ES2245307T3 - Microgranulos de quetoprofeno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Microgranulos de quetoprofeno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas.

Info

Publication number
ES2245307T3
ES2245307T3 ES00922718T ES00922718T ES2245307T3 ES 2245307 T3 ES2245307 T3 ES 2245307T3 ES 00922718 T ES00922718 T ES 00922718T ES 00922718 T ES00922718 T ES 00922718T ES 2245307 T3 ES2245307 T3 ES 2245307T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
microgranules
ketoprofen
hours
eudragit
mass
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00922718T
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Lebon
Dominique Marechal
Pascal Suplie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ethypharm SAS
Original Assignee
Ethypharm SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ethypharm SAS filed Critical Ethypharm SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2245307T3 publication Critical patent/ES2245307T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Microgránulos de quetoprofeno de liberación prolongada, constituidos cada uno por un núcleo activo que contiene quetoprofeno recubierto con un capa polimérica que permite la liberación prolongada del principio activo, caracterizados porque la capa polimérica contiene una dispersión acuosa al 30% del copolímero poli(etilacrilato, metilmetacrilato, cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato) en la proporción 1/2/0, 2, y una dispersión acuosa al 30% del copolímero poli(etilacrilato, metilmetacrilato, cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato) en la proporción 1/2/0, 1, en una proporción másica comprendida entre 80/ 20 y 95/5, preferentemente sensiblemente igual a 90/10.

Description

Microgránulos de quetoprofeno, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a una nueva formulación galénica del quetoprofeno de liberación prolongada para su administración oral diaria en forma de microgránulos.
La presente invención se extiende por otra parte a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
El quetoprofeno, o ácido 2-(3-benzoil-fenil)-propiónico, es conocido desde 1972 como medicamento antinflamatorio no esteroide. Es utilizado corrientemente por sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamato-
rias.
El quetoprofeno es generalmente administrado para el tratamiento sintomático a largo plazo de enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas y ciertas osteoartritis, así como para el tratamiento sintomático a corto plazo de los desencadenantes agudos de los reumatismos abarticulaires, de las artritis microcristalinas, de las osteoartritis, de las lumbalgias y de las radiculalgias severas.
La posología usual varía de 50 a 300 mg, preferentemente de 100 a 200 mg al día en una o varias dosis.
Dado que el quetoprofeno es frecuentemente utilizado en los tratamientos a largo plazo, y que su vida media es corta (aproximadamente 2 horas), se impone la utilización de las formas de liberación prolongada.
El documento EP-A-403 383 describe unos gránulos de liberación prolongada que comprenden cada uno un núcleo que comprende quetoprofeno y celulosa microcristalina y un recubrimiento que comprende un derivado celulósico hidrosoluble y un derivado celulósico no hidrosoluble. La proporción másica de quetoprofeno está comprendida entre el 60 y el 80%, es preferentemente igual al 75%. Los núcleos de los gránulos son obtenidos por extrusión-esferonización y su recubrimiento es realizado en un lecho fluidizado utilizando una solución de dos derivados celulósicos en la mezcla MeOH/CH_{2}Cl_{2}.
Los gránulos descritos en el documento EP-A-403 383, por ejemplo la especialidad Profenid® LP 200 mg, presentan la desventaja de ser obtenidos mediante un procedimiento que utiliza solventes orgánicos.
El documento EP-A-361 910 describe uno de los granulados dispersables preparados por adsorción de un principio activo pulverulento de una granulometría inferior a 100 micrones, sobre un excipiente pulverulento de una granulometría comprendida entre 250 y 500 micrones. El principio activo puede ser el quetoprofeno y el excipiente puede ser la lactosa. Las partículas obtenidas son mezcladas con un excipiente sólido a temperatura ambiente que presenta un punto de fusión bajo, por ejemplo el ácido esteárico o un derivado del polietilenglicol. La mezcla es calentada hasta que este excipiente funde, y es enfriada para solidificar de nuevo este mismo excipiente una vez fijado sobre las partículas del principio activo.
Los granulados descritos en el documento EP-A-361 910 contienen unos contenidos de principio activo del orden del 25%, y aparecen limitados a unos contenidos bajos.
El documento EP-A-204 596 describe unos gránulos de quetoprofeno de liberación prolongada obtenidos por extrusión de una mezcla de quetoprofeno, de uno o varios polímeros erosionables, de al menos dos excipientes lipídicos de los cuales uno posee la propiedad de gelificar el o los polímeros y el otro posee unas propiedades lubrificantes. El polímero es por ejemplo la etilcelulosa, un acrilato o un copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo. Los excipientes lipídicos son unos ácidos grasos o unos aceites vegetales.
Los gránulos descritos en el documento EP-A-204 596 presentan desventajosamente unos perfiles de liberación extremadamente variables de una formulación a otra.
El documento EP-A-667 148 describe unos comprimidos de quetoprofeno de liberación retardada constituidos por un núcleo de principio activo recubierto sucesivamente por un polímero catiónico y un polímero aniónico. El polímero catiónico es soluble a un pH inferior o igual a 6, por ejemplo un copolímero metacrilato de aminoalquilo. El polímero aniónico es soluble a un pH superior o igual a 5,5. El polímero aniónico puede ser seleccionado de entre un copolímero ácido metacrílico/metacrilato L (Eudragit L®), un copolímero ácido metacrílico/metacrilato S
(Eudragit S®), la hidroxipropilmetilcelulosa.
El estudio de la biodisponibilidad de esta formulación (figura 2 del documento EP-A-667 148) muestra que la concentración plasmática de quetoprofeno es casi nula durante las 13 horas siguientes a la administración del comprimido que contiene 50 mg de quetoprofeno aumentando seguidamente de forma lineal hasta 1,5 \mug/ml durante las 3 horas siguientes.
La especialidad ORUVAIL® 200 mg es fabricada a partir de unos granulados compuestos por sacarosa y almidón, recubiertos con shellac y etilcelulosa. Los productos que contienen shellac presentan de todas formas problemas de estabilidad. Por otra parte, la preparación de una formulación que contiene shellac y etilcelulosa precisa la utilización de un solvente orgánico.
El objeto de la presente invención es suministrar una formulación oral de quetoprofeno de liberación prolongada desprovista de los inconvenientes de la técnica anterior, i.e.
-
cuya preparación no emplee ningún solvente orgánico, y
-
cuyos excipientes sean químicamente compatibles para conferir una buena estabilidad en el tiempo a la formulación.
Es por ello que la presente invención trata de unos microgránulos de quetoprofeno de liberación prolongada, constituidos cada uno de ellos por un núcleo de principio activo que contiene quetoprofeno recubierto por una capa que permite la liberación prolongada del principio activo, caracterizados porque la capa entérica contiene Eudragit RL-30D® y Eudragit RS-30D® en una proporción másica comprendida entre 80/20 y 95/5, preferentemente, sensiblemente igual a 90/10.
El Eudragit RL-30D® y el Eudragit RS-30D® son unas dispersiones acuosas con un contenido del 30% del copolímero poli (etilacrilato, metilmetacrilato, cloruro de trimetilamonio-etil metacrilato) respectivamente en las proporciones 1/2/0,2 y 1/2/0,1.
La asociación del Eudragit RL-30D® y del Eudragit RS-30D® según la invención presenta numerosas ventajas.
El Eudragit RL-30D® y el Eudragit RS-30® son miscibles en cualquier proporción, en agua y no necesitan emplear solventes orgánicos.
La película obtenida a partir de Eudragit RL-30D® y Eudragit RS-30D® es insoluble en agua y en los fluidos digestivos, aunque el principio activo es liberado por difusión; por otra parte, la permeabilidad de esta película es independiente del pH, de tal forma que la liberación del principio activo es independiente de las variaciones locales e individuales del tubo digestivo.
Las propiedades de la película que contiene Eudragit RL-30D® y Eudragit RS-30D® están perfectamente adaptadas para el recubrimiento de los gránulos.
La masa total de Eudragit RL-30D® y de Eudragit RS-30D® contenidos en la capa polimérica representa entre el 1 y el 8% de la masa del microgránulo, preferentemente del 2 a 5%.
De forma ventajosa, la capa polimérica que recubre el núcleo contiene un agente plastificante, como el trietilcitrato, y/o un agente lubrificante, seleccionado de entre los lubrificantes farmacéuticamente aceptables, como la sílice anhidra coloidal o Syloid®.
El plastificante mejora la elasticidad de la película polimérica y disminuye la temperatura a la que la película se forma. El plastificante representa 10 a 20% en peso de la masa seca del Eudragit RL-30D® y del Eudragit RS-
30D®.
El agente lubrificante representa 10 a 30% en peso de la masa seca del Eudragit RL-30D® y del Eudragit RS-30D®.
La masa de quetoprofeno contenida en el núcleo activo representa 50 a 80% de la masa del microgránulo, preferentemente 65 a 75%, y más preferentemente aún aproximadamente 70%.
El núcleo activo está constituido ventajosamente por un grano de soporte neutro recubierto de quetoprofeno y un agente ligante, seleccionado de entre los ligantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un poliacrilato. En este modo de realización, el grano de soporte neutro representa 10 a 40% en peso de la masa del microgránulo, preferentemente 20 a 25%.
El núcleo activo de los microgránulos de la invención contiene preferentemente como agente ligante Eudragit® NE 30 D.
El Eudragit® NE es una dispersión acuosa al 30% de un copolímero acrílico: poli (etilacrilato, metilmetacrilato) en las proporciones 2/1.
El Eudragit® NE presenta la ventaja de ser químicamente compatible con el Eudragit RL-30D® y el Eudragit RS-30D® contenidos en la capa entérica. Forma una película insoluble en agua y en los fluidos digestivos.
La presente invención tiene también por objeto un procedimiento de preparación de los microgránulos de quetoprofeno de liberación prolongada presentados anteriormente.
El procedimiento según la invención se caracteriza porque comprende una etapa de recubrimiento del núcleo activo por pulverización de una suspensión acuosa que contiene Eudragit RL-30D® y Eudragit RS-30D®.
El núcleo activo es ventajosamente obtenido por montaje del quetoprofeno sobre unos granos de soporte neutros con una suspensión acuosa de un agente ligante como un poliacrilato.
Según un modo de realización preferido, una primera etapa del procedimiento consiste en preparar una suspensión denominada de montaje constituida por una suspensión acuosa de Eudragit® NE 30D, al 30% en peso.
El montaje del quetoprofeno se efectúa en una turbina de grajeado sobre unos granos de soporte neutros, por pulverización discontinua de la suspensión descrita más arriba en alternancia con unas secuencias de espolvoreado de quetoprofeno.
Los microgránulos son a continuación tamizados y secados a aproximadamente 60ºC durante al menos 10 horas.
Una segunda etapa consiste en preparar una suspensión de recubrimiento constituida por una solución acuosa al 50% en peso de una mezcla de Eudragit RL-30D®, Eudragit RS-30D®, sílice y trietilcitrato en unas proporciones másicas comprendidas entre 8/2/2/2 y 9,5/0,5/2/2, preferentemente iguales a 9/1/2/2.
Los microgránulos a recubrir son seguidamente colocados en una turbina de grajeado y pulverizados de forma continua con la suspensión de recubrimiento descrita anteriormente.
Los microgránulos recubiertos son a continuación tamizados y secados de 4 a 8 horas a aproximadamente 40ºC.
Se puede llevar a cabo el recubrimiento en varias etapas según la cinética deseada.
Los microgránulos secados pueden ser eventualmente lubrificados con talco, y seguidamente colocados en unas cápsulas o comprimidos, que contienen de 50 a 300 mg, preferentemente 100 mg a 200 mg de quetoprofeno.
La presente invención se refiere también a cualquier composición farmacéutica que contenga los microgránulos descritos anteriormente, susceptibles de ser obtenidos por el procedimiento que acaba de ser presentado, correspondiendo la masa de los microgránulos contenidos en dicha composición a una dosis diaria de 50 a 300 mg, preferentemente de 100 a aproximadamente 200 mg de quetoprofeno.
El perfil de la disolución in vivo de los microgránulos y de las cápsulas según la invención es tal que
-
15 a 35% del principio activo, preferentemente 20 a 30% es liberado al cabo de dos horas,
-
45 a 70% del principio activo, preferentemente 50 a 65%, es liberado al cabo de 6 horas,
-
más del 65% del principio activo, preferentemente el 70%, incluso el 80%, es liberado al cabo de 12 horas.
Las figuras 1 a 3 dan respectivamente los resultados de disolución in vivo de las cápsulas de los ejemplos 1 a 3. La curva representa la evolución a lo largo del tiempo de la concentración plasmática media de quetoprofeno, medida en cinco pacientes, tras la administración a cada uno de ellos de una cápsula de tamaño 1 que contiene una cantidad de microgránulos del ejemplo 1 que corresponde a 200 mg de quetoprofeno.
La figura 4 da los resultados de disolución in vivo de las cápsulas del ejemplo 4. La curva representa la evolución a lo largo del tiempo de la concentración plasmática medida en 20 pacientes, tras la administración a cada unos de ellos de una cápsula de tamaño 1 que contiene una cantidad de microgránulos del ejemplo 4 que corresponde a 200 mg de quetoprofeno.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitar su alcance.
Ejemplo 1 Microgránulos YXK 002 A; cápsulas 8308 a) Preparación de unos microgránulos
Se preparan unos microgránulos de la siguiente composición mediante el procedimiento descrito seguidamente.
TABLA 1 Composición de unos microgránulos del ejemplo 1
Cantidad másica en %
quetoprofeno 70,02%
Neutros 23,11%
Eudragit NE 30D® 3,54%
Eudragit RL 30D® 1,83%
Eudragit RS 30D® 0,21%
CITROFLEX® (Trietilcitrato) 0,40%
AEROSIL 200® (Sílice) 0,40%
Talco 0,49%
Contenido en quetoprofeno 713 mg/g
Preparación de la suspensión de montaje
La suspensión es preparada en un recipiente inoxidable. El agua purificada es vertida en el recipiente y seguidamente puesta en agitación. 15% en peso de Eudragit NE 30D® es incorporado lentamente al agua tras una agitación enérgica del bidón que lo contiene.
La agitación es mantenida hasta que la suspensión es homogénea.
Montaje del quetoprofeno sobre los granos de soporte neutros
Se colocan unos granos de soporte Neutros 30® en una turbina de grajeado en rotación.
El montaje del principio activo, es realizado sobre los Neutros 30®, por pulverización discontinua de la suspensión de montaje que contiene el ligante en alternancia con unas secuencias de espolvoreado de quetoprofeno, y unas secuencias de reposo.
La masa de los microgránulos obtenida es tamizada sobre una rejilla de una abertura de malla que va de 0,355 a 1,25 mm. Los microgránulos son seguidamente secados en la turbina en rotación a 60ºC durante 10 horas.
Preparación de la solución de recubrimiento
Se prepara una suspensión acuosa al 15% que contiene los siguientes excipientes:
\vskip1.000000\baselineskip
EUDRAGIT RL 30D® 90,0% de la masa total del extracto seco de Eudragit
EUDRAGIT RL 30D® 10,0% de la masa total del extracto seco de Eudragit
SILICE 20,0% de la masa total del extracto seco de Eudragit
TRIETILCITRATO 20,0% de la masa total del extracto seco de Eudragit 
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión es preparada en un recipiente inoxidable en el que se ha introducido el agua purificada y el Eudragit RS-30D® después de una agitación enérgica del bidón que lo contiene. La agitación es mantenida hasta que la suspensión sea homogénea. El Eudragit RL-30D® es seguidamente incorporado después de una agitación enérgica del bidón que lo contiene.
La sílice y seguidamente el trietilcitrato son incorporados en pequeñas cantidades a la suspensión. La agitación es mantenida hasta que la mezcla sea homogénea, y después durante el recubrimiento.
Recubrimiento de los microgránulos de quetoprofeno
Los microgránulos a recubrir son colocados en una turbina de grajeado. El recubrimiento de los microgránulos es realizado por pulverización continua de la suspensión anteriormente descrita.
La masa de los microgránulos obtenida es tamizada sobre una rejilla de una abertura de malla comprendida entre 0,355 y 1,25 mm.
Los microgránulos son seguidamente secados en una turbina en rotación a una temperatura de 35ºC durante 7 horas.
La etapa de recubrimiento es realizada según este protocolo, en una o varias fases sucesivas si es necesario, a fin de obtener la cinética deseada.
Los microgránulos son lubrificados con talco durante un minuto.
El contenido de quetoprofeno es determinado disolviendo los microgránulos en una mezcla de metanol/agua (3/1 en volumen), midiendo seguidamente la absorbancia de UV a 257 nm.
b) Perfil de disolución in vitro de los microgránulos
El perfil de disolución in vitro de los microgránulos obtenidos anteriormente es establecido siguiendo el siguiente protocolo:
La cantidad de microgránulos correspondiente a 200 mg de quetoprofeno tal como los obtenidos anteriormente, es disuelta en 900 ml de agua a pH = 6,9 a 37ºC, bajo agitación a 75 rpm, durante 24 horas, en un aparato de paletas descrito en la 3ª edición de la farmacopea europea.
La concentración de quetoprofeno es medida por espectrofotometría UV a 260 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Disolución in vitro de los microgránulos del ejemplo 1
Tiempo (horas) Porcentaje de quetoprofeno disuelto
1 hora 19,7%
2 horas 34,8%
3 horas 46,6%
4 horas 55,2%
5 horas 61,7%
6 horas 66,6%
7 horas 70,5%
8 horas 73,7%
c) Perfil de disolución in vitro de cápsulas de 200 mg
La masa de microgránulos necesaria para obtener el equivalente a 200 mg de quetoprofeno es calculada y después puesta en cápsulas de tamaño 1. El perfil de disolución de las cápsulas es elaborado en las mismas condiciones que para los microgránulos.
Los resultados se presentan en la siguiente tabla.
TABLA 3 Disolución in vitro de las cápsulas de 200 mg que contienen los microgránulos del ejemplo 1
Tiempo (horas) Porcentaje de quetoprofeno disuelto
1 hora 17,5%
2 horas 31,7%
3 horas 43,2%
4 horas 52,0%
5 horas 58,7%
6 horas 63,9%
7 horas 68,1%
8 horas 71,6%
9 horas 74,6%
10 horas 77,2%
11 horas 79,5%
12 horas 81,3% 
\vskip1.000000\baselineskip
d) Disolución in vivo de las cápsulas de 200 mg
Se realiza un estudio in vivo de forma personalizada, en doble ciego, twoway crossover, sobre 5 personas a las que se les administra 1 sola cápsula que contiene 200 mg de quetoprofeno.
La tabla 4 y la figura 1 resumen los resultados obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Parámetros cinéticos in vivo de las cápsulas de 200 mg que contienen los microgránulos del ejemplo 1
Parámetro Media
AUC_{0-1} (\mug.h.ml^{-1}) 35,8
AUC_{inf} (\mug.h.ml^{-1}) 39,0
C_{max} (\mug.ml^{-1}) 4,4
T_{max} (h) 3,5
T_{1/2}(h) 7,7
e) Estudio de la estabilidad de las cápsulas de 100 mg
Las cápsulas de 100 mg acondicionadas en unos blisters de PVC/aluminio colocadas en unas condiciones de almacenaje normales (25ºC, 60% de humedad relativa) son objeto de un estudio de estabilidad durante 28 meses.
Los resultados de este estudio se resumen en la tabla 5:
TABLA 5 Ensayos de estabilidad de las cápsulas de 100 mg que contienen los microgránulos del ejemplo 1
Normas Tiempo 0 21 meses 28 meses
1. Descripción Cápsulas que contienen unos Conformes Conformes Conformes
microgránulos esféricos
blanco-roto
2. Peso principal 129,25 a 157,95 mg/cápsula 140,5 mg 140,8 mg 140,04 mg
3. Test para impurezas \leq0,2% - - -
\hskip0,3cm 3-acetil-benzofenona \leq0,6% - - 0,08%
Total de otras impurezas
95,0 a 105,0 mg/cápsula 98,0 mg 99,4 mg 99,8 mg
4. Contenido de quetoprofeno
5. Test de disolución 15-35% 32,2% 33,6% 32,5%
\hskip0,3cm - después de 2 horas 45-70% 63,6% 65,6% 63,9%
\hskip0,3cm - después de 6 horas \geq 65% 71,2% 72,7% 71,2%
\hskip0,3cm - después de 8 horas 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Microgránulos YXK 002 A1; cápsulas 8494 a) Preparación de los microgránulos
Los microgránulos de la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6 Composición de los microgránulos del ejemplo 2
Cantidad másica en %
Quetoprofeno 69,46%
Neutros 22,94%
Eudragit NE 30D® 3,53%
Eudragit RL 30D® 2,01%
Eudragit RS 30D® 0,23%
CITROFLEX® (Trietilcitrato) 0,43%
AEROSIL 200® (Sílice) 0,43%
Talco 0,97%
Contenido de quetoprofeno 709 mg/g
son preparados según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.
b) Perfil de disolución in vitro de los microgránulos
El perfil de disolución in vitro de los microgránulos, obtenido en las mismas condiciones que el ejemplo 1, es presentado en la Tabla 7.
TABLA 7 Disolución in vitro de los microgránulos del ejemplo 2
Tiempo (horas) Porcentaje de quetoprofeno disuelto
1 hora 13,1%
2 horas 24,1%
3 horas 33,5%
4 horas 41,2%
5 horas 47,6%
6 horas 52,9%
7 horas 57,3%
8 horas %
c) Perfil de disolución in vitro de las cápsulas de 200 mg
El perfil de disolución in vitro de las cápsulas que contienen una cantidad de microgránulos obtenidos anteriormente, que corresponden a 200 mg de quetoprofeno es determinado en las condiciones del ejemplo 1.
Los resultados son presentados en la tabla 8.
TABLA 8 Disolución in vitro de las cápsulas de 200 mg que contienen los microgránulos del ejemplo 2
Tiempo (horas) Porcentaje de quetoprofeno disuelto
1 hora 14,3%
2 horas 26,5%
3 horas 36,8%
4 horas 45,2%
5 horas 51,9%
6 horas 57,2%
7 horas 61,5%
8 horas 65,1%
9 horas 68,3%
10 horas 71,1%
11 horas 73,5%
12 horas 75,5%
d) Perfil de la disolución in vivo de las cápsulas de 200 mg
Se realiza un estudio in vivo de forma personalizada, " three-way cros over?", sobre 5 personas a las que se les administra 1 sola cápsula que contiene 200 mg de quetoprofeno.
La tabla 9 y la figura 2 resumen los resultados obtenidos.
TABLA 9 Parámetros cinéticos in vivo de las cápsulas de 200 mg que contiene los microgránulos del ejemplo 2
Parámetro Media
AUC_{0-1} (\mug.h/ml) 27,87
AUC_{inf} (\mug.h/ml) 31,88
C_{max} (\mug.ml^{-1}) 3,16
Ejemplo 3 Microgránulos YKET 003; cápsulas 8500 a) Preparación de los microgránulos
Los microgránulos de la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 10 Composición de los microgránulos del ejemplo 3
Cantidad másica en %
quetoprofeno 68,73%
Neutros 22,69%
Eudragit NE 30D® 3,48%
Eudragit RL 30D® 2,34%
Eudragit RS 30D® 0,27%
CITROFLEX® (Trietilcitrato) 0,51%
AEROSIL 200® (Sílice) 0,51%
Talco 1,47%
Contenido de quetoprofeno 695 mg/g
son preparados según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.
b) Perfil de disolución in vitro de los microgránulos
El perfil de disolución in vitro de los microgránulos y de las cápsulas, obtenido en las mismas condiciones que el ejemplo 1, es presentado en la Tabla 11.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 11 Disolución in vitro de los microgránulos del ejemplo 3
Tiempo (horas) Porcentaje de quetoprofeno disuelto
1 hora 12,1%
2 horas 22,7%
3 horas 32,1%
4 horas 40,3%
5 horas 47,4%
6 horas 53,3%
7 horas 58,1%
8 horas 62,2%
9 horas 65,7%
10 horas 68,8%
11 horas 71,5%
12 horas 74,0%
c) Perfil de disolución in vitro de las cápsulas de 200 mg
El perfil de disolución in vitro de las cápsulas que contienen una cantidad de microgránulos obtenidos anteriormente, que corresponden a 200 mg de quetoprofeno es determinado en las condiciones del ejemplo 1.
Los resultados son presentados en la tabla 12.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 12 Disolución in vitro de las cápsulas de 200 mg que contienen los microgránulos del ejemplo 3
Tiempo (horas) Porcentaje de quetoprofeno disuelto
1 hora 11,3%
2 horas 21,2%
3 horas 29,9%
4 horas 37,8%
5 horas 44,4%
6 horas 49,9%
7 horas 54,7%
8 horas 58,7%
9 horas 62,2%
10 horas 65,3%
11 horas 67,9%
12 horas 70,3%
d) Disolución in vivo de las cápsulas de 200 mg
Se realiza un estudio in vivo de forma personalizada, "three-way cros over", sobre 5 personas a las que se les administra 1 sola cápsula que contiene 200 mg de quetoprofeno.
La tabla 13 y la figura 3 resumen los resultados obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 13 Parámetros cinéticos in vivo de las cápsulas de 200 mg que contienen los microgránulos del ejemplo 3
Parámetro Media
AUC_{0-1} (\mug.h/ml) 25,75
AUC_{inf} (\mug.h/ml) 30,39
C_{max} (\mug.ml^{-1}) 2,47
Ejemplo 4 Microgránulos YKET 006; cápsulas 8571 a) Preparación de los microgránulos
Los microgránulos de la siguiente composición:
TABLA 14 Composición de los microgránulos del ejemplo 4
Cantidad másica en %
quetoprofeno 68,94%
Neutros 22,75%
Eudragit NE 30D® 3,49%
Eudragit RL 30D® 2,16%
Eudragit RS 30D® 0,25%
CITROFLEX® (Trietilcitrato) 0,47%
AEROSIL 200® (Sílice) 0,47%
Talco 1,47%
Contenido de quetoprofeno 706 mg/g
Son preparados según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.
b) Perfil de disolución in vitro de los microgránulos y de las cápsulas
El perfil de disolución in vitro de los microgránulos y de las cápsulas, obtenido en las mismas condiciones que el ejemplo 1, es presentado en la Tabla 15.
TABLA 15 Disolución in vitro de los microgránulos del ejemplo 4
Tiempo (horas) Porcentaje de quetoprofeno disuelto
1 hora 12,9%
2 horas 24,3%
3 horas 34,2%
4 horas 42,7%
5 horas 49,7%
6 horas 55,6%
7 horas 60,4%
8 horas 64,5%
9 horas 67,9%
10 horas 70,9%
11 horas 73,4%
12 horas 75,7%
c) Perfil de disolución in vitro de las cápsulas de 200 mg
El perfil de disolución in vitro de las cápsulas que contienen una cantidad de microgránulos obtenidos anteriormente, que corresponden a 200 mg de quetoprofeno es determinado en las condiciones del ejemplo 1.
Los resultados son presentados en la tabla 16.
TABLA 16 Disolución in vitro de las cápsulas de 200 mg que contienen los microgránulos del ejemplo 4
Tiempo (horas) Porcentaje de quetoprofeno disuelto
1 hora 11,9%
2 horas 22,1%
3 horas 31,2%
4 horas 39,2%
5 horas 46,1%
6 horas 51,8%
7 horas 56,8%
8 horas 61,1%
9 horas 64,5%
10 horas 68,0%
11 horas 70,8%
12 horas 73,3% 
\vskip1.000000\baselineskip
d) Disolución in vivo de las cápsulas de 200 mg
Se realiza un estudio in vivo de forma personalizada, three-way cros over, sobre 20 personas a las que se les administra 1 sola cápsula que contiene 20 mg de quetoprofeno.
La tabla 17 y la figura 4 resumen los resultados obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Parámetro Media
AUC_{0-1} (\mug.h/ml) 28,01
AUC_{inf} (\mug.h/ml) 29,94
C_{max} (\mug.ml^{-1}) 2,92 
\vskip1.000000\baselineskip
e) Estudio de la estabilidad de las cápsulas de 200 mg
Unas cápsulas de 200 mg acondicionadas en unos blisters de PVC/aluminio almacenadas en condiciones normales de almacenaje (21ºC, 60% de humedad relativa) son objeto de un estudio de estabilidad durante 16 meses.
Los resultados de este estudio se presentan en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
100

Claims (9)

1. Microgránulos de quetoprofeno de liberación prolongada, constituidos cada uno por un núcleo activo que contiene quetoprofeno recubierto con un capa polimérica que permite la liberación prolongada del principio activo, caracterizados porque la capa polimérica contiene una dispersión acuosa al 30% del copolímero poli(etilacrilato, metilmetacrilato, cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato) en la proporción 1/2/0,2, y una dispersión acuosa al 30% del copolímero poli(etilacrilato, metilmetacrilato, cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato) en la proporción 1/2/0,1, en una proporción másica comprendida entre 80/20 y 95/5, preferentemente sensiblemente igual a 90/10.
2. Microgránulos según la reivindicación 1, caracterizados porque la masa total de la dispersión acuosa al 30% del copolímero poli(etilacrilato, metilmetacrilato, cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato) en la proporción 1/2/0,2, y de la dispersión acuosa al 30% del copolímero poli (etilacrilato, metilmetacrilato, cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato) en la proporción 1/2/0,1, representa de 1 a 8% de la masa del microgránulo, preferentemente de 2 a 5%.
3. Microgránulos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque la capa entérica que recubre el núcleo contiene un agente plastificante, como el trietilcitrato, y/o un agente lubrificante, como la sílice.
4. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el quetoprofeno representa de 50 a 80% en peso del microgránulo, preferentemente del 65 al 75%.
5. Microgránulos según la reivindicación 1, caracterizados porque el núcleo está constituido por un grano de soporte neutro recubierto de quetoprofeno y de un agente ligante, por ejemplo un poliacrilato.
6. Microgránulos según la reivindicación 5, caracterizados porque el grano de soporte neutro representa del 10 al 40% en peso de la masa del microgránulo, preferentemente del 20 al 25%.
7. Procedimiento de preparación de los microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende una etapa de recubrimiento del núcleo activo por pulverización de una solución acuosa que contiene una dispersión acuosa al 30% del copolímero poli(etilacrilato, metilmetacrilato, cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato) en la proporción 1/2/0,2, y una dispersión acuosa al 30% del copolímero poli(etilacrilato, metilmetacrilato, cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato) en la proporción 1/2/0,1.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el núcleo activo es obtenido por montaje del quetoprofeno sobre unos granos de soporte neutros con una solución acuosa de un agente ligante como un poliacrilato.
9. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una masa de microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 6 o preparados según el procedimiento de la reivindicación 7 u 8, que corresponde a una dosis diaria de 50 a 300 mg aproximadamente de quetoprofeno, preferentemente 100 mg a 200 mg.
ES00922718T 1999-04-22 2000-04-21 Microgranulos de quetoprofeno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas. Expired - Lifetime ES2245307T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9905103 1999-04-22
FR9905103A FR2792527B1 (fr) 1999-04-22 1999-04-22 Microgranules de ketoprofene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2245307T3 true ES2245307T3 (es) 2006-01-01

Family

ID=9544740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00922718T Expired - Lifetime ES2245307T3 (es) 1999-04-22 2000-04-21 Microgranulos de quetoprofeno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6613361B1 (es)
EP (1) EP1169032B1 (es)
AT (1) ATE303141T1 (es)
AU (1) AU4302100A (es)
DE (1) DE60022332T2 (es)
DK (1) DK1169032T3 (es)
ES (1) ES2245307T3 (es)
FR (1) FR2792527B1 (es)
WO (1) WO2000064432A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI21301A (sl) * 2002-09-11 2004-04-30 LEK farmacevtska družba d.d. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem
EP1431368A1 (en) * 2002-12-18 2004-06-23 Eliokem Fluid loss reducer for high temperature high pressure water-based mud application
SI21638A (sl) * 2003-11-12 2005-06-30 LEK farmacevtska družba d.d. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem ketoprofena
FR2894143B1 (fr) 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
US7803778B2 (en) 2006-05-23 2010-09-28 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US8748419B2 (en) 2006-06-16 2014-06-10 Theracos, Inc. Treating obesity with muscarinic receptor M1 antagonists
US7893053B2 (en) 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists
EP2064222B1 (en) 2007-04-02 2014-05-07 Theracos, Inc. Benzylic glycoside derivatives and methods of use
AU2008288770B2 (en) 2007-08-23 2014-06-12 Theracosbio, Llc Benzylbenzene derivatives and methods of use
BRPI0916769A2 (pt) 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
HUE029970T2 (en) 2008-08-22 2017-04-28 Theracos Sub Llc Method for producing SGLT2 inhibitors
CA2744498C (en) 2008-11-25 2017-10-24 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
EP2576549A4 (en) 2010-05-24 2013-12-18 Univ Rochester Bicyclic Heteroarylkinase Inhibitors and Methods of Use
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
EP2675893B1 (en) 2011-02-18 2019-01-09 The Scripps Research Institute Directed differentiation of oligodendrocyte precursor cells to a myelinating cell fate
US8524664B2 (en) 2011-06-02 2013-09-03 Colorado Seminary, Which owns and Operates The Univeristy of Denver Methods of treating overproduction of cortisol using ACTH antagonist peptides
EP2797583B1 (en) 2011-12-27 2015-09-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combined pharmaceutical formulation containing diacerein
WO2014085795A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 University Of Rochester Mixed lineage kinase inhibitors for hiv/aids therapies
CN106031713B (zh) * 2015-03-13 2020-12-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种酮洛芬缓释微丸及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4447443A (en) * 1982-11-15 1984-05-08 Merck & Co., Inc. Anti-inflammatory/analgesic combination of α-fluoromethylhistidine and a selected non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)
US4871396A (en) * 1986-11-25 1989-10-03 Kao Corporation Granular composition and dentifrice containing the same
DE3822095A1 (de) * 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
US5837277A (en) * 1992-06-04 1998-11-17 Smithkline Beecham Corporation Palatable pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ATE303141T1 (de) 2005-09-15
US6613361B1 (en) 2003-09-02
FR2792527B1 (fr) 2004-08-13
EP1169032B1 (fr) 2005-08-31
WO2000064432A1 (fr) 2000-11-02
DK1169032T3 (da) 2005-12-27
AU4302100A (en) 2000-11-10
DE60022332D1 (de) 2005-10-06
FR2792527A1 (fr) 2000-10-27
EP1169032A1 (fr) 2002-01-09
DE60022332T2 (de) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2245307T3 (es) Microgranulos de quetoprofeno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas.
ES2220602T3 (es) Sistema de administracion pulsatil controlada en el tiempo de farmacos.
ES2606463T3 (es) Combinación de formas de dosificación de levodopa/carbidopa de liberación inmediata y liberación controlada
ES2248622T3 (es) Medicamento que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y que proporciona una liberacion retardada del principio activo.
ES2203989T3 (es) Esferoides, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas.
FI78835C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform.
ES2199378T3 (es) Formulacion de morfina para via oral en forma de multiparticulas.
JP2560019B2 (ja) 活性化合物の放出を制御する新規な製剤およびその製造法
BR112021013766A2 (pt) Composições de gama-hidroxibutirato com farmacocinética melhorada no estado alimentado
ES2663135T3 (es) Formulaciones orales de deferasirox
ES2359375T3 (es) Formas de dosificación de dosis única diaria de trospio.
AU2018202652A1 (en) Gastro-retentive drug delivery system
PT1492511E (pt) Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
JPH10502629A (ja) 懸濁液中のモグイステインの制御放出のための薬剤組成物
JP2002501016A (ja) 新しい投薬形態
JPS61501151A (ja) 拡散被覆された複合単位服用剤
JPH0735328B2 (ja) 複数回の放出を行なう製剤
LT3951B (en) Pharmaceutical preparation
AU2015317447B2 (en) Arimoclomol formulation
CN102917696B (zh) 在每日施用一次时提供最佳药理学临床效应的醋氯芬酸缓释制剂
US20150202158A1 (en) Gastro-retentive drug delivery system
ES2667402T3 (es) Composición farmacéutica de omeprazol
PL192648B1 (pl) Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną
ES2307993T3 (es) Esferoides, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas.
JP5778184B2 (ja) 上皮増殖因子の経口投与可能薬学的ペレット