JP2001513752A - 迅速崩壊ペレット - Google Patents

迅速崩壊ペレット

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、遅延剤を含有しない対応するペレットと比較して、亜有効物質の放出率が遅延されないか又は実質的に同一である遅延剤を含有するペレットの形態である投薬製剤形態に関する。これらの迅速崩壊ペレットの放出率は、３０分間の時間内で少なくとも約９０％である。さらに、本発明はこれらのペレットの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 迅速崩壊ペレット 本発明は、有効物質の放出時間を遅延するのに適した遅延剤又は崩壊遅延剤と して作用する押出ペレットを製造するのに必要な少なくとも１つの丸み付け剤を 含有するペレットの形態である投薬製剤形態であって、ペレット（ペレットＡ） からの有効物質の放出が製剤補助物質としてこの丸み付剤を含有しない対応する 参照コアペレット（ペレットＢ）の場合より少なくない製剤形態に関する。これ らの迅速崩壊ペレットの放出率は、３０分以内で少なくとも約９０％である。さ らに本発明は、これらのペレットの製造方法に関する。 ペレットは、通常は改良型放出薬剤形態に用いられる。それらは従来の製剤と 比較してかなりの利点を有し、有効物質放出の改良、例えば用量放下及び局所的 不耐容性の回避、個体内及び個体間変動の最小化、空腹時との無関係、種々の遅 延化ペレットの混合、異なる（任意に配合禁忌の）有効物質とのペレットの混合 並びに生物学的利用能の改良を示す。 有効物質の放出改良を示すペレットを製造するために、以下の成分がしばしば 用いられる：ａ）コーティングの助けを伴う有効物質の改良型放出、又はｂ）マ トリックス系。 胃液に耐性であるコーティングは胃の酸性環境中で安定で、弱酸性又は塩基性 範囲で塩形成により徐々に溶解する。しかしながら、ペレットは胃空リズムとは 実質的に無関係であるため、胃液耐性コーティングが有効物質の放出の短時間遅 延を引き起こすに過ぎない。 胃腸管中で不溶性で皮膜を介した拡散により溶解有効物質を放出するコーティ ングも用いられる。この場合、放出率は、例えば拡散係数、薄膜厚、濃度勾配、 浸透圧及び細孔成形機の使用により設定される。しかしながら、弱溶解性有効物 質の場合には、皮膜を通してコア中に拡散する液体の量は有効物質を溶解するの に十分でなく、したがって総用量の一部だけが放出される。 これらの欠点を阻止するために、外被が一定の遅延時間後に破裂する時間制御 系が近年開発された。放出プロフィールは、ペレット集団を種々のコーティング と混合することにより調整し得る。これらの系は、個体内及び個体間変異とは無 関係であることにより区別され、それらは有効物質の全用量を放出し、易溶解性 並びに弱溶解性製剤物質に適している。 Milosovich（米国特許第３，２４７，０６６号）は、水中で膨張し、不消化性 外被で被覆されるコロイドを含有する小型ペレットを基礎にした有効物質の制御 放出を示す薬剤形態を開発した。消化液は拡散により崩壊剤を含有するコア中に 進入し、その後コアを膨張させ、破裂させる。 この多層式の、いわゆる時間制御破裂系（略してＴＣＥＳ）（欧州特許第０ ２１０ ５４０ Ｂ１号と比較）のさらに別の変形では、崩壊剤を含有する外被 直下の層がコーティングを破裂させる。 Bayer AG（特許ＤＤ ２９７ ７６７）は、回転造粒により生成された時間制 御放出を示すペレット処方物を開発した。外部不消化性ラッカー層及びコアへの 水の移動を制御する内部皮膜で構成される放出制御二重層の助けにより、水分は 崩壊剤を含有するコアに達した後、外被を破裂させる。 しかしながら、米国特許第３，２４７，０６６号、欧州特許第０ ２１０ ５ ４０号及びＤＤ ２９７ ７６７号で製造された処方 物は押出し及び丸み付けにより製造されず、したがって狭粒子サイズ分布を有す るペレットを生成できなかった。 湿潤粒質塊の押出しにより得られる、そして直径０．３〜１．５ｍｍの球状ペ レットに成形される二重被覆粒質物は、欧州特許第０ ４２１ ９２１ Ｂ１号 から公知である。しかしながら、これらは、胃液耐性であるが腸液可溶性の薄膜 により時間制御放出を達成し、破裂メカニズムには拠らないペレットである。 回転造粒を上回る押出し法の利点は粒子サイズの狭分布が達成されるという点 であるが、しかし押出しペレットの基本的欠点は、それらが押出物に丸み付けに 必要な塑性−剛性特性を与えるために、その製造のための微晶質セルロースのよ うなある種の製剤添加剤を省くことができないという点である。この場合、この ような添加剤はほとんどの場合、遅延剤として作用する。即ちそれらは有効物質 の放出を遅滞（遅延）させる。しばしば必然的結果であるこの遅延は、すべての 場合に望ましい訳ではない。遅延剤（特に微晶質セルロース）はペレットの崩壊 を防止するマトリックス系を形成し得るので、したがって有効物質の放出に関し て遅延特性を有するペレットが全体として得られる。さらに、丸み付剤（roundi ng agent）として用いられる添加剤は、崩壊遅延剤としても作用する。即ち、そ れらはペレットがより小さな粒子に急速に崩壊するのを防止する。特に、弱溶解 性薬物の場合、これらの作用は有効物質の放出のかなりの遅延を、そして薬物放 出の遅延を引き起こす。それゆえ強ｐＨ依存性溶解度プロフィールを有し、塩基 性腸液中では特に弱溶解性である有効物質は、微晶質セルロースとの高密度マト リックス系の形成を特徴とする。このような場合、放出プロフィールは、マトリ ックスからの薬剤の濾し取り、及びペレットの崩壊の速度が放出特性に重要な役 割を演じるために、組成物及びコーティングの厚みに よって、所望により変えることができない。 したがって、本発明の目的は、迅速に崩壊し、できるだけ短時間にコアから有 効物質を放出するが、しかしペレットは、中でも特に遅延剤および／または崩壊 遅延剤として作用する丸み付補助剤を含有するペレットを提供することであった 。 ａ）遅延剤として又は崩壊遅延剤として作用する丸み付剤（rounding agent） ；ｂ）錠剤崩壊剤（さらに以下で強崩壊剤として言及される）；ｃ）界面活性剤 及び結合剤から成る群から選択される少なくとも１つの補助物質；及びｄ）任意 に充填剤、又はこれらの補助物質の組合せを含有するペレットコアがよく崩壊す るということが意外にも判明した。さらに、対応する有効物質は、コアペレット から、この丸み付剤又は遅延剤を含有しないペレットと比較して本質的に遅滞せ ずに、ジン族に放出される。これは特に、弱溶解性有効物質に当てはまる。特に 、コアペレットは、丸み付剤の他に、強崩壊剤、界面活性剤及び結合剤を含有す る。界面活性剤の代わりに結合剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を用 いることもできる。好ましい変形では、ＰＶＰは界面活性剤に加えて、ペレット コアにさらに付加される。 本発明のペレットのさらなる利点は、それらが狭粒子サイズ分布を有すること である：少なくとも９０％の粒子が約０．６〜約１．２ｍｍの直径を有する。さ らに、ペレットは、強ｐＨ依存性溶解度プロフィールを有する有効物質を含有す る場合には、相対的に迅速に崩壊する。ペレットは、押出しのために用いられる 有孔円板によって、通常０．５〜２ｍｍの直径を有する。 本発明の迅速崩壊ペレット（以下でコアペレットＡとしてさらに言及される） は、遅延剤又は崩壊遅延剤として作用する丸み付剤の存在にもかかわらず、遅滞 されない有効物質の放出速度を有する。 有効物質の放出は、本質的には遅延されない。放出は相対的に迅速で、特に、そ れは押出し法に代わる方法により生成され得る、そしてこの遅延剤又は崩壊遅延 剤を含有しないペレットと類似点がある（以下でコアペレットＢとして言及され るもの、又は参照ペレット）。本発明のコアペレットは、有効物質の放出遅滞を 示さない。このようなコアペレットの放出率は、好ましくは３０分後に少なくと も９０％である。 本発明のペレット（コアペレットＡ）は、一般的製剤崩壊剤を好ましくは５〜 ５０％の量で、及び界面活性剤を０．１〜２０％の量で含有する。結合剤は、１ 〜１０％の量で付加するのが有益である。丸み付補助剤としての微晶質セルロー ス（例えばAvicel）は、５〜７０％の量で特に存在する。パーセンテージは、別 記しない限りは、ペレットコアの重量パーセンテージを示す。 押出しペレットの製造に適した丸み付剤は、主に棒形状で押し出されることに より得られる製剤塊の丸み付を可能にする文献で公知のすべての一般的補助物質 である。微晶質セルロース及びその誘導体、例えばアビセル（Avicel）、Avicel PHI 101、Avicel PH 105又はAvicel PH 200が適している。提供される丸み付補 助剤は、この補助剤を含有しないその他のペレットと比較して有効物質の放出を 遅延するか、又は提供されるこれらの丸み付補助剤は、ペレットをさらに小さい 粒子に崩壊させるのを遅延（崩壊遅延剤）し、それらは、本発明のコアペレット の製造のためのいわゆる遅延剤としての本発明の意図の範囲内で適している。 すべての一般的製剤結合剤が結合剤として考慮に入り、その例としては、例え ばゼラチン、微晶質セルロース、Ｌ−ＨＰＣ、デンプン、標準ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）誘導体が挙げら れる。しかしながら、優れ た結合特性を有するにもかかわらず、これらはペレットの崩壊を損なわず、むし ろ便宜を与えるため、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）誘導体が結合剤として特 に好ましく、本発明によれば強崩壊剤と組合せてＰＶＰが用いられる場合には界 面活性剤を省くことさえ可能である。 標準製剤補助物質はすべて、錠剤崩壊剤（崩壊補助剤）、又は水性媒質中で強 力な膨張特性を有し、水の摂取による容積拡張により識別される製剤用の強崩壊 剤として用いられる。錠剤崩壊剤という用語は、水中又は胃液中での錠剤の迅速 崩壊を可能にし、吸収可能な形態での薬剤の放出を可能にする製剤補助物質に関 する。作用のメカニズムによって、これらは投薬の固体形態の多孔性を増大し、 水に対する大吸収性を有する物質（デンプン、セルロース誘導体、アルギン酸塩 、デキストラン、架橋ポリビニルピロリドン他）、並びに投薬の固体形態の湿潤 を可能にする湿潤剤（例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステ ル）である。ナトリウムカルボキシメチルセルロース、修飾コーンスターチ（例 えば、Starch1500）及びナトリウムカルボキシメチルスターチ（エクスプロタブ （Explotab）又はプリモジエル（Primojel））が好ましくは用いられる。Primoj elが特に好ましい。 標準製剤表面活性物質は、界面活性剤として用いられる。その例としては、イ オン性、及び非イオン性界面活性剤、例えば塩化ベンズアルコニウム、ポリオキ シエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（例えば、プルロニック（Pluron ic）F68）、ポリエチレングリコールグリセロールエステル、アルキルスルフェ ート、好ましくはナトリウムドデシルスルフェート（テキサポン(Texapon)）及 びステアリン酸、あるいはそのアルカリ又はアルカリ土類塩（ＭｇまたはＮａ塩 ）、あるいはステアレート、例えばＰＥＧ−４００− ステアレート（Ｍｉｒｊ）が挙げられる。 任意に、１つ又は数個の標準製剤充填剤も付加される。充填剤の量は、８０％ までである。本発明にしたがって用いられる充填剤は、炭水化物、例えば糖、好 ましくはグルコース、ラクトース及びスクロース；糖アルコール、例えばマンニ トール及びソルビトール；デンプン、デンプン誘導体及び二塩基性リン酸カルシ ウムである。しかしながら、公知の充填剤はすべて、原則として適している。 特に好ましい本発明の処方物は、１５〜２５％の微晶質セルロース、１５〜２ ５％の崩壊剤、２〜１０％の界面活性剤および／または３〜７％のポリビニルピ ロリドン（データはすべて、重量％）、並びに任意にさらに結合剤又は充填剤を 包含する。 本発明の意図の範囲内の有効物質は、治療的処置のために考慮に入れる基本的 にすべての薬剤である。弱溶解性である有効物質が好ましい。本発明の意図の範 囲内の弱溶解性有効物質は、概して、易溶解性有効物質でないと薬局方（例えば ＵＳＰ ＸＸＩＩ）に示されているものである。このような有効物質は、水性媒 質中で例えば０．１ｍｇ／ｍｌ未満、特に０．０５ｍｇ／ｍｌ未満又は０．０１ ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有するか、あるいはその溶解度特性は強ｐＨ依存性で ある。有効物質は、例えば（＋／−）−１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオ キシ）−３−［（２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル）アミノ］−２−プ ロパノール（ＩＮＮ：カルベジルオール（Carvedilol））、２−｛４−［２−［ （４−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］エチル］フェノキシ｝−２−メチルプロ ピオン酸（ＩＮＮ：ベザフィブラット（Bezafibrat））、ＩＮＮ：グリベンクラ ミド（Glibenclamid）又は１−イソプロピル−３−［（４−ｍ−トルイジノ−３ −ピリジル）スルホニル］−ウレア（ＩＮＮ：トラセミドTorasemid）である。 これらの有効物質は、弱溶 解性である。特に、カルベジロールは強ｐＨ依存性溶解度プロフィールを有し、 腸液中で特に弱溶解性である。しかしながら、これらの物質、特にカルベジロー ルは、本発明のペレットからは非常に良好に放出される。 ペレットの崩壊を調べるために、薬局方に規格化形態で記載された一般的に公 知の方法及び器具を用い得る。したがって、規格化攪拌用パドル装置（３７℃、 ９０ｒｐｍ）を用いて、崩壊時間を測定し得る。崩壊時間は、ペレットの９０％ がより小さい凝塊に崩壊されるとすぐに停止される。有効物質の放出率（データ は一定単位時間に関する％）も一般的に規格化された方法により確定される（欧 州薬局方又はＵＳ薬局方と比較）。 意外なことに、本発明のペレットは３０分後に、そして、特に好ましい実施態 様の場合には、２０、１０又は５あるいは２分後ですでに、少なくとも９０％の 崩壊率を有する。少なくとも９０％の有効物質が３０分後には放出されていた。 １０分後では、有効物質は少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、特 に少なくとも９０％までがコアペレットから放出されていた。意外なことに、弱 溶解性有効物質に関してもこれらの放出率を達成し得た。放出は、水性媒質中で 確定され、溶液のｐＨは、有効物質が最適溶解度を有する値に調整される。 したがって、崩壊剤を含有するテキサポン（Texapon）及びカルベジロール（C arvedilol）ペレットは２分後でさえすでに崩壊しており、５分後には有効物質 の約７０％の放出をすでに示した。崩壊は、プルロニック（Pluronic）F 68の使 用によりさらに促進されるのが有益で、５分後ですでに９０％以上のカルベジロ ールが放出されていた。被覆されていなかった本発明のこれらのペレットコアは 、したがって、非遅延性の一体構造の製剤形態の代替物として適し ている。 本発明のペレットは、錠剤崩壊剤を界面活性剤および／または結合剤と組合せ て含有すると特に有益である。崩壊剤を界面活性剤と組合せるか、又は崩壊剤を 結合剤と組合せるのが特に好ましい。崩壊剤を前記の補助物質（界面活性剤およ び／または結合剤）の１種と組合せて付加すると、崩壊剤単独の付加よりも良好 な放出率が得られる（表１及び２を比較）。 本発明のペレットは、有効物質を製剤補助物質１と混合し、その後造粒して、 押出し、丸み付けすることにより製造される。本発明の押出し／丸み付工程は、 回転造粒に対比して、極狭粒子サイズ分布を有するペレットを製造させる。孔直 径１ｍｍの有孔円板を用いる場合、ペレットの約９０％が約０．６〜１．２ｍｍ の直径を有する。 本発明のペレットの製造のためには、中性スターターコアは必要でなく、より 大用量の有効物質を組み入れることができる。本発明によれば、少なくとも８０ ％（重量％）までの有効物質の量が実行可能である。有効物質の量は、好ましく は、例えば少なくとも３０％、５０％又は７０％である。カルベジロールペレッ トは、本発明の意図の範囲内ではいかなる困難も伴わずに有効物質含量７０％で 製造され、これらは１０分未満で、特に５分未満又は２分未満で崩壊する。 特定の実施態様では、本発明のコアペレットは、例えば有効物質の放出を修正 するために、又は不愉快な味覚を覆い隠すために、コーティングで被覆される。 本発明の意図では、迅速崩壊コアペレットは、コーティングが一定遅延時間後に 破裂する本発明の迅速崩壊膨張ペレットをコーティングすることによる時間制御 系を開発するために、コーティングを装備される。本発明のコア処方物は、水分 摂取後にペレットコアで発現される膨張圧が不消化性コーティングを裂開するの に十分であるため、有効物質の時間制御放出が薄膜の破裂により成し遂げられる 有効物質の修正型放出を有する薬剤形態の開発のためのベースとして特によく適 している。特に、弱水溶性製剤物質の場合には、このような破裂システムは、有 効物質の用量が薬剤形態から相対的に迅速且つ完全に放出される拡散ペレットを 上回る利点を提供する。遅延時間は、組成物及び薄膜の薄膜被覆厚により、並び に迅速崩壊コアの処方物によって、１０分〜５時間の間で変わり得る。 厚い薄膜層だけで放出開始を長時間延長し得る、ということが公知であるが、 しかしながらこれによればコーティング破裂後の有効物質の放出は短くなる。コ ーティングの量を多くすればコーティングを塗布するのにさらに多くの時間を要 し、これは経済的でない。意外なことに、本発明のペレットの薄膜コーティング 厚は、適切な薄膜添加剤の選択により、相対的に低く保持し得る。 迅速崩壊ペレットは、易溶解性薄膜（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース）で、又は胃腸管中でｐＨ依存的に溶解する薄膜（胃液耐性コーティング ）で、付加的に被覆され得る。ペレットはさらに、種々の薄膜形成剤又は同一薄 膜形成剤の種々の処方物の層でも被覆され得る。多様な放出プロフィール（例え ば、パルス式放出、０番目速度論又はｎ番目速度論による放出、Ｓ字状放出）を 達成するために、種々の遅延時間後に有効物質を放出する被覆ペレット、並びに 迅速崩壊非被覆ペレットを混合し得る。迅速崩壊ペレットは、例えば流動層又は コーティングパン中で、一般的製薬方法により被覆し得る。 放出が開始した時間から算出すると、本発明の被覆迅速崩壊ペレットは、１８ ０分後に少なくとも５０％の放出を示す。適用される コーティングの量は、薄膜形成剤の重量比がペレットコア重量に対して１〜７０ ％になるように、変え得る。 薄膜がペレットコアの膨張により破裂される被覆ペレットの製造に好ましいコ ーティング物質は、好ましくは例えばエチルセルロース、例えばアクアコート（ Aquacoat）及びメタクリル酸エステルコポリマー、例えばユードラギット（Eudr agit）RL/RSである。易溶解性薄膜用に用いられる物質は、例えばセルロース誘 導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）又はアミノ−アルキルメ タクリレートコポリマー（例えば、Eudragit E）である。セルロース化合物の二 カルボン酸誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート）、並びにメタクリル酸コポ リマー（例えば、Eudragit L、Eudragit S）は、ｐＨ依存性可溶性コーティング のための薄膜形成剤として適している。 以下の薄膜添加剤が用いられる：０．１〜５０％の量の軟化剤、粘着防止剤（ ０．１〜７０％）、並びに、特にペレットコアの膨張により破裂される薄膜の場 合には、コア中への放出液体の拡散を促進又は遅延し得る、そしてその結果、有 効物質の放出が開始するまでの遅延時間を修正する物質（０．１〜５０％）。さ らに、孔形成剤、芳香物質、染料、顔料並びに充填剤を付加することもできる。 一般的製剤軟化剤はすべて、軟化剤として用い得る。アセチルか脂肪酸グリセ リド、アセチル−トリエチルシトレート、アセチル−トリブチルシトレート、ジ ブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、グリセロール、 トリアセテート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシ エチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ヒマシ油及びトリブチルシトレー トが好ましい。トリエチルシトレートは、特に好ましい。 一般の製剤粘着防止剤はすべて、粘着防止剤として用い得る。タルク、エーロ シル、カオリン及び超微粉ケイ酸が好ましい。高級脂肪酸のグリセロールエステ ル及びエーテル、例えばグリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコー ル−３２−グリセロールラウレートが特に好ましい。 ペレットコア中への水の拡散を制御し得る添加剤、例えば、疎水性化添加剤（ 例えば、ワックス、タルク、脂肪酸及び脂肪酸エステル）、並びに拡散を促進す る物質（例えば、界面活性剤、脂肪酸エステル及び脂肪酸エーテル）が考慮に入 れられる。モンタングリコールワックス、グリセロールモノステアレート、ステ アリン酸及びステアリン酸誘導体及びポリエチレングリコール−グリセリルエス テル、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミト−ステアレート、セチルパル ミテートが特に好ましい。 本発明の被覆および／または非被覆ペレットは、公知の手法にしたがって、標 準製剤補助物質と一緒に加圧して錠剤とするか、あるいはカプセル又はサッシェ に充填するか、あるいはマトリックスに埋封し得る。処方物は、易及び弱水溶性 有効物質に同等に適している。カプセルは３５０ｍｇまで、特に１〜２００ｍｇ 、好ましくは１０〜１００ｍｇの量で有効物質を含入する。ペレット錠剤は、１ ０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇ、特に１０〜２５０ｍｇの量で有効物質 を含入する。 最後に、適用例により、さらに詳細に本発明を説明することにする。 適用例： 実施例１： Carvedilol１２５０ｇ、ラクトース １６８２．５ｇ、微晶質セ ルロース １１５０ｇ、ドデシル硫酸ナトリウム １７２．５ｇ、Povidon K 25 ３４５ｇ及びPrimojel １１５０ｇを強力ミキサー中で均質化した。粉末混合 物を約３５００ｍｌの蒸留水中で造粒した。次に、湿潤塊を室温で（二軸スクリ ュー）押出機で押し出した。押出物を次に丸め機でペレットに成形した。流動層 上で乾燥後、ペレットをスクリーニングした（メッシュサイズ ０．６〜１．２ ５ｍｍ）。実施例２： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例３： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例４： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例５： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例６： 以下の処方物を有するペレットを実施例ｌと同様に製造した： 実施例７： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例８： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例９： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例１０： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例１１： Carvedilol、ラクトース、微晶質セルロース、Primojel及びPovidon K 25を混 合した。pluronic F 68を蒸留水に溶解した。粉末混合物をこの溶液で造粒した 。次に、実施例１と同様に、それを押出し、丸み付けし、乾燥して、スクリーニ ングした。 実施例１２： Carvedilol、ラクトース、微晶質セルロース、Primojel及びPovidon K 25を混 合した。pluronic F 68を蒸留水に溶解した。粉末混合物をこの溶液で造粒した 。次に、実施例１と同様に、それを押出 し、丸み付けし、乾燥して、スクリーニングした。 実施例１３： Carvedilol、ラクトース、微晶質セルロース、Primojel及びPovidon K 25を混 合した。pluronic F 68を蒸留水に溶解した。粉末混合物をこの溶液で造粒した 。次に、実施例１と同様に、それを押出し、丸み付けし、乾燥して、スクリーニ ングした。 実施例１４： Carvedilol、ラクトース、微晶質セルロース、Primojel及びPovidon K 25を混 合した。pluronic F 68を蒸留水に溶解した。粉末混 合物をこの溶液で造粒した。次に、実施例１と同様に、それを押出し、丸み付け し、乾燥して、スクリーニングした。 実施例１５： Carvedilol、ラクトース、微晶質セルロース、Primojel及びPovidon K 25を混 合した。pluronic F 68を蒸留水に溶解した。粉末混合物をこの溶液で造粒した 。次に、実施例１と同様に、それを押出し、丸み付けし、乾燥して、スクリーニ ングした。 実施例１６： Carvedilol、ラクトース、微晶質セルロース、Primojel及びPovi don K 25を混合した。Mirjを蒸留水に溶解した。粉末混合物をこの混合物と一緒 に造粒した。次に、実施例１と同様に、それを押出し、丸み付けし、乾燥して、 スクリーニングした。 実施例１７： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： Carvedilol、ラクトース、微晶質セルロース、ドデシル硫酸ナトリウム、Povi don K 25及びPrimojelを混合した。ポリエチレングリコール−３２−グリセリル ラウレートを蒸留水に溶解した。粉末混合物をこの混合物と一緒に造粒した。次 に、実施例１と同様に、それを押出し、丸み付けし、乾燥して、スクリーニング した。実施例１８： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例１９： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例２０： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例２１： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例２２： 以下の処方物を有するペレットを実施例１と同様に製造した： 実施例２３： １つだけの崩壊剤（界面活性剤でない）を参照として用いたが、これは単独で はペレットを崩壊できなかった。以下の処方物を有するペレットを、実施例１と 同様に製造した： 表１の凡例：＋＋ 円形 ＋ 楕円形 ０ 卵形〜卵形棒様 ―― 棒形 ｎ．ｄ．測定せず 実施例２４： 以下の組成を有する処方物の場合、ペレットは３分未満以内で崩壊した： 実施例２５： Carvedilolの含量が２５％以下である以下の組成を有する処方物の場合、ペレ ットの崩壊は観察されなかった： 実施例２６： 以下の処方物を実施例２４と同様に調製したが、この場合、ドデシル硫酸ナト リウムを省き、したがってラクトスの量を増大した。ペレットの崩壊は観察され なかった： 実施例２７： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： 実施例２８： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： 実施例２９： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： 実施例３０： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： 実施例３１： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： 実施例３２： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： 実施例３３： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： 実施例３４： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： 実施例３５： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： その後、以下の組成を有する薄膜を提供した： 実施例３６： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： 実施例３７： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： 実施例３８： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した： 実施例３９： 実施例１にしたがって迅速崩壊ペレットを、以下の組成の薄膜を用いて流動層 （Huttlinボール被覆機）中で被覆した：
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年８月２８日（１９９８．８．２８） 【補正内容】 請求の範囲 １．少なくとも１種又は数種の有効物質、並びに遅延剤又は崩壊遅延剤として 作用する押出ペレットを製造するのに必要な少なくとも１つの丸み付け剤、錠剤 崩壊剤及び界面活性剤及び結合剤から成る群から選択される少なくとも１つの補 助物質又はこれらの補助物質の組合せを含有するペレットの形態の投薬製剤形態 。 ２．含有される丸み付剤が微晶質セルロースである請求項１記載の投薬製剤形 態。 ３．ペレットが界面活性剤を含有する請求項１又は２記載の投薬製剤形態。。 ４．ペレットからの有効物質の放出率が３０分後に少なくとも約９０％である 請求項１〜３のいずれかに記載の投薬製剤形態。 ５．微晶質セルロース、１つ又は数個の崩壊剤、１つ又は数個の界面活性剤お よび／または１種又は数種の結合剤、並びに任意に１種又は数種の充填剤及び任 意に１種又は数種の薄膜形成剤を包含する請求項１〜４のいずれかに記載の投薬 製剤形態。 ６．カルベジロール（Carvedilol）、ベザフィブラト（Bezafibrat）、グリセ ンクラミド（Glibenclamid）又はトラセミド（Torasemid）が有効物質として存 在する請求項１〜５のいずれかに記載の投薬製剤形態。 ７．有効物質の比率が８０重量％までである請求項１〜６のいずれかに記載の 投薬製剤形態。 ８．ペレットの崩壊時間が３０分以下である請求項１〜７のいずれかに記載の 投薬製剤形態。 ９．ペレットが有効物質の放出を遅延する薄膜で被覆される請求項１〜８のい ずれかに記載の投薬製剤形態。 １０．有効物質の放出が１０分〜５時間後に開始する請求項９記載の投薬製剤 形態。 １１．崩壊剤がナトリウムカルボキシメチルセルロース、修飾コーンスターチ 又はナトリウムカルボキシメチルデンプンである請求項１〜１０のいずれかに記 載の投薬製剤形態。 １２．界面活性剤がベンズアルコニウムクロリド、ポリオキシエチレン−ポリ オキシプロピレンコポリマー、ポリエチレングリコールグリセリルエステル、ド デシル硫酸ナトリウム又はＰＥＧ−４００ステアレートである請求項１〜１１の いずれかに記載の投薬製剤形態。 １３．結合剤がポリビニルピロリドン誘導体である請求項１〜１２のいずれか に記載の投薬製剤形態。 １４．それが界面活性剤を含有しない請求項１３記載の投薬製剤形態。 １５．充填剤が炭水化物、例えば糖、好ましくはグルコース、ラクトース及び スクロース、糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、デンプン、 デンプン誘導体又は二塩基性リン酸カルシウムである請求項１〜１４のいずれか に記載の投薬製剤形態。 １６．５〜７０重量％、好ましくは１５〜２５重量％の微晶質セルロースを含 有する請求項１〜１５のいずれかに記載の投薬製剤形態。 １７．５〜５０重量％、好ましくは１５〜２５重量％の崩壊剤を含有する請求 項１〜１６のいずれかに記載の投薬製剤形態。 １８．０．１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％の界面活性剤を含有す る請求項１〜１７のいずれかに記載の投薬製剤形態。 １９．１〜１０重量％、好ましくは３〜７重量％の結合剤を含有する請求項１ 〜１８のいずれかに記載の投薬製剤形態。 ２０．有効物質が補助物質と混合され、次に造粒され、押出され、そして丸み 付されてペレットを生成し、その後任意に錠剤、カプセル又はサッシェとして利 用されるか、および／またはペレット又は錠剤が任意に適切なコーティング（薄 膜形成剤）を装備する請求項１〜１９のいずれかに記載の投薬製剤形態の製造方 法。 ２１．ペレットが好ましくはエチルセルロース及びメタクリル酸エステルコポ リマーを被覆ペレットのためのコーティング物質として含有する請求項２０記載 の方法。 ２３．ペレットが好ましくはセルロース誘導体又はアミノアルキルーメタクリ レートコポリマーを易溶解性薄膜のためのコーティング物質として含有する請求 項２０又は２１記載の方法。 ２３．ペレットが二カルボン酸誘導体又はセルロース化合物及びメタクリル酸 コポリマーをｐＨ依存性可溶性コーティングのためのコーティング物質として含 有する請求項２０〜２２のいずれかに記載の方法。 ２４．コーティング物質が０．１〜５０％の軟化剤、０．１〜７０％の粘着防 止剤及び０．１〜５０％の添加剤をペレットコア中への水の拡散を制御するため の薄膜添加剤として含有する請求項２０〜２３のいずれかに記載の方法。 ２５．ペレットが好ましくはアセチル化脂肪酸グリセリド、アセチル−トリエ チルシトレート、アセチル−トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、ジエ チルフタレート、ジメチルフタレート、グリセロールトリアセテート、プロピレ ングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロ ピレンコポリマー、ヒマシ油、トリエチルシトレート及びトリブチルシトレート を軟化剤として含有する請求項２０〜２４のいずれかに記載の方法。 ２６．ペレットが好ましくはトリエチルシトレートを軟化剤として含有する請 求項２０〜２５のいずれかに記載の方法。 ２７．ペレットが好ましくはタルク、エアロシル、超微粉ケイ酸又はカオリン を粘着防止剤として含有する請求項２０〜２６のいずれかに記載の方法。 ２８．ペレットが好ましくはモンタングリコールワックス、グリセロールモノ ステアレート、ステアリン酸及びステアリン酸誘導体、並びにポリエチレングリ セロールエステル、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート又 はセチルパルミテートをペレットコア中への水の拡散を制御し得る添加剤として 含有する請求項２０〜２７のいずれかに記載の方法。 ２９．有効物質及び丸み付剤を含有し、丸み付剤の固有の遅延作用が撤廃され るコアペレットの形態の投薬製剤形態であって、丸み付剤、錠剤崩壊剤、並びに 界面活性剤及び結合剤から成る群から選択される少なくとも１つの補助物質又は これらの補助物質の組合せを含有する製剤混合物を押し出すことにより得られる 投薬製剤形態。 ３０．請求項１〜１９又は２９に記載の投薬製剤形態を製造するための１つ又 は数個の界面活性剤および／または結合剤と組合せる１つ又は数個の錠剤崩壊剤 の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 45/00 45/00 47/10 47/10 47/26 47/26 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フォン ビュレン，ヘンドリック ドイツ連邦共和国，デー―69226 ヌスロ フ，バルラフシュトラーセ 22 (72)発明者 ガーベル，ロルフ―ディーター ドイツ連邦共和国，デー―68723 シュベ ッツィンゲン，クルプファルツリンク 96 (72)発明者 リー，ジョフリー ドイツ連邦共和国，デー―91054 ブッケ ンホフ，フトバイデ 15

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．有効物質の放出時間を遅延するのに適した遅延剤又は崩壊遅延剤として作 用する押出ペレットを製造するのに必要な少なくとも１つの丸み付け剤を含有す るペレットの形態である投薬製剤形態であって、ペレット（ペレットＡ）からの 有効物質の放出が製剤補助物質としてこの丸み付剤を含有しない対応する参照コ アペレット（ペレットＢ）より低くない投薬製剤形態。 ２．ペレットＡからの放出率がペレットＢからの放出率に本質的に匹敵する請 求項１記載の投薬製剤形態。 ３．ペレットＡからの有効物質の放出率が３０分後に少なくとも約９０％であ る請求項１又は２記載の投薬製剤形態。 ４．ペレットＡに含入される丸み付剤が微晶質セルロースである請求項１〜３ のいずれかに記載の投薬製剤形態。 ５．ペレットＡが錠剤崩壊剤、並びに界面活性剤及び結合剤から成る群から選 択される少なくとも１種の補助物質又はこれらの補助物質の組合せを含有する請 求項１〜４のいずれかに記載の投薬製剤形態。 ６．ペレットＡが界面活性剤を含有する請求項５記載の投薬製剤形態。 ７．１種又は数種の有効物質、微晶質セルロース、１つ又は数個の崩壊剤、１ 種又は数種の界面活性剤および／または１種又は数種の結合剤、並びに任意に１ 種又は数種の充填剤及び任意に１種又は数種の薄膜形成剤を包含する請求項１〜 ６のいずれかに記載の投薬製剤形態。 ８．カルベジロール（Carvedilol）、ベザフィブライト（Bezafibrat）、グリ ベンクラミド（Glibenclamid）又はトラセミド（Tora semid）が有効物質として存在する請求項１〜７のいずれかに記載の投薬製剤形 態。 ９．有効物質の比率が８０重量％までである請求項１〜８のいずれかに記載の 投薬製剤形態。 １０．ペレットの崩壊時間が３０分以下である請求項１〜９のいずれかに記載 の投薬製剤形態。 １１．ペレットＡが有効物質の放出を遅延する薄膜で被覆される請求項１〜１ ０のいずれかに記載の投薬製剤形態。 １２．有効物質の放出が１０分〜５時間後に開始する請求項１１記載の投薬製 剤形態。 １３．崩壊剤がナトリウムカルボキシメチルセルロース、修飾コーンスターチ 又はナトリウムカルボキシメチルデンプンである請求項１〜１２のいずれかに記 載の投薬製剤形態。 １４．界面活性剤がベンズアルコニウムクロリド、ポリオキシエチレン−ポリ オキシプロピレンコポリマー、ポリエチレングリコールグリセリルエステル、ド デシル硫酸ナトリウム又はＰＥＧ−４００ステアレートである請求項１〜１３の いずれかに記載の投薬製剤形態。 １５．結合剤がポリビニルピロリドン誘導体である請求項１〜１４のいずれか に記載の投薬製剤形態。 １６．それが界面活性剤を含有しない請求項１５記載の投薬製剤形態。 １７．充填剤が炭水化物、例えば糖、好ましくはグルコース、ラクトース及び スクロース、糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、デンプン、 デンプン誘導体又は二塩基性リン酸カルシウムである請求項１〜１６のいずれか に記載の投薬製剤形態。 １８．５〜７０重量％、好ましくは１５〜２５重量％の微晶質セ ルロースを含有する請求項１〜１７のいずれかに記載の投薬製剤形態。 １９．５〜５０重量％、好ましくは１５〜２５重量％の崩壊剤を含有する請求 項１〜１８のいずれかに記載の投薬製剤形態。 ２０．０．１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％の界面活性剤を含有す る請求項１〜１９のいずれかに記載の投薬製剤形態。 ２１．１〜１０重量％、好ましくは３〜７重量％の結合剤を含有する請求項１ 〜２０のいずれかに記載の投薬製剤形態。 ２２．有効物質が補助物質と混合され、次に造粒され、押出され、そして丸み 付されてペレットを生成し、その後任意に錠剤、カプセル又はサッシェとして利 用されるか、および／またはペレット又は錠剤が任意に適切なコーティング（薄 膜形成剤）を装備する請求項１〜２１のいずれかに記載の投薬製剤形態の製造方 法。 ２３．ペレットが好ましくはエチルセルロース及びメタクリル酸エステルコポ リマーを被覆ペレットのためのコーティング物質として含有する請求項２２記載 の方法。 ２４．ペレットが好ましくはセルロース誘導体又はアミノアルキル−メタクリ レートコポリマーを易溶解性薄膜のためのコーティング物質として含有する請求 項２２又は２３記載の方法。 ２５．ペレットが二カルボン酸誘導体又はセルロース化合物及びメタクリル酸 コポリマーをｐＨ依存性可溶性コーティングのためのコーティング物質として含 有する請求項２２〜２４のいずれかに記載の方法。 ２６．コーティング物質が０．１〜５０％の軟化剤、０．１〜７０％の粘着防 止剤及び０．１〜５０％の添加剤をペレットコア中への水の拡散を制御するため の薄膜添加剤として含有する請求項２２〜２５のいずれかに記載の方法。 ２７．ペレットが好ましくはアセチル化脂肪酸グリセリド、アセチル−トリエ チルシトレート、アセチル−トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、ジエ チルフタレート、ジメチルフタレート、グリセロールトリアセテート、プロピレ ングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロ ピレンコポリマー、ヒマシ油、トリエチルシトレート及びトリブチルシトレート を軟化剤として含有する請求項２２〜２６のいずれかに記載の方法。 ２８．ペレットが好ましくはトリエチルシトレートを軟化剤として含有する請 求項２２〜２７のいずれかに記載の方法。 ２９．ペレットが好ましくはタルク、エアロシル、超微粉ケイ酸又はカオリン を粘着防止剤として含有する請求項２２〜２８のいずれかに記載の方法。 ３０．ペレットが好ましくはモンタングリコールワックス、グリセロールモノ ステアレート、ステアリン酸及びステアリン酸誘導体、並びにポリエチレングリ セロールエステル、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート又 はセチルパルミテートをペレットコア中への水の拡散を制御し得る添加剤として 含有する請求項２２〜２９のいずれかに記載の方法。 ３１．有効物質及び丸み付剤を含有し、丸み付剤の固有の遅延作用が撤廃され るコアペレットの形態の投薬製剤形態であって、丸み付剤、錠剤崩壊剤、並びに 界面活性剤及び結合剤から成る群から選択される少なくとも１つの補助物質又は これらの補助物質の組合せを含有する製剤混合物を押し出すことにより得られる 投薬製剤形態。 ３２．請求項１〜２１又は３１に記載の投薬製剤形態を製造するための１つ又 は数個の界面活性剤および／または結合剤と組合せる １つ又は数個の錠剤崩壊剤の使用。
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