CZ287967B6

CZ287967B6 - Farmaceutická dávková forma s řízeným uvolňováním a způsob její přípravy a prostředek pro ošetřování kašle

Info

Publication number: CZ287967B6
Application number: CZ199750A
Authority: CZ
Inventors: Giancarlo Santus; Ettore Bilato; Gabriele Lazzarini
Original assignee: Recordati S. A. Chemical And Pharmaceutical Company
Priority date: 1994-07-07
Filing date: 1995-05-29
Publication date: 2001-03-14
Also published as: JPH10502629A; HU9700017D0; IT1270594B; BR9510302A; CA2194374A1; AU2417695A; MX9700223A; CZ5097A3; US5674533A; WO1996001628A1; ITMI941410A0; KR970704437A; HUT76832A; ITMI941410A1; EP0769948A1

Abstract

Farmaceutická dávková forma s řízeným uvolňováním, vhodná pro podávání moguisteinu v kapalné suspenzi, zahrnuje mikrogranule obsahující moguistein, a alespoň jeden plastifikátor a popřípadě pomocné látky, přičemž mikrogranule, které jsou předem povlečené, mají hladký povrch a kulatý tvar, tyto mikrogranule obsahují alespoň tři povlakové vrstvy umístěné na svém povrchu, a přičemž tyto alespoň tři povlakové vrstvy zahrnují střídající se hydrofilní a lipofilní povlakové vrstvy aplikované na mikrogranule, kde povlakové vrstvy zabraňují rozpouštění moguisteinu, zajišťují předem stanovený stálý profil uvolňování moguisteinu a udržení tohoto profilu uvolňování během časového období a popřípadě dále zahrnuje vehikulum. Je popsán též způsob přípravy této farmaceutické dávkové formy, a dále prostředek k použití při symptomatickém ošetřování kašle s obsahem moguisteinu.ŕ

Description

Farmaceutická dávková forma s řízeným uvolňováním, a způsob její přípravy a prostředek pro ošetřování kašle

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutické dávkové formy s řízeným uvolňováním, vhodné pro podávání moguisteinu v kapalné suspenzi, která zahrnuje mikrogranule obsahující moguistein, které jsou předem povlečené, mají hladký povrch a kulatý tvar a tyto mikrogranule obsahují alespoň tři povlakové vrstvy umístěné na svém povrchu, jakož i způsobu přípravy této farmaceutické dávkové formy, a dále prostředku k symptomatickému ošetřování kašle, který jako aktivní složku obsahuje moguistein.

Dosavadní stav techniky

Moguistein, (R,S)-2-[(2-methoxyfenoxy)methyl-3-ethoxykarbonyl-l-acetyl)-l,3-thiazolidin, je silné periferní antitusikum, popsané v EP 169 581.

Kašel se může farmakologicky uvolnit buď potlačením neuronálních reflexů kašle, nebo snížením množství nebo viskozity tekutin v respiračním traktu. Některá antitusika prvního typu, označovaná jako „mekonické přípravky“, působí centrálně potlačením center kašle. Kodein, jeden z příkladů mekonického přípravku, je nejvíce používané antitusikum, ale má nevýhodu v tom, že může způsobit návyk. Tak je zapotřebí v oboru mít nenarkotické antitusikum.

Moguistein je antitusikum, které je účinné jako kodein, dextromethorfan a zipripol a je třikrát až čtyřikrát účinnější než (D,L)-dropropizin. Důležité je, že nezpůsobuje žádnou návykovost a je lépe snášen ve vysokých dávkách než kodein nebo dextromethrofan, protože vyvolává sedativní účinek a snižuje nižší tonus. Moguistein je racemickou směsí R(+)- a S(-)-enantiomerů, které mají ekvivalentní antitusickou aktivitu.

Studium mechanismu účinku moguisteinu ukazuje, že moguistein nepůsobí cestou opioidních receptorů. Jeho místo účinkuje periferní a vzájemně působí s tak zvanými rychle adaptujícími se dráždicími receptory (RAR, rapidly adapting irritant receptor) [S. R. Sampson a kol., Adv. Exp. Med. Biol., 99, 281-290 (1979)].

Moguistein má charakteristické vlastnosti prekurzoru léčiva. Po orálním nebo intravenózním podání se v biologických tekutinách může v měřitelných množstvích najít pouze jeho aktivní metabolit, kyselina (R,S)-2-[(methoxyfenoxy)methyl]-3-karboxyacetyl]-l ,3-thiazolidinová. Tento aktivní mebabolit však není vhodný pro orální podání, protože se absorbuje rychlostí pětkrát pomalejší než moguistein.

Až dosud známé orální prostředky na bázi moguisteinu zahrnují tablety a balení 200mg dávky a také běžné 2% suspenze. Denní dávkové rozmezí je od 100 do 800 mg, přičemž nižší dávky se podávají dětem.

Jedním omezením v použití moguisteinu je jeho krátká poloviční doba existence po podání, která u člověka je kratší než 1 hodina. Před tímto vynálezem to znamenalo, že bylo nezbytné přistoupit k častému podávání, to znamená nejméně třikrát až čtyřikrát za den, co bylo nezbytné pro udržení konstantní terapeutické hladiny v krvi [D. Castoldi a kol., Pharmacol. Res., 22,102 (1990)].

Je známo, že požadavek na vícenásobné denní podávání nepříznivě působí na pacientovu komplianci (poddajnost). Průměrná kompliance pro léčiva podávaná jednou denně je 87 %, ale klesá na 30 % pro léčiva podávaná čtyřikrát denně. Proto prostředky, které se mohou podávat

-1CZ 287967 B6 dvakrát denně, nebo lépe jako jediná dávka za den, jsou významně preferovány [J. A. Kramer a kol., JAMA, 1,601 (1989)].

Snížení počtu dávek se může dosáhnout za použití dávkových forem s pomalým uvolňováním, jako jsou tablety, pilulky nebo podobně. Pro antitusické prostředky jsou však jako dávkové formy vhodné kapalné prostředky.

US patent č. 5 296 236 popisuje farmaceutické prostředky s řízeným uvolňováním, tvořené kapalnými prostředky, které obsahují mikrogranule povlečené několika vrstvami polymeru. V některých z těchto prostředků se frakce aktivní složky v prostředku připravují jako dostupné po dobu uvolňování z mikrogranulí, zatímco frakce je přítomna v extragranulámích složkách a je biologicky dostupná bezprostředně po podání. Prostředky popsané v US patentu č. 5 296 236 však nabízejí ne zcela optimální řešení jednotlivých problémů, vznikajících podáváním moguisteinu v kapalné dávce.

První zřetel je třeba brát na velmi nepříjemnou chuť moguisteinu. To způsobuje, že použití suspenzních prostředků nebo roztoků je nežádoucí. Tak není možné zahrnout bezprostředně biologicky dostupný extragranulámí moguistein, jak je uveden v US patentu č. 5 296 236.

Za účelem dosažení moguisteinových prostředků, které se mohou snadno suspendovat, velikost mikrogranulí po povlečení musí být menší než 500 μιη. Granule o větší velikosti než 500 μιη se nemohou snadno suspendovat, protože mají sklon rychle sedimentovat, co způsobuje nehomogenní distribuci aktivní složky při podání. Za použití mikrogranulovaných částic menších než 500 pm se však značně zvyšuje plocha povrchu, co způsobuje větší obtíže v porovnání s tabletami nebo pilulkami při řízeném uvolňování aktivní složky a jejích udržování v nezměněné formě v době po rekonstituci suspenze. Tento obtížný stav je rovněž větší, pokud, jako v případě moguisteinu, narušení extragranulámího léčiva zvyšuje gradient difúze a rychlost uvolňování léčiva z granulí do prostředí, které je obklopuje.

Druhý zřetel, který určuje vhodnou dávkovou formu pro použití moguisteinu, vysvětlený v US patentu č. 5 296 236, je relativně nízká teplota tání molekuly, která je okolo 65 °C [Drugs of the Future, 16, 618 (1991)]. Problém vzniká, protože voskovité lipofilní materiály, jako je bílý včelí vosk, cetylalkohol, steaiylalkohol, glycerylmonostearát a podobné látky (jejíchž použití jako povlakových materiálů se uvádí v US patentu č. 5 296 236), jsou zvláště výhodné pro povlékání mikrogranulí obsahujících moguistein tím, že účinně maskují jejich hořkou chuť. Tyto materiály mohou být buď solubilizovány a aplikovány za použití chlorovaných rozpouštědel, co představuje toxikologické problémy a problémy pro životní prostředí, nebo se mohou aplikovat na mikrogranule v roztaveném stavu [Pharm. Res., 7, 1119 (1990)]. Jak již bylo uvedeno, použití chlorovaných rozpouštědel však představuje toxikologické problémy a problémy pro životní prostředí. Pozdější přístup si vynutil použití vyhřívaného stlačeného vzduchu, aby se dosáhlo toho, že vosk je při teplotě nad teplotou tání, protože vosky s nižšími teplotami tání mají sklon tuhnout a jsou tak déle použitelné jako fílmotvomý materiál. Použití relativně vysokých teplot však může způsobit přechod do kapalného stavu u aktivních složek s nízkou teplotou tání, než jakou má moguistein, a tak způsobit, že postup povlékání selhává, co ponechává možnost použití chlorovaných rozpouštědel (se svými nevýhodami) jako jedinou alternativu.

Uvedeno souhrnně, v případě moguisteinu a léčiv s podobnými vlastnostmi, je zapotřebí kapalných prostředků s řízeným uvolňováním, které:

1) se snadno odměřují a požívají, není

2) mají uvolňování aktivní složky závislé na čase, které není v souladu s krátkou poloviční dobou existence aktivní složky, a tak není vyžadováno vícenásobné dávkování,

3) projevují uspokojivou stabilitu po vzniku suspenze v kapalném prostředí,

4) jsou dostatečně chutné pro zajištění pacientovy kompliance a

-2CZ 287967 B6

5) nevyžadují použití chlorovaných rozpouštědel nebo jiných materiálů nežádoucích pro životní prostředí nebo materiálů toxických.

Cílem tohoto vynálezu je dosažení farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním, ve formě kapalné suspenze, která je schopna zajistit terapeuticky aktivní hladiny moguisteinu (nebo přesněji jeho biologicky aktivních metabolitů) v krvi při jednom nebo dvou podáních za den. Výhodně prostředek je charakterizován vynikající chutí a dobrou stabilitou v době po rekonstituci ve vodě.

Tohoto cíle vynálezu je dosaženo farmaceutickým prostředkem, který zahrnuje mikrogranule obsahující moguistein, jenž je postupně povlečen alespoň třemi povlakovými vrstvami, které chrání moguistein před rozpuštěním v ústní dutině (nebo po rekonstituci v suspenzi) a napomáhá jeho uvolňování v distálních částech gastrointestinálního traktu.

Naplnění tohoto cíle vynálezu poskytuje způsob povlékání vosky aplikovanými na mikrogranule, obsahující aktivní složky s nízkou teplotou tání, jako je moguistein, přičemž se vyhne buď roztavení aktivní složky, nebo použití chlorovaných rozpouštědel.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická dávková forma s řízeným uvolňováním, vhodná pro podávání moguisteinu v kapalné suspenzi, která zahrnuje mikrogranule obsahující moguistein, jako aktivní složku, a alespoň jeden plastifikátor a popřípadě pomocné látky, přičemž mikrogranule, které jsou předem povlečené, mají hladký povrch a kulatý tvar a nemají vlastnosti řídící uvolňování, tyto mikrogranule obsahují alespoň tři povlakové vrstvy umístěné na svém povrchu, a přičemž tyto alespoň tři povlakové vrstvy zahrnují střídající se hydrofilní povlakové vrstvy a lipofilní povlakové vrstvy aplikované na mikrogranule, kde povlakové vrstvy zabraňují rozpouštění moguisteinu, které by působilo na chuť po požití, a zajišťují předem stanovený stálý profil uvolňování moguisteinu a udržení tohoto profilu uvolňování během časového období a popřípadě dále zahrnuje vehikulum.

Předmětem vynálezu je také způsob přípravy chutné farmaceutické dávkové formy s řízeným uvolňováním, pro podávání moguisteinu v kapalné suspenzi, který spočívá v tom, že

a) moguistein se smíchá s alespoň jedním plastifikátorem a popřípadě pomocnými látkami za vzniku mikrogranulí,

b) mikrogranule se povlékají první hydrofilní povlakovou vrstvou, obsahující polymer zvolený ze souboru zahrnujícího acetát-ftalát celulózy, flalát hydroxypropylmethylcelulózy a jejich kombinace,

c) mikrogranule vzniklé pod b) se povléknou druhou lipofilní povlakovou vrstvou obsahující voskovitý materiál, vybraný ze souboru zahrnujícího monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy mastných kyselin s obsahem 6 až 36 atomů uhlíku, kamaubský vosk, včelí vosk, kandelilový vosk, alkoholy, mastné kyseliny a kombinace výše uvedených látek, přičemž voskovitý materiál se aplikuje v roztaveném stavu za použití teplého stlačeného vzduchu jako rozstřikovacího prostředí, a

-3CZ 287967 B6

d) mikrogranule vzniklé pod c) se povléknou třetí hydrofilní. povlakovou vrstvou, obsahující polymer zvolený ze souboru zahrnujícího acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a jejich kombinace.

Předmětem tohoto vynálezu je také prostředek k použití při symptomatickém ošetřování kašle, který zahrnuje mikrogranule obsahující moguistein, jako aktivní složku, a alespoň jeden plastifikátor a popřípadě pomocné látky, přičemž mikrogranule, které jsou předem povlečené, mají hladký povrch a kulatý tvar a nemají vlastnosti řídící uvolňování, tyto mikrogranule obsahují alespoň tři povlakové vrstvy na svém povrchu, přičemž přinejmenším jedna z těchto povlakových vrstev dodává těmto mikrogranulím vlastnosti řídící uvolňování, tyto alespoň tři povlakové vrstvy zahrnují střídající se hydrofilní povlakové vrstvy a lipofilní povlakové vrstvy aplikované na mikrogranule, kde povlakové vrstvy zabraňují rozpouštění moguisteinu, které by působilo na chuť po požití, a zajišťují předem stanovený stálý profil uvolňování moguisteinu a udržení tohoto profilu uvolňování během časového období, a dále zahrnuje vehikulum.

Je zřejmé, že nyní bylo nalezeno, že řízené uvolňování farmaceutické dávkové formy vhodné pro podání moguisteinu v kapalné suspenzi se může dosáhnout za použití většího počtu mikrogranulí obsahujících moguistein jako aktivní složku, které jsou povlečené postupně alespoň třemi povlakovými vrstvami, jež zahrnují střídající se hydrofilní povlakové vrstvy a lipofilní povlakové vrstvy, a které se potom zpracují s farmaceuticky přijatelným vehikulem. Jádro mikrogranule, kromě moguisteinu, může obsahovat alespoň jeden plastifikátor, výhodně polyethylenglykol, stejně jako podle volby jiné pomocné látky, má velikost od 50 do 500 pm a hladké povrchy, které jsou vhodné pro povlékání polymemími nebo voskovými materiály. Povlakové vrstvy zabraňují uvolňování moguisteinu v ústní dutině a zajišťují profil následujícího, předem stanoveného uvolňování moguisteinu v distálních částech gastrointestinálního traktu a udržení tohoto profilu uvolňování během časového období. Alespoň jedna z povlakových vrstev má dodávat charakteristické vlastnosti řízeného uvolňování pro prostředek obsahující moguistein. Podle potřeby vehikulum může obsahovat alespoň jeden suspendační prostředek, prostředek upravující strukturu, povrchově aktivní látku, sladidlo, pufř, konzervační prostředek a ochucovadlo, jak je známo odborníkovi v oboru. Dávková forma se může zpracovat jako kapalná suspenze ve vodě (nebo směsi vody a spolurozpouštědla mísitelného s vodou) nebo jako suchý prášek, který se má rekonstituovat ve vodě a/nebo jiných rozpouštědlech v době použití.

Při výhodném provedení mikrogranule, které obsahují moguistein a polyethylenglykol v množství 0,5 až 1 % hmotnostního, vztaženo na směs, se opatří jednou nebo dvěma povlakovými vrstvami obsahujícími acetát-ftalát celulózy, které se střídají s jednou nebo dvěma povlakovými vrstvami obsahujícími voskovité materiály, jako jsou například monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy mastných kyselin s obsahem 6 až 36 atomů uhlíku, jako je kamaubský vosk, včelí vosk, kandelilový vosk, alkoholy, mastné kyseliny nebo kombinace výše uvedených látek. Výhodně vosková povlaková vrstva je aplikována nebo voskové povlaky nebo jsou aplikovány v roztaveném stavu (to znamená bez použití rozpouštědel), při použití horkého stlačeného vzduchu jako postřikového prostředí za podmínek, při kterých se neroztaví jádro mikrogranule.

Moguisteinové prostředky podle tohoto vynálezu nemají toliko charakteristické vlastnosti řídící uvolňování, které snižují počet podání vyžadovaných k udržení konsistentní hladiny moguisteinu v krvi, ale mají také vynikající chuť a stabilitu po rekonstituci jako suspenze. Tomu je tak v důsledku skutečnosti, že aktivní složka zůstává vpravena v povlečeném mikrogranulátu bezprostředně po ingesci a tak prochází snadno a rychle horním zažívacím traktem, aniž by došlo k jejímu uvolnění.

-4CZ 287967 B6

Způsob symptomatického ošetřování kašle spočívá v podávání účinných množství výše popsané dávkové formy pro léčbu kašle.

Uvedený způsob přípravy chutné farmaceutické dávkové formy s řízeným uvolňováním pro podávání moguisteinu v kapalné suspenzi spočívá v tom, že se povléknou mikrogranule obsahující moguistein voskovými materiály v roztaveném stavu, za použití teplého stlačeného vzduchu jako rozstřikovacího prostředí. Způsob je použitelný obecně pro povlékání mikrokapslí obsahujících libovolnou farmaceuticky aktivní složku, ale je obzvláště vhodný pro mikrogranule obsahující aktivní složku, která má nízkou teplotu tání.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 je grafem, který ilustruje koncentrace moguisteinu v plazmě pacientů, kteří byli ošetřování buď normalizovanou suspenzí, nebo prostředkem s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu.

Obr. 2 je grafem, který ilustruje napodobení hladiny moguisteinu v krvi, která by byla výsledkem po dvou podáních normalizované suspenze moguisteinu nebo po jednom podání prostředku s řízeným uvolňováním moguisteinu podle tohoto vynálezu.

Podrobný popis vynálezu

Všechny patenty, patentové přihlášky a literární odkazy zde uvedené jsou zahrnuty do dosavadního stavu techniky ve svém celku. V případě nesrovnalostí, bude provedena kontrola tohoto popisu včetně definic.

Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují větší počet povlečených mikrogranulí, které zahrnují moguistein s alespoň jedním případným plastifikátorem a pomocnými látkami, na který byly postupně aplikovány alespoň tři povlakové vrstvy polymeru, přičemž alespoň jedna z povlakových vrstev propůjčuje charakteristické vlastnosti řídící uvolňování prostředků obsahujícím povlečení mikrogranule. Tři následné povlakové vrstvy výhodně obsahují (i) acetát-ftalát celulózy a plastifíkátor nebo plastifikátory, (ii) alespoň jeden vosk a (iii) acetát-ftalát celulózy.

[Povlaková vrstva (iii) může být identická s povlakovou vrstvou (i)]. Povlečené mikrokapsle jsou potom zpracovány pro použití v kapalných suspenzích.

Tyto prostředky si uchovávají charakteristické vlastnosti dávkových forem v nich uložených. Tyto prostředky mohou být označeny buď jako prostředky připravené k použití, nebo jako kapalné prostředky časově stabilní s práhovou životností alespoň dva roky, nebo jako suché prostředky, které se rekonstituují s vodou, když je zapotřebí a potom zůstávají stabilní během období ošetřování.

Tento vynález skýtá farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, jenž obsahuje povlečené mikrogranule pro řízené uvolňování moguisteinu, které mají velikost v rozmezí od 50 do 500 pm, výhodně od 90 do 300 pm a které jsou schopné snadno se udržet v kapalné suspenzi pro prodloužené časové období. Mikrogranule obsahují:

A) Jádro moguisteinu, popřípadě s alespoň jedním plastifikátorem a pomocnými látkami, granulované do mikrokapslí s velikostí menší než 500 pm, s rovnoměrnými povrchy, v podstatě kulovým tvarem, zřejmou hmotností přibližně od 500 do 600 g/1 a velmi nízkou drobivostí, která se dosáhne hnětením mikronizovaného moguisteinu za vlhka (a v přítomnosti plastifikátorů a pomocných látek, pokud jsou přítomny), za použití vody nebo směsi vody a jiných rozpouště

-5CZ 287967 B6 del. To má za výsledek u mikrogranulí, které mají fyzikální vlastnosti před povlečením způsobující uvolňování bez řídících vlastností, že se zajistí reprodukovatelnost a rovnoměrná distribuce postupných povlakových vrstev.

b) První povlakovou vrstvu, která má v podstatě hydrofilní charakteristické vlastnosti a která izoluje mikrogranule.

c) Druhou povlakovou vrstvu, která má lipofilní vlastnosti a je uložena na první povlakové vrstvě.

d) Třetí povlakovou vrstvu, která má hydrofilní vlastnosti.

Mikrogranule je také opatřena systémem pomocných látek pro výše uvedené formy s řízeným uvolňováním, které obsahují bud’ suchou směs přísad, jež se může kombinovat s mikrogranulemi pro dlouhodobé skladování léčiva, nebo vodný roztok s případnými přísadami, ve kterém se mikrogranule obsahující moguistein mohou suspendovat a udržovat se stavu optimálního uvolňování po prodloužené časové období. Dále jsou uvedeny příklady přísad, na které výčet není omezen.

Prvky, které zahrnují farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu, jsou popsány dále, aniž by představovaly jakékoli omezení.

Jádro mikrogranule

Mikrogranule s vysokým obsahem vlhkosti a vhodnými fyzikálními vlastnostmi (včetně velikosti, tvaru, měrné hmotnosti a drobivosti), které zajišťují rovnoměrné povlékání a suspendovatelnost, se připravují hnětením směsi mikrogranulí obsahujících moguistein za vlhka. Způsoby míchání se mohou provést jak je popsáno v US patentu č. 5 296 236 nebo jak je popsáno v souvisejícím US patentu č. 5 460 828.

Při výhodném provedení se polyethylenglykol (dostupný jako Carbowax od firmy BASF Corp., Parsippany, NJ, USA) přidá k směsi mikrogranulátu před hnětením v množství od přibližně 0,3 do zhruba 1 %, výhodně v množství 0,6 %, vztaženo na hmotnost směsi, aby se napomohlo optimálnímu kulatému tvaru a hladkosti povrchu mikrogranulí, které jsou určeny k povlečení. Polyethylenglykol je vysoce rozpustný ve vodě [například v koncentracích vyšších než 10 % (hmotnost/objem)], a to usnadňuje smáčení moguisteinu, který je relativně nerozpustný ve vodných kapalinách. S překvapením bylo nalezeno, že polyethylenglykol napomáhá tvorbě kulatého tvaru mikrogranulí, i když je přítomen v koncentracích nižších než 1 %. Při provádění tohoto vynálezu se mohou použít libovolné polyethylenglykolové prostředky povlékající polymery o molekulové hmotnosti od 200 do 8000, obzvláště od 5000 do 7000 a nej výhodněji se používá polyethylenglykolu PEG 6000 (CARBOWAX^ 6000).

Jádra mikrogranulí obsahující moguistein mohou také případně obsahovat pomocné látky, včetně plniv a poj i v, zvolené z látek obecně používaných při vlhkém míšení, jako je laktóza, dihydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, škrob, mastek, cukry, polyvinylpyrrolidon, želatina, kopolymery polyvinylpyrrolidonu a vinylacetátu a podobné látky, na něž však výčet není omezen. Výhodně mikrogranule obsahují jako plnivo laktózu (obsah laktózy je v rozmezí od 10 do 50 % hmotnostních) a polyvinylpyrrolidon (obsah polyvinylpyrrolidonu je v rozmezí od 5 do 20 % hmotnostních).

Způsoby míšení se mohou provést jak je popsáno v US patentu č. 5 296 236 nebo jak je popsáno v US patentu č. 5 460 828. Mísící kapalina, použitá pro granulaci za vlhka, například v mixérových granulátorech pro vysoké rychlosti, může být voda nebo rozpouštědlo, které je mísitelné s vodou, jako je například ethylalkohol nebo jiné alkoholy používané ve farmaceutickém průmyslu, nebo směsi vody a alespoň jednoho jiného rozpouštědla aktivní složky.

6CZ 287967 B6

Provozní podmínky pro stupeň hnětení a granulace jsou takové, že výsledkem je mikrogranulát s optimálními fyzikálními vlastnostmi, které umožňují ukládání účinného povlaku. Například US patent č. 5 460 828 popisuje přijatelné a výhodné rozmezí výrobních parametrů za použití rychlého mixéru a mlýnu, například relativní poměr mísící kapaliny přidávané k suché směsi mikrogranulátu, rychlost, kterou se rozstřikuje kapalina, tlak při rozstřikování, dobu hnětení a nezávislé rychlosti mixéru a mlýna. Uhnětená směs se potom suší na výslednou vlhkost od 1 do 10 %, výhodně od 5 do 8 % a prosévá na vybrané částice o požadovaném rozmezí velikosti. Nakonec se výsledný mikrogranulát ohodnotí zejména s ohledem na tyto vlastnosti: distribuce velikosti částic, měrná hmotnost (provzdušňovaná hmotnost, hmotnost náplně a zdánlivá hmotnost) Carrův index (stlačitelnost). Nakonec, jak je popsáno dále, se granulát povleče povlakovými vrstvami, které mají rozdílné složení.

Povlakové vrstvy

Povlékání mikrogranulátu obsahujícího moguistein podle tohoto vynálezu slouží k alespoň dvěma účelům. Za prvé, povlakové vrstvy zabraňují uvolňování moguisteinu v ústní dutině, přičemž maskují hořkou chuť moguisteinu a zvyšují chutnost kapalných prostředků, které obsahují moguistein. Za druhé, povlakové vrstvy zajišťují profil řízeného uvolňování moguisteinu poté, co se dosáhne prostředí, které se vyskytuje v žaludku a ve střevech. Povlečené mikrogranule obsahující moguistein by měly obsahovat povlakovou vrstvu resistentní k hodnotě pH (to znamená enterickou), ale není zapotřebí, aby byla první povlakovou vrstvou, která je aplikována z alespoň tří povlakových vrstev.

Mikrogranule obsahující moguisten se tak povlékají alespoň třemi střídajícími se hydrofilními a hydrofobními povlakovými vrstvami, které jsou popsány dále. Výhodně posledně aplikovaná povlaková vrstva má být hydrofilní, aby se napomohlo solvataci a suspendování. Výhodná technika povlékání pro vytvoření všech povlakových vrstev uvedených dále je technický postup ve fluidním lóži podle technologie Wuster [D. Jones, Drug Dev. Indus. Pharm., 20, 3175-3206 (1994)].

Látky vhodné pro první typ povlakové vrstvy zahrnují, aniž by na tento výčet byly omezeny, hydrofilní látky, jako jsou například deriváty celulózy (jako je acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulóza, acetát karboxymethylcelulózy a podobně) a akrylové polymery (stejně jako kopolymery esterů kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové, methylakrylát a podobně). Výhodně se používá acetát-ftalát celulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Tyto polymery se mohou popřípadě míchat s plastifikátory, jako je diethylftalát, dibutylsebakát, rostlinné oleje a podobně, které jsou dobře známé v prostředcích se řízeným uvolňováním.

Látky vhodné pro druhý typ povlakové vrstvy, která má lipofilní povahu, zahrnují mastné látky, jako jsou monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy mastných kyselin s obsahem 6 až 36 atomů uhlíku, jako je kamaubský vosk, včelí vosk, kandelilový vosk, alkoholy, mastné kyseliny nebo kombinace výše uvedených látek, aniž by výčet byl na tyto látky omezen. Takové povlakové vrstvy se mohou aplikovat pomocí chlorovaných rozpouštědel. Výhodně se však používají vosky v roztaveném stavu, bez použití rozpouštědel. Jelikož moguistein má nízkou teplotu tání (65 °C), je důležité použít stav, který dovoluje dosáhnout povlakovou vrstvu bez roztavení moguisteinu v jádře. Nyní bylo nalezeno, že je vhodné použití koaxiální trysky, ve které je rozstřikovanou kapalinou stlačený vzduch, který je dostatečně ohřát, aby vosky byly konstantně v kapalném stavu, stejně jako udržení teploty povlakové komory dostatečně vysoké, aby umožnila vosku povlékat mikrogranule moguisteinu bez jeho roztavení.

Stejné látky, které se použily v první povlakové vrstvě, se mohou také použít pro třetí povlakovou vrstvu. V jiných případech je výhodné, aby poslední aplikovaná povlaková vrstva byla hydrofilní, jak je uvedeno výše.

-7CZ 287967 B6

Vehikulum

Při provedení tohoto vynálezu se mikrogranulát obsahující moguistein, povlečený výše popsaným postupem, kombinuje s vehikulem, aby se připravila buď suchá směs, která se může extemporálně suspendovat ex tempore, nebo kapalná suspenze připravená k použití.

Dávkové formy moguisteinu s řízeným uvolňováním, obsahující kromě povlečených mikrogranulí složky vehikula, mohou zahrnovat, bez omezení na uvedený výčet:

- suspendační prostředky nebo prostředky upravující strukturu, jako jsou estery celulózy, mikrokiystalická celulóza, deriváty kyseliny alginové a deriváty polyvinylpyrrolidonu,

- povrchově aktivní látky (výhodně anionové a neionogenní), jako je Spán 20, Spán 80, Tween 20 a laurylsulfát sodný,

- cukiy, jako je sacharóza, sorbitol, xylitol, dextróza a podobně,

- pufrující látky, jako je kyselina citrónová a citrát sodný, glycin a kyselina chlorovodíková, fosforečnan sodný a fosforečnan draselný,

- konzervační prostředky a bakteriostatické přípravky, jako jsou esteiy kyseliny p-hydroxybenzoové, a

- různá ochucovadla a sladidla, která jsou obecně používaná ve farmacii.

Má se vzít v úvahu, že zvláštní složení prostředků, s ohledem jak na povahu, tak na množství přidaných složek, se bude měnit podle jednotlivé aplikace, viz například Wade and Weller, vyd., Handbook of Pharmaceutical Excipients (2. vyd.), The Pharmaceutical Press, Londýn (1994).

Kromě složek uvedených výše, prostředky připravené k použití také obsahují vodu nebo směsi vody a farmaceuticky přijatelných spolurozpouštědel mísitelných s vodou, které jsou známé v oboru, jako jsou glykoly, alkoholy a glycerol.

Prostředky podle tohoto vynálezu samy umožňují rozdílné formy podání, jako jsou například (i) granulované prostředky s větším počtem dávek, ve kterých se dosáhne dávkové flexibility odměřováním různých množství granulí určených k resuspendování, pokud je zapotřebí, (ii) formy s jedinou dávkou přesně odměřitelnou ve formě sašetů, (iii) nádobky se zásobníkovou čepičkou pro okamžitou rekonstituci, a jiné formy známé v oboru.

Pro pediatrické použití tento vynález také zahrnuje prostředky obsahující koncentrované kapky [například kapky obsahující 10 % (hmotnost/objem) moguisteinu, které se zpracovávají na přibližně 5 mg aktivní složky na kapku], ve kterých jsou suspendovány granule obsahující moguistein.

Terapeutické podávání

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou určeny pro dodání účinných množství moguisteinu při podání jednou nebo dvakrát za den. „Účinné množství“ moguisteinu je množství, při kterém dochází k uvolnění kašle u pacienta.

Bude třeba vzít v úvahu, že účinné množství se může dodávat v daném čase požitím jediné dávky nebo většího počtu dávek. Obvykle denní dávka moguisteinu, účinná pro prevenci a/nebo ošetřování kašle, je od přibližně 5 do zhruba 15 mg/kg hmotnosti pacienta. Průměrná dávka činí

-8CZ 287967 B6 mg/kg. Tak podávání antitusicky účinného množství moguisteinu může zahrnovat jedno nebo dvě podání za den v množství od přibližně 2 až do zhruba 30 ml, výhodně 10 ml, konečného prostředku (připraveného jak je popsáno v příkladu 8A dále), který obsahuje 30 mg/ml moguisteinu.

Užitek z tohoto vynálezu spočívá ve značném zlepšení pacientovy kompliance, která je založena jak na snížení počtu denních dávek, tak na dobré chuti. Další přínos se projevuje v pediatrické praxi, v důsledku snadného podávání a polykání. Kromě toho je pravděpodobně výsledkem lepší terapeutická odezva, protože při výhodném provedení prostředek dovoluje úpravu dávky, která se stává funkcí potřebného jednoduchého odměření požadovaného objemu suspenze.

Příklady provedení vynálezu

Příklady uvedené dále jsou zamýšleny jako plnější popis výhodných provedení vynálezu a k předvedení výhod použitelnosti, aniž by byly omezením rozsahu vynálezu.

Příklad 1: Příprava mikrogranulátu moguisteinu

Směs připravená ze 79 % hmotnostních moguisteinu, 10 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu (PEG K 30) a 10 % hmotnostních laktózy s rozměrem částic 0,035 mm se míchá v mixérovém granulátoru Diosna P25 po dobu 10 minut. K míchané směsi se přidá 1 % hmotnostní polyethylenglykolu PEG 6000 jako vodný roztok rychlostí 25 ml/min, při použití 0,8mm trysky za tlaku 200 kPa. Během stupně vlhčení frekvence otáček mixéru činí 175 za minutu a frekvence otáček mlýna odpovídá 3000 za minutu. Čas požadovaný pro přidání roztoku odpovídá 24 minutám. Po zvlhčení se provede stupeň hnětení udržováním rychlosti mixéru a mlýnu na konstantní úrovni po dobu 15 minut. Mikrogranule takto získané se vysuší v inkubátoru s umělou ventilací a potom prosévají sítem se 79 oky na mm až se dostane mikrogranulát s distribucí velikosti granulí od 90 do 300 pm, kulatého tvaru, setřepnou hmotností 0,593 g/ml a reálnou hmotností 1,36 g/ml.

Příklad 2

Směs připravená z 79,4% hmotnostních moguisteinu, 10% hmotnostních laktózy, 10% hmotnostních polyvinylpyrrolidonu PVP K 30 a 0,6 % hmotnostního polyethylenglykolu PEG 6000 se smísí a hněte jako v příkladu 1.

Příklad 3

Směs připravená z 79,4 % hmotnostních moguisteinu, 10 % hmotnostních laktózy s rozměrem částic 0,035 mm, 10 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu PVP K 30 a 0,6 % hmotnostního polyethylenglykolu PEG 6000 se zvlhčí 500 ml vody, která se přidává rychlostí 25 ml/min po dobu 15 minut. Ke směsi se potom přidá polyethylenglykol jako 5% roztok, jak je uvedeno v příkladu 1. Frekvence otáček mixéru činí 175 za minutu a frekvence otáček mlýna je 3000 za minutu. Mikrogranulát získaný po vysušení má zbytkovou vlhkost 4 %, nesetřepnou hmotnost 0,548 g/ml, setřepnou hmotnost 0,669 g/ml, Carrův index 18,08% a skutečnou hmotnost 1,38 g/ml. Výše uvedené parametry podrobně popsal Ellis Horwood, vyd., v Pharmaceutical Performulation, str. 209 až 214, Chichester, Velká Británie (1988) a v Advances in Pharmaceutical Science, 2, 181-220 (1967). Jednotlivé částice v mikrogranulátu takto získané mají zvláštní povrchovou hladkost v důsledku přítomnosti polyethylenglykolu PEG 6000.

-9CZ 287967 B6

Příklad 4: První vrstva filmu (acetát ftalát celulózy) kg mikrogranulátu získaného v příkladu 3 se míchají po dobu 1 minuty ve fluidizéru Glatt GPCG3 (Glad GmbH, Buizen Lorrach, SRN), do kterého se dmychá vzduch ohřátý na teplotu od 40 do 45 °C rychlostí 40 m³/h. Granulát se stříká 400 ml roztoku za tlaku 200 kPa rychlostí 10 až 13 g/min. Tento roztok má dále uvedené složení (v % hmotnostních):

acetát-ftalát celulózy	4%
diethylftalát	1%
aceton	71 %
isopropylalkohol	24%

Příklad 5: Druhá vrstva filmu (vosky)

Připraví se roztok, který má dále uvedené složení (v % hmotnostních):

glycerylmonostearát bílý včelí vosk cetylalkohol stearylalkohol chloroform methanol

4,50 % 0,40 % 0,05 % 0,05 % 90,60 % 4,40 %

1,152 g tohoto roztoku se aplikuje na 2000 g mikrogranulátu předem povlečeného první vrstvou, jak je popsáno v příkladu 4. V tomto případě se použijí identické pracovní podmínky jako v příkladu 4 pro aplikaci druhé vrstvy.

Příklad 6

Připraví se směs vosků, která má dále uvedené složení (uvedené v % hmotnostních):

glycerylmonostearát	90%
bílý včelí vosk	8%
cetylalkohol	1%
stearylalkohol	1 %

Tato směs se aplikuje v roztaveném stavu na mikrogranule dříve povlečené první vrstvou, jak je popsáno v příkladu 4. V tomto případě se vosky nejprve roztaví tím, že se podrobí inkubaci za teploty přibližně 110 °C, a potom se nastříkají v roztaveném stavu za teploty přibližně 80 °C na 2 kg mikrogranulátu. To je dosaženo použitím vzduchu předehřátého na teplotu 125 °C a stlačeného na tlak 300 kPa za použití koaxiální trysky, která mísí roztavený vosk a horký stlačený vzduch. Stupeň postřiku se provádí pomocí zařízení Glatt s vložkou 7 “ Wurster. Množství vosku ekvivalentní 3,8 % hmotnostním (vztaženo na hmotnost nepovlečeného mikrogranulátu) se nastřikuje rychlostí přibližně 1,5 g/min.

-10CZ 287967 B6

Příklad 7: Třetí vrstva filmu

Pro konečnou povlakovou vrstvu se použijí stejné složky a postupy, jako jsou popsány v příkladu 4, pro nanesení první vrstvy povlaku.

Příklad 8: Farmaceutické prostředky obsahující moguistein

A) Suspenze v láhvích s větším počtem dávek

Mikrogranulát, připravený jako je popsáno v příkladu 3 a povlečený třemi postupnými vrstvami, jak je popsáno v příkladech 4, 5 a 7, se přidá ke konečnému podílu 12,5 % hmotnostních směsi, která obsahuje 6,2 % mikrokrystalické celulózy, 0,8 % natriumkarboxymethylcelulózy, 0,5 % citrátu sodného, 0,8 % kyseliny citrónové, 0,2 % methylparabenu, 0,05 % propylparabenu, 2 % tragantu, 0,05 % povrchově aktivní látky Spán 20, 0,2 % dimethylpolysiloxanu, 0,01 % glykaminu, 0,25 % pomerančovo grepové příchuti a do 100 % práškového cukru (výše uvedené hodnoty představují vždy % hmotnostní). Přidáním 80 g vody k 33 g suspenzní směsi se dostane 100 ml suspenze, která obsahuje 30 mg/ml moguisteinu. Parabeny ve výše uvedeném prostředku slouží jako konzervační prostředky, dimethylpolysiloxan je přípravek zabraňující pěnění.

B) Suspenze v baleních s jedinou dávkou

3,3 g suspenzní směsi, připravené jak je popsáno v odstavci A, se rozdělí na dva jednotlivé alikvoty, z nichž každý obsahuje jedinou dávku 300 mg moguisteinu v obalu z papíru, hliníku a polyténu. Obsah každého obalu se může resuspendovat v polovině sklenice vody.

C) Suspenze v láhvích s jedinou dávkou

1,25 g mikrogranulátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 3 a povlečeného postupně jak je popsáno v příkladech 4, 5 a 7, se umístí do čepičky zásobníku láhve s jedinou dávkou (Bormioli Metalplast, Parma, Itálie) a udržuje odděleně od kapaliny obsažené v láhvi s jedinou dávkou. Složení jediné dávky sestává z 3500 mg 70% sorbitolu, 15 mg ananasovo citrónové příchuti, 15 mg kyseliny citrónové, 10 mg benzoátu sodného a čištěné vody, doplněné do objemu 8 ml. Před použitím se obsah čepičky zásobníku uvede do styku s kapalinou v láhvi stlačením čepičky zásobníku. Každá láhev obsahuje 300 mg moguisteinu jako jedinou dávku suspenze.

D) Suspenze připravená pro použití

Pro získání 100 ml suspenze připravené pro použití se 4 g mikrogranulátu, který je připraven jak je popsáno v příkladu 3 a povlečeného třemi postupnými vrstvami jak je popsáno v příkladech 4, 5 a 6, přidá pomalu a za sníženého tlaku do kapalného vehikula, které má toto složení:

celulóza (mikrokrystalická)	0,85 g
natriumkarboxymethylcelulóza	0,15 g
laurylsulfonát sodný	0,10 g
sorbát draselný	0,15 g
sorbitol (70% roztok)	67,50 g
glycerin	ll,90g
xanthanová guma	0,12 g
oxid titaničitý	0,50 g
dimethylpolysiloxan	0,10 g
kyselina citrónová (monohydrát)	0,10 g
mannitol	0,40 g
ochucovadlo	0,15 g
vyčištěná voda do	100 ml

-11CZ 287967 B6

Tento roztok nevyžaduje žádnou další rekonstituci, ale může se použít u pacienta přímo, jak je.

Příklad 9: Test uvolňování in vitro

Uvolňování moguisteinu z povlečených mikrogranulí, připravených jak je popsáno v příkladech 3, 4, 5 a 7, se testuje za použití aparátu II (lopatkového), popsaného v United States Pharmacopoeia, vyd. XXII, který je v provozu při frekvenci otáček 75 za minutu za teploty 37 °C. Pro 300 mg moguisteinu se použije 900 ml rozpouštěcího prostředí. V první hodině rozpouštěcí prostředí představuje 0,1-normální kyselina chlorovodíková a od druhé do dvanácté hodiny se používá fosfátový pufr o hodnotě pH 7,4. Množství aktivní složky uvolněné do roztoku se stanoví spektrofotometricky měřením absorbance roztoku při vlnové délce 275 nm. Procentuální obsah aktivní látky uvolněné za čas (v hodinách) mikrogranulátem je tento: 21 % (1 hodina), 46 % (2 hodiny), 78 % (4 hodiny), 93 % (8 hodin) a 90 % (12 hodin).

Příklad 10: Test rozpouštěcí stability v závislosti na čase

A) Stabilita suspenze s řízeným uvolňováním, připravená jak je popsáno v příkladu 8, část A, se stanoví dále popsaným postupem. Povlečený mikrogranulát a směs, jejíž složky tvoří léčivo a vehikulum, se rekonstituují ve vodě hned, za 3 měsíce a za 6 měsíců a testuje se uvolňování moguisteinu in vitro za použití způsobu popsaného v příkladu 9. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Podmínky stability % uvolněného moguisteinu

	1 h	2h	4h	8h	12 h
Hned	22	50	77	94	95
25 °C, 3 měsíce	21	52	82	97	98
25 °C, 6 měsíců	22	52	80	95	96
35 °C, 6 měsíců	22	50	76	89	90

Tyto hodnoty dokládají, že profil uvolňování moguisteinu je v podstatě nezměněn rovněž pro vzorky, které jsou rekonstituovány po skladování v trvání 6 měsíců za teploty 35 °C.

Při jiném testu, zahrnujícím stejný prostředek, se hodnotí profil rozpouštění suspenze za 15 dnů po rekonstituci s vodou. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Podmínky rozpuštění

Hned Po 15 dnech

% uvolněného moguisteinu lh 2h 4h 8h 12 h 22 50 77 94 95 21 48 79 93 95

Profil rozpouštění moguisteinu je nezměněn rovněž za 15 dnů po rekonstituci s vodou, a tak je zajištěna dobrá stabilita při rozpuštění během obvyklého průběhu terapie.

-12CZ 287967 B6

B) Stabilita suspenze připravené pro použití s řízeným uvolňováním, připravené podle popisu v příkladu 8, část D, se stanoví jak je popsáno výše, posouzením procentuálního množství moguisteinu, kteiý se uvolní hned a po 18 měsících. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Rozpouštění % uvolněného moguisteinu

	lh	2h	4h	8h	12 h
Hned	18	48	76	97	100
Po 18 měsících	19	50	76	93	98

U tohoto prostředku připraveného pro použití je profil rozpouštění moguisteinu nezměněn po 18 měsících, co je pravděpodobně v důsledku relativně nízkého podílu vody v prostředku (přibližně 30 %).

Příklad 11: Fyzikální vlastnosti moguisteinových prostředků

K 33 g suspenze připravené jak je popsáno v příkladu 8, se přidá voda do objemu 100 ml. Potom se měří dále uvedené hodnoty:

1) sedimentace F, což je poměr mezi výškou sedimentu a výškou suspenze, které poté co byla míchána, se ponechala po dobu 3 dnů,

2) hodnota pH,

3) viskozita, jak se změří zařízením Brookfield DVII,

4) měrná hmotnost.

Získají se tyto výsledky: F = 0,6, pH = 4,2, viskozita (mPa.s) = 226 a měrná hmotnost (g/ml)= 1,1.

Příklad 12: Biologická dostupnost

Kinetická studie jediné dávky za použití prostředku podle tohoto vynálezu se provádí k ohodnocení biologické dostupnosti moguisteinu. Šest zdravých dobrovolníků obdrží jedinou dávku 10 ml kapalného prostředku s řízeným uvolňováním (ekvivalent 300 mg moguisteinu), připraveného jak je popsáno v příkladu 8. Odebírají se vzorky krve v rozdílných časech a pomocí vysoko účinné kapalinové chromatografie (HPLC) se stanovuje koncentrace moguisteinu v plazmě (hodnoceno jako kyselina). Při druhém pokusu dobrovolníci obdrží dávku obvyklé 2% suspenze, která je ekvivalentní 200 mg moguisteinu. Tabulka 4 srovnává hlavní farmakokinetické hodnoty získané u těchto dvou prostředků.

Tabulka 4

Moguistein	c ^max (pg/ml)	Tmax h	AUC (pgh/ml)
Suspenze s řízeným
uvolňováním	1,79	2,83	7,05
Obvyklá suspenze	3,05	0,73	4,01

-13CZ 287967 B6

Cm» = (vrcholná koncentrace): nejvyšší koncentrace léčiva v plazmě dosažená po podání,

Tmax = (časová koncentrace): čas nezbytný pro dosažení hodnoty Cmax,

AUCo-οο ⁼ (plocha pod křivkou): celková plocha profilu čas - koncentrace, která je měřítkem biologické dostupnosti.

Tyto hodnoty ukazují, že v prostředku s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu:

a) Tmax má prodlevu a Cmax se snižuje vzhledem k obvyklé suspenzi, jak je očekáváno u prostředku s tíženým uvolňováním,

b) poloviční doba existence (t_1/2) a vypočtený střední zbytkový čas (MRT) se zvýší třikrát vzhledem k obvyklé suspenzi, a *

c) AUC a proto relativní biologická dostupnost jsou podobné jako u obvyklé suspenze.

Tyto hodnoty ukazují, že suspenze připravená podle tohoto vynálezu má vlastnosti prostředku s tíženým uvolňováním, který má vynikající biologickou dostupnost.

Obr. 1 ukazuje výsledky do normalizace hladin moguisteinu v krvi, s rozdílem mezi počáteční dávkou moguisteinu v prostředcích s řízeným uvolňováním a v obvyklých prostředcích. Grafy ukazují hodnoty koncentrace dávky (L'¹) na pořadnici a času na souřadnici. Údaje ukazují, že podávání moguisteinu podle tohoto vynálezu dovoluje, aby se vyhnulo počátečnímu vrcholu a snížil se počet denních dávek, zatímco se zajistí uspokojivé terapeutické hladiny moguisteinu v krvi během prodlouženého časového období.

Obr. 2 ukazuje napodobení hladin moguisteinu v krvi po dvou podáních obvyklé suspenze nebo po jednom podání suspenze s řízeným uvolňováním. Suspenze s řízeným uvolňováním se vyhne účinku počátečního vrcholu (tak se minimalizují související vedlejší účinky), které jsou pozorovány u obvyklé suspenze. Kromě toho suspenze s řízeným uvolňováním se může použít v režimu podávání dvakrát za den, proti čtyřnásobnému podávání za den u obvyklé suspenze.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická dávková forma s řízeným uvolňováním, vhodná pro podávání moguisteinu v kapalné suspenzi, vyznačující se tím, že zahrnuje mikrogranule obsahující moguistein, jako aktivní složku, a alespoň jeden plastifikátor a popřípadě pomocné látky, přičemž mikrogranule, které jsou předem povlečené, mají hladký povrch a kulatý tvar a nemají vlastnosti řídící uvolňování, tyto mikrogranule obsahují alespoň tři povlakové vrstvy umístěné na svém povrchu, a přičemž tyto alespoň tři povlakové vrstvy zahrnují střídající se hydrofilní povlakové vrstvy a lipofilní povlakové vrstvy aplikované na mikrogranule, kde povlakové vrstvy zabraňují rozpouštění moguisteinu, které by působilo na chuť po požití, a zajišťují předem stanovený stálý profil uvolňování moguisteinu a udržení tohoto profilu uvolňování během časového období a popřípadě dále zahrnuje vehikulum.
2. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje vehikulum pro podávání těchto povlečených mikrogranulí.

-14CZ 287967 B6
3. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako plastifíkátor obsahuje polyethylenglykol.
4. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že pomocná látka zahrnuje sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující polyvinylpyrrolidon, laktózu, dihydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, škrob, mastek, cukry, kopolymery polyvinylpyrrolidonu a vinylacetátu a želatinu.
5. Dávková forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že polyethylenglykol je přítomen v mikrogranulích v úrovni od 0,5 do 1 % hmotnostního, vztaženo na celkovou sušinu mikrogranulí.
6. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofilní povlaková vrstva obsahuje polymery vybrané ze souboru sestávajícího z acetát-ftalátu celulózy a ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.
7. Dávková forma podle nároku 6, vyznačující se tím, že hydrofilní povlaková vrstva dále zahrnuje plastifíkátor vybraný ze souboru zahrnujícího diethylftalát, dibutylsebakát a rostlinné oleje.
8. Dávková forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že plastifíkátor tvoří 10 až 30 % hmotnostních celkové hmotnosti hydrofilní povlakové vrstvy.
9. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipofilní povlaková vrstva obsahuje voskovitý materiál, vybraný ze skupiny zahrnující monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy mastných kyselin s obsahem 6 až 36 atomů uhlíku, kamaubský vosk, včelí vosk, kandelilový vosk, alkoholy, mastné kyseliny nebo kombinace výše uvedených látek.
10. Dávková forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako vehikulum obsahuje suspendační prostředek, prostředek upravující strukturu, povrchově aktivní látku, sladidlo, pufr, konzervační prostředek a ochucovadlo nebo jejich kombinace.
11. Dávková forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje vodu nebo směsi vody a farmaceuticky přijatelných korozpouštědel mísitelných s vodou, vybraných ze souboru zahrnujícího glykoly, alkoholy a glycerol.
12. Farmaceutická dávková forma s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vhodná pro podávání moguisteinu v kapalné suspenzi, vyznačující se tím, že zahrnuje mikrogranule obsahující moguistein, jako aktivní složku, a polyethylenglykol jako plastifíkátor, přičemž mikrogranule, které jsou předem povlečené, mají hladký povrch a kulatý tvar a nemají vlastnosti řídící uvolňování, tyto mikrogranule obsahují alespoň tři povlakové vrstvy na svém povrchu, přičemž přinejmenším jedna z těchto povlakových vrstev dodává těmto mikrogranulím vlastnosti řídící uvolňování, kde první povlaková vrstva z těchto povlakových vrstev obsahuje acetát-ftalát celulózy, druhá povlaková vrstva z těchto povlakových vrstev, aplikovaná postupně na tuto první povlakovou vrstvu, obsahuje směs glyceiylmonostearátu a včelího vosku, a třetí povlaková vrstva, aplikovaná postupně na druhou povlakovou vrstvu, obsahuje acetát-ftalát celulózy, povlakové vrstvy zabraňují rozpouštění moguisteinu, které by působilo na chuť po požití, a zajišťují předem stanovený stálý profil uvolňování moguisteinu a udržení tohoto profilu uvolňování během časového období a popřípadě vehikulum.

-15CZ 287967 B6
13. Dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje vehikulum pro podávání povlečených mikrogranulí.
14. Dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že polyethylenglykolem je 5 PEG 6000.
15. Způsob přípravy farmaceutické dávkové formy s řízeným uvolňováním, podle nároku 1, pro podávání moguisteinu v kapalné suspenzi, vyznačující se tím, že v uvedeném pořadí ío a) moguistein se smíchá s alespoň jedním plastifikátorem a popřípadě pomocnými látkami za vzniku mikrogranulí,

b) mikrogranule se povlékají první hydrofílní povlakovou vrstvou, obsahující polymer zvolený ze souboru zahrnujícího acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a jejich kombi-

15 nace,

c) mikrogranule vzniklé pod b) se povléknou druhou lipofilní povlakovou vrstvou obsahující voskovitý materiál, vybraný ze souboru zahrnujícího monoglycerídy, diglyceridy a triglyceridy mastných kyselin s obsahem 6 až 36 atomů uhlíku, kamaubský vosk, včelí vosk, kandelilový

20 vosk, alkoholy, mastné kyseliny a kombinace výše uvedených látek, přičemž voskovitý materiál se aplikuje v roztaveném stavu za použití teplého stlačeného vzduchu jako rozstřikovacího prostředí, a

d) mikrogranule vzniklé pod c) se povléknou třetí hydrofílní povlakovou vrstvou, obsahující 25 polymer zvolený ze souboru zahrnujícího acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy ajejich kombinace.
16. Dávková forma podle nároku 1, k použití při symptomatickém ošetřování kašle, vyznačující se tím, že zahrnuje mikrogranule obsahující moguistein, jako aktivní složku, a alespoň jeden plastifikátor a popřípadě pomocné látky, přičemž mikrogranule, které jsou předem povlečené, mají hladký povrch a kulatý tvar a nemají vlastnosti řídící uvolňování,

35 tyto mikrogranule obsahují alespoň tři povlakové vrstvy na svém povrchu, přičemž přinejmenším jedna z těchto povlakových vrstev dodává těmto mikrogranulím vlastnosti řídící uvolňování, tyto alespoň tři povlakové vrstvy zahrnují střídající se hydrofílní povlakové vrstvy a lipofilní povlakové vrstvy aplikované na mikrogranule, kde povlakové vrstvy zabraňují rozpouštění 40 moguisteinu, které by působilo na chuť po požití, a zajišťují předem stanovený stálý profil uvolňování moguisteinu a udržení tohoto profilu uvolňování během časového období, a dále zahrnuje vehikulum.

45
17. Dávková forma podle nároku 16, vyznačující se tím, že dále zahrnuje vehikulum pro podávání těchto povlečených mikrogranulí.
18. Dávková forma podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako plastifikátor obsahuje polyethylenglykol.
19. Dávková forma podle nároku 16, vyznačující se tím, že pomocná látka zahrnuje sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující polyvinylpyrrolidon, laktózu, dihydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, škrob, mastek, cukry, kopolymery polyvinylpyrrolidonu a vinylacetátu a želatinu.

-16CZ 287967 B6
20. Dávková forma podle nároku 18, vyznačující.se.tím, že polyethylenglykol je přítomen v mikrogranulích v úrovni od 0,5 do 1 % hmotnostního, vztaženo na celkovou sušinu mikrogranulí.
21. Dávková forma podle nároku 16, vyznačující se tím, že hydrofilní povlaková vrstva obsahuje polymery vybrané ze souboru sestávajícího z acetát-ftalátu celulózy a ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.
22. Dávková forma podle nároku 21, vyznačující se tím, že hydrofilní povlaková vrstva dále zahrnuje plastifikátor vybraný ze souboru zahrnujícího diethylftalát, dibutylsebakát a rostlinné oleje.
23. Dávková forma podle nároku 22, vyznačující se tím, že plastifikátor tvoří 10 až 30 % hmotnostních celkové hmotnosti hydrofilní povlakové vrstvy.
24. Dávková forma podle nároku 16, vyznačující se tím, že lipofilní povlaková vrstva obsahuje voskovitý materiál, vybraný ze skupiny zahrnující monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy mastných kyselin s obsahem 6 až 36 atomů uhlíku, kamaubský vosk, včelí vosk, kandelilový vosk, alkoholy, mastné kyseliny a kombinace výše uvedených látek.
25. Dávková forma podle nároku 17, vyznačující se tím, že vehikulum zahrnuje alespoň jeden přípravek vybraný ze souboru zahrnujícího suspendační prostředek, prostředek upravující strukturu, povrchově aktivní látku, sladidlo, pufr, konzervační prostředek a ochucovadlo a kombinace alespoň dvou z předchozích látek.
26. Dávková forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že dále obsahuje vodu nebo směsi vody a farmaceuticky přijatelných korozpouštědel mísitelných s vodou, vybraných ze souboru zahrnujícího glykoly, alkoholy a glycerol.
27. Dávková forma podle nároku 16 k použití při symptomatickém ošetřování kašle, vyznačující se tím, že zahrnuje mikrogranule obsahující moguistein, jako aktivní složku, a polyethylenglykol jako plastifikátor, přičemž mikrogranule, které jsou předem povlečené, mají hladký povrch a kulatý tvar a nemají vlastnosti řídící uvolňování, tyto mikrogranule obsahují alespoň tři povlakové vrstvy na svém povrchu, přičemž přinejmenším jedna z těchto povlakových vrstev dodává těmto mikrogranulím vlastnosti řídící uvolňování, první povlaková vrstva z těchto povlakových vrstev obsahuje acetát-ftalát celulózy, druhá povlaková vrstva z těchto povlakových vrstev, aplikovaná postupně na tuto první povlakovou vrstvu, obsahuje směs glycerylmonostearátu a včelího vosku, a třetí povlaková vrstva z těchto povlakových vrstev, aplikovaná postupně na druhou povlakovou vrstvu, obsahuje acetát-ftalát celulózy, a povlakové vrstvy zabraňují rozpouštění moguisteinu, které by působilo na chuť po požití, a zajišťují předem stanovený stálý profil uvolňování moguisteinu a udržení tohoto profilu uvolňování během časového období, a vehikulum pro podávání těchto povlečených mikrokapslí.
28. Dávková forma podle nároku 27, vyznačující se tím, že polyethylenglykolem je PEG 6000.