TW202045139A - 最小化線上混合期間之懸浮液之通氣 - Google Patents
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Abstract
提供可最小化製造製程期間醫藥懸浮液之通氣的醫藥組合物及製備該等醫藥組合物之方法。醫藥組合物包括複數個API顆粒;囊封該複數個API顆粒之每一API顆粒的塗覆材料;及包含基質形成劑、結構形成劑及防通氣劑之基質溶液/懸浮液。
Description
本發明係關於可最小化疏水性微粒之醫藥懸浮液之通氣的組合物及製備該等組合物之方法,且更具體而言係關於可最小化經塗覆之活性醫藥成份(API)之醫藥懸浮液之通氣用於改良之計量重量準確度同時維持API顆粒上之功能性塗層之完整性的組合物及製備該等組合物之方法。
醫藥組合物通常包括活性醫藥成份以及一或多種非活性成份二者。活性醫藥成份(API)具有生物活性且經設計以直接影響患者之症狀、疾病、病症及/或病痛。另一方面,醫藥組合物之非活性成份係醫藥惰性的且可用於各種目的,包括但不限於改良長期穩定性、填充或稀釋固體調配物、促進藥物吸收、調節液體調配物之黏度、增強溶解度及/或有助於醫藥組合物之製造。
一種類型之醫藥組合物係經口崩解錠劑(ODT)。ODT係靶向兒科患者、老年患者、動物患者及/或可具有吞嚥困難之其他類型之患者的醫藥組合物。對於該等類型之經口投與之醫藥組合物,可使用非活性成份以掩蔽API之味道。
塗層可藉由塗覆含有API之錠劑或藉由直接塗覆API顆粒自身而用於掩蔽醫藥組合物之味道。非活性成份可用於藉由濕塗覆或乾塗覆API以產生包圍API顆粒之功能性塗層、從而防止API在口腔中釋放來掩蔽API之味道。在濕顆粒塗覆中,將非活性成份(聚合物及添加劑)溶解或分散於溶劑或水中以形成懸浮液或溶液。可將此懸浮液或溶液噴霧至API顆粒之表面上,以藉由溶劑或水之蒸發形成塗層膜。濕顆粒塗覆技術之實例包括微囊化、流化床塗覆、溶劑蒸發、噴霧乾燥、鍋塗覆等。在乾顆粒塗覆(亦稱為無溶劑塗覆)中,API顆粒用非活性成份(聚合物及添加劑)之細顆粒機械塗覆以形成顆粒複合物。乾顆粒塗覆之實例包括熱熔融塗覆、超臨界塗覆、壓緊塗覆、靜電塗覆等。用掩味非活性成份塗覆之API顆粒可為具有吞嚥困難或對原本將導致負面患者體驗及差的依從性之味道、具體而言對於在口腔中溶解或崩解之醫藥組合物敏感的患者提供更令人愉快之體驗。然而,用於塗覆API之許多材料係疏水性的。因此,經塗覆之API顆粒係疏水性的。
為了將醫藥組合物準確地分配成小的可投與形式,可將疏水性經塗覆之API顆粒置於基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液。混合API以形成醫藥懸浮液允許改良計量準確度。通常,可將包含疏水性經塗覆之API顆粒之此醫藥懸浮液計量至模具中,乾燥,且然後可將經模製物品轉移至(例如)瓶中。然而,醫藥組合物之此種處理可增加諸如損害及污染等風險。
因此,相反,當今將許多API懸浮液計量至預成型泡罩包中。預成型泡罩包消除上述處理步驟之一。代替定量加入模具中且然後將經模製物品轉移至瓶中進行包裝,預成型泡罩包允許製造商將醫藥懸浮液計量至預成型泡罩包中,該預成型泡罩包可經乾燥,然後密封及包裝。因此,預成型泡罩包既用作模具,亦用作可儲存醫藥組合物之包裝。
提供可最小化醫藥懸浮液中之疏水性API顆粒之通氣的組合物及製備該等組合物之方法。舉例而言,疏水性經塗覆之API顆粒可混合至基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液,以準確地計量至模具中以形成用於投與給患者之固體醫藥組合物(例如,物品、錠劑等)。然而,經塗覆之API顆粒之疏水性導致經塗覆之API顆粒抵抗分散至基質溶液/懸浮液中。因此,此可導致空氣被醫藥懸浮液夾帶,亦稱為通氣。醫藥懸浮液夾帶之空氣或通氣可引起醫藥懸浮液中經塗覆之API顆粒之相分離,從而導致醫藥懸浮液不均質。通氣及不均質之醫藥懸浮液可導致計量至預成型泡罩包之包含疏水性API顆粒之醫藥懸浮液的計量重量準確度差,且在成品(即醫藥組合物)中之含量均勻性差。
由於醫藥懸浮液之高黏度,防通氣及/或最小化通氣之傳統機械方式尚未發現有成功的。舉例而言,藉由對醫藥懸浮液施加真空可實現通氣最小化,但端視組成及進一步處理要求而定,此方法可能係不適宜的。具體而言,對醫藥懸浮液施加真空可引起懸浮液上升,此乃因黏性懸浮液「抓握」在夾帶之空氣上。揮發性調配物組分亦可在真空處理期間損失。此外,傳統防通氣劑(例如乙醇或西甲矽油乳液)類似地不能有效地對懸浮液防通氣。
因此,本文提供之組合物及方法使包含疏水性經塗覆之API顆粒之醫藥懸浮液之通氣最小化,以改良醫藥懸浮液之均質性並增加計量重量準確度。具體地,提供之實施例可包括包含含有萜烯及/或萜品醇之化學化合物的基質溶液/懸浮液。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液可包含萜烯檸檬烯。藉由引入包含萜烯烯之化學化合物(例如檸檬烯),疏水性經塗覆之API顆粒可更容易地併入基質溶液/懸浮液中,從而使醫藥懸浮液之總體通氣最小化。
關於疏水性經塗覆之API顆粒闡述本文提供之溶液、懸浮液及組合物。然而,本文提供之溶液、懸浮液及組合物及製備溶液、懸浮液及組合物之方法可用於最小化可混合至醫藥懸浮液中之任何疏水性材料的通氣。舉例而言,根據一些實施例可將其他類型之組合物混合至懸浮液組合物中。
在一些實施例中,提供製備醫藥組合物之方法,該方法包含: 提供包含基質形成劑、結構形成劑、防通氣劑及溶劑之基質溶液/懸浮液;及將複數個疏水性顆粒混合至該基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液;及將該醫藥懸浮液計量至預成型泡罩包中,其中該經計量之醫藥懸浮液之分配或經計量之重量在目標計量重量之10.0%內。在該方法之一些實施例中,經計量之醫藥懸浮液之分配重量百分比在目標計量重量之5.0%內。在該方法之一些實施例中,經計量之醫藥懸浮液之分配重量在目標計量重量之2.5%內。在該方法之一些實施例中,經計量之醫藥懸浮液之分配重量在目標計量重量之1.0%內。在該方法之一些實施例中,該複數個疏水性顆粒包含經塗覆之活性醫藥成份(API)。在該方法之一些實施例中,經塗覆之API包含消炎藥、鎮痛藥、抗精神病藥、止吐藥、輕瀉藥、止瀉藥、抗組織胺藥或抗抑鬱藥中之一或多者。在該方法之一些實施例中,功能性塗覆之API之組合物包含30-90 % w/w API。在該方法之一些實施例中,基質溶液/懸浮液包含黏度調節劑。在該方法之一些實施例中,黏度調節劑包含黃原膠。在該方法之一些實施例中,將複數個疏水性顆粒混合至基質溶液/懸浮液中包含在15-20℃下線上混合。在該方法之一些實施例中,防通氣劑包含萜烯或萜品醇中之一或多者。在該方法之一些實施例中,防通氣劑包含液體矯味劑。在該方法之一些實施例中,防通氣劑包含含有檸檬烯之液體矯味劑。在該方法之一些實施例中,防通氣劑包含橙味矯味劑、檸檬味矯味劑、葡萄柚味矯味劑、酸檸檬味矯味劑、草莓味矯味劑或薄荷味矯味劑中之一或多者。在該方法之一些實施例中,基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液包含0.1-1.5 % w/w防通氣劑。在該方法之一些實施例中,基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液包含2.0-5.0 % w/w基質形成劑。在該方法之一些實施例中,基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液包含1.0-5.0 % w/w結構形成劑。
在一些實施例中,提供醫藥組合物,該醫藥組合物係藉由包含以下步驟之方法製備: 提供包含基質形成劑、結構形成劑、防通氣劑及溶劑之基質溶液/懸浮液;及將複數個疏水性顆粒混合至該基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液;及將該醫藥懸浮液計量至預成型泡罩包中,其中經計量之醫藥懸浮液之分配重量百分比在目標計量重量之10.0%內。在醫藥組合物之一些實施例中,經計量之懸浮液之分配重量在目標計量重量之5.0%內。在醫藥組合物之一些實施例中,經計量之懸浮液之分配重量在目標計量重量之2.5%內。在醫藥組合物之一些實施例中,經計量之懸浮液之分配重量在目標計量重量之1.0%內。在醫藥組合物之一些實施例中,該複數個疏水性顆粒包含經塗覆之活性醫藥成份(API)。在醫藥組合物之一些實施例中,經塗覆之API包含消炎藥、鎮痛藥、抗精神病藥、止吐藥、輕瀉藥、止瀉藥、抗組織胺藥或抗抑鬱藥中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中,功能性塗覆之API之組合物包含30-90 % w/w API。在醫藥組合物之一些實施例中,基質溶液/懸浮液包含黏度調節劑。在醫藥組合物之一些實施例中,黏度調節劑包含黃原膠。在醫藥組合物之一些實施例中,將複數個疏水性顆粒混合至基質溶液/懸浮液中包含在15-20℃下線上混合。在醫藥組合物之一些實施例中,防通氣劑包含萜烯或萜品醇中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中,防通氣劑包含液體矯味劑。在醫藥組合物之一些實施例中,防通氣劑包含含有檸檬烯之液體矯味劑。在醫藥組合物之一些實施例中,防通氣劑包含橙味矯味劑、檸檬味矯味劑、葡萄柚味矯味劑、酸檸檬味矯味劑、草莓味矯味劑或薄荷味矯味劑中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中,醫藥組合物包含1-5 % w/w防通氣劑。在醫藥組合物之一些實施例中,醫藥組合物包含3-10 % w/w基質形成劑。在醫藥組合物之一些實施例中,醫藥組合物包含3-10 % w/w結構形成劑。
在一些實施例中,提供治療患者之方法,該方法包含向患者投與醫藥組合物。在該方法之一些實施例中,患者係人類。
在一些實施例中,提供醫藥組合物,該醫藥組合物包含: 複數個API顆粒;囊封該複數個API顆粒之每一API顆粒的塗覆材料;基質形成劑;結構形成劑;及防通氣劑。在醫藥組合物之一些實施例中,醫藥組合物係藉由生成包含基質形成劑、結構形成劑及防通氣劑之基質溶液/懸浮液來形成。在醫藥組合物之一些實施例中,該複數個API顆粒包含消炎藥、鎮痛藥、抗精神病藥、止吐藥、輕瀉藥、止瀉藥、抗組織胺藥或抗抑鬱藥中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中,基質溶液/懸浮液包含黏度調節劑。在醫藥組合物之一些實施例中,黏度調節劑包含黃原膠。在醫藥組合物之一些實施例中,防通氣劑包含萜烯或萜品醇中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中,防通氣劑包含液體矯味劑。在醫藥組合物之一些實施例中,防通氣劑包含含有檸檬烯之液體矯味劑。在醫藥組合物之一些實施例中,防通氣劑包含橙味矯味劑、檸檬味矯味劑、葡萄柚味矯味劑、酸檸檬味矯味劑、草莓味矯味劑或薄荷味矯味劑中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中,功能性塗覆之API之組合物包含30-90 % w/w API。在醫藥組合物之一些實施例中,醫藥組合物包含1-5 % w/w防通氣劑。在醫藥組合物之一些實施例中,醫藥組合物包含3-10 % w/w基質形成劑。在醫藥組合物之一些實施例中,醫藥組合物包含3-10 % w/w結構形成劑。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2019年2月22日提出申請之美國臨時申請案第62/809,293號之權益,其全部內容以引用方式併入本文中。
本文闡述經調配以最小化包含疏水性經塗覆之API顆粒之醫藥懸浮液之通氣的組合物之實例性實施例。亦提供最小化包含疏水性經塗覆之API顆粒之醫藥懸浮液之通氣的方法。在一些實施例中,本文提供之實施例可包括向基質溶液/懸浮液中添加包含萜烯及/或萜品醇之化學化合物。具體地,本文提供之懸浮液之實施例可包括包含萜烯及/或萜品醇之液體矯味劑。在一些實施例中,液體矯味劑可包括萜烯檸檬烯。當將醫藥懸浮液注入模具中時,特定化學化合物且具體地包含檸檬烯之液體矯味劑之添加,可使醫藥懸浮液之通氣最小化,增加醫藥懸浮液之均質性,且改良計量重量之準確度。如本文所用之「計量重量準確度」及相關術語係指將醫藥懸浮液準確地分配至預成形模具中之能力。醫藥懸浮液之計量重量準確度可取決於多個變量,包括但不限於均勻性、黏度、化學組分、計量儀器等。
如上所述,由於醫藥懸浮液之高黏度,防通氣及/或最小化通氣之傳統機械方式尚未發現有成功的。舉例而言,對懸浮液施加真空可引起懸浮液之高度上升,此乃因黏性懸浮液「抓握」在夾帶之空氣上。揮發性調配物組分亦可在真空處理期間損失。此外,傳統防通氣劑(例如乙醇或西甲矽油乳液)類似地不能有效地對懸浮液防通氣。
因此,已發現,當將疏水性經塗覆之API顆粒混合至基質溶液/懸浮液中時,一些化合物且具體而言包含萜烯及/或萜品醇(例如檸檬烯)之液體矯味劑可使醫藥懸浮液之通氣最小化。藉由使通氣最小化,疏水性經塗覆之API顆粒更有效及高效地分散在整個醫藥懸浮液中。此增加之分散可增加懸浮液之均質性、計量重量準確度以及最終產品之含量均勻性。
在一些實施例中,經塗覆之API顆粒或醫藥組合物可包含30.0至90.0 % w/w API。在一些實施例中,經塗覆之API顆粒或醫藥組合物可包含40.0至85.0 % w/w、50.0至80.0 % w/w或70.0至80.0 % w/w API。在一些實施例中,經塗覆之API顆粒或醫藥組合物可包含超過40.0 % w/w、超過50.0 % w/w、超過60.0 % w/w、超過65 % w/w、超過70.0 % w/w、超過75.0 % w/w、超過80.0 % w/w或超過85.0 % w/w API。在一些實施例中,經塗覆之API顆粒或醫藥組合物可包含少於90.0 % w/w、少於85.0 % w/w、少於80.0 % w/w、少於75.0 % w/w、少於70.0 % w/w、少於60.0 % w/w、少於50.0 % w/w或少於40.0 % w/w API。
根據本文所述實施例之提供用於最小化醫藥懸浮液之通氣的組合物及方法可利用藉由無溶劑混合方法製備之疏水性經塗覆之API顆粒來使用。另外,在包含藉由無溶劑混合方法製備之一或多種疏水性經塗覆之API顆粒的醫藥懸浮液之上下文中,下文闡述下文提供之一些實施例。然而,熟習此項技術者可容易地識別所揭示方法用於最小化懸浮液之通氣的其他應用。舉例而言,可用於用非活性成份塗覆或囊封API之不同混合方法包括糖塗覆、膜塗覆、微囊封之其他變化形式、壓縮塗覆、乾塗覆之其他變化形式、熔融塗覆、浸塗、轉模塗覆、靜電塗覆及/或其他適宜類型之塗覆。
如上所述,將疏水性經塗覆之API顆粒混合至基質溶液/懸浮液中可在液體中產生夾帶之空氣或氣泡。由於經塗覆之API顆粒係疏水的,故其通常對基質溶液/懸浮液具有低親和力。因此,疏水性經塗覆之API顆粒並非容易地與基質溶液/懸浮液締合及分散至基質溶液/懸浮液中,而是較佳與夾帶之空氣締合。在許多流體中,氣泡通常行進至流體之表面且在上方之空氣中消失。然而,由於疏水性經塗覆之API顆粒對夾帶之空氣具有親和力,故疏水性經塗覆之API顆粒「抓握」在氣泡上,從而防止其進行至表面並釋放至流體上方之空氣中。此使得醫藥懸浮液變得通氣。懸浮液之通氣可引起相分離,且因此引起不均質醫藥懸浮液。在暴露於由計量幫浦引入之剪切力時,相分離亦可變得加劇。當通過計量幫浦時,不均質醫藥懸浮液可導致泵滯塞,從而導致計量重量不準確且整個最終產品缺乏均勻性以及由於停機而導致生產效率差。
另外,由於疏水性經塗覆之API顆粒之高負載(即,多達50 wt. %疏水性經塗覆之API顆粒),包含疏水性經塗覆之API顆粒之醫藥懸浮液可具有高黏度。如上所述,在將疏水性經塗覆之API顆粒線上混合至懸浮液中期間,將空氣夾帶至懸浮液中甚至可進一步增加懸浮液之黏度。因此,不僅醫藥懸浮液之相分離及不均質性不利地影響最終產品(即,醫藥組合物)之計量重量準確度及均勻性,且增加之黏度亦不利地影響最終產品之計量重量準確度及均勻性。
有趣的是,已發現某些化學化合物在添加至基質溶液/懸浮液中時可使包含疏水性經塗覆之API顆粒之醫藥懸浮液之通氣最小化。具體而言,根據本文提供之一些實施例之包含萜烯及/或萜品醇之化學化合物可使由疏水性經塗覆之API顆粒線上混合至基質溶液/懸浮液中引起之懸浮液中夾帶之空氣量最小化。舉例而言,包含含有萜烯及/或萜品醇之液體矯味劑之基質溶液/懸浮液即使以相對低之濃度亦可使醫藥懸浮液之通氣最小化。具體地,已發現,包含一或多種包含檸檬烯之液體矯味劑之基質溶液/懸浮液可使疏水性經塗覆之API顆粒之線上混合期間的醫藥懸浮液中之通氣最小化。包括萜烯及萜品醇之其他化學化合物亦已顯示在使懸浮液之通氣最小化方面係成功的。舉例而言,包括萜烯(例如檸檬烯、香芹酮、葎草烯、紫杉二烯及角鯊烯)之化學化合物可適於使懸浮液之通氣最小化。萜品醇亦可為適宜防通氣劑。在一些實施例中,純萜烯及/或純萜品醇可用作防通氣劑。在一些實施例中,包含萜烯及/或萜品醇之液體矯味劑可用作防通氣劑。在一些實施例中,包含萜烯及/或萜品醇之其他適宜化學化合物可用作防通氣劑。
如本文所用,「活性醫藥成份」或「API」係指可用於診斷、治癒、減輕、治療或預防疾病之藥物產品。任何API可用於本發明之目的。適宜API包括(但不限於):鎮痛劑及抗發炎劑、抗酸劑、抗蠕蟲藥、抗心律失常藥、抗細菌劑、抗凝劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗癲癇藥、抗真菌劑、抗痛風劑、抗高血壓劑、抗瘧藥、抗偏頭痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗腫瘤劑及免疫抑制劑、抗原生動物劑、抗精神病藥、止吐藥、抗風濕藥、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮藥、潤腸藥、鎮靜藥、安眠藥及精神安定藥、β-阻斷劑、強心劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、細胞毒素、解充血劑、利尿藥、酶、抗帕金森病劑、胃腸道劑、組織胺受體拮抗劑、輕瀉藥、脂質調節劑、局部麻醉劑、神經肌肉劑、硝酸鹽及抗心絞痛劑、營養劑、鴉片樣物質鎮痛藥、口服疫苗、蛋白質、肽及重組藥物、通便藥、性激素及避孕藥、殺精子劑及刺激劑;及其組合。該等API之具體實例之清單可參見美國專利第6,709,669號,其以引用方式併入本文中。當存在時,API以呈現如臨床研究所確立之所需生理效應所必需的量存在於醫藥調配物中。熟習此項技術者可容易地確定包括在根據本發明製備之劑型中之API之適當量。另外,本文提供之組合物及製備該等組合物之方法並不限於上文列舉之API。本文所述通氣行為與API無關,此乃因基質溶液/懸浮液與API之塗層、而非API自身相互作用。
一些包含萜烯及/或萜品醇之化學化合物、例如一些液體矯味劑所面臨之一個挑戰係其往往係相對油性。與習用油及水一樣,該等油性化學化合物可能不容易分散至基質溶液/懸浮液中。然而,如下文所論述,根據本文實施例之基質溶液/懸浮液可包括明膠作為基質形成劑。明膠本身係溫和的表面活性劑。表面活性劑可降低兩種材料之間之表面張力。因此,在一些實施例中,基質溶液/懸浮液之明膠可降低油性化學化合物與基質溶液/懸浮液之間之表面張力。此可允許將油性化合物(例如液體矯味劑)充分併入基質溶液/懸浮液中。
在正常處理條件下,在不使用包含萜烯及/或萜品醇之化學化合物之情況下,由於將疏水性經塗覆之API顆粒混合至基質溶液/懸浮液中所需之剪切力,疏水性經塗覆之API顆粒之塗層隨時間被侵蝕。然而,存在兩個或更多個小時之「處理窗」,其中塗層保持顯著之功能性。對於每一產品,此「處理窗」之確切時間可變,且可取決於疏水性經塗覆之API顆粒之組分之組成、基質溶液/懸浮液之組成、用於製備疏水性經塗覆之API顆粒之材料的量、API之物理化學性質及/或混合條件。不幸的是,在包含萜烯及/或萜品醇之化學化合物之存在下,由於該等化學化合物與疏水性經塗覆之API顆粒之塗層之間之相互作用,此「處理窗」可顯著減小。該等相互作用可損害塗層之功能性質。舉例而言,液體矯味劑與疏水性經塗覆之API顆粒之塗層之間之相互作用可損害塗層之任何掩味功能。亦即,已發現,存在臨限值化學化合物(即液體矯味劑)濃度,低於該濃度,化學化合物不會顯著損害塗層,但「處理窗」沒有減小太多以至於疏水性經塗覆之API顆粒之塗層會顯著侵蝕。因此,包含萜烯及/或萜品醇之化學化合物之此最佳量充分地使懸浮液之通氣最小化,從而產生可準確地計量至模具中以產生均勻之最終產品的均質醫藥懸浮液。
另外,包含萜烯及/或萜品醇之化學化合物且具體地包含檸檬烯之液體矯味劑具有降低醫藥懸浮液之凝固點的潛能,這可導致藉由冷凍乾燥進一步處理之產品的熔融缺陷。具體而言,檸檬烯具有-74℃之凝固點。然而,在製備揭示之產品期間未觀察到熔融缺陷,且因此至少一些包含萜烯及/或萜品醇之化學化合物不影響懸浮液,使得下游冷凍及冷凍乾燥過程步驟受到不利影響。認為在目前情況下不存在熔融缺陷係由於醫藥懸浮液之高固體含量,此即使在凝固點降低劑(即,檸檬烯)之存在下亦有助於維持產品之結構。
根據本文所述之實施例之基質溶液/懸浮液可包括基質形成劑、結構形成劑、防通氣劑、黏度調節劑及/或溶劑。
在一些實施例中,基質溶液/懸浮液、醫藥懸浮液或醫藥組合物中包含萜烯及/或萜品醇(即,防通氣劑)之化學化合物的量可為0.001至5.0 % w/w。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液、醫藥懸浮液或醫藥組合物中包含萜烯及/或萜品醇(即,防通氣劑)之化學化合物的量可為1-5 % w/w、1-4% w/w、1-3% w/w、1-2 % w/w、0.05至3.0 % w/w、0.1至2.0 % w/w或0.5至1.0 % w/w。在一些實施例中,超過0.001 % w/w、超過0.01 % w/w、超過0.05 % w/w、超過0.1 % w/w、超過0.3 % w/w、超過0.5 % w/w、超過0.8 % w/w、超過1.0 % w/w、超過1.5 % w/w、超過2.0 % w/w、超過2.5 % w/w、超過3.0 % w/w、超過3.5 % w/w、超過4.0 % w/w或超過4.5 % w/w之包含萜烯及/或萜品醇(即,防通氣劑)之化學化合物在基質溶液/懸浮液、醫藥懸浮液或醫藥組合物中。在一些實施例中,少於5.0 % w/w、少於4.5 % w/w、少於4.0 % w/w、少於3.5 % w/w、少於3.0 % w/w、少於2.5 % w/w、少於2.0 % w/w、少於1.5 % w/w、少於1.0 % w/w、少於0.8 % w/w、少於0.6 % w/w、少於0.3 % w/w或少於0.1 % w/w之包含萜烯及/或萜品醇(即,防通氣劑)之化學化合物在基質溶液/懸浮液、醫藥懸浮液或醫藥組合物中。在一些實施例中,適宜防通氣劑可包括橙味矯味劑、草莓味矯味劑、薄荷味矯味劑、樹莓味矯味劑、甘草味矯味劑、橙味矯味劑、檸檬味矯味劑、酸檸檬味矯味劑、葡萄柚味矯味劑、焦糖味矯味劑、香草味矯味劑、櫻桃味矯味劑、葡萄味矯味劑、混合果實味矯味劑、什錦水果味矯味劑或其任一組合。
根據一些實施例之基質溶液/懸浮液之基質形成劑可包括任何水溶性或水可分散材料,其對於疏水性經塗覆之API顆粒在藥理上可接受或為惰性的。在一些實施例中,基質形成劑可為多肽,例如明膠。明膠可至少部分經水解(藉由在水中加熱)。其他適宜基質形成劑材料包括(但不限於)多醣,例如水解之聚葡萄糖、糊精、及海藻酸鹽、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮及/或阿拉伯樹膠。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之基質形成劑的量可為約0.1至10 % w/w。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之基質形成劑的量可包括1.0至8.0 % w/w或2.0至5.0 % w/w。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之基質形成劑的量可包括超過0.1 % w/w、超過0.5 % w/w、超過1.0 % w/w、超過2.0 % w/w、超過3.0 % w/w、超過4.0 % w/w、超過4.5 % w/w、超過5.0 % w/w或超過8.0 % w/w。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之基質形成劑的量可包括少於10 % w/w、少於8.0 % w/w、少於6.0 % w/w、少於5.0 % w/w、少於4.0 % w/w、少於3.0 % w/w、少於2.5 % w/w、少於2.0 % w/w、少於1.5 % w/w或少於1.0 % w/w。在一些實施例中,醫藥組合物中之基質形成劑的量可為約3-15% w/w、約4-10% w/w或約4-7% w/w。在一些實施例中,醫藥組合物中之基質形成劑的量可包括超過0.1 % w/w、超過0.5 % w/w、超過1.0 % w/w、超過2.0 % w/w、超過3.0 % w/w、超過4.0 % w/w、超過5.0 % w/w、超過6.0 % w/w、超過7.0 % w/w、超過8.0 % w/w、超過9.0 % w/w、超過10.0 % w/w、超過11.0 % w/w、超過12.0 % w/w、超過13.0 % w/w或超過14.0 % w/w。在一些實施例中,醫藥組合物中之基質形成劑的量可包括少於15 % w/w、少於14.0 % w/w、少於13.0 % w/w、少於12.0 % w/w、少於10.0 % w/w、少於9.0 % w/w、少於8 % w/w、少於7 % w/w、少於6 % w/w、少於5 % w/w或少於4.0 % w/w。
根據一些實施例之基質溶液/懸浮液之結構形成劑或增積劑可包括糖。舉例而言,適宜結構形成劑包括(但不限於)甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、甘胺酸、環糊精或其組合。結構形成劑可在冷凍乾燥中用作增積劑,此乃因其結晶以提供冷凍乾燥劑型之結構堅固性。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液中之結構形成劑的量可為約0.1至10 % w/w。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之結構形成劑的量可包括1.0至8.0 % w/w或2.0至5.0 % w/w。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之結構形成劑的量可包括超過0.1 % w/w、超過0.5 % w/w、超過1.0 % w/w、超過2.0 % w/w、超過3.0 % w/w、超過4.0 % w/w、超過4.5 % w/w、超過5.0 % w/w或超過8.0 % w/w。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之結構形成劑的量可包括少於10 % w/w、少於8.0 % w/w、少於6.0 % w/w、少於5.0 % w/w、少於4.0 % w/w、少於3.0 % w/w、少於2.5 % w/w、少於2.0 % w/w、少於1.5 % w/w或少於1.0 % w/w。在一些實施例中,醫藥組合物中之結構形成劑的量可為約3-15% w/w、約4-10% w/w或約4-7% w/w。在一些實施例中,醫藥組合物中之結構形成劑的量可包括超過0.1 % w/w、超過0.5 % w/w、超過1.0 % w/w、超過2.0 % w/w、超過3.0 % w/w、超過4.0 % w/w、超過5.0 % w/w、超過6.0 % w/w、超過7.0 % w/w、超過8.0 % w/w、超過9.0 % w/w、超過10.0 % w/w、超過11.0 % w/w、超過12.0 % w/w、超過13.0 % w/w或超過14.0 % w/w。在一些實施例中,醫藥組合物中之結構形成劑的量可包括少於15 % w/w、少於14.0 % w/w、少於13.0 % w/w、少於12.0 % w/w、少於10.0 % w/w、少於9.0 % w/w、少於8 % w/w、少於7 % w/w、少於6 % w/w、少於5 % w/w或少於4.0 % w/w。
在一些實施例中,基質溶液/懸浮液及醫藥懸浮液可包括黏度調節劑。舉例而言,根據本文提供之實施例之黏度調節劑可包括植物膠,例如黃原膠、藻膠、瓜爾膠或刺槐豆膠;蛋白質,例如膠原或明膠;糖,例如瓊脂、羧甲纖維素、果膠或卡拉膠;澱粉,例如竹芋澱粉、玉米澱粉、片栗(Katakuri)澱粉、馬鈴薯澱粉、西米或木薯澱粉;及/或其他適宜黏度調節劑。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液、醫藥懸浮液或醫藥組合物中之黏度調節劑的量可為0至0.2 % w/w或0.01至0.1 % w/w。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液、醫藥懸浮液或醫藥組合物中之黏度調節劑的量可大於0.01 % w/w、大於0.03 % w/w、大於0.05 % w/w、大於0.07 % w/w、大於0.1 % w/w、大於0.12 % w/w、大於0.15 % w/w或大於0.17 % w/w。在一些實施例中,基質溶液/懸浮液、醫藥懸浮液或醫藥組合物中之黏度調節劑的量可少於0.2 % w/w、少於0.18 % w/w、少於0.15 % w/w、少於0.12 % w/w、少於0.1 % w/w、少於0.08 % w/w、少於0.06 % w/w或少於0.03 % w/w。
懸浮液/溶液及醫藥懸浮液之溶劑可為水,但懸浮液/溶液亦可包括共溶劑。在一些實施例中,溶劑可二乙醇、醇、異丙醇、其他低級烷醇、水(例如,純化水)或其組合。舉例而言,適宜溶劑及/或共溶劑可為醇,例如第三丁基醇。在一些實施例中,醫藥調配物之剩餘餘量為溶劑(即Q.S. 100%)。
基質溶液/懸浮液及醫藥懸浮液亦可含有額外醫藥上可接受之試劑或賦形劑。該等額外醫藥上可接受之試劑或賦形劑包括(但不限於)糖、無機鹽(例如氯化鈉及矽酸鋁)、改質澱粉、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、矯味劑、pH調節劑、甜味劑、掩味劑及其組合。適宜著色劑可包括紅色、黑色及黃色氧化鐵及FD & C染料(例如2號FD & C藍及40號FD & C紅)及其組合。適宜pH調節劑可包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸、馬來酸、氫氧化鈉(例如,3% w/w氫氧化鈉溶液)及其組合。適宜甜味劑可包括阿斯巴甜、乙醯舒泛K、蔗糖素及索馬甜及其組合。適宜掩味劑可包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環糊精包涵合物、吸附物或微囊封活性物及其組合。若需要,熟習此項技術者可容易地確定該等各種額外賦形劑之適宜量。
在一些實施例中,醫藥懸浮液可藉由在10-40、15-25或15-20攝氏度之溫度下混合API與一或多種塗覆材料來製備。在一些實施例中,可在低於40、低於35、低於30、低於25、低於20或低於15攝氏度之溫度下混合材料。在一些實施例中,可在高於10、高於15、高於20、高於25、高於30或高於35攝氏度之溫度下混合材料。在一些實施例中,可使用PharmaRAM II聲學混合器、RAM5 Pharma聲學混合器或RAM 55 Pharma混合器(Resodyn混合器)混合材料。
醫藥組合物可藉由將醫藥懸浮液計量至預成型泡罩包中來製備。在一些實施例中,冷凍乾燥之經口崩解之錠劑可藉由將醫藥懸浮液計量至泡罩包中來製備。在一些實施例中,計量幫浦按體積泵送,但該過程按重量控制。因此,為了確保自一個劑型至下一劑型之含量均勻性,可控制計量過程,使得經計量懸浮液之體積對重量百分比或經計量醫藥懸浮液之分配重量係一致的。舉例而言,體積對重量%可在10%內、在8%內、在6%內、在5%內、在4%內、在3%內、在2%內、在1.5%內、在1%內、在0.5%內或在0.25%內一致。在一些實施例中,經計量醫藥懸浮液之重量係在目標經計量之重量之10%內、8%內、6%內、5%內、4%內、2.5%內、2%內、1.5%內、1%內、0.5%內或0.25%內。另外,懸浮液之黏度應保持足夠低以易於計量。如上所述,懸浮液之高黏度可導致計量期間之泵滯塞。
在一些實施例中,醫藥組合物之每一劑型滿足美國藥典之含量一致性要求。在一些實施例中,醫藥組合物之每一劑型滿足美國藥典之產品品質要求(例如,揮發性含量、崩解、錠劑斷裂力、劑量單位之均勻性等)。實例
包含萜烯及/或萜品醇之化學化合物在使通氣最小化方面之有效性可部分地藉由量測醫藥懸浮液中疏水性經塗覆之API顆粒隨時間之粒度來確定。若化學化合物係有效的,則懸浮液之通氣性將足夠低,且疏水性經塗覆之API顆粒之粒度將隨時間保持恆定或減小極小。若無效,則醫藥懸浮液之通氣量將高於期望之通氣量,且疏水性經塗覆之API顆粒之粒度可隨時間更顯著地減小。藉由量測混合容器中泡沫之高度來評價醫藥懸浮液之通氣程度。功能性塗覆之顆粒之粒度可使用雷射繞射、顆粒分析儀(例如Malvern Mastersizer)或分析細顆粒之任何其他適宜構件來量測。
實例 1 :
藉由將經塗覆之API混合於含有不同含量檸檬烯、橙味矯味劑及草莓味矯味劑之基質溶液/懸浮液中,製造一系列懸浮液混合物。來自該等懸浮液之泡沫之高度分別概述於表1、2及3中。
表 1 : 來自含有不同含量之檸檬烯之混合物之泡沫的高度 .
表 2 : 來自含有不同含量之橙味矯味劑之混合物之泡沫的高度 .
表 3 : 來自含有不同含量之草莓味矯味劑之混合物之泡沫的高度 .
檸檬烯之濃度(% w/w) | 泡沫高度(mm) |
0 | 5 |
0.15 | 2 |
0.30 | 1 |
0.6 | 1 |
橙味矯味劑之濃度(% w/w) | 泡沫高度(mm) |
0 | 5 |
0.15 | 1 |
0.30 | 0 |
0.6 | 0 |
草莓味矯味劑之濃度(% w/w) | 泡沫高度(mm) |
0 | 5 |
0.15 | 3 |
0.30 | 3 |
0.6 | 3 |
表1及2中之結果顯示,以0.15%及以上之含量添加檸檬烯及橙味矯味劑使通氣最小化。對於草莓(表3),其亦減少通氣,但未減少至相同程度。
實例 2:
圖1、2及3顯示包含各種濃度之液體橙味矯味劑之醫藥懸浮液中疏水性經塗覆之API顆粒之粒度(分別為d10、d50及d90)減小。伊布洛芬(Ibuprofen)用作模型API。以其d10表示之粒度意指在給定體積之樣品中10%之顆粒低於給定粒度。因此,d50粒度表示在給定體積之樣品中50%之顆粒低於給定粒度,且d90粒度表示在給定體積之樣品中90%之顆粒低於給定粒度。具體地,圖1-3顯示含有疏水性經塗覆之API及液體橙味矯味劑之懸浮液調配物的測試結果,該液體橙味矯味劑之濃度包括0.0%、0.15%、0.45%及0.60% w/w,在低剪切混合下保持高達6小時之時段。
在高達0.45% w/w之橙味矯味劑之濃度(包括0.15% w/w)下,前2小時「處理窗」內d10、d50及d90粒度之減小很大程度上類似於包含疏水性經塗覆之API顆粒而無任何液體矯味劑(0%液體矯味劑)之懸浮液的減小。然而,在0.6% w/w液體橙味矯味劑之濃度下,容易去除疏水性經塗覆之API顆粒之塗層,且觀察到粒度快速減小。此外,在0.3% w/w之液體橙味矯味劑濃度下,醫藥懸浮液之通氣足夠低,對經塗覆之API之塗層之損害極小(若有的話),且疏水性經塗覆之API顆粒之粒度僅有最小之減小。
實例 3 :
圖4、5及6分別提供對於特定組分檸檬烯(其發現於一些液體矯味劑中)疏水性經塗覆之API顆粒之d10、d50及d90粒度減小的數據。執行該等測試以探索液體矯味劑之特定組分檸檬烯對懸浮液中之疏水性經塗覆之API顆粒的行為。伊布洛芬用作模型API。注意,圖中所示之檸檬烯之濃度顯著大於若使用液體矯味劑時存在之檸檬烯的濃度。在圖4-6中,純檸檬烯以0.25% w/w、0.50% w/w及0.75% w/w之濃度使用,且在24小時之時段內進行測試。如所有三個圖中所示,與0.50% w/w及0.75% w/w之檸檬烯濃度相比,0.25% w/w之檸檬烯濃度對疏水性經塗覆之API粒度之塗層的有害影響小得多。此外,所測試具有0.25% w/w檸檬烯之醫藥懸浮液包含足夠低之通氣量。因此,該等測試確認圖4-6中測試之液體橙味矯味劑之檸檬烯至少部分地負責醫藥懸浮液之通氣最小化,且隨後以相對高之量及/或在相對高之暴露時間侵蝕疏水性經塗覆之API顆粒之塗層。
實例 4 :
圖7顯示兩種不同液體矯味劑-草莓及橙之測試數據。針對草莓液體矯味劑及橙液體矯味劑二者測試疏水性經塗覆之API顆粒之d10、d50及d90粒度。草莓味及橙味液體矯味劑二者皆包含檸檬烯。伊布洛芬用作模型API。如圖中所示,兩種矯味劑關於疏水性經塗覆之API粒度之表現類似。d10顆粒樣品在試驗之前兩小時內顯示比d50及d90粒度樣品更大量之粒度減小。d50及d90粒度樣品在相同兩小時時段內展現較少之粒度減小。然而,此觀察結果與先前論述之實例之d10、d50及d90粒度之數據一致。
另外,觀察到在所有試驗中,隨著疏水性塗覆之API (伊布洛芬)顆粒之粒度減小,出現包含5 μm至20 μm之粒度之單獨顆粒群體,且其隨著時間而增加。據信該等顆粒係在塗層由於剪切力而侵蝕之前包埋於變形之連續塗覆材料中的不可變形之塗覆材料顆粒。因此,隨著塗層侵蝕,且疏水性塗覆之API顆粒之粒度減小,該等較小顆粒之群體大小隨著包圍其之變形塗覆材料侵蝕而增加,從而導致該等不可變形顆粒自疏水性塗覆之API顆粒釋放。
總之,該等試驗顯示,藉由最佳化添加至包含疏水性經塗覆之API顆粒之醫藥懸浮液中之萜烯檸檬烯的量,可使懸浮液中之通氣量最小化以允許下游處理,而同時對疏水性經塗覆之API顆粒之塗層沒有不良效應(藉由疏水性經塗覆之API顆粒之粒度來確定)。
出於解釋之目的,已參考具體實施例闡述了前述說明。然而,以上說明性論述並不意欲為窮盡性的或將本發明限制於所揭示之精確形式。鑒於以上教示,許多修改及變化係可能的。選擇及闡述實施例以最佳地解釋技術之原理及其實際應用。因此,業內之其他技術人員能夠最佳地利用具有適於所考慮之特定用途之各種修改的技術及各種實施例。
儘管已參考附圖充分闡述本揭示內容及實例,但應注意,各種改變及修改對於熟習此項技術者將變得顯而易見。該等改變及修改應理解為包括在由申請專利範圍界定之本揭示內容及實例的範疇內。
現將參照附圖僅以舉例說明方式闡述本發明,其中:
圖1顯示提供對具有不同濃度之液體矯味劑之疏水性經塗覆之API顆粒之d10粒度之評估的圖;
圖2顯示提供對具有不同濃度之液體矯味劑之疏水性經塗覆之API顆粒之d50粒度之評估的圖;
圖3顯示提供對具有不同濃度之液體矯味劑之疏水性經塗覆之API顆粒之d90粒度之評估的圖;
圖4顯示提供對具有不同濃度之純檸檬烯之疏水性經塗覆之API顆粒之d10粒度之評估的圖;
圖5顯示提供對具有不同濃度之純檸檬烯之疏水性經塗覆之API顆粒之d50粒度之評估的圖;
圖6顯示提供對具有不同濃度之純檸檬烯之疏水性經塗覆之API顆粒之d90粒度之評估的圖;且
圖7顯示比較疏水性經塗覆之API與草莓味及橙子味液體矯味劑之各種粒度分析的圖。
Claims (47)
- 一種製備醫藥組合物之方法,其包含: 提供包含基質形成劑、結構形成劑、防通氣劑及溶劑之基質溶液/懸浮液;及 將複數個疏水性顆粒混合至該基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液;及 將該醫藥懸浮液計量至預成型泡罩包中,其中該經計量之醫藥懸浮液之計量重量在目標計量重量之10%內。
- 如請求項1之方法,其中該經計量之醫藥懸浮液之計量重量在目標計量重量之5%內。
- 如請求項1之方法,其中該經計量之醫藥懸浮液之計量重量在目標計量重量之2.5%內。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該複數個疏水性顆粒包含經塗覆之活性醫藥成份(API)。
- 如請求項4之方法,其中該經塗覆之API包含消炎藥、鎮痛藥、抗精神病藥、止吐藥、輕瀉藥、止瀉藥、抗組織胺藥或抗抑鬱藥中之一或多者。
- 如請求項4或5之方法,其中該功能性塗覆之API之該組合物包含30-90 % w/w API。
- 如請求項1至6中任一項之方法,其中該基質溶液/懸浮液包含黏度調節劑。
- 如請求項7之方法,其中該黏度調節劑包含黃原膠。
- 如請求項1至8中任一項之方法,其中將複數個疏水性顆粒混合至該基質溶液/懸浮液中包含在15-20℃下線上混合。
- 如請求項1至9中任一項之方法,其中該防通氣劑包含萜烯或萜品醇中之一或多者。
- 如請求項1至10中任一項之方法,其中該防通氣劑包含液體矯味劑。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中該防通氣劑包含含有檸檬烯之液體矯味劑。
- 如請求項1至12中任一項之方法,其中該防通氣劑包含橙味矯味劑、檸檬味矯味劑、葡萄柚味矯味劑、酸檸檬味矯味劑、草莓味矯味劑或薄荷味矯味劑中之一或多者。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中該基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液包含0.1-1.5 % w/w防通氣劑。
- 如請求項1至14中任一項之方法,其中該基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液包含2.0-5.0 % w/w基質形成劑。
- 如請求項1至15中任一項之方法,其中該基質懸浮液/溶液或醫藥懸浮液包含1.0-5.0 % w/w結構形成劑。
- 一種醫藥組合物,其係藉由包含以下步驟之方法製備: 提供包含基質形成劑、結構形成劑、防通氣劑及溶劑之基質溶液/懸浮液;及 將複數個疏水性顆粒混合至該基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液;及 將該醫藥懸浮液計量至預成型泡罩包中,其中該經計量之醫藥懸浮液之計量重量在目標計量重量之10%內。
- 如請求項17之醫藥組合物,其中該經計量之醫藥懸浮液之計量重量在目標計量重量之5%內。
- 如請求項17之醫藥組合物,其中該經計量之醫藥懸浮液之計量重量在目標計量重量之2.5%內。
- 如請求項17至19中任一項之醫藥組合物,其中該複數個疏水性顆粒包含經塗覆之活性醫藥成份(API)。
- 如請求項20之醫藥組合物,其中該經塗覆之API包含消炎藥、鎮痛藥、抗精神病藥、止吐藥、輕瀉藥、止瀉藥、抗組織胺藥或抗抑鬱藥中之一或多者。
- 如請求項20或21之醫藥組合物,其中該醫藥組合物包含65-85 % w/w API。
- 如請求項17至22中任一項之醫藥組合物,其中該基質溶液/懸浮液包含黏度調節劑。
- 如請求項23之醫藥組合物,其中該黏度調節劑包含黃原膠。
- 如請求項17至24中任一項之醫藥組合物,其中將複數個疏水性顆粒混合至該基質溶液/懸浮液中包含在15-20℃下線上混合。
- 如請求項17至25中任一項之醫藥組合物,其中該防通氣劑包含萜烯或萜品醇中之一或多者。
- 如請求項17至26中任一項之醫藥組合物,其中該防通氣劑包含液體矯味劑。
- 如請求項17至27中任一項之醫藥組合物,其中該防通氣劑包含含有檸檬烯之液體矯味劑。
- 如請求項17至28中任一項之醫藥組合物,其中該防通氣劑包含橙味矯味劑、檸檬味矯味劑、葡萄柚味矯味劑、酸檸檬味矯味劑、草莓味矯味劑或薄荷味矯味劑中之一或多者。
- 如請求項17至29中任一項之醫藥組合物,其中該基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液包含0.1-1.5 % w/w防通氣劑。
- 如請求項17至30中任一項之醫藥組合物,其中該基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液包含2.0-5.0 % w/w基質形成劑。
- 如請求項17至31中任一項之醫藥組合物,其中該基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液包含1.0-5.0 % w/w結構形成劑。
- 一種治療患者之方法,其包含向患者投與如請求項17至32中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項33之方法,其中該患者係人類。
- 一種醫藥組合物,其包含: 複數個API顆粒; 囊封該複數個API顆粒之每一API顆粒的塗覆材料; 基質形成劑; 結構形成劑;及 防通氣劑。
- 如請求項35之醫藥組合物,其中該醫藥組合物係藉由生成包含該基質形成劑、該結構形成劑及該防通氣劑之基質溶液/懸浮液來形成。
- 如請求項35或36之醫藥組合物,其中該複數個API顆粒包含消炎藥、鎮痛藥、抗精神病藥、止吐藥、輕瀉藥、止瀉藥、抗組織胺藥或抗抑鬱藥中之一或多者。
- 如請求項35至37中任一項之醫藥組合物,其中該基質溶液/懸浮液包含黏度調節劑。
- 如請求項38之醫藥組合物,其中該黏度調節劑包含黃原膠。
- 如請求項35至39中任一項之醫藥組合物,其中該防通氣劑包含萜烯或萜品醇中之一或多者。
- 如請求項35至40中任一項之醫藥組合物,其中該防通氣劑包含液體矯味劑。
- 如請求項35至41中任一項之醫藥組合物,其中該防通氣劑包含含有檸檬烯之液體矯味劑。
- 如請求項35至42中任一項之醫藥組合物,其中該防通氣劑包含橙味矯味劑、檸檬味矯味劑、葡萄柚味矯味劑、酸檸檬味矯味劑、草莓味矯味劑或薄荷味矯味劑中之一或多者。
- 如請求項35至43中任一項之醫藥組合物,其中該醫藥組合物包含65-85 % w/w API。
- 如請求項35至44中任一項之醫藥組合物,其中該醫藥組合物包含1-5 % w/w防通氣劑。
- 如請求項35至45中任一項之醫藥組合物,其中該醫藥組合物包含3-10 % w/w基質形成劑。
- 如請求項35至46中任一項之醫藥組合物,其中該醫藥組合物包含3-10 % w/w結構形成劑。
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