KR20210130144A - 인-라인 혼합 동안 현탁액의 에어레이션 최소화 - Google Patents

인-라인 혼합 동안 현탁액의 에어레이션 최소화 Download PDF

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KR20210130144A
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로잘린 맥로린
사이먼 앤드류 마틴 호위스
조나단 화이트하우스
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카탈렌트 유.케이. 스윈던 지디스 리미티드
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Abstract

제조 공정 동안 약학적 현탁액 에어레이션을 최소화할 수 있는 약학적 조성물 및 약학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 약학적 조성물은 복수의 API 입자; 복수의 API 입자의 각 API 입자를 캡슐화하는 코팅 물질; 및 매트릭스 형성자, 구조 형성자 및 항-폭기화 제제를 포함하는 매트릭스 용액/현탁액을 포함한다.

Description

인-라인 혼합 동안 현탁액의 에어레이션 최소화
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2019년 2월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/809,293의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
발명의 분야
이것은 소수성 미립자의 약학적 현탁액의 에어레이션을 최소화할 수 있는 조성물 및 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 코팅된 활성 약학적 성분 (API)의 약학적 현탁액의 API 입자에 대한 기능성 코팅의 무결성을 유지하면서 개선된 용량 중량 정확도를 위해 에어레이션을 최소화할 수 있는 조성물 및 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
약학적 조성물은 전형적으로 활성 약학적 성분뿐만 아니라 하나 이상의 비활성 성분 둘 모두를 포함한다. 활성 약학적 성분 (API)은 생물학적으로 활성이고 환자의 증상, 질환, 장애 및/또는 질병에 직접적으로 영향을 미치도록 설계된다. 한편, 약학적 조성물의 비활성 성분(들)은 약학적으로 불활성이고 장기 안정화 개선, 고체 제형의 충전 또는 희석, 약물 흡수 촉진, 액체 제형의 점도 변경, 용해도 향상 및/또는 약학적 조성물의 제조 지원을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 목적으로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 일 유형은 구강-붕해정 (ODT)이다. ODT는 삼키는 어려움이 있을 수 있는 소아 환자, 노인 환자, 동물 환자 및/또는 기타 유형의 환자를 대상으로 하는 약학적 조성물이다. 이들 유형의 경구로 투여된 약학적 조성물의 경우, API의 맛을 가리기 위해 비활성 성분이 사용될 수 있다.
코팅은 API를 함유하는 정제를 코팅하거나 API 입자 자체를 직접적으로 코팅함에 의해 약학적 조성물의 맛을 가리기 위해 사용될 수 있다. 불활성 성분은 API의 습식 코팅 또는 건식 코팅에 의해 API의 맛을 가리기 위해 사용되어 API 입자를 둘러싸는 기능성 코팅을 생성하여 구강에서 API 방출을 방지할 수 있다. 습식 입자 코팅에서는, 비활성 성분 (중합체 및 첨가제)을 용매 또는 물에 용해 또는 분산시켜 현탁액 또는 용액을 형성한다. 이 현탁액 또는 용액은 API 입자의 표면 상으로 분사되어 용매 또는 물의 증발에 의해 코팅 필름을 형성할 수 있다. 습식 입자 코팅에 대한 기술의 예는 마이크로캡슐화, 유동층 코팅, 용매 증발, 분무 건조, 팬 코팅 등을 포함한다. 건식 입자 코팅 (무용매 코팅으로도 지칭됨)에서는, API 입자는 비활성 성분 (중합체 및 첨가제)의 미세 입자로 기계적으로 코팅되어 입자 복합체를 형성한다. 건식 입자 코팅의 예는 핫멜트 코팅, 초임계 코팅, 임팩션 코팅, 정전기 코팅 등을 포함한다. 맛-가림 비활성 성분으로 코팅된 API 입자는, 그렇지 않으면 특히 구강에서 용해 또는 붕해되는 약학적 조성물에 대해 부정적인 환자 경험 및 불량한 준수를 초래할 수 있는, 삼키기 어렵거나 맛에 민감성이 있는 환자에게 보다 쾌적한 경험을 제공할 수 있다. 그러나, API를 코팅하기 위해 사용되는 많은 물질은 소수성이다. 따라서, 코팅된 API 입자는 소수성이다.
약학적 조성물을 작고 투여 가능한 형태로 정확하게 분배하기 위해, 소수성 코팅된 API 입자를 매트릭스 용액/현탁액에 배치하여 약학적 현탁액을 형성할 수 있다. 약학적 현탁액을 형성하기 위한 API 혼합은 개선된 투여 정확도를 허용한다. 종종, 소수성 코팅된 API 입자를 포함하는 이 약학적 현탁액은 주형 안으로 투여되고, 건조될 수 있으며, 성형된 물품은 그 다음, 예를 들어, 병 안으로 옮겨질 수 있다. 그러나, 이 종류의 약학적 조성물의 취급은 손상 및 오염과 같은 위험을 증가시킬 수 있다.
따라서, 오늘날 많은 API 현탁액은 대신 미리 형성된 블리스터 팩 안으로 투여된다. 미리 형성된 블리스터 팩은 상기에 기술된 취급 단계 중 하나를 제거한다. 주형 안으로 투여하고 그 다음 성형된 물품을 포장용 병으로 옮기는 것 대신, 미리 형성된 블리스터 팩은 제작자가 약학적 현탁액을 건조되고, 그 다음 밀봉되고 포장될 수 있는 미리 형성된 블리스터 팩 안으로 투여할 수 있게 한다. 따라서, 미리 형성된 블리스터 팩은 약학적 조성물이 저장될 수 있는 주형 및 패키지 둘 모두로 역할을 한다.
발명의 요약
약학적 현탁액에서 소수성 API 입자의 에어레이션을 최소화할 수 있는 조성물 및 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 소수성 코팅된 API 입자는 약학적 현탁액을 형성하도록 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합되어 주형 안으로 정확하게 투여되어 환자에게 투여하기 위한 고형 약학적 조성물 (즉, 물품, 정제 등)을 형성할 수 있다. 그러나, 코팅된 API 입자의 소수성은 코팅된 API 입자가 매트릭스 용액/현탁액 안으로 분산하는 것을 저항하게 한다. 결과적으로, 이것은 공기가 에어레이션이라고도 알려진 약학적 현탁액과 함께 연행되게 할 수 있다. 약학적 현탁액의 연행된 공기 또는 에어레이션은 약학적 현탁액에서 코팅된 API 입자의 상 분리를 유발하여, 비-균질한 약학적 현탁액을 유발할 수 있다. 에어레이션 및 비-균질한 약학적 현탁액은 미리 형성된 블리스터 팩 안으로 투여된 소수성 API 입자를 포함하는 약학적 현탁액의 빈약한 용량 중량 정확도 및 완제품 (즉, 약학적 조성물)에서 빈약한 함량 균일성을 초래할 수 있다.
항-에어레이션 및/또는 에어레이션 최소화의 전통적인 기계적 수단은 약학적 현탁액의 높은 점도에 기인하여 성공적인 것으로 발견되지 않았다. 예를 들어, 에어레이션 최소화는 약학적 현탁액에 진공을 적용함에 의해 달성될 수 있지만, 조성 및 추가 처리 요구에 따라 이 접근법은 적합하지 않을 수 있다. 특히, 약학적 현탁액에 진공을 적용하는 것은 점성 현탁액이 연행된 공기 "상에 유지"하기 때문에 현탁액이 상승할 수 있다. 휘발성 제형 구성성분은 또한 진공 처리 중에 손실될 수 있다. 더욱이, 에탄올 또는 시메티콘 에멀젼과 같은 전통적인 항-폭기화 제제는 현탁액을 항-폭기화하는데 유사하게 비효율적이다.
따라서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 소수성 코팅된 API 입자를 포함하는 약학적 현탁액의 에어레이션을 최소화하여 약학적 현탁액의 균질성을 개선하고 용량 중량 정확도를 증가시킨다. 구체적으로, 제공된 실시형태는 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 화학적 화합물을 포함하는 매트릭스 용액/현탁액을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액은 테르펜 리모넨을 포함할 수 있다. 리모넨과 같은 테르펜-포함 화학적 화합물을 도입함에 의해, 소수성 코팅된 API 입자는 매트릭스 용액/현탁액 안으로 더 쉽게 통합되어, 약학적 현탁액의 전체적인 에어레이션을 최소화할 수 있다.
본 명세서에 제공된 용액, 현탁액 및 조성물은 소수성 코팅된 API 입자와 관련하여 기술된다. 그러나, 본 명세서에 제공된 용액, 현탁액 및 조성물 및 용액, 현탁액 및 조성물을 제조하는 방법은 약학적 현탁액 안으로 혼합될 수 있는 임의의 소수성 물질의 에어레이션을 최소화하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에 따라 다른 유형의 조성물이 현탁액 조성물 안으로 혼합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 방법은 매트릭스 형성자, 구조 형성자, 항-폭기화 제제 및 용매를 포함하는 매트릭스 용액/현탁액을 제공하는 단계; 및 복수의 소수성 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하여 약학적 현탁액을 형성하는 단계; 및 약학적 현탁액을 미리형성된 블리스터 팩 안으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 투여된 약학적 현탁액의 분배 또는 투여된 중량은 목표 투여 중량의 10.0 퍼센트 이내이다. 방법의 일부 실시형태에서, 투여된 약학적 현탁액의 분배된 중량 백분율은 목표 투여 중량의 5.0 퍼센트 이내이다. 방법의 일부 실시형태에서, 투여된 약학적 현탁액의 분배된 중량은 목표 투여 중량의 2.5 퍼센트 이내이다. 방법의 일부 실시형태에서, 투여된 약학적 현탁액의 분배된 중량은 목표 투여 중량의 1.0 퍼센트 이내이다. 방법의 일부 실시형태에서, 복수의 소수성 입자는 코팅된 활성 약학적 성분 (API)을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 코팅된 API는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 기능적으로-코팅된 API의 조성물은 30-90% w/w API를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액은 점도 조절제를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 잔탄 검을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 복수의 소수성 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하는 것은 섭씨 15-20℃에서 인-라인 혼합하는 것을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 테르펜 또는 테르피놀 중 하나 이상을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 액체 향료를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 리모넨을 포함하는 액체 향료를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 오렌지 향료, 레몬 향료, 자몽 향료, 라임 향료, 딸기 향료 또는 페퍼민트 향료 중 하나 이상을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액은 0.1-1.5% w/w 항-폭기화 제제를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액은 2.0-5.0% w/w 매트릭스 형성자를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액은 1.0-5.0% w/w 구조 형성자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물이 제공되며, 본 약학적 조성물은 매트릭스 형성자, 구조 형성자, 항-폭기화 제제 및 용매를 포함하는 매트릭스 용액/현탁액을 제공하는 단계; 및 복수의 소수성 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하여 약학적 현탁액을 형성하는 단계; 및 약학적 현탁액을 미리형성된 블리스터 팩 안으로 투여하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며, 여기서 투여된 약학적 현탁액의 분배된 중량 백분율은 목표 투여 중량의 10.0 퍼센트 이내이다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 투여된 현탁액의 분배된 중량은 목표 투여 중량의 5.0 퍼센트 이내이다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 투여된 현탁액의 분배된 중량은 목표 투여 중량의 2.5 퍼센트 이내이다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 투여된 현탁액의 분배된 중량은 목표 투여 중량의 1.0 퍼센트 이내이다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 복수의 소수성 입자는 코팅된 활성 약학적 성분 (API)을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 코팅된 API는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 기능적으로-코팅된 API의 조성물은 30-90% w/w API를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액은 점도 조절제를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 잔탄 검을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 복수의 소수성 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하는 것은 섭씨 15-20℃에서 인-라인 혼합하는 것을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 테르펜 또는 테르피놀 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 액체 향료를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 리모넨을 포함하는 액체 향료를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 오렌지 향료, 레몬 향료, 자몽 향료, 라임 향료, 딸기 향료 또는 페퍼민트 향료 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 1-5% w/w 항-폭기화 제제를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 3-10% w/w 매트릭스 형성자를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 3-10% w/w 구조 형성자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 환자에게 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 인간이다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물이 제공되며, 본 약학적 조성물은 복수의 API 입자; 복수의 API 입자의 각 API 입자를 캡슐화하는 코팅 물질; 매트릭스 형성자; 구조 형성자; 및 항-폭기화 제제를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 매트릭스 형성자, 구조 형성자 및 항-폭기화 제제를 포함하는 매트릭스 용액/현탁액을 생성함에 의해 형성된다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 복수의 API 입자는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액은 점도 조절제를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 잔탄 검을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 테르펜 또는 테르피놀 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 액체 향료를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 리모넨을 포함하는 액체 향료를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 항-폭기화 제제는 오렌지 향료, 레몬 향료, 자몽 향료, 라임 향료, 딸기 향료 또는 페퍼민트 향료 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 기능적으로 코팅된 API의 조성물은 30-90% w/w API를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 1-5% w/w 항-폭기화 제제를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 3-10% w/w 매트릭스 형성자를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 3-10% w/w 구조 형성자를 포함한다.
본 발명은 단지 예로서 첨부된 도면을 참고하여 이제 설명될 것이며, 여기서:
도 1은 다양한 농도의 액체 향료로 소수성 코팅된 API 입자의 d10 입자 크기의 평가를 제공하는 그래프를 도시하고;
도 2는 다양한 농도의 액체 향료로 소수성 코팅된 API 입자의 d50 입자 크기의 평가를 제공하는 그래프를 도시하고;
도 3은 다양한 농도의 액체 향료로 소수성 코팅된 API 입자의 d90 입자 크기의 평가를 제공하는 그래프를 도시하고;
도 4는 다양한 농도의 순수한 리모넨으로 소수성 코팅된 API 입자의 d10 입자 크기의 평가를 제공하는 그래프를 도시하고;
도 5는 다양한 농도의 순수한 리모넨으로 소수성 코팅된 API 입자의 d50 입자 크기의 평가를 제공하는 그래프를 도시하고;
도 6은 다양한 농도의 순수한 리모넨으로 소수성 코팅된 API 입자의 d90 입자 크기의 평가를 제공하는 그래프를 도시하고; 그리고
도 7은 딸기 및 오렌지 액체 향료로 소수성 코팅된 API의 다양한 입자 크기 분석을 비교한 그래프를 도시한다.
소수성 코팅된 API 입자를 포함하는 약학적 현탁액의 에어레이션을 최소화하도록 배합된 조성물이 본원에서 제공된다. 또한, 소수성 코팅된 API 입자를 포함하는 약학적 현탁액의 에어레이션을 최소화하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시형탸에서 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 화학적 화합물을 매트릭스 용액/현탁액에 첨가하는 예시적인 실시형태가 본원에서 제공된다. 구체적으로, 본 명세서에 제공된 현탁액의 실시형태는 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 액체 향료를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 액체 향료(들)는 테르펜 리모넨을 포함할 수 있다. 특정 화학적 화합물, 및 특히 리모넨을 포함하는 액체 향료의 첨가는 약학적 현탁액의 에어레이션을 최소화하고, 약학적 현탁액의 균질성을 증가시키고, 약학적 현탁액이 주형 안으로 주입될 때 용량 중량 정확도를 개선할 수 있다. 본 명세서에 사용된, "용량 중량 정확도" 및 관련 용어는 약학적 현탁액을 미리-형성된 주형 안으로 정확하게 분배하는 능력을 지칭한다. 약학적 현탁액의 용량 중량 정확도는 균질성, 점도, 화학적 구성성분, 투여 기기 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 변수에 의존할 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 항-에어레이션 및/또는 에어레이션 최소화의 전통적인 기계적 수단은 약학적 현탁액의 높은 점도로 인해 성공적인 것으로 발견되지 않았다. 예를 들어, 현탁액에 진공을 적용하면 점성 현탁액이 연행된 공기 "상에 유지"하기 때문에 현탁액의 높이가 상승할 수 있다. 휘발성 제형 성분은 또한 진공 처리 동안 손실될 수 있다. 더욱이, 에탄올 또는 시메티콘 에멀젼과 같은 통상의 항-폭기화 제제는 현탁액을 항-폭기화하는데 유사하게 비효과적이다.
따라서, 일부 화학적 화합물, 및 특히 테르펜 및/또는 테르피놀 예컨대 리모넨을 포함하는 액체 향료는 소수성 코팅된 API 입자가 매트릭스 용액/현탁액에 혼합될 때 약학적 현탁액의 에어레이션을 최소화할 수 있음이 발견되었다. 에어레이션을 최소화함에 의해, 소수성 코팅된 API 입자가 약학적 현탁액 전체에 더 효율적이고 효과적으로 분산된다. 이 증가된 분산은 현탁액의 균질성, 용량 중량 정확도 및 완제품의 함량 균일성을 증가시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자 또는 약학적 조성물은 30.0 내지 90.0% w/w API를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자 또는 약학적 조성물은 40.0 내지 85.0% w/w, 50.0 내지 80.0% w/w, 또는 70.0 내지 80.0% w/w API를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자 또는 약학적 조성물은 40.0% w/w 초과, 50.0% w/w 초과, 60.0% w/w 초과, 65% w/w 초과, 70.0% w/w 초과, 75.0% w/w 초과, 80.0% w/w 초과, 또는 85.0% w/w 초과의 API를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자 또는 약학적 조성물은 90.0% w/w 미만, 85.0% w/w 미만, 80.0% w/w 미만, 75.0% w/w 미만, 70.0% w/w 미만, 60.0% w/w 미만, 50.0% w/w 미만, 또는 40.0% w/w 미만의 API를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 실시형태에 따른 약학적 현탁액의 에어레이션을 최소화하기 위해 제공된 조성물 및 방법은 무용매 혼합 공정에 의해 제조된 소수성 코팅된 API 입자와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 아래에 제공된 일부 실시형태는 무용매 혼합 공정에 의해 제조된 하나 이상의 소수성 코팅된 API 입자를 포함하는 약학적 현탁액의 맥락에서 아래에 기술된다. 그러나, 당업자는 현탁액의 에어레이션을 최소화하기 위한 개시된 방법의 다른 적용을 쉽게 인식할 수 있다. 예를 들어, 비활성 성분으로 API를 코팅하거나 캡슐화하는데 사용될 수 있는 다양한 혼합 공정은 당 코팅, 필름 코팅, 기타 미세캡슐화의 변형, 압축 코팅, 기타 변형의 건조 코팅, 용융 코팅, 딥 코팅, 회전 다이 코팅, 정전기 코팅 및/또는 기타 적절한 유형의 코팅을 포함한다.
상기 기술된 바와 같이, 소수성 코팅된 API 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하면 연행된 공기 또는 공기 버블가 액체에 생성될 수 있다. 코팅된 API 입자는 소수성이기 때문에, 그것은 일반적으로 매트릭스 용액/현탁액에 대한 친화성이 낮다. 따라서, 매트릭스 용액/현탁액과 쉽게 회합되고 분산되는 대신에, 소수성 코팅된 API 입자는 바람직하게는 연행된 공기와 회합한다. 많은 유체에서 공기 버블은 전형적으로 유체의 표면으로 이동하여 위의 공기 안으로 사라진다. 그러나, 소수성 코팅된 API 입자는 연행된 공기에 대해 친화력을 갖기 때문에, 소수성 코팅된 API 입자는 공기 버블 "상에 유지"하여, 그들이 표면으로 이동하고 유체 위의 공기 안으로 방출되는 것을 방지한다. 이로 인해 약학적 현탁액이 에어레이션된다. 현탁액의 에어레이션은 상 분리를 야기할 수 있고, 따라서 비-균질성 약학적 현탁액이 될 수 있다. 투여 펌프에 의해 도입된 전단력에 노출되면 상 분리가 또한 과장될 수 있다. 비-균질성 약학적 현탁액은 투여 펌프를 통과할 때 펌프 정체를 야기할 수 있으며, 이는 부정확한 용량 중량 및 완제품 전반에 걸쳐 균일성의 결여뿐만 아니라 중단을 통한 열악한 생산 효율성으로 이어질 수 있다.
추가적으로, 소수성 코팅된 API 입자를 포함하는 약학적 현탁액은 소수성 코팅된 API 입자의 높은 장입 (즉, 최대한 50 중량% 소수성 코팅된 API 입자)으로 인해 높은 점도를 가질 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 소수성 코팅된 API 입자의 현탁액 안으로 인-라인 혼합하는 동안 공기를 현탁액 안으로 연행하는 것은 현탁액의 점도를 더욱 더 증가시킬 수 있다. 따라서, 약학적 현탁액의 상 분리 및 비-균질성은 최종 제품 (즉, 약학적 조성물)의 용량 중량 정확도 및 균일성에 악영향을 미칠뿐만 아니라 증가된 점도 역시 마찬가지이다.
흥미롭게도, 특정 화학적 화합물이 매트릭스 용액/현탁액에 첨가될 때 소수성 코팅된 API 입자를 포함하는 약학적 현탁액의 에어레이션을 최소화할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 본 명세서에 제공된 일부 실시형태에 따른 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 화학적 화합물은 소수성 코팅된 API 입자의 매트릭스 용액/현탁액 안으로의 인-라인 혼합에 의해 야기되는 현탁액 내 연행된 공기의 양을 최소화할 수 있다. 예를 들어, 상대적으로 낮은 농도에서도 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 액체 향료를 포함하는 매트릭스 용액/현탁액은 약학적 현탁액의 에어레이션을 최소화할 수 있다. 구체적으로, 리모넨을 포함하는 하나 이상의 액체 향료를 포함하는 매트릭스 용액/현탁액은 소수성 코팅된 API 입자의 인-라인 혼합 동안 약학적 현탁액에서 에어레이션을 최소화할 수 있다는 것이 발견되었다. 테르펜 및 테르피놀을 포함한 다른 화학적 화합물 또한 현탁액의 에어레이션을 최소화하는데 성공적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 테르펜 예컨대 리모넨, 카르본, 휴물렌, 탁사디엔 및 스쿠알렌을 포함하는 화학적 화합물은 현탁액의 에어레이션을 최소화하는데 적합할 수 있다. 테르피놀은 또한 적절한 항-폭기화 제제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 순수한 테르펜 및/또는 순수한 테르피놀이 항-폭기화 제제로서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 액체 향료가 항-폭기화 제제로서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 다른 적합한 화학적 화합물이 항-폭기화 제제로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "활성 약학적 성분" 또는 "API"는 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 의약품을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해 임의의 API가 사용될 수 있다. 적합한 API는, 제한 없이: 진통제 및 항-염증제, 제산제, 구충제, 항-부정맥제, 항-박테리아제, 항-응고제, 항-우울제, 항-당뇨제, 항-설사제, 항-간질제, 항-진균제, 항-통풍제, 항고혈압제, 항-말라리아제, 항-편두통제, 항-무스카린제, 항-신생물제 및 면역억제제, 항-원생동물제, 항-정신병제, 항-구토제, 항류마티스제, 항-갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 보조제, 진정제, 수면제 및 신경이완제, 베타-차단제, 심장 이뇨제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 세포독성제, 충혈제거제, 이뇨제, 효소, 항-파킨슨병제, 위장약, 히스타민 수용체 길항제, 완하제, 지질 조절제, 국소 마취제, 신경근제, 질산염 및 항-협심증제, 영양제, 오피오이드 진통제, 경구 백신, 단백질, 펩티드 및 재조합 약물, 하제, 성 호르몬 및 피임약, 살정제 및 자극제; 및 이들의 조합을 포함한다. 이들 API의 특정 예의 목록은 미국 특허 번호 6,709,669에서 찾을 수 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. 존재하는 경우, API는 임상 연구에 의해 확립된 바와 같이 필요한 생리적 효과를 나타내는데 필요한 양으로 약학적 제형에 존재한다. 당업자는 본 개시내용에 따라 제조된 복용량 형태에 포함시킬 적절한 양의 API를 쉽게 결정할 수 있다. 부가적으로, 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 조성물을 제조하는 방법은 상기-열거된 API에 제한되지 않는다. 매트릭스 용액/현탁액은 API 자체가 아니라 API의 코팅과 상호작용하기 때문에 본 명세서에 기술된 에어레이션 거동은 API와 무관하다.
일부 액체 향료와 같은 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 일부 화학적 화합물에 제기된 한 가지 도전은 그것이 상대적으로 유성인 경향이 있다는 것이다. 통상의 오일 및 물과 마찬가지로 이들 유성 화학적 화합물은 매트릭스 용액/현탁액 안으로 쉽게 분산되지 않을 수 있다. 그러나, 아래에서 논의되는 바와 같이, 여기의 실시형태에 따른 매트릭스 용액/현탁액은 매트릭스 형성자로서 젤라틴을 포함할 수 있다. 젤라틴은 본질적으로 순한 계면활성제이다. 계면활성제는 두 물질 사이의 표면 장력을 낮출 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액의 젤라틴은 유성 화학적 화합물과 매트릭스 용액/현탁액 사이의 표면 장력을 감소시킬 수 있다. 이는 매트릭스 용액/현탁액 안으로 액체 향료와 같은 유성 화학적 화합물의 적절한 통합을 허용할 수 있다.
테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 화학적 화합물을 사용하지 않는 정상적인 가공 조건 하에서, 소수성 코팅된 API 입자의 코팅은 매트릭스 용액/현탁액 안으로 소수성 코팅된 API 입자를 혼합하는데 필요한 전단력으로 인해 시간이 지남에 따라 침식된다. 그러나, 코팅이 상당한 기능을 유지하는 2시간 이상의 "가공 윈도우"이 있다. 이 "가공 윈도우"의 정확한 시간은 각 생물에 대해 다양하고 소수성 코팅된 API 입자의 구성성분의 조성, 매트릭스 용액/현탁액의 구성성분, 소수성 코팅된 API 입자를 제조하는데 사용된 물질의 양, API 입자의 물리화학적 특성 및/또는 혼합하는 조건에 따라 달라질 수 있다. 불행히도, 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 화합물의 존재에서 이 "가공 윈도우"는 이들 화학적 화합물과 소수성 코팅된 API 입자의 코팅 사이의 상호작용으로 인해 유의하게 감소될 수 있다. 이들 상호작용은 코팅의 기능적 특성을 손상시킬 수 있다. 예를 들어, 액체 향료와 소수성 코팅된 API 입자의 코팅 사이의 상호작용은 코팅의 맛-가림 기능을 손상시킬 수 있다. 즉, 화학적 화합물이 그 이하에서 코팅을 유의하게 손상시키지 않는 임계 화학적 화합물 (즉, 액체 향료) 농도가 있음있지만, "가공 윈도우"는 소수성 코팅된 API 입자의 코팅이 유의하게 침식되는 만큼 많이 감소되지 않는다는 것이 발견되었다. 따라서, 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 이러한 최적의 화학적 화합물의 양은 현탁액의 에어레이션을 적절히 최소화하여, 균일한 최종 제품을 생성하기 위해 주형 안으로 정확하게 투여될 수 있는 균일한 약학적 현탁액을 초래한다.
부가적으로, 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 화학적 화합물, 및 특히 리모넨을 포함하는 액체 향료는 약학적 현탁액의 빙점을 낮출 가능성이 있으며, 이는 동결-건조에 의해 추가로 처리된 생성물에 대해 용융 결함을 유발할 수 있다. 특히, 리모넨은 -74℃의 빙점을 갖는다. 그러나, 개시된 생성물의 제조 동안 용융 결함이 관찰되지 않았고, 따라서 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 적어도 일부 화학적 화합물이 현탁액에 영향을 미치지 않아 동결 및 동결-건조 공정 단계 다운스트림이 악영향을 받는다. 본 상황 하에서 용융 결함의 결여는 약학적 현탁액의 높은 고형분 함량에 기인하는 것으로 여겨지며, 이는 빙점 강하제 (즉, 리모넨)의 존재에서도 생성물의 구조를 유지하는 데 도움이 된다.
본 명세서에 기술된 실시형태에 따른 매트릭스 용액/현탁액은 매트릭스 형성자, 구조 형성자, 항-폭기화 제제, 점도 조절제 및/또는 용매를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액, 약학적 현탁액 또는 약학적 조성물에서 테르펜 및/또는 테르피놀 (즉, 항-폭기화 제제)을 포함하는 화학적 화합물의 양은 0.001 내지 5.0% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액, 약학적 현탁액 또는 약학적 조성물에서 테르펜 및/또는 테르피놀 (즉, 항-폭기화 제제)을 포함하는 화학적 화합물의 양은 1-5% w/w, 1-4% w/w, 1-3% w/w, 1-2% w/w, 0.05 내지 3.0% w/w, 0.1 내지 2.0% w/w, 또는 0.5 내지 1.0% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 0.001% w/w 초과, 0.01% w/w 초과, 0.05% w/w 초과, 0.1% w/w 초과, 0.3% w/w 초과, 0.5% w/w 초과 w, 0.8% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 1.5% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 2.5% w/w 초과, 3.0% w/w 초과, 3.5% w/w 초과, 4.0% w/w 초과 또는 4.5% w/w 초과의 테르펜 및/또는 테르피놀 (즉, 항-폭기화 제제)을 포함하는 화학적 화합물이 매트릭스 용액/현탁액, 약학적 현탁액, 또는 약학적 조성물에 있다. 일부 실시형태에서, 5.0% w/w 미만, 4.5% w/w 미만, 4.0% w/w 미만, 3.5% w/w 미만, 3.0% w/w 미만, 2.5% w/w 미만 w, 2.0% w/w 미만, 1.5% w/w 미만, 1.0% w/w 미만, 0.8% w/w 미만, 0.6% w/w 미만, 0.3% w/w 미만, 또는 0.1% w/w 미만의 테르펜 및/또는 테르피놀 (즉, 항-폭기화 제제)을 포함하는 화학적 화합물이 매트릭스 용액/현탁액, 약학적 현탁액, 또는 약학적 조성물에 있다. 일부 실시형태에서, 적합한 항-폭기화 제제는 오렌지 향료, 딸기 향료, 민트 향료, 라즈베리 향료, 감초 향료, 오렌지 향료, 레몬 향료, 라임 향료, 자몽 향료, 카라멜 향료, 바닐라 향료, 체리 향료, 포도 향료, 혼합 과일 향료, 투티-프루티 향료 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 따른 매트릭스 용액/현탁액의 매트릭스 형성자는 소수성 코팅된 API 입자에 대해 약리학적으로 허용 가능하거나 불활성인 임의의 수용성 또는 수분산성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 형성자는 젤라틴과 같은 폴리펩티드일 수 있다. 젤라틴은 (물에서 가열함에 의해) 적어도 부분적으로 가수분해될 수 있다. 다른 적합한 매트릭스 형성자 물질은 폴리사카라이드 예컨대 가수분해된 덱스트란, 덱스트린 및 알기네이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 아카시아를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 매트릭스 형성자의 양은 약 0.1 내지 10% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 매트릭스 형성자의 양은 1.0 내지 8.0% w/w 또는 2.0 내지 5.0% w/w를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 매트릭스 형성자의 양은 0.1% w/w 초과, 0.5% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 3.0% w/w 초과, 4.0% w/w 초과, 4.5% w/w 초과, 5.0% w/w 초과, 또는 8.0% w/w 초과를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 매트릭스 형성자의 양은 10% w/w 미만, 8.0% w/w 미만, 6.0% w/w 미만, 5.0% w/w 미만, 4.0% w/w 미만, 3.0% w/w 미만, 2.5% w/w 미만, 2.0% w/w 미만, 1.5% w/w 미만 또는 1.0% w/w 미만을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 매트릭스 형성자의 양은 약 3-15% w/w, 약 4-10% w/w, 또는 약 4-7% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 매트릭스 형성자의 양은 0.1% w/w 초과, 0.5% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 3.0% w/w 초과, 4.0% w/w 초과, 5.0% w/w 초과, 6.0% w/w 초과, 7.0% w/w 초과, 8.0% w/w 초과, 9.0% w/w 초과, 10.0% w/w 초과, 11.0% w/w 초과, 12.0% w/w 초과, 13.0% w/w 초과, 또는 14.0% w/w 초과를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 매트릭스 형성자의 양은 15% w/w 미만, 14.0% w/w 미만, 13.0% w/w 미만, 12.0% w/w 미만, 10.0% w/w 미만, 9.0% w/w 미만, 8% w/w 미만, 7% w/w 미만, 6% w/w 미만, 5% w/w 미만 또는 4.0% w/w 미만을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 따른 매트릭스 용액/현탁액의 구조 형성자 또는 증량제는 당을 포함할 수 있다. 예를 들어, 적합한 구조 형성자는 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스, 글리신, 사이클로덱스트린 또는 이의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구조 형성자는 동결-건조된 복용량 형태에 구조적 견고성을 제공하기 위해 결정화될 때 증량제로서 동결 건조에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 구조 형성자의 양은 약 0.1 내지 10% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 구조 형성자의 양은 1.0 내지 8.0% w/w 또는 2.0 내지 5.0% w/w를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 구조 형성자의 양은 0.1% w/w 초과, 0.5% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 3.0% w/w 초과, 4.0% w/w 초과, 4.5% w/w 초과, 5.0% w/w 초과, 또는 8.0% w/w 초과를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 구조 형성자의 양은 10% w/w 미만, 8.0% w/w 미만, 6.0% w/w 미만, 5.0% w/w 미만, 4.0% w/w 미만, 3.0% w/w 미만, 2.5% w/w 미만, 2.0% w/w 미만, 1.5% w/w 미만 또는 1.0% w/w 미만을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 구조 형성자의 양은 약 3-15% w/w, 약 4-10% w/w, 또는 약 4-7% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 구조 형성자의 양은 0.1% w/w 초과, 0.5% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 3.0% w/w 초과, 4.0% w/w 초과, 5.0% w/w 초과, 6.0% w/w 초과, 7.0% w/w 초과, 8.0% w/w 초과, 9.0% w/w 초과, 10.0% w/w 초과, 11.0% w/w 초과, 12.0% w/w 초과, 13.0% w/w 초과, 또는 14.0% w/w 초과를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 구조 형성자의 양은 15% w/w 미만, 14.0% w/w 미만, 13.0% w/w 미만, 12.0% w/w 미만, 10.0% w/w 미만, 9.0% w/w 미만, 8% w/w 미만, 7% w/w 미만, 6% w/w 미만, 5% w/w 미만 또는 4.0% w/w 미만을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 및 약학적 현탁액은 점도 조절제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른 점도 조절제는 잔탄 검, 알기닌, 구아 검 또는 로커스트 빈 검과 같은 식물성 검, 콜라겐 또는 젤라틴과 같은 단백질, 한천, 카르복시메틸 셀룰로오스, 펙틴 또는 카라기난과 같은 당, 칡가루, 옥수수전분, 카타쿠리 전분, 감자 전분, 사고야자 또는 타피오카와 같은 전분 및/또는 기타 적합한 점도 조절제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액, 약학적 현탁액 또는 약학적 조성물에서 점도 조절제의 양은 0 내지 0.2% w/w 또는 0.01 내지 0.1% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액, 약학적 현탁액, 또는 약학적 조성물에서 점도 조절제의 양은 0.01% w/w 초과, 0.03% w/w 초과, 0.05% w/w 초과, 0.07% w/w 초과, 0.1% w/w 초과, 0.12% w/w 초과, 0.15% w/w 초과, 또는 0.17% w/w 초과일 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액, 약학적 현탁액 또는 약학적 조성물에서 점도 조절제의 양은 0.2% w/w 미만, 0.18% w/w 미만, 0.15% w/w 미만, 0.12% w/w 미만, 0.1% w/w 미만, 0.08% w/w 미만, 0.06% w/w 미만, 또는 0.03% w/w 미만일 수 있다.
현탁액/용액 및 약학적 현탁액의 용매는 물일 수 있지만, 현탁액/용액은 공용매를 또한 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용매는 에탄올, 알코올, 이소프로판올, 기타 저급 알칸올, 물 (예를 들어, 정제수) 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매 및/또는 공용매는 tert-부틸 알코올과 같은 알코올일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 제형의 나머지 잔량은 용매이다 (즉, Q.S. 100%).
매트릭스 용액/현탁액 및 약학적 현탁액은 또한 추가의 약학적으로 허용 가능한 제제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 추가의 약학적으로 허용 가능한 제제 또는 부형제는 제한 없이, 당, 염화나트륨 및 규산 알루미늄과 같은 무기 염, 개질된 전분, 방부제, 항산화제, 착색제, 향료, pH 조절제, 감미료, 맛-가림 제제 및 이의 조합을 포함한다. 적합한 착색제는 적색, 흑색 및 황색 산화철 및 FD & C 청색 2호 및 FD & C 적색 40호와 같은 FD & C 염료 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 pH 조절제는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산, 말레산, 수산화나트륨 (예를 들어, 3% w/w 수산화나트륨 용액) 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 감미료는 아스파탐, 아세설팜 K, 수크랄로스 및 타우마틴, 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 맛-가림 제제는 중탄산나트륨, 이온-교환 수지, 사이클로덱스트린 포접 화합물, 흡착물 또는 마이크로캡슐화 활성제 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 당업자는 원하는 경우 이들 다양한 추가의 부형제의 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적 현탁액은 API를 섭씨 10-40, 15-25 또는 15-20도의 온도에서 하나 이상의 코팅 물질과 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 물질은 섭씨 40도 미만, 35도 미만, 30도 미만, 25도 미만, 20도 미만, 또는 15도 미만의 온도에서 혼합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 물질은 섭씨 10도 초과, 15도 초과, 20도 초과, 25도 초과, 30도 초과, 또는 35도 초과의 온도에서 혼합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 물질은 PharmaRAM II 음향 믹서, RAM 5 Pharma 음향 믹서 또는 RAM 55 Pharma 믹서 (Resodyn Mixers)를 사용하여 혼합될 수 있다.
약학적 조성물은 약학적 현탁액을 미리형성된 블리스터 팩 안으로 투여함에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 동결-건조된 구강 붕해정은 약학적 현탁액을 블리스터 팩 안으로 투여함에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여하는 펌프는 부피로 펌핑되지만 공정은 중량으로 제어된다. 따라서, 하나의 복용량 형태에서 다음으로 함량 균일성을 보장하기 위해, 투여 공정은 투여된 현탁액의 부피-대-중량 백분율 또는 투여된 약학적 현탁액의 분배된 중량이 일관되도록 제어될 수 있다. 예를 들어 부피-대-중량 백분율은 10 퍼센트 이내, 8 퍼센트 이내, 6 퍼센트 이내, 5 퍼센트 이내, 4 퍼센트 이내, 3 퍼센트 이내, 2 퍼센트 이내, 1.5 퍼센트 이내, 1 퍼센트 이내, 이내 0.5 퍼센트 또는 0.25 퍼센트 이내로 일관될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여된 약학적 현탁액의 중량은 목표 투여 중량의 10 퍼센트 이내, 8 퍼센트 이내, 6 퍼센트 이내, 5 퍼센트 이내, 4 퍼센트 이내, 2.5 퍼센트 이내, 2 퍼센트 이내, 1.5 퍼센트 이내, 1 퍼센트 이내, 0.5 퍼센트 이내 또는 0.25 퍼센트 이내이다. 부가적으로, 현탁액의 점도는 투여의 용이성을 위해 충분히 낮게 유지되어야 한다. 상술한 바와 같이, 현탁액의 높은 점도는 투약 동안 펌프 정체를 야기할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물의 각 복용량 형태는 미국 약전의 함량 균일성 요건을 충족한다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물의 각 복용량 형태는 미국 약전의 제품 품질 요건 (예를 들어, 휘발성 함량, 붕해, 정제 파괴력, 복용량 단위의 균일성, 등)을 충족한다.
실시예
에어레이션 최소화에서 테르펜 및/또는 테르피놀을 포함하는 화학적 화합물의 효과는 시간에 걸쳐서 약학적 현탁액에서 소수성 코팅된 API 입자의 입자 크기를 측정함에 의해 부분적으로 결정될 수 있다. 화학적 화합물이 효과적인 경우, 현탁액의 에어레이션은 적절하게 낮고 소수성 코팅된 API 입자의 입자 크기는 일정하게 유지되거나 시간에 걸쳐 거의 감소하지 않을 것이다. 효과가 없다면, 약학적 현탁액의 에어레이션은 원하는 것보다 높을 것이고 소수성 코팅된 API 입자의 입자 크기는 시간에 걸쳐서 더 실질적으로 감소할 수 있다. 약학적 현탁액의 에어레이션의 정도는 혼합 용기에서 거품의 높이의 측정에 의해 평가된다. 기능적으로-코팅된 입자의 입자 크기는 레이저 회절, Malvern Mastersizer와 같은 입자 분석기 또는 임의의 기타 미세 입자 분석에 적합한 수단을 사용하여 측정될 수 있다.
실시예 1: 다양한 수준의 리모넨, 오렌지 향료 및 딸기 향료를 함유하는 매트릭스 용액/현탁액에 코팅된 API 입자를 혼합함에 의해 일련의 현탁 혼합물이 제조되었다. 이들 현탁액으로부터 거품의 높이는 각각 표 1, 2 및 3에 요약되어 있다.
Figure pct00001
표 1: 다양한 수준의 리모넨을 함유하는 혼합물로부터 거품 높이
Figure pct00002
표 2: 다양한 수준의 오렌지 향료를 함유하는 혼합물로부터 거품 높이
Figure pct00003
표 3: 다양한 수준의 딸기 향료를 함유하는 혼합물로부터 거품의 높이
표 1 및 2의 결과는 0.15% 이상의 수준에서 리모넨 및 오렌지 향료의 첨가가 에어레이션을 최소화한다는 것을 나타낸다. 딸기의 경우 (표 3), 에어레이션이 또한 감소했지만 같은 정도는 아니었다.
실시예 2: 도 1, 2 및 3은 다양한 농도의 액체 오렌지 향료를 포함하는 약학적 현탁액에서 소수성 코팅된 API 입자의 입자 크기 (각각 d10, d50 및 d90)에서의 감소를 도시한다. 이부프로펜이 모델 API로 사용되었다. d10의 관점에서 표현된 입자 크기는 주어진 부피의 샘플에서 입자의 10 퍼센트가 주어진 입자 크기 아래에 있다는 것을 의미한다. 따라서, d50 입자 크기는 주어진 부피의 샘플에서 입자의 50 퍼센트가 주어진 입자 크기 아래에 있다는 것을 나타내고, d90 입자 크기는 주어진 부피의 샘플에서 입자의 90 퍼센트가 주어진 입자 크기 아래에 있다는 것을 나타낸다. 구체적으로, 도 3-5는 낮은 전단 혼합으로 최대 6시간의 기간에 걸쳐 유지된, 0.0%, 0.15%, 0.45% 및 0.60% w/w를 포함하는 농도에서 소수성 코팅된 API 및 액체 오렌지 향료를 함유하는 현탁액 제형에 대한 테스트 결과를 도시한다.
최대 0.45% w/w 농도의 오렌지 향료 (0.15% w/w 포함)에서, 처음 2시간 "가공 윈도우" 내 d10, d50 및 d90 입자 크기에서의 감소는 임의의 액체 향료 없이 (0% 액체 향료) 소수성 코팅된 API 입자를 포함하는 현탁액의 것과 거의 유사하다. 그러나, 0.6% w/w 액체 오렌지 향료의 농도에서는 소수성 코팅된 API 입자의 코팅이 쉽게 제거되고 입자 크기에서 급격한 감소가 관찰된다. 더욱이, 액체 오렌지 향료 농도 0.3% w/w에서, 코팅된 API 입자의 코팅에 대한 손상이 있더라도 거의없이, 그리고 소수성 코팅된 API 입자의 입자 크기에서 단지 최소의 감소만으로 약학적 현탁액의 에어레이션은 충분히 낮았다.
실시예 3: 도 4, 5 및 6은 일부 액체 향료에서 발견되는 특정한 구성성분 리모넨에 대한 소수성 코팅된 API 입자의 d10, d50 및 d90 입자 크기에서 감소에 대한 데이터를 각각 제공한다. 이들 테스트는 액상 향료의 특정한 구성성분인 리모넨의 소수성 코팅된 API 입자 현탁액에 대한 거동을 조사하기 위해 수행되었다. 이부프로펜이 모델 API로서 이용되었다. 도면에 도시된 리모넨의 농도는 액체 향료가 사용된 경우 존재할 수 있는 리모넨의 농도보다 유의하게 크다. 도 6-8에서 순수한 리모넨은 0.25% w/w, 0.45% w/w 및 0.75% w/w의 농도로 사용되었고 24시간의 기간에 걸쳐 시험되었다. 3개 도면 모두에 걸쳐 도시된 바와 같이, 0.25% w/w의 리모넨 농도는 0.45% w/w 및 0.75% w/w의 리모넨 농도보다 소수성 코팅된 API 입자 크기의 코팅에 훨씬 덜 해로운 영향을 미쳤다. 더욱이, 0.25% w/w 리모넨으로 시험된 약학적 현탁액은 충분히 적은 양의 에어레이션을 포함했다. 따라서, 이들 시험은 도 3-5에서 시험된 액체 오렌지 향료의 리모넨이 약학적 현탁액의 에어레이션을 최소화하고 이어서 상대적으로 다량 및/또는 상대적으로 높은 노출 시간에서 소수성 코팅된 API 입자의 코팅을 침식하는데 적어도 부분적으로 책임이 있음을 확인한다.
실시예 4: 도 7은 2개의 상이한 액체 향료인―딸기 및 오렌지의 시험 데이터를 도시한다. 소수성 코팅된 API 입자의 d10, d50 및 d90 입자 크기는 딸기 액체 향료와 오렌지 액체 향료 둘 모두에 대해 시험되었다. 딸기와 오렌지 액체 향료 둘 모두는 리모넨을 포함한다. 이부프로펜이 모델 API로서 이용되었다. 도면에 도시된 바와 같이, 두 향료는 소수성 코팅된 API 입자 크기와 관련하여 유사하게 행동한다. d10 입자 샘플은 d50 및 d90 입자 크기 샘플보다 시험의 처음 2시간 내에 더 많은 양의 입자 크기 감소를 나타냈다. d50 및 d90 입자 크기 샘플은 동일한 2-시간 이내에 입자 크기 감소가 적음을 나타냈다. 그러나, 이 관찰은 이전에-논의된 실시예의 d10, d50 및 d90 입자 크기의 데이터와 일치한다.
부가적으로, 소수성 코팅된 API (이부프로펜) 입자의 입자 크기가 감소함에 따라 5μm 내지 20μm의 입자 크기를 포함하는 입자의 별도 모집단이 나타났고 시간이 지남에 따라 증가하였다는 것이 모든 시험에서 관찰되었다. 이들 입자는 전단력으로 인해 코팅의 침식 이전에 변형된 연속 코팅 물질 내에 포매된 비-변형 가능한 코팅 물질 입자인 것으로 여겨진다. 따라서, 코팅이 침식되고 소수성 코팅된 API 입자 크기가 감소함에 따라, 이들을 둘러싸고 있는 변형된 코팅 물질이 침식됨에 따라 이들 더 작은 입자의 모집단 크기가 증가하여 이들 비-변형 가능한 입자가 소수성 코팅된 API 입자로부터 방출되게 한다.
전반적으로, 이들 시험은 소수성 코팅된 API 입자를 포함하는 약학적 현탁액에 첨가하는 테르펜 리모넨의 양을 최적화함에 의해, 현탁액에서 에어레이션의 양을 최소화하여 다운스트림 처리를 허용할 수 있는 반면 동시에 (소수성 코팅된 API 입자 크기에 의해 결정된 바와 같이) 소수성 코팅된 API 입자의 코팅에 대한 악영향이 없다는 것을 나타낸다.
설명의 목적으로 전술한 설명은 특정한 실시형태를 참고하여 기술되었다. 그러나, 상기의 예시적인 논의는 완전한 것이거나 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하려는 의도가 아니다. 상기 교시의 관점에서 많은 변형 및 변경이 가능하다. 실시형태는 기술의 원리와 그 실제 적용을 가장 잘 설명하기 위해 선택되고 기술되었다. 이로써 당업자는 고려되는 특정 용도에 적합하게 되는 다양한 변형으로 기술 및 다양한 실시형태를 가장 잘 활용할 수 있다.
본 개시내용 및 실시예가 첨부한 도면을 참고하여 완전히 기술되었지만, 다양한 변경 및 변형이 당업자에게 명백할 것이라는 점을 유의해야 한다. 이러한 변경 및 변형은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 개시내용 및 실시예의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (47)

  1. 약학적 조성물을 제조하는 방법으로,
    매트릭스 형성자, 구조 형성자, 항-폭기화 제제 및 용매를 포함하는 매트릭스 용액/현탁액을 제공하는 단계; 및
    복수의 소수성 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하여 약학적 현탁액을 형성하는 단계; 및
    약학적 현탁액을 미리형성된 블리스터 팩 안으로 투여하는 단계로서, 여기서 투여된 약학적 현탁액의 투여된 중량은 목표 투여 중량의 10% 이내인, 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 투여된 약학적 현탁액의 투여된 중량은 목표 투여 중량의 5% 이내인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 투여된 약학적 현탁액의 투여 중량은 목표 투여 중량의 2.5% 이내인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 소수성 입자는 코팅된 활성 약학적 성분 (API)을 포함하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 코팅된 API는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 기능적으로-코팅된 API의 조성물은 30-90% w/w API를 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 용액/현탁액은 점도 조절제를 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 점도 조절제는 잔탄 검을 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 소수성 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하는 단계는 섭씨 15-20℃에서 인-라인 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 테르펜 또는 테르피놀 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 액체 향료를 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 리모넨을 포함하는 액체 향료를 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 오렌지 향료, 레몬 향료, 자몽 향료, 라임 향료, 딸기 향료 또는 페퍼민트 향료 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액은 0.1-1.5% w/w 항-폭기화 제제를 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액은 2.0-5.0% w/w 매트릭스 형성자를 포함하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 현탁액/용액 또는 약학적 현탁액은 1.0-5.0% w/w 구조 형성자를 포함하는, 방법.
  17. 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 약학적 조성물:
    매트릭스 형성자, 구조 형성자, 항-폭기화 제제 및 용매를 포함하는 매트릭스 용액/현탁액을 제공하는 단계; 및
    복수의 소수성 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하여 약학적 현탁액을 형성하는 단계; 및
    약학적 현탁액을 미리형성된 블리스터 팩 안으로 투여하는 단계로서, 여기서 투여된 약학적 현탁액의 투여된 중량은 목표 투여 중량의 10% 이내인, 단계.
  18. 제17항에 있어서, 상기 투여된 약학적 현탁액의 투여 중량은 목표 투여 중량의 5% 이내인, 약학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 투여된 약학적 현탁액의 투여 중량은 목표 투여 중량의 2.5% 이내인, 약학적 조성물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 소수성 입자는 코팅된 활성 약학적 성분 (API)을 포함하는, 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 코팅된 API는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 65-85% w/w API를 포함하는, 약학적 조성물.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 용액/현탁액은 점도 조절제를 포함하는, 약학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 점도 조절제는 잔탄 검을 포함하는, 약학적 조성물.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 소수성 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하는 단계는 섭씨 15-20℃에서 인-라인 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 테르펜 또는 테르피놀 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 액체 향료를 포함하는, 약학적 조성물.
  28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 리모넨을 포함하는 액체 향료를 포함하는, 약학적 조성물.
  29. 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 오렌지 향료, 레몬 향료, 자몽 향료, 라임 향료, 딸기 향료 또는 페퍼민트 향료 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  30. 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액은 0.1-1.5% w/w 항-폭기화 제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  31. 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액은 2.0-5.0% w/w 매트릭스 형성자를 포함하는, 약학적 조성물.
  32. 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액은 1.0-5.0% w/w 구조 형성자를 포함하는, 약학적 조성물.
  33. 환자에게 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 환자는 인간인, 방법.
  35. 복수의 API 입자;
    상기 복수의 API 입자의 각 API 입자를 캡슐화하는 코팅 물질;
    매트릭스 형성자;
    구조 형성자; 및
    항-폭기화 제제를 포함하는 약학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 매트릭스 형성자, 구조 형성자 및 항-폭기화 제제를 포함하는 매트릭스 용액/현탁액을 생성함에 의해 형성되는, 약학적 조성물.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 복수의 API 입자는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 용액/현탁액은 점도 조절제를 포함하는, 약학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 점도 조절제는 잔탄 검을 포함하는, 약학적 조성물.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 테르펜 또는 테르피놀 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  41. 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 액체 향료를 포함하는, 약학적 조성물.
  42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 리모넨을 포함하는 액체 향료를 포함하는, 약학적 조성물.
  43. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-폭기화 제제는 오렌지 향료, 레몬 향료, 자몽 향료, 라임 향료, 딸기 향료 또는 페퍼민트 향료 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  44. 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 65-85% w/w API를 포함하는, 약학적 조성물.
  45. 제35항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1-5% w/w 항-폭기화 제제를 포함하는, 약학적 조성물.
  46. 제35항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 3-10% w/w 매트릭스 형성자를 포함하는, 약학적 조성물.
  47. 제35항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 3-10% w/w 구조 형성자를 포함하는, 약학적 조성물.
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