ES2307993T3 - Esferoides, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas. - Google Patents
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Abstract
Esferoide gastro-resistente directamente compresible, caracterizado porque comprende: - un núcleo que contiene uno o varios principios activos directamente revestidos mediante - una película flexible y deformable, que comprende un polímero entérico y una mezcla de glicéridos poliglucosilados saturados y/o insaturados, cuyos ácidos grasos comprenden por lo menos 8 átomos de carbono, - una capa externa hidrodispersable que contiene por lo menos un agente disgregante.
Description
Esferoides, procedimiento de preparación y
composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a unos
esferoides gastro-resistentes revestidos con una
película flexible y deformable, y a los comprimidos
multiparticulares que comprenden dichos esferoides.
La presente invención se refiere además al
procedimiento de preparación de dichos esferoides entéricos y a los
comprimidos multiparticulares que contienen dichos esferoides.
La presente invención se refiere por último a un
nuevo uso de la mezcla de mono-, di- y triglicéridos y de mono- y
diéster de polietilenglicol.
Mediante el término "esferoides" se
entienden unas unidades esféricas cuyo tamaño puede estar
comprendido entre 0,1 mm y 2 mm, preferentemente entre 0,1 mm y 2
mm.
El revestimiento entérico permite que los
núcleos que comprenden el principio activo permanezcan intactos
durante el tiempo de estancia en el estómago, de aproximadamente dos
horas, en un medio cuyo pH está comprendido aproximadamente entre 1
y 3. Una vez en el intestino delgado, que comprende el duodeno, el
yeyuno y el íleon, el revestimiento entérico se disolverá
rápidamente en un medio cuyo pH es superior a 4,5 y aumenta
progresivamente hasta un pH de aproximadamente 7,2 en su parte
distal.
La técnica anterior comprende numerosos ejemplos
de comprimidos multiparticulares que comprenden unos gránulos
revestidos.
Sin embargo, se ha demostrado que los agentes
filmógenos usados habitualmente para revestir los gránulos, no
pueden absorber normalmente las tensiones mecánicas aplicadas
durante la compresión (International Journal of Pharmaceutics, nº
143, 13-23, 1996).
La compresión de gránulos revestidos es una
operación delicada que, al modificar la estructura de la película
de revestimiento mediante la aparición de grietas o mediante
ruptura, puede provocar la pérdida parcial o total de las
propiedades de la película.
El agrietamiento de los gránulos modifica
irreversiblemente el perfil de liberación del o de los principios
activos que contienen.
Las películas constituidas solamente por
polímeros o copolímeros entéricos tales como el Eudragit®L30D tienen
unas propiedades mecánicas muy mediocres, de tal forma que no
resisten a la compresión.
Una alternativa puede consistir en la adición en
la película entérica de otros polímeros dotados de propiedades
mecánicas que los hacen apropiados para ser comprimidos.
El documento "Drugs made in Germany 37", nº
2 (1994), p. 53 da a conocer que es posible combinar el
Eudragit®
L30D y el Eudragit®NE30D para obtener unos comprimidos multiparticulares que comprenden dichas partículas revestidas. Sin embargo, el ejemplo III muestra que este enfoque no funciona para todos los principios activos.
L30D y el Eudragit®NE30D para obtener unos comprimidos multiparticulares que comprenden dichas partículas revestidas. Sin embargo, el ejemplo III muestra que este enfoque no funciona para todos los principios activos.
Para conservar las características de la
película de revestimiento de los gránulos después de la compresión,
otra solución consiste en diluir los gránulos con unas sustancias
auxiliares, cuyo papel es absorber las tensiones físicas de la
compresión (agentes ligantes) y permitir la desagregación del
comprimido (agentes disgregantes) en medio líquido, por ejemplo, en
una disolución acuosa o en el fluido digestivo.
La solicitud internacional WO 96/01624 (ASTRA
ZENECA) se refiere a un comprimido multiparticular que comprende
unos microgránulos gastro-resistentes, siendo la
proporción de dichos gránulos en el seno de los comprimidos
inferior al 75% en peso, preferentemente inferior al 60% en peso,
con respecto al peso total del comprimido, siendo el complemento un
diluyente que protege los gránulos. En los ejemplos de la solicitud,
la proporción de gránulos entéricos no sobrepasa el 33% del peso
total del comprimido.
La adición de estas sustancias auxiliares hace
estas formas poco adaptadas cuando la dosificación es importante,
complica el procedimiento añadiendo unas etapas de mezclado, y
aumenta asimismo el coste unitario de la formulación.
La solicitud internacional WO 02/19991 (ROHM) se
refiere a un comprimido multiparticular y a unos microgránulos
gastro-resistentes, comprendiendo dichos
microgránulos un revestimiento entérico de un copolímero de ácido
metacrílico y el propilenglicol. La proporción de dichos gránulos en
el seno de los comprimidos está comprendida entre el 35% y el 90%,
preferentemente entre el 40% y el 70% en peso, con respecto al peso
total del comprimido, siendo el complemento un aglutinante.
\newpage
La solicitud internacional WO 99/26608 del
solicitante, se refiere a unos esferoides que contienen uno o varios
principios activos, compresibles directamente, sin ninguna adición
de una parte sustancial de una sustancia auxiliar.
Estos esferoides están constituidos por un
núcleo que contiene el principio activo, estando éste recubierto
por una primera capa que contiene por lo menos un excipiente
termoplástico, cuya consistencia es pastosa a semisólida a una
temperatura del orden de 20ºC, y cuya temperatura de fusión está
comprendida entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 100ºC,
siendo el esferoide resultante revestido a su vez por una película
flexible y deformable, a base de un material polimérico.
Aunque están particularmente adaptados para la
preparación de formas gastro-resistentes, estos
esferoides adolecen del inconveniente de estar constituidos por una
pluralidad de capas sucesivas de composiciones diferentes que
implican un procedimiento de preparación largo y pesado, y de usar
unos excipientes termoplásticos cuya consistencia pastosa a
semisólida a 20ºC hace su manipulación poco fácil.
Por lo tanto, es particularmente interesante
obtener unos esferoides gastro-resistentes
desprovistos de cualquier capa protectora constituida por
excipientes termoplásticos, pero, sin embrago, resistentes a las
tensiones de la compresión de tal manera que sea posible conservar
la propiedad de gastro-resistencia, sin la necesidad
de añadir importantes cantidades de agentes auxiliares.
El solicitante ha observado que, al contrario de
lo que enseña la técnica anterior, resulta totalmente posible
mejorar suficientemente las propiedades mecánicas de las películas
entéricas para poder realizar unos esferoides revestidos por dicha
película suficientemente flexible y deformable, para ser comprimidos
directamente sin ninguna adición de más de aproximadamente el 5% en
peso de sustancias auxiliares.
El uso de Gélucire® en unos revestimientos a
base de polímeros entéricos, permite mejorar de manera sorprendente
sus propiedades mecánicas, de tal manera que los esferoides
revestidos por esta composición de revestimiento pueden ser
comprimidos a continuación directamente sin adición de más de
aproximadamente el 5% en peso de sustancias auxiliares.
El objeto de la presente invención es un
esferoide gastro-resistente directamente
compresible, caracterizado porque comprende:
- -
- un núcleo que contiene uno o varios principios activos y por lo menos un agente aglutinante, directamente revestido por
- -
- una película flexible y deformable, que comprende un polímero entérico y una mezcla de glicéridos poliglucosilados saturados y/o insaturados cuyos ácidos grasos comprenden por lo menos 8 átomos de carbono,
- -
- una capa externa hidrodispersable que contiene por lo menos un agente disgregante.
Mediante la expresión "directamente
compresible" se entiende que los esferoides pueden ser
comprimidos en forma de comprimidos multiparticulares sin que
resulte necesario añadir más de aproximadamente el 5% de sustancias
auxiliares en el momento de la compresión.
El núcleo contiene uno o varios principios
activos seleccionados de entre el grupo constituido por los
sedativos gastrointestinales, los antiácidos, los analgésicos, los
anti-inflamatorios, los vasodilatadores coronarios,
los vasodilatadores periféricos y cerebrales, los
anti-infecciosos, los antibióticos, los antivirales,
los antiparasitarios, los anticancerígenos, los ansiolíticos, los
neurolépticos, los estimulantes del sistema nervioso central, los
antidepresivos, los antihistamínicos, los antidiarreicos, los
laxantes, los suplementos nutricionales, los inmunodepresores, los
hipocolesterolemiantes, las hormonas, las enzimas, los
antiespasmódicos, los antianginosos, los medicamentos que influyen
en el ritmo cardiaco, los medicamentos usados en el tratamiento de
la hipertensión arterial, los antimigrañas, los medicamentos que
influyen en la coagulabilidad sanguínea, los antiepilépticos, los
miorrelajantes, los medicamentos usados en el tratamiento de la
diabetes, los medicamentos usados en el tratamiento de las
disfunciones tiroideas, los diuréticos, los anorexígenos, los
antiasmáticos, los expectorantes, los antitusivos, los
muco-reguladores, los descongestionantes, los
hipnóticos, los anti-náuseas, los hematopoyéticos,
los uricosúricos, los extractos de vegetales, los agentes de
contraste.
Los principios activos particularmente
preferidos en esta aplicación son los principios activos lábiles en
medio ácido, que necesitan una gastro-protección
para una administración por vía oral, por ejemplo los inhibidores
de la bomba de protones, tales como el omeprazol, el lansoprazol, el
pantoprazol, el pariprazol, el leminoprazol y el rabeprazol en su
forma racémica o de enantiómeros puros, que se presentan a su vez en
forma de base o de sales alcalinas.
Otros principios activos preferidos son los
principios activos irritantes para la mucosa estomacal, cuyos
efectos ulcerógenos necesitan una administración retardada, tales
como los anti-inflamatorios no esteroides, por
ejemplo el diclofenaco, los antibióticos tales como la eritromicina
y sus derivados, la doxiciclina. Por último, esta forma es muy
interesante para los principios activos que presentan un sitio de
absorción particular que necesita una liberación retardada.
El o los principios activos se aplican mediante
el montaje en la superficie de un núcleo neutro de una mezcla de
sacarosa y de almidón, o de celulosa microcristalina o también según
un procedimiento alternativo, se dispersan en la masa del núcleo,
mediante granulación seca, húmeda o en caliente, o mediante
extrusión-esferonización.
El principio activo, inicialmente en forma de
polvo o de microcristales se usa en forma de una disolución o
suspensión en un disolvente acuoso u orgánico para el montaje sobre
sustancias neutras, y generalmente en el estado seco en los demás
casos.
Según la presente invención, los núcleos
comprenden asimismo un aglutinante.
El aglutinante se selecciona de entre el grupo
constituido en particular por unos polímeros celulósicos, unos
polímeros acrílicos, unas povidonas, unas copovidonas, unos
polivinilalcoholes, el ácido algínico, el alginato de sodio, el
almidón, el almidón pregelatinizado, las sacarosas y sus derivados,
la goma guar, los polietilenglicoles y sus mezclas.
Entre los polímeros celulósicos, se seleccionará
ventajosamente la etilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa y la
hidroxipropilmetilcelulosa, solas o en mezcla.
Entre los polímeros acrílicos, se seleccionará
ventajosamente el copolímero amonio-metacrilato, los
polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílicos, los
poliacrilatos y los polimetacrilatos, usados solos o en mezcla.
El aglutinante está presente en proporciones que
pueden alcanzar hasta aproximadamente el 50% en peso,
preferentemente hasta aproximadamente el 20% en peso con respecto
al peso de los núcleos no revestidos.
Su función es fijar el principio activo sobre
las sustancias neutras sin perder ninguna materia, o "pegar"
el polvo o los microcristales de principio activo y los demás
excipientes, a fin de proporcionar unas partículas homogéneas de
principio activo cuyo tamaño facilitará la operación de
revestimiento.
El núcleo comprende de manera opcional, un
diluyente y un agente antiestático.
El diluyente se puede seleccionar de entre el
grupo constituido en particular por los derivados celulósicos y
preferentemente la celulosa microcristalina, los almidones solos, la
lactosa, los polioles, preferentemente el manitol, los minerales,
preferentemente el fosfato dicálcico.
El diluyente está presente en unas proporciones
que pueden alcanzar hasta aproximadamente el 95% en peso,
preferentemente hasta aproximadamente el 50% en peso con respecto al
peso de las partículas no revestidas.
Su función es aumentar la masa total de
partículas a revestir, y obtener una población de partículas de
tamaño homogéneo.
El agente antiestático se puede seleccionar de
entre el grupo constituido en particular por la sílice coloidal,
por ejemplo la comercializada con la marca Aérosil®, preferentemente
la sílice precipitada, por ejemplo la comercializada con el nombre
Syloïd® FP244, el talco micronizado o no, y sus mezclas.
El agente antiestático está presente en unas
proporciones que pueden alcanzar hasta aproximadamente el 10% en
peso, preferentemente hasta aproximadamente el 3% en peso con
respecto al peso de las partículas no revestidas y mejora la
fluidización de la materia durante el uso de un lecho de aire
fluidizado, en particular en el caso de una granulación de
polvo.
Se puede aplicar una capa polimérica opcional
entre el núcleo y la película polimérica flexible y deformable para
aislar el núcleo activo de la capa de polímero que permite reforzar
la gastro-protección del principio activo.
En este caso, el polímero se selecciona de entre
los mismos polímeros que los usados como aglutinantes. Puede ser
idéntico o diferente del usado como aglutinante en el núcleo
activo.
La cantidad de polímero aplicada está
comprendida entre el 1 y el 10% en beneficio de peso con respecto a
la masa de núcleos activos usados, preferentemente entre el 2 y el
5%.
El núcleo que comprende el principio activo es
revestido a continuación por una película flexible y deformable que
permite asegurar la gastro-protección del principio
activo y está constituido por un polímero entérico y por lo menos
por un agente plastificante.
El polímero entérico se selecciona de entre el
grupo constituido por el acetato ftalato de celulosa, el ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, el ftalato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de polivinilo,
trimelitato acetato de celulosa, carboximetilcelulosa, goma laca o
cualquier otro polímero entérico, usados solos o en mezcla o
combinados separadamente. El polímero preferido es el copolímero de
ácido metacrílico, comercializado con el nombre de marca
Eudragit®L100 o Eudragit®L30D.
\newpage
La composición de envoltura se aplica mediante
pulverización para formar una película continua que recubre la
totalidad de la superficie de cada partícula, sea cual sea su estado
de superficie, en cantidad suficiente para asegurar la
gastro-protección del principio activo.
La gastro-protección se
determina mediante un ensayo en dos etapas, que consiste en medir el
perfil de disolución de la forma revestida, de tal forma que cuando
ésta se dispone en un medio de disolución de pH igual a 1,2, el
porcentaje de principio activo liberado después de 120 minutos es
inferior al 10% en peso, y después de la modificación del pH del
medio de un valor de 1,2 a un pH de valor de 6,8, el porcentaje de
principio activo liberado después de 60 minutos a este pH, es por
lo menos igual al 80%, expresado en peso.
El polímero entérico está presente en unas
proporciones que pueden alcanzar hasta aproximadamente el 50%,
preferentemente hasta aproximadamente el 20%, calculado en ganancia
de peso con respecto a la masa de núcleos a revestir.
El disolvente seleccionado para pulverizar el
polímero entérico puede ser el agua, un disolvente orgánico, tal
como el etanol, el isopropanol, la acetona, o una mezcla de
disolventes.
El polímero se encuentra entonces en forma de
disolución, suspensión o dispersión coloidal, en el disolvente o
mezcla de disolventes. Está preferentemente en forma de dispersión
coloidal en el agua.
Opcionalmente, este polímero se puede mezclar
con un segundo polímero o copolímero, que puede ser a su vez
soluble o insoluble, en particular un copolímero neutro de ésteres
de ácidos acrílico y metacrílico, comercializado con el nombre de
marca Eudragit®NE30D.
La adición de un segundo polímero en la
composición de recubrimiento permite mejorar las propiedades
mecánicas de la película entérica que resulta de esta mezcla. En
este caso, el segundo polímero se añade en una cantidad de como
máximo el 100% calculado en peso seco de polímero con respecto al
peso seco del polímero entérico, preferentemente en una relación
comprendida entre el 10 y el 30%.
La mezcla de glicéridos poliglucosilados
saturados y/o insaturados cuyos ácidos grasos comprenden por lo
menos 8 átomos de carbono, es en particular una mezcla de mono-,
di- y triglicéridos y de mono- y diéster de polietilenglicol (PEG),
de peso molecular comprendido entre 200 y 1.500, eventualmente de
glicerol y de PEG libre.
Dicha mezcla está, por ejemplo, comercializada
con el nombre de marca Gélucire®.
Los ácidos grasos de la mezcla de glicéridos
poliglucosilados saturados y/o insaturados comprenden
preferentemente entre 8 y 18 átomos de carbono
(C8-C18).
Por C8-C18, se designan unas
mezclas en proporciones significativas y variables de los ácidos
caprílico (C8), cáprico (C10), láurico (C12), mirístico (C14),
palmítico (C16) y esteárico (C18), cuando estos ácidos están
saturados y los ácidos insaturados correspondientes en
(C8-C18). Las proporciones de estos ácidos grasos
pueden variar en función de los aceites de partida.
Entre las Gélucires®, se prefiere Gélucire®
50/13 que comprende así de manera predominante el ácido
palmitoesteárico (C16-C18) y que está caracterizado
porque presenta un punto de fusión comprendido entre 46,0 y 51,0ºC y
un valor de equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB) igual a 13.
La proporción total de la mezcla de glicéridos
poliglucosilados saturados y/o insaturados es como máximo del 40%,
preferentemente entre el 10 y el 30%, expresado en peso con respecto
al peso seco de polímero.
La función de la mezcla de glicéridos
poliglucosilados saturados y/o insaturados es disminuir la
temperatura de transición vítrea de la película y mejorar las
propiedades mecánicas de la película polimérica de revestimiento,
en particular hacerla flexible y deformable.
De manera opcional, la película de revestimiento
comprende asimismo un agente plastificante seleccionado de entre el
grupo constituido por el citrato de trietilo, el citrato de
acetiltributilo, la triacetina, el citrato de tributilo, el
dietilftalato, los polietilenglicoles, los polisorbatos, los
glicéridos mono- y diacetilados.
El agente plastificante se usa en una proporción
total de como máximo el 40%, preferentemente entre el 10 y el 30%,
expresada en peso con respecto al peso seco de polímero.
La función del agente plastificante es disminuir
la temperatura de transición vítrea de la película.
La composición de revestimiento comprende
asimismo de manera opcional un agente tensoactivo, un agente
antiestático, un lubricante.
El agente tensoactivo se selecciona de entre los
tensoactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos o anfóteros.
El agente antiestático se usa para evitar los
problemas relacionados con la electricidad estática. Pertenece al
grupo constituido por el talco micronizado o no micronizado, la
sílice coloidal (Aerosil®200), la sílice tratada (Aerosil® R972) o
la sílice precipitada (Syloïd® FP244), y sus mezclas.
El agente antiestático se usa en una proporción
como máximo de aproximadamente el 10% en peso, preferentemente
entre 0 y el 3%, preferentemente inferior a aproximadamente el 1% en
peso.
El lubricante se selecciona de entre el grupo
constituido por el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el
fumarato estearilo de sodio, los polioxietilenglicoles micronizados,
el benzoato de sodio y sus mezclas.
La granulometría de estos esferoides permite su
uso en la fabricación de comprimidos multiparticulares.
De manera ventajosa, los esferoides tienen un
diámetro comprendido entre 0,1 mm y 2 mm, preferentemente entre 0,3
mm y 1 mm.
El tamaño se determina mediante los métodos
habituales, por ejemplo con la ayuda de un juego de tamiz de malla
calibrado, o mediante difracción de un láser.
Los esferoides según la invención están
ventajosamente revestidos por una capa externa hidrodispersable.
Esta capa asegura la cohesión de los esferoides
entre sí en el momento de la compresión, y así la dureza del
comprimido, y permite la disolución en medio acuoso del comprimido
obtenido.
La capa externa hidrodispersable está
constituida por lo menos por un disgregante.
El disgregante se selecciona de entre el grupo
constituido en particular por la carboximetilcelulosa sódica
reticulada designada en la técnica por el término croscarmelosa, la
crospovidona, el almidón carboximetilo de sodio y sus mezclas.
Puede comprender de manera opcional un
aglutinante seleccionado de entre los usados para la etapa de
montaje, y unas sustancias auxiliares hidrosolubles tales como unos
polioles, en particular el manitol.
La invención se refiere asimismo al
procedimiento de preparación de los esferoides
gastro-resistentes directamente compresibles.
El procedimiento de acuerdo con la invención
comprende las siguientes etapas:
- -
- preparar un núcleo que contiene uno o varios principios activos y por lo menos un aglutinante;
- -
- revestir los núcleos así obtenidos mediante la pulverización de la composición de revestimiento que contiene un polímero entérico, una mezcla de glicéridos poliglucosilados saturados y/o insaturados cuyos ácidos grasos comprenden por lo menos 8 átomos de carbono, preferentemente de 8 a 18 átomos de carbono (C8-C18);
- -
- revestir los esferoides gastro-resistentes mediante una capa externa hidrodispersable que contiene por lo menos un agente disgregante, y secar los esferoides.
\vskip1.000000\baselineskip
Según este modo de realización, las etapas se
pueden realizar en el seno de diferentes aparatos o del mismo
aparato.
El núcleo que comprende el principio activo se
puede obtener mediante granulación, mediante el montaje sobre una
sustancia neutra, o también mediante
extrusión-esferonización.
En un primer modo de realización, los núcleos
que comprenden el principio activo se preparan mediante granulación
según las siguientes etapas:
- -
- mezclar en seco el principio activo en forma de polvo o de microcristales, eventualmente con el agente diluyente y un agente antiestático,
- -
- granular la mezcla obtenida mediante pulverización de una disolución del agente aglutinante,
- -
- secar.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la granulación, se usa ventajosamente un
granulador de alta energía, un agitador planetario o un lecho de
aire fluidizado.
\newpage
En un segundo modo de realización de los núcleos
que comprenden el principio activo, éstos se preparan mediante el
montaje sobre sustancias neutras según las siguientes etapas:
- -
- pulverizar sobre sustancias neutras una disolución o una suspensión del principio activo, que contiene el aglutinante solubilizado y, de manera opcional, un lubricante, un agente antiestático,
- -
- secar.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de montaje puede presentarse,
según los casos, en forma de suspensión en medios acuosos u
orgánicos, en forma de disoluciones, en forma de emulsiones o en el
estado fundido.
En una primera variante del procedimiento de
aplicación, el principio activo está incorporado a la preparación
de montaje.
Según otra variante del procedimiento de
montaje, el principio activo está aplicado mediante espolvoreo sobre
los núcleos neutros previamente mojados con la preparación de
montaje.
Todas las etapas del procedimiento de acuerdo
con la invención se pueden realizar en una turbina para grageas,
una turbina perforada o en lecho de aire fluidizado.
Según un tercer modo de realización, los núcleos
que comprenden el principio activo se preparan mediante
extrusión-esferonización.
El principio activo se mezcla entonces con la
masa de excipiente. La mezcla se humidifica para asegurar una
extrusión satisfactoria, los extruidos así obtenidos se calibran y
se esferonizan.
Los núcleos así obtenidos se revisten después
con la ayuda de una composición que contiene un polímero entérico
filmógeno, un agente plastificante, y de manera opcional, un agente
tensoactivo, un agente antiestático, un lubrican-
te.
te.
La composición de revestimiento se pulveriza en
forma de una disolución, de una suspensión o de una dispersión
coloidal de este polímero en un disolvente orgánico o acuoso, y
después se seca.
La capa externa hidrodispersable se aplica con
uno de los métodos anteriores, no obstante el alcohol isopropílico
es el disolvente usado preferentemente.
En un modo de realización preferido del
procedimiento de preparación de los esferoides
gastro-resistentes, todas las etapas de preparación
del núcleo activo y de revestimiento se efectúan en lecho de aire
fluidizado.
El lecho de aire fluidizado está equipado con
una boquilla de pulverización cuya posición y orientación de
pulverización se pueden elegir. El modo de pulverización se denomina
"top spray", "bottom spray" o "tangential spray",
según la terminología habitual del experto en la materia.
La elección del modo de pulverización permite
dominar la cinética de crecimiento de las partículas y evitar unos
fenómenos de pegado, relacionados con la naturaleza del principio
activo, con la composición aglutinante o de revestimiento
pulverizada, y con los diversos parámetros del procedimiento
(temperatura, presión del aire por ejemplo, caudal de la
disolución).
La presente invención tiene asimismo por objeto
los comprimidos multiparticulares que contienen los esferoides
directamente compresibles descritos anteriormente, y que no
comprenden más del 5% en peso en total de una sustancia auxiliar,
tal como un lubricante, un agente antiestático y/o un agente
permeabilizante.
El lubricante se selecciona de entre el grupo
constituido por el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el
estearil-fumarato de sodio, los
polioxietilenglicoles micronizados, el benzoato de sodio, y sus
mezclas.
El agente antiestático se usa para evitar los
problemas relacionados con la electricidad estática. Pertenece al
grupo constituido por el talco micronizado o no micronizado, la
sílice coloidal (Aerosil®200), la sílice tratada (Aerosil® R972) o
la sílice precipitada (Syloïd® FP244), y sus mezclas.
El agente permeabilizante se selecciona de entre
el grupo constituido en particular por unas sílices que tienen una
gran afinidad para los disolventes acuosos, tales como la sílice
precipitada, más conocida con el nombre de marca Syloïd®, las
maltodextrinas, las \beta-ciclodextrinas, y sus
mezclas.
El agente permeabilizante permite la creación de
una red hidrófila que contribuye así a una mejor desagregación del
comprimido.
\newpage
Los comprimidos multiparticulares según la
invención se disgregan en una disolución en menos de 60 minutos y
restituyen unos esferoides independientes, de manera que el perfil
de liberación del comprimido y de los esferoides que lo constituyen
es prácticamente equivalente.
En efecto, los comprimidos según la invención
permiten el suministro de esferoides sin que el perfil de liberación
del o de los principios activos que contienen esté alterado con el
efecto de la compresión.
Los comprimidos según la invención pueden estar
compuestos únicamente por los esferoides según la invención, o por
una mezcla de esferoides que contienen uno o varios principios
activos y por esferoides placebos, es decir unos esferoides de
acuerdo con la presente invención sin principio activo.
Los comprimidos según la invención pueden
constituir el objeto de un revestimiento final de protección o de
coloración.
La invención se refiere asimismo al
procedimiento de preparación de los comprimidos multiparticulares
que comprenden los esferoides.
El procedimiento de acuerdo con la invención
comprende las siguientes etapas:
- -
- mezclar los eferoides gastro-resistentes con no más del 5% en peso total de una o varias sustancias auxiliares, tal como un lubricante, un agente antiestático y/o un agente permeabilizante.
- -
- comprimir la mezcla para obtener una forma unitaria.
La compresión de los esferoides se puede
realizar en una máquina para comprimir alternativa o rotativa.
Las fuerzas ejercidas sobre los esferoides,
durante la etapa de compresión, pueden estar comprendidas entre 5 kN
y 50 kN y preferentemente entre 5 kN y 15 kN.
La dureza de estos comprimidos está comprendida
preferentemente entre 1 y 10 kp, más preferentemente entre 1 y 5
kp, medida según el método de la Farmacopea Europea (2.9.8), siendo
1 kp igual a 9,8 N.
Preferentemente, se adapta la dureza del
comprimido multiparticular de manera que se obtenga una friabilidad,
medida según el método de la Farmacopea Europea, inferior al 2%.
El tiempo de disgregación de los comprimidos en
medio acuoso a 37ºC es inferior a 60 minutos.
Los comprimidos pueden tener un diámetro
comprendido entre 6 mm y 17 mm. Su forma puede ser redonda, oval,
oblonga, de superficie pana o cóncava, y presentar unas ranuras o
unas barras para su divisibilidad.
Los comprimidos según la invención tienen
preferentemente una masa comprendida entre 0,1 g y 2 g.
La invención se pondrá más claramente de
manifiesto a partir de los ejemplos de realización de los esferoides
gastro-resistentes y de los comprimidos
multiparticulares de acuerdo con la invención, dados únicamente a
título ilustrativo y de modos de realización ventajosos de la
invención, que no constituyen de ninguna manera una limitación de la
invención.
Se determina el perfil de disolución de los
esferoides gastro-resistentes en las siguientes
condiciones:
- -
- Aparato: USP de tipo II
- -
- Velocidad de palas: 100 rpm
- -
- Volumen: 750 ml a pH 1,2 y 1.000 ml a pH 6,8
- -
- Temperatura: 37,0ºC \pm 0,5ºC
- -
- Detección: espectrofotometría UV directa a 272 nm
- -
- Medio de disolución: HCl 0,1 N (pH = 1,2) durante 120 minutos (t0 a t 120 min), y después a pH 6,8 durante 60 minutos (t = 121 min a t = 180 min)
En un lecho de aire fluidizado de tipo
GPCG-3, equipado con una boquilla würster ("bottom
spray"), se pulveriza sobre 318,5 gramos de núcleos neutros una
suspensión que contiene 636,9 gramos de teofilina y PEG400 como
aglutinante, el 30% en peso con respecto a la teofilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se revisten 1.000 gramos de gránulos obtenidos
después de la etapa de montaje descrita anteriormente en un lecho
de aire fluidizado GLATT GPCG-3 equipado con una
boquilla Würster, mediante pulverización de una dispersión acuosa
de Eudragit®L30D, que comprende 30% en peso de trietilcitrato (TEC),
calculado con respecto al peso seco de polímero.
Se aplica sobre los gránulos de teofilina una
cantidad total de Eudragit®L30D que corresponde al 30% calculado en
ganancia de peso con respecto a la masa de gránulos no revestidos de
partida.
Los gránulos revestidos G1 procedentes de la
etapa de revestimiento presentan el perfil de disolución
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los esferoides presentan un perfil de disolución
satisfactorio para las especificaciones del ensayo de
gastro-resistencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los gránulos G1 del ejemplo 1 se revisten con
una capa externa constituida por un agente aglutinante pero
desprovisto de agente disgregante.
Se pulveriza sobre los gránulos G1 una
disolución acuosa que contiene o bien PEG 4000, o bien una mezcla de
PEG 4000 y de HPMC 603 en una proporción 20/80, que comprende
además 20% en peso de talco micronizado, calculado con respecto al
peso seco total de polímero.
Cada sublote de gránulos se comprime
separadamente en una prensa MANESTY F3 equipada con un punzón
redondo convexo de 10 mm de diámetro, a fin de obtener un valor de
friabilidad inferior al 2% en peso.
Después de 60 minutos, los comprimidos así
obtenidos no se desintegran.
\vskip1.000000\baselineskip
La capa externa dispersable desprovista de un
disgregante no permite la disgregación del comprimido de acuerdo
con las especificaciones.
Los gránulos G1 del ejemplo 1 se revisten con
una capa hidrodispersable que comprende un agente disgregante, el
Ac-Di-Sol®.
El Ac-Di-Sol®
mezclado con manitol 25 en una relación 50/50, se aplica sobre los
gránulos G1 mediante espolvoreo en una turbina habitual, usando una
disolución aglutinante que comprende polivinilpirrolidona (PVP) K29,
en disolución al 10% en alcohol isopropílico.
Se aplica sobre los gránulos una cantidad de
Ac-Di-Sol® que corresponde al 20% en
peso, calculado con respecto a la masa de gránulos G1 de
partida.
Los gránulos G1/1 así preparados presentan el
perfil de disolución siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los gránulos obtenidos en la etapa anterior G1/1
se comprimen en una prensa MANESTY F3 equipada con un punzón
circular redondo convexo de 10 mm de diámetro, a fin de obtener una
dosificación unitaria de teofilina de aproximadamente 50 mg.
Los comprimidos (C1/1) así obtenidos presentan
las características siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
La capa hidrodispersable que comprende el
Ac-Di-Sol® permite la disgregación
del comprimido en menos de 60 minutos, no obstante la compresión de
los gránulos provocan la ruptura de la película polimérica y la
pérdida de la gastro-protección.
El comprimido no satisface las especificaciones
del ensayo de gastro-resistentcia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los gránulos G1 del ejemplo 1 se revisten con
una capa hidrodispersable que comprende un agente disgregante, el
Kollidon®CLM.
El Kollidon®CLM, mezclado con manitol 25 en una
relación 50/50, se aplica sobre los gránulos G1 mediante espolvoreo
en una turbina habitual, usando una disolución aglutinante que
comprende PVP K29, en disolución al 10% en peso en alcohol
isopropílico.
Se aplica sobre los gránulos una cantidad de
Kollidon®CLM que corresponde al 20% en peso, calculado con respecto
a la masa de gránulos G1 de partida.
Los gránulos así preparados (G1/2) presentan el
perfil de disolución siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los gránulos obtenidos en la etapa anterior se
comprimen en una prensa MANESTY F3 equipada con un punzón circular
redondo convexo de 10 mm de diámetro, a fin de obtener una
dosificación unitaria de teofilina de aproximadamente 70 mg.
Los comprimidos (C1/2) así obtenidos presentan
las siguientes características:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La capa hidrodispersable que comprende el agente
disgregante permite la disgregación del comprimido en menos de 60
minutos, no obstante la compresión de los gránulos provoca la
ruptura de la película y la pérdida de la
gastro-protección.
El comprimido no satisface las especificaciones
del ensayo de gastro-resistencia.
\vskip1.000000\baselineskip
En un lecho de aire fluidizado de tipo
GLATTGPCG-3, equipado con una boquilla Würster, se
pulveriza sobre 318,5 gramos de núcleos neutros una suspensión que
contiene 636,9 gramos de teofilina y una mezcla
PVPK29/
Eudragit®RS100 como aglutinantes, representando en total el 50% en peso con respecto a la teofilina.
Eudragit®RS100 como aglutinantes, representando en total el 50% en peso con respecto a la teofilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se revisten 1.000 gramos de gránulos obtenidos
después de la etapa de montaje en un lecho de aire fluidizado GLATT
GPCG-3 equipado con una boquilla Würster, mediante
pulverización de una dispersión acuosa de una mezcla
Eudragit®L30D/Gélucire®50/13 en una relación 75/25, que comprende
además 10% en peso de trietilcitrato (TEC), calculado con respecto
al peso seco de Eudragit®L30D.
Se aplica sobre los gránulos una cantidad total
de la mezcla de Eudragit®L30D/Gélucire®50/13 que corresponde al 50%
calculado en ganancia de peso con respecto a la masa de gránulos no
revestidos de partida.
Los gránulos revestidos G2 así revestidos
presentan el perfil de disolución siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los gránulos G2 obtenidos en la etapa anterior
se revisten con una capa hidrodispersable que comprende
Kollidon®
CLM.
CLM.
El Kollidon®CLM, mezclado con manitol 25 en una
relación 50/50, se aplica sobre los gránulos mediante espolvoreo en
una turbina habitual, usando una disolución aglutinante que
comprende PVP K29, en disolución al 10% en alcohol isopropílico.
Se aplica sobre los gránulos una cantidad de
Kollidon®CLM que corresponde al 20% en peso, calculado con respecto
a la masa de gránulos G2 de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los gránulos revestidos obtenidos en la etapa
anterior (G2/1) se comprimen en una prensa MANESTY F3 equipada con
un punzón redondo convexo de 12 mm de diámetro, a fin de obtener una
dosificación unitaria de teofilina de aproximadamente 150 mg.
\newpage
Los comprimidos así obtenidos (C2/1) presentan
las siguientes características:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los esferoides satisfacen las especificaciones
del ensayo de gastro-resistencia.
El comprimido satisface las especificaciones del
ensayo de gastro-resistencia y de disgregación.
Claims (22)
1. Esferoide gastro-resistente
directamente compresible, caracterizado porque comprende:
- -
- un núcleo que contiene uno o varios principios activos directamente revestidos mediante
- -
- una película flexible y deformable, que comprende un polímero entérico y una mezcla de glicéridos poliglucosilados saturados y/o insaturados, cuyos ácidos grasos comprenden por lo menos 8 átomos de carbono,
- -
- una capa externa hidrodispersable que contiene por lo menos un agente disgregante.
2. Esferoide según la reivindicación 1,
caracterizado porque el núcleo contiene uno o varios
principios activos seleccionados de entre el grupo constituido por
los sedativos gastrointestinales, los antiácidos, los analgésicos,
los anti-inflamatorios, los vasodilatadores
coronarios, los vasodilatadores periféricos y cerebrales, los
anti-infecciosos, los antibióticos, los antivirales,
los antiparasitarios, los anticancerígenos, los ansiolíticos, los
neurolépticos, los estimulantes del sistema nervioso central, los
antidepresivos, los antihistamínicos, los antidiarreicos, los
laxantes, los suplementos nutricionales, los inmunodepresores, los
hipocolesterolemiantes, las hormonas, las enzimas, los
antiespasmódicos, los antianginosos, los medicamentos que influyen
en el ritmo cardiaco, los medicamentos usados en el tratamiento de
la hipertensión arterial, los antimigrañas, los medicamentos que
influyen en la coagulabilidad sanguínea, los antiepilépticos, los
miorrelajantes, los medicamentos usados en el tratamiento de la
diabetes, los medicamentos usados en el tratamiento de las
disfunciones tiroideas, los diuréticos, los anorexígenos, los
antiasmáticos, los expectorantes, los antitusivos, los
muco-reguladores, los descongestionantes, los
hipnóticos, los anti-náuseas, los hematopoyéticos,
los uricosúricos, los extractos de vegetales, los agentes de
contraste.
3. Esferoide según una de las reivindicaciones 1
y 2, caracterizado porque el principio activo se selecciona
de entre los inhibidores de la bomba de protones, preferentemente el
omeprazol, el lansoprazol, el pantoprazol, el pariprazol, el
leminoprazol o el rabeprazol, en su forma racémica o de enantiómeros
puros, que se presentan a su vez en forma de base o de sal
alcalina, los anti-inflamatorios no esteroideos,
preferentemente el diclofenaco en forma de bases o de sales, los
antibióticos, preferentemente la eritromicina y sus derivados en
forma de bases o de sales.
4. Esferoide según una de las reivindicaciones 1
a 3, caracterizado porque el aglutinante se selecciona de
entre el grupo constituido por unos polímeros celulósicos, unos
polímeros acrílicos, unas povidonas, unas copovidonas, unos
polivinilalcoholes, el ácido algínico, el alginato de sodio, el
almidón, el almidón pregelatinizado, las sacarosas y sus derivados,
la goma guar, los polietilenglicoles y sus mezclas.
5. Esferoide según una de las reivindicaciones 1
a 4, caracterizado porque el núcleo comprende, de manera
opcional, un diluyente, un agente antiestático y/o un
lubricante.
6. Esferoide según una de las reivindicaciones 1
a 5, caracterizado porque el polímero entérico se selecciona
de entre el grupo constituido por el ftalato acetato de celulosa, el
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, el ftalato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, el ftalato acetato de polivinilo, el
trimelitato acetato de celulosa, la carboximetilcelulosa, la goma
laca, usados solos o en mezclas.
7. Esferoide según la reivindicación 6,
caracterizado porque el polímero entérico es un copolímero de
ácido metacrílico.
8. Esferoide según una de las reivindicaciones 1
a 7, caracterizado porque los ácidos grasos de la mezcla de
glicéridos poliglucosilados saturados y/o insaturados comprenden
entre 8 y 18 átomos de carbono (C8-C18).
9. Esferoide según la reivindicación 8,
caracterizado porque dicha mezcla es una mezcla de mono-, di-
y triglicéridos y de mono- y diéster de polietilenglicol de peso
molecular comprendido entre 200 y 1.500, eventualmente de glicerol
y de PEG libre, y comprende de manera predominante el ácido
palmitoesteárico, estando dicha mezcla caracterizada porque
presenta un punto de fusión comprendido entre 46,0ºC y 51,0ºC, y un
valor de equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB) igual a 13.
10. Esferoide según la reivindicación 8,
caracterizado porque dicha mezcla es Gélucire®, en particular
Gélucire 50/13.
11. Esferoide según las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizado porque la película flexible y deformable
comprende, de manera opcional, un agente plastificante seleccionado
de entre el grupo constituido por el citrato de trietilo, el
citrato de acetiltributilo, la triacetina, el citrato de tributilo,
el dietilftalato, los polietilenglicoles, los polisorbatos, los
glicéridos mono- y diacetilados, preferentemente el citrato de
trietilo.
12. Esferoide según las reivindicaciones 1 a 11,
caracterizado porque la composición de revestimiento
comprende, de manera opcional, un agente tensoactivo, un agente
antiestático, un lubricante.
\newpage
13. Esferoide según la reivindicación 1 a 12,
caracterizado porque el disgregante se selecciona de entre el
grupo constituido por la carboximetilcelulosa sódica reticulada
designada en la técnica por el término croscarmelosa, la
crospovidona, el almidón carboximetilo de sodio, y sus mezclas.
14. Esferoide según las reivindicaciones 1 a 13,
caracterizado porque la capa externa dispersable comprende
de manera opcional un aglutinante y una sustancia auxiliar, en
particular el manitol.
15. Procedimiento de preparación de los
esferoides según las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado
porque comprende las siguientes etapas:
- -
- preparar un núcleo que contiene uno o varios principios activos y por lo menos un aglutinante;
- -
- revestir los núcleos así obtenidos mediante pulverización de la composición de revestimiento que contiene un polímero entérico y una mezcla de glicéridos poliglucosilados saturados y/o insaturados cuyos ácidos grasos comprenden por lo menos 8 átomos de carbono, preferentemente entre 8 y 18 átomos de carbono (C8-C18);
- -
- revestir los esferoides gastro-resistentes mediante una capa externa hidrodispersable que contiene por lo menos un agente disgregante, y
- -
- secar los esferoides.
16. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 15, caracterizado porque el núcleo que
contiene el principio activo se prepara mediante granulación,
mediante el montaje sobre una sustancia neutra, o también mediante
extrusión-esferonización.
17. Procedimiento de preparación según las
reivindicaciones 15 y 16, caracterizado porque los esferoides
se preparan en un lecho de aire fluidizado.
18. Comprimido multiparticular que contiene los
esferoides según una de las reivindicaciones 1 a 17.
19. Comprimido multiparticular según la
reivindicación 18, caracterizado porque no comprende más de
aproximadamente el 5% en peso total de una o varias sustancias
auxiliares.
20. Comprimido multiparticular según una de las
reivindicaciones 18 y 19, caracterizado porque la sustancia
auxiliar es un lubricante, un agente antiestático y/o un agente
permeabilizante.
21. Comprimido multiparticular según una de las
reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque comprende una
mezcla de esferoides que contienen uno o varios principios activos y
de esferoides placebos.
22. Procedimiento de preparación de los
comprimidos multiparticulares según una de las reivindicaciones 18
a 19, caracterizado porque comprende las siguientes
etapas:
- -
- mezclar los esferoides gastro-resistentes con no más de aproximadamente el 5% en peso total de una o varias sustancias auxiliares,
- -
- comprimir la mezcla para obtener una forma unitaria.
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