DE602005004033T2

DE602005004033T2 - Venlafaxin enthaltende pharmazeutische teilchenförmige zusammensetzung mit verzögerter freisetzung

Info

Publication number: DE602005004033T2
Application number: DE602005004033T
Authority: DE
Inventors: Robert Pisek; Silvo Zupancic; Zakelj Mojca Segula
Original assignee: KRKA Tovarna Zdravil dd
Current assignee: KRKA dd
Priority date: 2004-07-28
Filing date: 2005-07-27
Publication date: 2009-01-02
Anticipated expiration: 2025-07-28
Also published as: WO2006010605A2; ZA200701554B; HRP20080007T3; RS50572B; CY1107187T1; NO20071139L; EP1778193B1; PL1778193T3; EA200700159A1; DE102004036641A1; WO2006010605A3; EA009957B1; PT1778193E; DE602005004033D1; UA83437C2; ES2299061T3; EP1778193A2; ATE381925T1; SI1778193T1; DK1778193T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die Venlafaxin oder ein Salz davon enthalten.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die Venlafaxin oder ein Salz davon enthält, wobei die Zusammensetzung in Form von beschichteten Pellets oder Kapseln für die einmal täglich erfolgende orale Verareichung vorliegen kann.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1-[2-Dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-cyclohexanol, nachfolgend als Venlafaxin bezeichnet, ist in EP 0 112 669 offenbart. Seine Hydrochloridsalzformulierung ist derzeit unter der Handelsbezeichnung Effexor^® erhältlich, die als racemische Mischung vermarktet wird, d. h. als 1:1-Mischung der (+)- und (–)-Enantiomere von Venlafaxin. Es wird zur Behandlung von Depressionen verwendet. Venlafaxinhydrochlorid wird derzeit an Erwachsene als konventionelle Tabletten mit sofortiger Freisetzung oder als multipartikuläre Kapseln mit auf 24 Stunden ausgedehnter Freisetzung verabreicht.
Venlafaxinhydrochlorid hat eine hohe Wasserlöslichkeit. Es ist in der Technik bekannt, dass die Entwicklung einer pharmazeutischen Zusammensetzung sehr schwierig ist, die eine sehr langsame Auflösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs mit einer hohen Löslichkeit aufweist. Außerdem ist Venlafaxinhydrochlorid polymorph. Wichtige Eigenschaften, d. h. Auflösungsgeschwindigkeit, Bioverfügbarkeit und chemische Stabilität, kön nen sich bei polymorphen Formen eines Wirkstoffs wesentlich unterscheiden. Polymorphe einer Verbindung unterscheiden sich daher üblicherweise in Bezug auf ihre Auflösecharakteristika und ihre Masseneigenschaften. Dies hat einen signifikanten Einfluss auf das Verfahren zum Formulieren des festen Wirkstoffs und kann auch die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs beeinflussen. Genau dies trifft auf Venlafaxinhydrochlorid zu, und daher muss die polymorphe Form von Venlafaxinhydrochlorid, die bei seiner Synthese isoliert wird, und diejenige, die in der Formulierung verwendet wird, eine definierte und vorzugsweise die gewünschte kristalline Modifikation aufweisen.
Dosierformen mit verzögerter Freisetzung sind oft für die Optimierung der Therapie attraktiv, nicht nur, weil die Verabreichungsfrequenz reduziert werden kann, sondern auch wegen der Verringerung der Schwankungen des Blutspiegels. Ein niedriger Maximalspiegel des Wirkstoffs im Blut kann den Schweregrad der dosisabhängigen Nebenwirkungen reduzieren und somit die Wirkstofftoleranz verbessern. Andere Vorteile reduzierter Dosierschemata sind mehr Bequemlichkeit für die Patienten und bessere Gewährleistung der Therapietreue (Compliance), da Zusammensetzungen mit nachhaltiger Freisetzung im Wesentlichen konstante Blutspiegel aufrechterhalten und die Schwankungen vermeiden, die mit den konventionellen Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung zusammenhängen, die mehr als einmal pro Tag verabreicht werden.
Zusammensetzungen von Venlafaxinhydrochlorid mit verzögerter Freisetzung sind aus dem Stand der Technik bekannt. EP 0 797 991 und EP 1 028 718 beschreiben beschichtete Kügelchen von Venlafaxinhydrochlorid, wobei ein kugelförmiger Kern, der durch Extrudieren und Kugelformung einer Mischung des Wirkstoffs mit mikrokristalliner Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) hergestellt wird, mit einer Mischung aus Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet wird.
WO 03/041692 offenbart eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, bei der Venlafaxinhydrochlorid mit einem Bindemittel kombiniert wird und auf inerte Nonpareil-Kerne gesprüht wird. Diese beschichteten Kerne werden dann zusätzlich mit einer Polymerschicht beschichtet, die die kontrollierte Freisetzung von Venlafaxinhydrochlorid ermöglicht. Geeignete Beschichtungspolymere sind Eudragit^®-Polymere oder Cellulosederivate.
WO 02/102129 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Kapseln mit verlängerter Freisetzung, die mit dreifach beschichteten Mikrokörnchen gefüllt sind, welche Venlafaxin enthalten. Kugelförmiges Mikrogranulat, das aus Zucker und Stärke hergestellt ist, wird zuerst mit Povidonlösung angefeuchtet, mit Venlafaxinhydrochlorid pulverisiert und danach mit Ethylcelluloselösung beschichtet. Ethylcellulose kann mindestens teilweise durch Eudragit^®, Ether oder Celluloseester ersetzt werden. Dieses Verfahren führt zur Bildung einer inhomogenen Schicht des aktiven Bestandteils, wodurch die Freisetzung des Wirkstoffs negativ beeinflusst wird.
US 2003/0190354 beschreibt eine Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung, die als aktive Verbindung Venlafaxinhydrochlorid in einer Matrix-Tablettendosierform umfasst, in der Venlafaxin mit einer Kombination aus hydrophilen, z. B. HPMC, und hydrophoben, z. B. Ethylcellulose, Matrixbildungskomponenten gemischt wird. Kollidon^® SR, ein Hilfsstoff auf Polyvinylacetatbasis, kann in trockener Form oder als Suspension als Bindemittel verwendet werden.
Ein übliches Problem der Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von Venlafaxinhydrochlorid ist die Veränderung der polymorphen Form des aktiven Bestandteils. Keines der Do kumente des Standes der Technik befasst sich mit dem Problem, während der Herstellung der pharmazeutischen Dosierformen die gewünschte polymorphe Form von Venlafaxinhydrochlorid aufrechtzuerhalten. Das Aufrechterhalten der polymorphen Form des Wirkstoffs ist, wie bereits beschrieben, unter anderem in Bezug auf die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs von besonderer Bedeutung.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen, die Venlafaxinhydrochlorid enthält, wobei die Form von Venlafaxin im Verlauf des Verfahrens nicht einmal dann verändert wird, wenn der Wirkstoff in Kontakt mit Lösungsmittel, z. B. Wasser, kommt, welches die polymorphe Veränderung des Venlafaxinhydrochlorids herbeiführt. Eine weitere Aufgabe ist die Verringerung der Zahl der Verfahrensstufen, so dass die Produktionskosten niedrig sind.
Es wäre überdies sehr vorteilhaft, wenn eine Zusammensetzung erhalten werden könnte, die eine solche Flexibilität aufweist, dass geringfügige mechanische Beanspruchungen nicht zu einer beschädigten Zusammensetzung führen, die infolgedessen zu einer unerwünschten sofortigen Freisetzung des sehr löslichen Venlafaxins führen würde, und wobei die Zusammensetzung zusätzlich im Beschädigungsfall einen Selbstreparaturmechanismus zeigt. Es ist auch erwünscht, über Zusammensetzungen zu verfügen, die eine homogene Freisetzung des Wirkstoffs liefern.
Diese Aufgaben sind überraschenderweise durch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gelöst worden, die Venlafaxin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, welches die folgenden Stufen aufweist:

(1) Herstellen einer Suspension von Venlafaxin oder eines Venlafaxinsalzes in einem Lösungsmittel, in dem Venlafaxin oder die Venlafaxinsalze eine Löslichkeit von weniger als 25 g/l bei Raumtemperatur haben;
(2) Umwandeln der Suspension von Stufe (1) in Teilchenform;
(3) Beschichten der in Stufe (2) erhaltenen Teilchen mit einer Schicht eines Polymers für verzögerte Freisetzung.

Das in Stufe (1) verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise mindestens eines ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Propanol, 2-Propanol, Butanol, Cyclohexan, Diethylether, Heptan, Isopropylacetat, Propylacetat und Toluol. Das Lösungsmittel enthält vorzugsweise kein Wasser oder Ethanol, da gefunden wurde, dass diese Lösungsmittel polymorphe Umwandlungen begünstigen.
Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung Venlafaxin in Form seines Salzes, vorzugsweise des Hydrochlorids, und insbesondere als im Wesentlichen reine oder reine polymorphe Form enthält. Die Form I von Venlafaxinhydrochlorid ist wie in dem Artikel in Acta Crystallographica (2000) C56, 1009–101 definiert, verschiedene andere Polymorphe sind in WO 02/45658 , WO 02/36542 , WO 02/46140 , WO 03/042161 , WO 03/048082 , WO 03/050075 und WO 03/050074 offenbart. Eine polymorphe Form wird als im Wesentlichen rein angesehen, wenn sie weniger als 5 Gew.-% vorzugsweise weniger als 2 Gew.-% und am meisten bevorzugt weniger als 1 Gew.-% anderer polymorpher Formen enthält. Die am meisten bevorzugte polymorphe Form ist die polymorphe Form I.
Es ist ferner bevorzugt, dass die Suspension von Venlafaxin oder dem Salz davon in dem Lösungsmittel auch ein Binde mittel enthält. Das Bindemittel sollte vorzugsweise in dem Lösungsmittel löslich sein.
Das in Stufe (1) verwendete Bindemittel ist vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Cellulosederivaten, Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Mischungen davon ausgewählt. Bevorzugte Cellulosederivate sind Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Hydroxypropylcellulose. Das in Stufe (1) verwendete Bindemittel ist insbesondere Hydroxypropylcellulose.
Es ist bevorzugt, dass das Gewichtsverhältnis von Venlafaxin oder Venlafaxinsalz zu dem Bindemittel in der Suspension von Stufe (1) mindestens 2:1 und bis zu 20:1 beträgt, und es ist bevorzugter, dass das Gewichtsverhältnis im Bereich von 8:1 bis 14:1 liegt, berechnet auf Basis der Venlafaxin-Base.
Die Suspension von Stufe (1) kann auch ein Antiverklebungsmittel enthalten. Ein derartiges Antiverklebungsmittel ist empfehlenswert, wenn höhere Bindemittelkonzentrationen verwendet werden. Ein Antiverklebungsmittel, wie Talkum, verringert die Verklebungstendenz und verhindert dadurch die Agglomeration von Pellets sowie Adhäsionseffekte an der Wand während der Weiterverarbeitung.
In Stufe (2) wird die Suspension vorzugsweise in Teilchenform umgewandelt, indem die Suspension von Stufe (1) als Beschichtung auf inerte Kernteilchen aufgebracht wird. Dadurch werden pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung erhalten, die inerte Kerne, Venlafaxin oder ein Salz davon als aktiven Bestandteil in der ersten Schicht und ein Polymer für verzögerte Freisetzung in der zweiten Schicht erhalten. Die Zusammensetzungen können außerdem eine Trennschicht aufweisen, wie nachfolgend erläutert wird.
Die inerten Kerne bestehen vorzugsweise im Wesentlichen aus Saccharose, Stärke, mikrokristalliner Cellulose oder Mi schungen davon, vorzugsweise aus einer Mischung aus Saccharose und Stärke. Nonpareil-Teilchen sind besonders bevorzugt.
Es ist überraschend, dass die Auflösungsgeschwindigkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung weder durch die Natur noch durch die Menge des inerten Kernmaterials beeinflusst wird.
Das in Stufe (3) verwendete Polymer für verzögerte Freisetzung ist vorzugsweise ein hydrophobes Polymer, insbesondere ein Polymer ausgewählt aus Polyvinylacetat (PVAc) und Polyvinylpyrrolidon (PVP), Poly(meth)acrylaten, wie Copolymeren von Methacrylsäure und/oder Acrylsäure mit (Meth)acrylaten, die funktionale Gruppen enthalten, wie Trimethylammoniumethylmethacrylat, neutralen Polymeren und Copolymeren von Methacrylsäure und Acrylsäure, Ethylcellulose, Methylcellulose und Mischungen davon. Jedes dieser Polymere kann allein verwendet werden, zwei oder mehr dieser Polymere können in Form von separaten Polymerschichten aufgebracht werden oder können in Form einer Mischung aufgebracht werden. Die Polymere für verzögerte Freisetzung werden in Form einer wässrigen Suspension oder in Form einer Lösung in organischem Lösungsmittel verwendet.
Es ist besonders bevorzugt, dass das in Stufe (3) verwendete Polymer für verzögerte Freisetzung eine Kombination von PVAc und PVP entweder in Form von separaten Polymerschichten oder in Form einer Mischung dieser Polymere ist. Es wurde gefunden, dass Kombinationen von PVAc und PVP die Zusammensetzungen mit einer enormen Plastizität versehen. Die Zusammensetzungen und insbesondere die zweite Schicht sind infolgedessen sehr beständig gegenüber mechanischer Beanspruchung und zeigen einen Selbstreparaturmechanismus, insbesondere wenn ein mit dieser zweiten Schicht beschichtetes Teilchen in ein wässriges Medium eingebracht wird. Wegen dieses Selbstreparaturme chanismus und der Gesamtstabilität ist die Wahrscheinlichkeit einer sofortigen Freisetzung des Venlafaxins verringert, und dadurch wird die Sicherheit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung weiter erhöht. Es ist ein weiterer Vorteil, dass keine Härtungsstufe erforderlich ist, um diese Polymere zu härten.
In Stufe (3) kann ferner eine Mischung verwendet werden, die ein Polymer für verzögerte Freisetzung und einen Weichmacher enthält, um die Filmbildung und die Flexibilität des Polymers weiter zu verbessern. Geeignete Weichmacher sind 1,2-Propylenglykol, Triethylcitrat, Polyethylenglykol, Dibutylsebacat und Triacetin, wobei Triethylcitrat der bevorzugte Weichmacher ist.
Das Polymer für verzögerte Freisetzung und der optionale Weichmacher, die in Stufe (3) verwendet werden, können ferner mit einem Antiverklebungsmittel, wie Talkum, kombiniert werden. Es ist bevorzugt, dass das Gewichtsverhältnis von Antiverklebungsmittel zu Polymer mit verzögerter Freisetzung mindestens 1:1 und bis zu 1:10, vorzugsweise 1:2 bis 1:5 beträgt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise die weitere Stufe aufweisen, in der eine Trennschicht auf die in Stufe (2) gebildeten Zusammensetzungen aufgebracht wird. Die Trennschicht wird vorzugsweise gebildet, indem eine wässrige Suspension oder eine organische Lösung eines geeigneten Polymers, das vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cellulose und Cellulosederivaten, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol (PVA) und Mischungen davon, aufgebracht wird. Bevorzugte Cellulosederivate sind Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Neben diesen Polymeren kann die Suspension oder Lösung zur Aufbringung der Trennschicht vorteilhafterweise ein Antiverklebungsmittel enthalten, wie Talkum.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt somit in einer bevorzugten Ausführungsform zur Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die

(a) inerte Kerne,
(b) eine erste Schicht, die Venlafaxin und gegebenenfalls auch ein Bindemittel enthält und die auf die inerten Kernen (a) aufgeschichtet ist, und
(c) eine zweite Schicht, die ein Polymer für verzögerte Freisetzung und gegebenenfalls Bindemittel und Weichmacher enthält, wobei die Schicht auf Schicht (b) oder die optionale Schicht (d) aufgebracht ist, und
(d) gegebenenfalls eine Trennschicht aufweist, die als Beschichtung auf Schicht (b) aufgebracht ist, d. h. zwischen der Schicht (b) und der Schicht (c) angeordnet ist.

Die Zusammensetzung liegt daher vorzugsweise in Form von Teilchen vor, wie Pellets, Kügelchen und Körnchen. Die diskreten beschichteten Teilchen können in größere Einheiten, wie Kapseln, gefüllt werden oder können zu Tabletten verarbeitet werden.
Vorzugsweise wird jede der Schichten getrocknet, bevor die nächste Schicht aufgebracht wird.
Die inerten Kerne können unter Verwendung eines Wirbelbetts oder einer Beschichtungspfanne mit der ersten und der zweiten Schicht und gegebenenfalls der Trennschicht beschichtet werden. Es wird vorzugsweise ein Wirbelbettbeschichter verwendet, z. B. ein von unten, tangential oder von oben sprühender Beschichter. Ein Wirbelbettbeschichter, z. B. von Wurster oder Huettlin, ist ein System, bei dem ein Luftstrahl, der von unten in Richtung der inerten Kerne injiziert wird, dieselben verwirbelt und die Trocknung der ersten und zweiten Schicht bewirkt, nachdem sie auf die Kerne gesprüht worden sind. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung ist vorteilhaft, weil beide Phasen des Verfahrens, d. h. Beschichten und Trocknen sowie die Bildung der ersten und der zweiten Schicht, in demselben Behälter erfolgen können. Mit dieser einfachen Anordnung ist die Reproduzierbarkeit des Verfahrens und dadurch die Qualität der resultierenden pharmazeutischen Zusammensetzung hervorragend.
Teilchen, bei denen sich die Dicke der ersten und/oder zweiten Schicht unterscheiden, werden gegebenenfalls kombiniert, bevor sie in größere Einheiten gefüllt oder zu Tabletten verarbeitet werden. Durch Kombination von Teilchen, wie Pellets, die sich in der Dicke ihrer zweiten Schicht unterscheiden, kann das Freisetzungsprofil nach Wunsch maßgeschneidert werden.
Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass die polymorphe Form von Venlafaxinhydrochlorid in dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht verändert wird, nicht einmal dann, wenn wasserhaltige Suspensionen zur Aufbringung des Polymers für verzögerte Freisetzung oder für die Aufbringung der Trennschicht verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren führt zudem zur Bildung einer sehr gleichförmigen Schicht, die den aktiven Bestandteil enthält.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche pharmazeutische Zusammensetzungen sind auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Zusammensetzungen haben vorzugsweise die Form von Teilchen, Pellets, Kugeln, Körnchen, Tabletten oder Kapseln.
Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise Venlafaxin oder ein Venlafaxinsalz in einer Menge von 15 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 45 Gew.-% und am meisten bevorzugt 22 bis 37 Gew.-% berechnet als Basenform. Mit dem Begriff "berechnet als Basenform" ist gemeint, dass die Menge an Venlafaxin, die nicht als freie Basenform vorliegt, z. B. in Form der bevorzugten Hydrochloridform, in die entsprechende Menge der freien Basenform umgewandelt werden muss. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die 50 mg des bevorzugten Venlafaxinhydrochlorids enthält, das ein Molekulargewicht von 330,87 g/Mol hat, wird beispielsweise als 41,92 mg Venlafaxin angesehen, das ein Molekulargewicht von 277,40 g/Mol hat.
Die erste Schicht enthält zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil vorzugsweise auch ein Bindemittel. Das Bindemittel wird vorzugsweise in einer solchen Menge zugegeben, dass die fertige Zubereitung 2 bis 5 Gew.-%, wie 2 bis 4,5 Gew.-%, insbesondere 3 bis 5 Gew.-%, wie 3 bis 4,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt 3 bis 4 Gew.-% des Bindemittels enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält das Polymer für verzögerte Freisetzung vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 35 Gew.-%, insbesondere 3 bis 30 Gew.-% und am meisten bevorzugt 4 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Venlafaxin aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sinkt mit zunehmender Dicke der zweiten Schicht, die das Polymer für verzögerte Freisetzung enthält. Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist die Menge an Venlafaxin, die in einem gegebenen Zeitraum aus der Zusammensetzung freigesetzt wird. Zuerst muss Wasser in die zweite Schicht eindringen und in das Teilchen oder die Tablette eintreten, um das Venlafaxin mindestens teilweise zu lösen, bevor das Venlafaxin durch die zweite Schicht diffundieren kann.
Neben der Freisetzungsgeschwindigkeit wird auch die Verzögerungszeit durch die Dicke der zweiten Schicht beeinflusst. Die Verzögerungszeit ist die Zeit zwischen dem ersten Kontakt der pharmazeutischen Zusammensetzung mit Wasser und der ersten messbaren Freisetzung von Venlafaxin. Mit zunehmender Dicke der zweiten Schicht erhöht sich auch die Verzögerungszeit.
Es ist bevorzugt, dass die Menge an Weichmacher in der zweiten Schicht, bezogen auf das Trockengewicht des Polymers für verzögerte Freisetzung, im Bereich von 0 bis 20 Gew.-% liegt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten inerte Kerne in einer Menge von vorzugsweise 20 bis 55 Gew.-% insbesondere 25 bis 50 Gew.-% und am meisten bevorzugt 30 bis 45 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Das Polymer/die Polymere der Trennschicht, falls vorhanden, machen vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung aus. Die Trennschicht kann außerdem ein Antiverklebungsmittel enthalten, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
In den 1 bis 6 wird illustriert, wie die polymorphe Form I während des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten bleibt.
1 ist ein XRPD-Spektrum von Pellets, die in Beispiel 1 hergestellt wurden, unmittelbar nach der Herstellung;
2 ist ein XRPD-Spektrum von Pellets, die in Beispiel 1 hergestellt wurden, gemessen nach 1 Monat Lagerung in einem Kunststoffbehälter mit Trockenmittel bei 40°C und 75% RH;
3 ist ein XRPD-Spektrum von Pellets, die in Beispiel 1 hergestellt wurden, gemessen nach 1 Monat Lagerung in einem offenen Kunststoffbehälter bei 25°C und 60% RH;
4 ist ein XRPD-Spektrum von Pellets, die in Beispiel 1 hergestellt wurden, gemessen nach 1 Monat Lagerung in Alu/Alu-Verpackung bei 40°C und 75% RH;
5 ist ein XRPD-Spektrum von Pellets, die in Beispiel 4 hergestellt wurden, unmittelbar nach der Herstellung, und
6 ist ein XRPD-Spektrum der polymorphen Form I von Venlafaxin.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiele:
Beispiel 1: LP-10A-B14
89,6 g Hydroxypropylcellulose wurden in 1781,85 g 1-Propanol gelöst. 1.187,90 g Venlafaxinhydrochlorid wurden zu der resultierenden Lösung gegeben, und die Dispersion wurde in einer geeigneten Mischereinheit homogenisiert, bis eine im Wesentlichen homogene Dispersion erhalten wurde. Diese Dispersion wurde dann in einem Wurster-Wirbelbettgerät auf 1260 g inerte Kerne, d. h. Nonpareil-Kerne, die eine Mischung aus Saccharose und Stärke enthielten, gesprüht, um Kerne mit einer ersten Schicht zu bilden.
1.214,4 g der beschichteten Kerne wurden außerdem in dem Wurster-Wirbelbettgerät mit 568,4 g 30 gew.-%iger wässriger Dispersion von PVAc und PVP, 17,2 g Triethylcitrat, 60,9 g Talkum und 568,4 g gereinigtem Wasser beschichtet.
Die Proben wurden einen Monat unter verschiedenen Bedingungen gelagert in

• einem Kunststoffbehälter mit Trockeneinheit bei 40°C und 75% RH
• einem offenen Kunststoffbehälter bei 25°C und 60% RH
• einer Alu/Alu-Verpackung bei 40°C und 75% RH.

Beispiel 2: LP-17A-NE30
124,80 g Hydroxypropylcellulose wurden in 2481,86 g 1-Propanol gelöst. 1.654,58 g Venlafaxinhydrochlorid wurden zu der resultierenden Lösung gegeben, und die Suspension wurde in einer geeigneten Mischereinheit homogenisiert, bis eine im Wesentlichen homogene Suspension erhalten wurde. Diese Suspension wurde dann in einem Wurster-Wirbelbettgerät auf 1.755,00 g inerte Kerne, d. h. Nonpareil-Kerne, die eine Mischung aus Saccharose und Stärke enthielten, gesprüht, um Kerne mit einer ersten Schicht zu bilden.
1.305,00 g der beschichteten Kerne wurden zusätzlich in dem Wurster-Wirbelbettgerät mit 978,75 g Eudragit NE 40 D, 391,50 g Talkum und 1.436,81 g gereinigtem Wasser beschichtet.
Beispiel 3: LP-15A-V-E30
115,20 g Hydroxypropylcellulose wurden in 2.290,95 g 1-Propanol gelöst. 1.527,30 g Venlafaxinhydrochlorid wurden zu der resultierenden Lösung gegeben, und die Suspension wurde in einer geeigneten Mischereinheit homogenisiert, bis eine im Wesentlichen homogene Suspension erhalten wurde. Diese Suspension wurde dann in einem Wurster-Wirbelbettgerät auf 1.620,00 g inerte Kerne, d. h. Nonpareil-Kerne, die eine Mischung aus Saccharose und Stärke enthielten, gesprüht, um Kerne mit einer ersten Schicht zu bilden.
1540,63 g der beschichteten Kerne wurden in dem Wurster-Wirbelbettgerät zusätzlich mit 46,22 g Hydroxypropylcellulose, 52,30 g Talkum und 1.000,00 g 1-Propanol beschichtet.
1.542,73 g der beschichteten Kerne wurden außerdem in dem Wurster-Wirbelbettgerät mit 1.542,73 g Eudragit RS 30 D, 92,56 g Triethylcitrat, 231,41 g Talkum und 2.005,55 g gereinigtem Wasser beschichtet.
Beispiel 4: LP-01A:
525 g Venlafaxinhydrochlorid wurden in 918 g gereinigtem Wasser gelöst. 72 g Talkum wurden zu der resultierenden Lösung gegeben, und die Suspension wurde in einer geeigneten Mischereinheit homogenisiert, bis eine im Wesentlichen homogene Suspension erhalten wurde. Diese Suspension wurde dann in einem Wurster-Wirbelbettgerät auf 1.225 g inerte Kerne, d. h. Nonpareil-Kerne, die eine Mischung aus Saccharose und Stärke enthielten, gesprüht, um Kerne mit einer ersten Schicht zu bilden.
Beispiel 5: LP-21 A-V-B7
128,00 g Hydroxypropylcellulose wurden in 2.545,50 g 1-Propanol gelöst. 1.697,00 g Venlafaxinhydrochlorid wurden zu der resultierenden Lösung gegeben, und die Suspension wurde in einer geeigneten Mischereinheit homogenisiert, bis eine im Wesentlichen homogene Suspension erhalten wurde. Diese Suspension wurde dann in einem Wurster-Wirbelbettgerät auf 1.500,00 g inerte Kerne, d. h. Nonpareil-Kerne, die eine Mischung aus Saccharose und Stärke enthielten, gesprüht, um Kerne mit einer ersten Schicht zu bilden.
2.992,50 g der beschichteten Kerne wurden in dem Wurster Wirbelbettgerät zusätzlich mit einer Lösung von 74,81 g Polyvinylpyrrolidon in 1.197,00 g Ethanol beschichtet.
2.931,00 g der beschichteten Kerne wurden in dem Wurster Wirbelbettgerät außerdem mit einer Mischung aus 205,17 g Ethylcellulose, 20,52 g Dibutylsebacat und 3385,00 g Ethanol beschichtet.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Venlafaxin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, das die folgenden Stufen aufweist: (1) Herstellen einer Suspension von Venlafaxin oder einem Venlafaxinsalz in einem Lösungsmittel, in dem Venlafaxin oder das Venlafaxinsalz eine Löslichkeit von weniger als 25 g/l bei Raumtemperatur hat; (2) Umwandeln der Suspension von Stufe (1) in Teilchenform; (3) Beschichten der in Stufe (2) erhaltenen Teilchen mit einer Schicht eines Polymers für verzögerte Freisetzung.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem als aktiver Bestandteil Venlafaxinhydrochlorid verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem Venlafaxinhydrochlorid in Form eines im Wesentlichen reinen Polymorphs verwendet wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Suspension von Stufe (1) zusätzlich ein Bindemittel enthält.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem ein Bindemittel verwendet wird, das in dem Lösungsmittel löslich ist.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Bindemittel aus der Gruppe bestehend aus Cellulosederivaten, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylalkohol (PVA) und Mischungen davon ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, bei dem Venlafaxin oder das Salz davon und das Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 bis 20:1 verwendet werden, berechnet auf Basis von Venlafaxin-Base.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Suspension von Stufe (1) zusätzlich ein Antiverklebungsmittel enthält.
Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das Antiverklebungsmittel Talkum ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Suspension in Stufe (2) in Teilchenform umgewandelt wird, indem die Suspension von Stufe (1) als Beschichtung auf inerte Kernteilchen aufgebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die inerten Kerne im Wesentlichen aus Saccharose, Stärke, mikrokristalliner Cellulose oder einer Mischung davon bestehen, insbesondere einer Mischung aus Saccharose und Stärke.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, bei dem die inerten Kernteilchen Nonpareil-Teilchen sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem das Polymer für verzögerte Freisetzung ein hydrophobes Polymer für verzögerte Freisetzung ist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das Polymer für verzögerte Freisetzung aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylacetat (PVAc), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Poly(meth)acrylaten, wie Copolymeren von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure mit Trimethylammoniumethylmethacrylat, Polymeren und Copolymeren von Methacrylsäure und Acrylsäure, Ethylcellulose, Methylcellulose und Mischungen davon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 14, bei dem in Stufe (3) eine Polymermischung verwendet wird, die eine Mischung aus Polyvinylacetat (PVAc) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei dem in Stufe (3) eine Mischung aus einem Polymer für verzögerte Freisetzung und einem Weichmacher verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 16, bei dem der Weichmacher aus der Gruppe bestehend aus 1,2-Propylenglykol, Triethylcitrat, Polyethylenglykol, Triacetin, Dibutylsebacat und Mischungen davon ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, bei dem in einer weiteren Stufe eine Trennschicht auf die in Stufe (2) gebildeten Teilchen aufgebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 18, bei dem die Trennschicht gebildet wird, indem eine wässrige Suspension oder eine or ganische Lösung eines Polymers ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose und Cellulosederivaten, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol (PVA) und Mischungen davon aufgebracht wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, bei dem zusätzlich die in Stufe (2) erhaltenen Teilchen, die in Stufe (3) erhaltenen beschichteten Teilchen und/oder die in dem Verfahren von Anspruch 18 oder 19 erhaltenen Teilchen getrocknet werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, bei dem das Verfahren in einem Wirbelbettbeschichter durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 21, bei dem die Suspension von Stufe (1) als Beschichtung auf inerte Kernteilchen aufgebracht wird, um eine Charge Teilchen zu erhalten, die eine durch Absetzen der Suspension von Stufe (1) gebildete Schicht mit einer ersten Dicke enthalten, die Suspension von Stufe (1) als Beschichtung auf inerte Kernteilchen aufgebracht wird, um mindestens eine Charge Teilchen zu erhalten, die eine durch Absetzen der Suspension von Stufe (1) gebildete Schicht mit anderer Dicke enthalten, und die Chargen der Teilchen gemischt werden, um eine Charge Teilchen zu erhalten, die sich in der Dicke der durch Absetzen der Suspension von Stufe (1) gebildeten Schicht unterscheiden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, bei dem die in Stufe (3) erhaltenen Teilchen in Kapseln gefüllt oder zu Tabletten geformt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 erhältlich ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, die 15 bis 50 Gew.-% Venlafaxin oder Venlafaxinsalz enthält, berechnet auf der Basis von Venlafaxin-Base und bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach Anspruch 24 oder 25, die 2 bis 35 Gew.-% Polymer für verzögerte Freisetzung enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, die 20 bis 55 Gew.-% inerte Kerne enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 bis 27, bei der die Venlafaxin oder Venlafaxinsalz enthaltende Schicht 2 bis 5 Gew.-% eines Bindemittels enthält, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 bis 28, bei der das Polymer der Trennschicht 1 bis 5 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht.