」(メルク インデックス)1996 年、1
2版、No.3247 、3249頁 2. マリオン メリル ダウ社 (「Cardizem（商標名）」
CD カプセル剤) 「医者の机上事典」1995年。49版。139
9 3. ローン−プーラン ローレ社「Dilacor XR」「医者の
机上事典」1995年、49版、1966年 4. フォレスト製薬社「タイアザック(Tiazac)」「医者
の机上事典」1998年 52版 957 −959 頁 5. コーン P. F. 「最適な抗狭心症治療のために、硝酸
塩、カルシウムチャンネルブロッカーおよびベータブロ
ッカーを併用する：Concomitant use of nitrates, cal
cium channel blockers, and beta-blockers for optim
al antianginal therapy」「Clin. Cardiol. 」1994
年、17、415 −421 頁 6. チャン, P. K. ヘオ(Heo) J. Y., ガリビアン(Garib
ian), G.他 「安定性の狭心症における硝酸塩、ベータ
−ブロッカー、およびカルシウム拮抗剤の役割：The ro
le of nitrates, beta blockers, and calcium antagon
ists in stable angina pectoris」「Am. Heart J. 」1
988年、116 、838 −848 頁 7. ヒューメン(Humen), D. P., オブライエン, P., パ
ーブス，P., 他「ベータ受容体ブロックと運動性狭心
症：ジルチアゼム単独と組み合わせとの比較(Effort an
gina with adequate beta-receptor blockade: compari
son with diltiazemalone and in combination 」「J.
Am. Coll. Cardiol. 」1986年 7：329 −335 頁 8. ケニー， J., キフ, P., ホームズ, J., 他「安定性
の狭心症を持つ患者における、ジルチアゼムおよびプロ
プラノロールの、単独および組み合わせでの有益な作
用：Beneficial effects of diltiazem and propranolo
l, alone and in combination, in patients with satb
le angina pectoris」「Br. Heart J.」1985年 53: 43
−46頁 9. コスタック(Kostuk), W. J., プフラグフェルダー(P
flugfelder), P.,「慢性の安定性の狭心症を持つ患者に
おける、カルシウムエントリーブロック剤、およびこれ
らの組み合わせの作用の比較：Comparative effects of
calcium entry-blocking drugs, and their combinati
on in patients with chronic stable angina 」「Circ
ulation 」1987年 75 ：Ｖ114 −121 頁 10. メルクアンドコーポレーション インコーポレーテ
ッド 「ヴェラパミル(Verapamil) 」「メルクインデッ
クス」1996年 12 版、No. 10083 1696頁 11. ベリン，A., グリエン, P., マビレ(Mabire), J.
P., 他「安定性の運動狭心症におけるヴェラパミルおよ
びジルチアゼムの有効性の比較 二重盲検および交差研
究：Comparison of the efficacy of verapamil and di
ltiazem in stableexercise angina ：A double blind
and crossover study 」「Arch. Mal. Coeur Vaiss」19
90年 83 ：393 −398 頁( フランス語) 12. チャフマン(Chaffman), M., ブログデン(Brogden),
R.N., 「ジルチアゼムその薬理学的特性および治療上
の有効性の総覧：Diltiazem. A review of its pharmac
ological properties and therapeutic efficacy 」「D
rugs 」1985年 29：387 −454 頁 13． メルクアンドコーポレーション インコーポレーテ
ッド 「ニフェジピン：Nifedipin 」「メルクインデッ
クス」1996年 12 版、No. 6617 1121 頁 14. ボリー， M., ジレット, T., ボネット, J.L., 他
「運動性の安定性の狭心症に対する、ジルチアゼム、ニ
フェジピンおよびこれらの組み合わせの作用の比較研
究：Comparative study of effects of diltiazem, nif
edipine and theircombination on exercise stable an
gina 」「Arch. Mal. Coeur Vaiss 」1991年 84 ：235
−242 頁( フランス語) 15. フライシュマン．W., チャーラップ, S., キンメ
ル, B., 他「安定性の狭心症を持つ患者におけるジルチ
アゼム、ニフェジピンおよびこれらの組み合わせ:狭心
症、運動耐性、および歩行心拍記録計STセグメントに対
する作用：Diltiazem, nifedipin, and their combinat
ions in patients with stable angina pectoris: effe
cts on angina, exercise tolerance, and ambulatory
electrocardiographic ST segment 」「Circulation 」
1988年 77 : 774 −786 頁 16．オピエ(Opie), L., H., 「カルシウムチャンネル拮
抗剤：Calcium channelantagonists 第二部 41回の試験
分析に基づく推奨を含む、虚血性心疾患における3 種類
の典型的なカルシウム拮抗剤の使用および特性の比較：
Use and comparative properties of the three protot
ypical calcium antagonists in ischemic heart disea
se, including recommendations based on an analysis
of 41 trials 」「Cardiovasc. Drugs Ther. 1998年
1: 464-491 頁 17. ホグランド, P., ニルソン, L.G., 「健康なボラン
ティアにおいて複数回投与治療を繰り返した後の、ジル
チアゼムの薬剤動態学およびその代謝産物：Pharmacoki
netics of diltiazem and its metabolites after repe
ated multiple-dose treatments in healthy volunteer
s 」「Ther. Drug Monit. 」1989年 11: 543−550 頁 18. ビアンチェッティ(Bianchetti), G., レガジ., M.,
ロンダネリ, R., 他「投与用量の関数としてのジルチ
アゼムの生体利用性：Bioavailability of diltiazem a
s a function of the administered dose 」「Biophar
m. Drug Dispos.」1991年 12: 391−401 頁 19. ボイド, R., A., チン, S.K., ドン−ペドロ, O.,
他「健康な成人における、一回の経口投与後のジルチア
ゼムの薬剤動態学および薬効学およびその代謝産物：Th
e pharmacokinetics and pharmacodynamics of diltiaz
em and its metabolites in healthy adults after a s
ingle oral dose 」「Clin. Pharmacol. Ther. 」1989
年 46: 408-419頁 20. バラ サブラマニアン, V., クルミ(Khurmi), N.
S., ボウルズ, M. J.,他「慢性の安定性の狭心症を持つ
患者におけるジルチアゼムの3 種類の用量水準の客観的
評価：Objective evaluation of three dose levels of
diltiazem in patients with chronic stable angina
」「J. Am. Coll. Cardiol. 」1990年 1: 1144-1153
頁 21. ボーマン, K., サエトレ( Saetre ), H., カールソ
ン(Karlsson), I. G.,他「安定性の狭心症における通常
および制御放出ジルチアゼムの抗狭心症作用：Antiangi
nal effect of conventional and controlled release
diltiazem in stable angina pectoris 」「Eur. J. Cl
in. Pharmacol. 」1995年 49 ：27−30頁 22. マッケンズ (McCans), J. L., 「安定性の狭心症の
維持治療におけるジルチアゼムの用量応答：Diltiazem
dose responses in sustained therapy for angina pec
toris 」「Can. J. Cardiol. 」1986年2 ：332 −337
頁 23. ファーマー, K. C.,ヤコブス, E. W.,フィリップ
ス, C. R.,「カルシウムチャンネルブロッカーの処方計
画に対する長期にわたる患者の対応性：Long-termpatie
nt compliance with prescribed regimens of calcium
channel blockers」「Clin. Ther. 」1994年 16: 316-3
26頁２４．ラクリエール(Lacouriere), Y., ポワリエ(P
oirier), I., ルフェーブル(Lefebvre), J., 他「延長
放出ジルチアゼムの力価滴定用量の臨床的有効性 プラ
セーボ対照研究：Clinical efficacy of force titrate
d doses of diltiazem extended-release A Placebo co
ntrolled study」「Am. J. Hypertension 」1995年8: 2
82-286 頁 25． グイモント, S., ランドリオールト(Landriault),
H., クリシャー(Klischer), K., 他「健康なボランテ
ィアにおけるジルチアゼムの2 種類の市販されている一
日二回の調合物の薬剤動態学および薬効学的比較：Comp
arative pharmacokinetics and pharmacodynamics of t
wo marketed bit formulations of diltiazem in healt
hy volunteers 」「Biopharm. Drug Dispos. 」1993年
14: 767-778頁 26. デュポン, A., クーペ, J., ジェンセン, P., 他
「穏やかな高血圧から中程度の高血圧におけるジルチア
ゼムの新しい徐放調合物の24時間にわたる歩行血圧プロ
ファイル：Twenty-four hour ambulatory blood pressu
re profile of a new slow-release formulation of di
ltiazem in mild to moderate hypertension」「Cardio
vasc. Drugs Ther.」1991年 5:701−708 頁 27. カトラー, N., エフ, J., フロメル, G., 他「安定
性狭心症を持つ患者に対する、新しい一日一回の調合物
の用量を変化させた研究：Dose-ranging study of a ne
w, once daily formulation for patients with stable
angina 」「J. clin. Pharmacol. 」1995年 35: 189-1
95頁 28. サダニ(Thadani), U., グラセ, S., ビター, N.,
他「安定性の狭心症に対するジルチアゼムの新しい調合
物による、一日一回の治療の用量に応答する評価：Dose
-response evaluation of once-daily therapy with a
new formulationof diltiazem for stable angina pect
oris 」「Diltiazem CD」研究グループ「 Am. J.Cardio
l. 」1994年 74: 9-17 頁 29. ウェイナー, D., カトラー, S., クライン M.,「安
定性の狭心症における放出維持ジルチアゼムの有効性お
よび安全性：Efficacy and Safety of sustained-relea
se diltiazem in stable angina pectoris」「Am. J. C
ardiol. 」1986年57: 6-9頁 30．キンケ(Khinke), W. P.,ベアード, M., ジュノー,
M., 他「デリバリー制御ジルチアゼム QD と、等用量の
即時放出ジルチアゼムTID との、抗狭心症の有効性およ
び安全性：Antianginal efficacy and safety of contr
olled delivery diltiazem QD versus an equivalent d
ose of immediate release diltiazem TID」「Cardiova
sc. Drugs Ther. 」1995年 9: 319-330 頁 31． テイラー, C., ホッジ, E., ホワイト, D., 「狭
心症のサーカディアンリズム: 心筋梗塞、虚血性STセグ
メント機能低下および突然心停止のサーカディアンリズ
ムに対する類似性：Circadian rhythm of angina: simi
larity to circadian rythms of myocardial infarctio
n, ischemic ST segment depression andsudden cardia
c death」「Am. Heat J. 」1989年 118: 1098-1099頁 32. マルケイ( Malcahy ), D., キーガン, J., クリー
ン, P., 他「運動性狭心症患者における歩行心拍記録計
の監視下での心筋虚血の選択：Select myocardial isch
emia during ambulatory electrocardiographic monito
ring in patientswith effort angina 」「Am. J. Med.
」1988年 81: 2-6頁 33. ミュラー，Ｊ., ストーン, P., ツーリ, Z., 他
「急性心筋梗塞の発生頻度におけるサーカディアン変
化：Circadian variation in the frequency of onset
of acute myocardial infarction」「N. Engl. J. Me
d.」1985年 313: 1315-1322 頁 34. ロッコ, M., ブリー(Brry), J., キャンベル, S.,
他「冠状動脈疾患を持つ患者における一時心筋虚血のサ
ーカディアン変化：Circadian variation of transient
ischemia in patients with coronary artery diseas
e」「Circulation」1987年 75: 395-400頁 35. ミュラー, J., ラドマー, P., ウィリッヒ, S., 他
「突然心停止の頻度のサーカディアン変化：Circadian
variation in the frequency of sudden cardiacdeat
h」「Criculation 」1987年 75: 131-138頁 36. エラディリ(Eradiri), O., およびマイダ(Midha),
K. K., 「新規な塩酸ジルチアゼムの一日一回の商品の
生体利用性の評価における親薬剤および代謝産物のデー
タの利用：Use of parent drug and metabolite data i
n bioavailability assesment of a novel diltiazem h
ydrochloride once-daily product 」「Pharmaceutical
Reseach」1995年 12 :2071-2074頁
た引用文献を以下に記載する。 1. メルクアンドコーポレーション インコーポレーテッ
ド 「ジルチアゼム」(メルク インデックス)1996 年、1
2版、No.3247 、3249頁 2. マリオン メリル ダウ社 (「Cardizem（商標名）」
CD カプセル剤) 「医者の机上事典」1995年。49版。139
9 3. ローン−プーラン ローレ社「Dilacor XR」「医者の
机上事典」1995年、49版、1966年 4. フォレスト製薬社「タイアザック(Tiazac)」「医者
の机上事典」1998年 52版 957 −959 頁 5. コーン P. F. 「最適な抗狭心症治療のために、硝酸
塩、カルシウムチャンネルブロッカーおよびベータブロ
ッカーを併用する：Concomitant use of nitrates, cal
cium channel blockers, and beta-blockers for optim
al antianginal therapy」「Clin. Cardiol. 」1994
年、17、415 −421 頁 6. チャン, P. K. ヘオ(Heo) J. Y., ガリビアン(Garib
ian), G.他 「安定性の狭心症における硝酸塩、ベータ
−ブロッカー、およびカルシウム拮抗剤の役割：The ro
le of nitrates, beta blockers, and calcium antagon
ists in stable angina pectoris」「Am. Heart J. 」1
988年、116 、838 −848 頁 7. ヒューメン(Humen), D. P., オブライエン, P., パ
ーブス，P., 他「ベータ受容体ブロックと運動性狭心
症：ジルチアゼム単独と組み合わせとの比較(Effort an
gina with adequate beta-receptor blockade: compari
son with diltiazemalone and in combination 」「J.
Am. Coll. Cardiol. 」1986年 7：329 −335 頁 8. ケニー， J., キフ, P., ホームズ, J., 他「安定性
の狭心症を持つ患者における、ジルチアゼムおよびプロ
プラノロールの、単独および組み合わせでの有益な作
用：Beneficial effects of diltiazem and propranolo
l, alone and in combination, in patients with satb
le angina pectoris」「Br. Heart J.」1985年 53: 43
−46頁 9. コスタック(Kostuk), W. J., プフラグフェルダー(P
flugfelder), P.,「慢性の安定性の狭心症を持つ患者に
おける、カルシウムエントリーブロック剤、およびこれ
らの組み合わせの作用の比較：Comparative effects of
calcium entry-blocking drugs, and their combinati
on in patients with chronic stable angina 」「Circ
ulation 」1987年 75 ：Ｖ114 −121 頁 10. メルクアンドコーポレーション インコーポレーテ
ッド 「ヴェラパミル(Verapamil) 」「メルクインデッ
クス」1996年 12 版、No. 10083 1696頁 11. ベリン，A., グリエン, P., マビレ(Mabire), J.
P., 他「安定性の運動狭心症におけるヴェラパミルおよ
びジルチアゼムの有効性の比較 二重盲検および交差研
究：Comparison of the efficacy of verapamil and di
ltiazem in stableexercise angina ：A double blind
and crossover study 」「Arch. Mal. Coeur Vaiss」19
90年 83 ：393 −398 頁( フランス語) 12. チャフマン(Chaffman), M., ブログデン(Brogden),
R.N., 「ジルチアゼムその薬理学的特性および治療上
の有効性の総覧：Diltiazem. A review of its pharmac
ological properties and therapeutic efficacy 」「D
rugs 」1985年 29：387 −454 頁 13． メルクアンドコーポレーション インコーポレーテ
ッド 「ニフェジピン：Nifedipin 」「メルクインデッ
クス」1996年 12 版、No. 6617 1121 頁 14. ボリー， M., ジレット, T., ボネット, J.L., 他
「運動性の安定性の狭心症に対する、ジルチアゼム、ニ
フェジピンおよびこれらの組み合わせの作用の比較研
究：Comparative study of effects of diltiazem, nif
edipine and theircombination on exercise stable an
gina 」「Arch. Mal. Coeur Vaiss 」1991年 84 ：235
−242 頁( フランス語) 15. フライシュマン．W., チャーラップ, S., キンメ
ル, B., 他「安定性の狭心症を持つ患者におけるジルチ
アゼム、ニフェジピンおよびこれらの組み合わせ:狭心
症、運動耐性、および歩行心拍記録計STセグメントに対
する作用：Diltiazem, nifedipin, and their combinat
ions in patients with stable angina pectoris: effe
cts on angina, exercise tolerance, and ambulatory
electrocardiographic ST segment 」「Circulation 」
1988年 77 : 774 −786 頁 16．オピエ(Opie), L., H., 「カルシウムチャンネル拮
抗剤：Calcium channelantagonists 第二部 41回の試験
分析に基づく推奨を含む、虚血性心疾患における3 種類
の典型的なカルシウム拮抗剤の使用および特性の比較：
Use and comparative properties of the three protot
ypical calcium antagonists in ischemic heart disea
se, including recommendations based on an analysis
of 41 trials 」「Cardiovasc. Drugs Ther. 1998年
1: 464-491 頁 17. ホグランド, P., ニルソン, L.G., 「健康なボラン
ティアにおいて複数回投与治療を繰り返した後の、ジル
チアゼムの薬剤動態学およびその代謝産物：Pharmacoki
netics of diltiazem and its metabolites after repe
ated multiple-dose treatments in healthy volunteer
s 」「Ther. Drug Monit. 」1989年 11: 543−550 頁 18. ビアンチェッティ(Bianchetti), G., レガジ., M.,
ロンダネリ, R., 他「投与用量の関数としてのジルチ
アゼムの生体利用性：Bioavailability of diltiazem a
s a function of the administered dose 」「Biophar
m. Drug Dispos.」1991年 12: 391−401 頁 19. ボイド, R., A., チン, S.K., ドン−ペドロ, O.,
他「健康な成人における、一回の経口投与後のジルチア
ゼムの薬剤動態学および薬効学およびその代謝産物：Th
e pharmacokinetics and pharmacodynamics of diltiaz
em and its metabolites in healthy adults after a s
ingle oral dose 」「Clin. Pharmacol. Ther. 」1989
年 46: 408-419頁 20. バラ サブラマニアン, V., クルミ(Khurmi), N.
S., ボウルズ, M. J.,他「慢性の安定性の狭心症を持つ
患者におけるジルチアゼムの3 種類の用量水準の客観的
評価：Objective evaluation of three dose levels of
diltiazem in patients with chronic stable angina
」「J. Am. Coll. Cardiol. 」1990年 1: 1144-1153
頁 21. ボーマン, K., サエトレ( Saetre ), H., カールソ
ン(Karlsson), I. G.,他「安定性の狭心症における通常
および制御放出ジルチアゼムの抗狭心症作用：Antiangi
nal effect of conventional and controlled release
diltiazem in stable angina pectoris 」「Eur. J. Cl
in. Pharmacol. 」1995年 49 ：27−30頁 22. マッケンズ (McCans), J. L., 「安定性の狭心症の
維持治療におけるジルチアゼムの用量応答：Diltiazem
dose responses in sustained therapy for angina pec
toris 」「Can. J. Cardiol. 」1986年2 ：332 −337
頁 23. ファーマー, K. C.,ヤコブス, E. W.,フィリップ
ス, C. R.,「カルシウムチャンネルブロッカーの処方計
画に対する長期にわたる患者の対応性：Long-termpatie
nt compliance with prescribed regimens of calcium
channel blockers」「Clin. Ther. 」1994年 16: 316-3
26頁２４．ラクリエール(Lacouriere), Y., ポワリエ(P
oirier), I., ルフェーブル(Lefebvre), J., 他「延長
放出ジルチアゼムの力価滴定用量の臨床的有効性 プラ
セーボ対照研究：Clinical efficacy of force titrate
d doses of diltiazem extended-release A Placebo co
ntrolled study」「Am. J. Hypertension 」1995年8: 2
82-286 頁 25． グイモント, S., ランドリオールト(Landriault),
H., クリシャー(Klischer), K., 他「健康なボランテ
ィアにおけるジルチアゼムの2 種類の市販されている一
日二回の調合物の薬剤動態学および薬効学的比較：Comp
arative pharmacokinetics and pharmacodynamics of t
wo marketed bit formulations of diltiazem in healt
hy volunteers 」「Biopharm. Drug Dispos. 」1993年
14: 767-778頁 26. デュポン, A., クーペ, J., ジェンセン, P., 他
「穏やかな高血圧から中程度の高血圧におけるジルチア
ゼムの新しい徐放調合物の24時間にわたる歩行血圧プロ
ファイル：Twenty-four hour ambulatory blood pressu
re profile of a new slow-release formulation of di
ltiazem in mild to moderate hypertension」「Cardio
vasc. Drugs Ther.」1991年 5:701−708 頁 27. カトラー, N., エフ, J., フロメル, G., 他「安定
性狭心症を持つ患者に対する、新しい一日一回の調合物
の用量を変化させた研究：Dose-ranging study of a ne
w, once daily formulation for patients with stable
angina 」「J. clin. Pharmacol. 」1995年 35: 189-1
95頁 28. サダニ(Thadani), U., グラセ, S., ビター, N.,
他「安定性の狭心症に対するジルチアゼムの新しい調合
物による、一日一回の治療の用量に応答する評価：Dose
-response evaluation of once-daily therapy with a
new formulationof diltiazem for stable angina pect
oris 」「Diltiazem CD」研究グループ「 Am. J.Cardio
l. 」1994年 74: 9-17 頁 29. ウェイナー, D., カトラー, S., クライン M.,「安
定性の狭心症における放出維持ジルチアゼムの有効性お
よび安全性：Efficacy and Safety of sustained-relea
se diltiazem in stable angina pectoris」「Am. J. C
ardiol. 」1986年57: 6-9頁 30．キンケ(Khinke), W. P.,ベアード, M., ジュノー,
M., 他「デリバリー制御ジルチアゼム QD と、等用量の
即時放出ジルチアゼムTID との、抗狭心症の有効性およ
び安全性：Antianginal efficacy and safety of contr
olled delivery diltiazem QD versus an equivalent d
ose of immediate release diltiazem TID」「Cardiova
sc. Drugs Ther. 」1995年 9: 319-330 頁 31． テイラー, C., ホッジ, E., ホワイト, D., 「狭
心症のサーカディアンリズム: 心筋梗塞、虚血性STセグ
メント機能低下および突然心停止のサーカディアンリズ
ムに対する類似性：Circadian rhythm of angina: simi
larity to circadian rythms of myocardial infarctio
n, ischemic ST segment depression andsudden cardia
c death」「Am. Heat J. 」1989年 118: 1098-1099頁 32. マルケイ( Malcahy ), D., キーガン, J., クリー
ン, P., 他「運動性狭心症患者における歩行心拍記録計
の監視下での心筋虚血の選択：Select myocardial isch
emia during ambulatory electrocardiographic monito
ring in patientswith effort angina 」「Am. J. Med.
」1988年 81: 2-6頁 33. ミュラー，Ｊ., ストーン, P., ツーリ, Z., 他
「急性心筋梗塞の発生頻度におけるサーカディアン変
化：Circadian variation in the frequency of onset
of acute myocardial infarction」「N. Engl. J. Me
d.」1985年 313: 1315-1322 頁 34. ロッコ, M., ブリー(Brry), J., キャンベル, S.,
他「冠状動脈疾患を持つ患者における一時心筋虚血のサ
ーカディアン変化：Circadian variation of transient
ischemia in patients with coronary artery diseas
e」「Circulation」1987年 75: 395-400頁 35. ミュラー, J., ラドマー, P., ウィリッヒ, S., 他
「突然心停止の頻度のサーカディアン変化：Circadian
variation in the frequency of sudden cardiacdeat
h」「Criculation 」1987年 75: 131-138頁 36. エラディリ(Eradiri), O., およびマイダ(Midha),
K. K., 「新規な塩酸ジルチアゼムの一日一回の商品の
生体利用性の評価における親薬剤および代謝産物のデー
タの利用：Use of parent drug and metabolite data i
n bioavailability assesment of a novel diltiazem h
ydrochloride once-daily product 」「Pharmaceutical
Reseach」1995年 12 :2071-2074頁
【図１】図１（ａ）は、異なる用量で「ジルチアゼム
ＯＤ ＥＲ」、即ち、塩酸ジルチアゼムの延長放出（ま
たは徐放）調製物によって患者を治療したときの用量応
答を示す。図１（ｂ）は、異なる用量で「ジルチアゼム
ＸＲ」（登録商標）、即ち、塩酸ジルチアゼムの延長
放出（または徐放）調製物によって患者を治療したとき
の用量応答を示す。
ＯＤ ＥＲ」、即ち、塩酸ジルチアゼムの延長放出（ま
たは徐放）調製物によって患者を治療したときの用量応
答を示す。図１（ｂ）は、異なる用量で「ジルチアゼム
ＸＲ」（登録商標）、即ち、塩酸ジルチアゼムの延長
放出（または徐放）調製物によって患者を治療したとき
の用量応答を示す。
【図２】図２は、２４時間にわたって観察された狭心症
発作患者のサーカディアンリズムを示す。
発作患者のサーカディアンリズムを示す。
【図３】図３は、８日間にわたって、塩酸ジルチアゼム
の１個〜３個の異なる延長放出（徐放）調合物を個人に
与えた後に得られた、塩酸ジルチアゼムの血漿濃度を示
す。
の１個〜３個の異なる延長放出（徐放）調合物を個人に
与えた後に得られた、塩酸ジルチアゼムの血漿濃度を示
す。
【図４】図４は、８日間にわたって、相異なる濃度の塩
酸ジルチアゼムの延長放出（徐放）調製物、「ジルチア
ゼム ＯＤ ＸＲ」を個人に与えた後に得られた、塩酸
ジルチアゼムの血漿濃度を示す。
酸ジルチアゼムの延長放出（徐放）調製物、「ジルチア
ゼム ＯＤ ＸＲ」を個人に与えた後に得られた、塩酸
ジルチアゼムの血漿濃度を示す。
【図５】図５は、２週間にわたって３６０ｍｇの「ジル
チアゼムＯＤ ＥＲ」とプラセーボ薬とを与えた個人に
おける狭心症発作の昼間リズムを示す。
チアゼムＯＤ ＥＲ」とプラセーボ薬とを与えた個人に
おける狭心症発作の昼間リズムを示す。
【図６】図６は、本発明を使用して得られた血漿濃度を
四角のプロットで示し、本発明のジルチアゼムの個々の
成分の用量を円および三角形のプロットで別に示す。
四角のプロットで示し、本発明のジルチアゼムの個々の
成分の用量を円および三角形のプロットで別に示す。
Claims (18)
- 【請求項１】 ａ．所定量の薬学上活性の化合物または
その薬学上活性の塩の急速放出調製物、および ｂ．所定量の薬学上活性の化合物またはその薬学上活性
の塩の徐放調製物とを含有する、延長放出薬剤調合物。 - 【請求項２】 前記急速放出調製物が、薬学上活性の化
合物またはその薬学上活性の塩の急速な放出を特徴とし
ており、前記活性化合物またはその活性の塩の放出の最
高値に約１−２時間以内に到達する、請求項１に記載の
延長放出調合物。 - 【請求項３】 前記徐放調製物が、薬学上活性の化合物
またはその薬学上活性の塩の遅延放出を特徴としてお
り、前記活性化合物またはその活性の塩の放出の最高値
に約５−８時間以内に到達する、請求項１に記載の延長
放出調合物。 - 【請求項４】 前記の延長放出調合物が、前記活性化合
物またはその活性の塩を急速に放出し、前記急速放出
が、前記活性化合物またはその活性の塩の放出の最高値
に投与後約１−２時間以内に達することによって得られ
ることを特徴とし、ここで前記延長放出調合物が、放出
された活性化合物またはその活性の塩を、放出の最高値
に到達した後、約１２時間の間にわたってほぼ最高濃度
に維持することを更なる特徴とする、請求項１に記載の
延長放出調合物。 - 【請求項５】 前記延長放出調合物が一日一回の投与に
適している、請求項４に記載の延長放出調合物。 - 【請求項６】 前記調合物が経口投与に適している、請
求項４に記載の延長放出調合物。 - 【請求項７】 血漿中の放出された活性化合物またはそ
の活性の塩の濃度を測定することによって、前記活性化
合物またはその活性の塩の放出が測定される、請求項６
に記載の延長放出調合物。 - 【請求項８】 急速放出調製物の構成物中の薬学上活性
の化合物がジルチアゼムまたはその薬学上活性の塩であ
り、徐放調製物中の前記の薬学上活性の化合物がジルチ
アゼムまたはその薬学上活性の塩である、請求項６に記
載の延長放出調合物。 - 【請求項９】 請求項１に記載の延長放出調合物を含有
するカプセル剤。 - 【請求項１０】 ａ．所定量のジルチアゼムまたはその
薬学上活性の塩の急速放出調製物、および ｂ．所定量のジルチアゼムまたはその薬学上活性の塩の
徐放調製物を含有する、延長放出ジルチアゼム調合物。 - 【請求項１１】 前記急速放出調製物が、ジルチアゼム
またはその薬学上活性の塩の急速な放出を特徴としてお
り、ジルチアゼムまたはその活性の塩の放出の最高値に
約１−２時間以内に達する、請求項１０に記載の延長放
出ジルチアゼム調合物。 - 【請求項１２】 前記徐放調製物が、ジルチアゼムまた
はその薬学上活性の塩の遅延放出を特徴としており、ジ
ルチアゼムまたはその活性の塩の放出の最高値に約５−
８時間以内に達する、請求項１０に記載の延長放出ジル
チアゼム調合物。 - 【請求項１３】 前記の延長放出調合物がジルチアゼム
またはその薬学上活性の塩を急速に放出し、前記の急速
放出が、ジルチアゼムまたはその活性の塩の放出の最高
値が投与後約１−２時間以内に得られることを特徴と
し、前記の延長放出ジルチアゼム調合物が、前記の放出
の最高値に到達した後に約１２時間の間にわたってほぼ
最高濃度でジルチアゼムまたはその薬学上活性の塩の放
出を維持することを更に特徴とする、請求項１０に記載
の延長放出ジルチアゼム調合物。 - 【請求項１４】 前記の延長放出ジルチアゼム調合物
が、一日一回の投与に適している、請求項１３に記載の
ジルチアゼム調合物。 - 【請求項１５】 前記延長放出ジルチアゼム調合物が経
口投与に適している、請求項１３に記載の延長放出ジル
チアゼム調合物。 - 【請求項１６】 血漿中のジルチアゼムまたはその薬学
上活性の塩の濃度を測定することによって、ジルチアゼ
ムまたはその薬学上活性の塩の放出が測定される、請求
項１５に記載の延長放出ジルチアゼム調合物。 - 【請求項１７】 請求項１０に記載のジルチアゼムまた
はその薬学上活性の塩の延長放出ジルチアゼム調合物を
含有するカプセル剤。 - 【請求項１８】 ジルチアゼムの延長放出調合物を製造
する方法であって、 ａ．ジルチアゼムまたはその薬学上活性の塩の既知量の
急速放出調製物を得、この急速放出調製物が、ジルチア
ゼムまたはその薬学上活性の塩の急速放出を特徴として
おり、ジルチアゼムまたは薬学上活性の塩の放出の最高
値に約１−２時間以内に達し、 ｂ．ジルチアゼムまたはその薬学上活性の塩の既知量の
徐放調製物を得、前記徐放調製物が、ジルチアゼムまた
はその薬学上活性の塩の遅延放出を特徴としており、ジ
ルチアゼムまたはその薬学上活性の塩の放出の最高値に
約５−８時間以内に達し、および ｃ．前記急速放出調製物と前記徐放調製物とを混合して
延長放出調合物を生成させ、ここで前記の延長放出調合
物が、ジルチアゼムまたはその薬学上活性の塩を急速に
放出することを特徴としており、この急速放出が、投与
後約１−２時間以内にジルチアゼムまたはその活性の塩
の放出の最高値を得ることを特徴としており、前記の延
長放出ジルチアゼム調合物が、前記放出の最高値に達し
た後約１２時間の間にわたってほぼ最高濃度で、放出さ
れたジルチアゼムまたは薬学上活性の塩を維持すること
を更なる特徴とする、ジルチアゼムの延長放出調合物を
製造する方法。
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|---|---|---|---|
| US09/067573 | 1998-04-28 | ||
| US09/067,573 US6162463A (en) | 1997-05-01 | 1998-04-28 | Extended release formulation of diltiazem hydrochloride |
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| JP (1) | JP2000026278A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007512375A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
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| US20050025824A1 (en) * | 2001-12-14 | 2005-02-03 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| US6663888B2 (en) | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| IL164221A0 (en) | 2002-04-09 | 2005-12-18 | Flamel Tech Sa | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillim |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| CA2570916C (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
| WO2006014427A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| EP2417969A1 (en) | 2004-10-21 | 2012-02-15 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| FR2882260A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii |
| CA2598410A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Flamel Technologies | Forme pharmaceutique orale de losartan |
| FR2882259A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee de losartan |
| FR2884145A1 (fr) * | 2005-04-06 | 2006-10-13 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale de losartan |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| CN102014638A (zh) * | 2007-10-12 | 2011-04-13 | 武田制药北美公司 | 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法 |
| US20120065221A1 (en) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use |
| NZ600256A (en) | 2009-12-02 | 2014-05-30 | Aptalis Pharma Ltd | Fexofenadine microcapsules and compositions containing them |
| CN114129541B (zh) * | 2022-01-05 | 2023-05-30 | 南通联亚药业股份有限公司 | 一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60156617A (ja) * | 1983-12-22 | 1985-08-16 | エラン コーポレーシヨン ピー エル シー | 薬学的調合剤 |
| JPH01216934A (ja) * | 1987-02-20 | 1989-08-30 | Varnel Chem Business Sa | ジルチアゼムを含有する徐放性製剤の製造方法 |
| JPH05178747A (ja) * | 1991-05-20 | 1993-07-20 | Marion Merrell Dow Inc | ジルチアゼム処方剤 |
| WO1996017598A1 (en) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Bernard Charles Sherman | Diltiazem hydrochloride formulation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364620A (en) * | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
| US4894240A (en) * | 1983-12-22 | 1990-01-16 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration |
| US5472710A (en) * | 1988-04-16 | 1995-12-05 | Schwarz Pharma Ag | Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture |
| ES2077023T3 (es) * | 1989-03-10 | 1995-11-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Material de recubrimiento que controla la liberacion de un medicamento para formulaciones de actividad prolongada. |
| US4992299A (en) * | 1990-02-01 | 1991-02-12 | Air Products And Chemicals, Inc. | Deposition of silicon nitride films from azidosilane sources |
| US5578322A (en) * | 1990-11-30 | 1996-11-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick release coated preparation |
| US5252338A (en) * | 1991-06-27 | 1993-10-12 | Alza Corporation | Therapy delayed |
| FR2742660B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
-
1998
- 1998-04-28 US US09/067,573 patent/US6162463A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-16 EP EP99107607A patent/EP0953350A1/en not_active Withdrawn
- 1999-04-28 JP JP11121800A patent/JP2000026278A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60156617A (ja) * | 1983-12-22 | 1985-08-16 | エラン コーポレーシヨン ピー エル シー | 薬学的調合剤 |
| JPH01216934A (ja) * | 1987-02-20 | 1989-08-30 | Varnel Chem Business Sa | ジルチアゼムを含有する徐放性製剤の製造方法 |
| JPH05178747A (ja) * | 1991-05-20 | 1993-07-20 | Marion Merrell Dow Inc | ジルチアゼム処方剤 |
| WO1996017598A1 (en) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Bernard Charles Sherman | Diltiazem hydrochloride formulation |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007512375A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法 |
| JP2012140440A (ja) * | 2003-11-25 | 2012-07-26 | Smithkline Beecham (Cork) Ltd | カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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