KR20120104991A - 약학적 고체 제형 - Google Patents

약학적 고체 제형

Info

Publication number
KR20120104991A
KR20120104991A KR1020127014534A KR20127014534A KR20120104991A KR 20120104991 A KR20120104991 A KR 20120104991A KR 1020127014534 A KR1020127014534 A KR 1020127014534A KR 20127014534 A KR20127014534 A KR 20127014534A KR 20120104991 A KR20120104991 A KR 20120104991A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dosage form
oral solid
compound
solid dosage
pharmaceutical oral
Prior art date
Application number
KR1020127014534A
Other languages
English (en)
Inventor
엔젤 산타나치델리사우
루이스 쏠러 란짜니
피에르안드레아 에스포시토
Original Assignee
라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. filed Critical 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Publication of KR20120104991A publication Critical patent/KR20120104991A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 (i) 벤즈이미다졸을 포함하는 코어; (ii) 수용성 폴리머 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함하는 분리층; 및 (iii) 장용 코팅을 포함하는 고체 제형에 관한 것이다.

Description

약학적 고체 제형{PHARMACEUTICAL SOLID DOSAGE FORM}
본 발명은 생리학적 활성 화합물, 분리층 및 장용(enteric) 코팅을 포함하는 약학적 경구 고체 제형, 및 그의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
유효약학성분들(APIs: active pharmaceutical ingredients)을 포함하는, 제약산업에서 사용되는 다수의 화합물들은 산 매질 중에서 불안정하다. 이는 상기 산 불안정성 화합물들이 강산성 환경인 위의 내용물들과 접촉하게 될 때 분해가 일어난다는 사실로 인하여, 경구 투여용 약학 제형 개발시 많은 문제들을 야기한다. 상기 산 불안정성 화합물들의 경구 투여 후. 상기 산 불안정성 화합물들과 위액의 접촉을 피하기 위하여, 상기 산 불안정성 화합물 및 장용 코팅으로도 알려진, 위내성(gastroresistant) 코팅을 구성하는 외부층을 함유하는 비드를 포함하는 고체 약학 제형들이 개발되어 왔다. 예로서, "Remington, the science and practice of pharmacy", 21st판, 2005, Ed. Lippincott Williams & Wilkins의 챕터 45, 46, 47에서 코팅에 대한 설명, 구체적으로 p.932~933의 장용 코팅들에 대한 설명 참조. 그러나, 상기 위-내성 코팅들은 종종 산성이며, 따라서 상기 산 불안정성 화합물들은 보호될 필요가 있다. 이러한 상황의 예들로는 벤즈이미다졸 화합물들이 있으며, 그 중, 오메프라졸(omeprazole) [(±)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸술피닐]-3H-벤조이미다졸]은 가장 대표적인 예로, 효과적인 위산분비 억제제로서 널리 알려진 APIs이다. 생물학적으로 유리한 벤즈이미다졸 화합물들은 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 란소프라졸(lansoprazole) 또는 (-)-(S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸술피닐]-3H-벤조이미다졸도 포함하며, 이는 오메프라졸의 좌선성 이성질체인, 에소메프라졸(esomeprazol)로서도 알려져있다(EP 652872).
산 불안정성 문제에 대한 한 해결책은 상기 산 불안정성 화합물들과 상기 위-내성 코팅들 사이에 분리층을 도입하는 것이다. 예로서, EP 1020460 B1은 특유의 성분으로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 장용 코팅을 분리하는 분리층을 갖는 에소메프라졸 나트륨의 펠렛을 개시하고 있다.
EP 244380, EP 733025, EP 1086694 및 EP1185254는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 분리층을 갖는 오메프라졸 제형들을 개시한다.
다른 방법으로서, 상기 산 불안정성 화합물 주변에, 예로서 상기 화합물의 알칼리염들을 사용 및/또는 알칼리 반응 화합물을 약학 고체 제형 내 통합시키므로써, 알칼리성 환경을 만드는 방법이 있다(예로서, EP 0 244 380 및 US 4,786,505 참조).
기타 문서들에도 산 불안정성 APIs 조제시 분리층들이 설명되어 있다.
그러나, 산 매질 중 안정성 문제에 추가적으로, 일부 화합물들, 예로서 에소메프라졸 나트륨염은 물에 극도로 용해성이어서, 특히 수성층 공정을 이용하는 경우, 이들의 제형화가 매우 어렵게 된다. 이러한 공정은 API 및 나머지 약학 성분들을 물에 분산/용해시키고, 약 40℃에서 분무건조 공정 또는 유동층 분쇄 공정을 실시하는 것을 포함한다. 상기 제형 제조시, 상기 화합물들은, 공정에 사용된 물에 대한 이들의 용해성으로 인하여, 분리층으로 전이되거나 또는 장용 코팅으로까지 전이된다. 이는 상기 화합물들과 장용 코팅의 산성 환경이 접촉되도록 위치시키도록 하므로 상기 화합물의 안정성에 대해 유해하다.
그 결과, 상기 장용 코트로부터 산 불안정성 화합물을 포함하는 코어로의 양성자 전달을 피하거나, 또는 상기 산불안정성 화합물의 내부층에서 외부층으로의 전이를 피하는 문제들은 중요한 고려 대상이 되고 있다.
따라서, 산 불안정성 화합물들의 적당한 제형을 제공하기 위하여, 산 불안정성 화합물들의 외부 코팅층으로의 전이 뿐만 아니라 상기 외부층들로부터 산 불안정성 유효성분을 함유하는 내부층으로의 양성자 전달도 모두를 회피하는 것에 대한 요구가 존재하고 있다. 이를 달성하기 위하여, 상기 분리층은, 인체 내에서 용해되어야만 하기 때문에(일단 장용 코팅이 내장 중의 중성 또는 거의 중성인 pH 조건 하에서 용해되면, API는 빠르게 유리되어야 한다), 물에서 용이하게 용해되어야 하지만, 코어로의 양성자 전달의 정지 및 장용 코팅으로 API의 전이를 회피하기 위하여, 이는 동시에 장벽으로서 효과적인 역할을 하여야만 한다. 원치않는 이러한 전이들 중 어느 하나도 상기 API의 안정성에 부정적인 영향을 미칠 것이다.
상기 분리층을 적용하기 위하여 종종 사용되는 수성층 공정은, 이를 물 및 상대적으로 고온(대개 50℃에 달하는 온도)에 노출시키고, 이에 따라 이를 물의 전이, 공정 동안 상기 층의 용해 또는 분산에 취약하도록 만든다. 또한, 장용 코팅이 상기 분리층 상에 적용되는 경우에도, 그를 통한 물 전이 또는 코어 내로의 물전이를 피하도록 주의하여야만 한다.
상기 언급된 문제들의 회피를 위하여, 많은 분리층들이 시험되어 왔다(히드록시프로필 메틸셀룰로오스 단독(HPMC), 폴리비닐 알코올, 등...). 그러나, 완전히 만족스러운 구조는 아직까지 제안된 바 없다.
본 발명자들은 수용성 폴리머와 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 분리층의 제공이 생리학적으로 활성인 화합물들의 안정화에 놀랍게도 효과적임을 발견하였다. 그러한 분리층들의 제공은 제형의 형성 동안 그들의 안정성 및 일단 형성된 후 그의 전체적인 안정성을 개선시킨다는 것은 발견하였다. 본 발명자들은 이하에서 설명되는 본 발명의 제형이 산 불안정성 및/또는 수용성의 생리학적으로 활성인 화합물들의 안정화에 특히 유용하다는 것을 발견하였다.
구체적으로, 본 발명의 제형들은, 양성자들의 외측 층들로부터 내부 층들로의 전이 또는 산 불안정성 유효성분의 내부 층으로부터 외측 층으로의 전이라는 상기 언급된 문제를 회피하는데 효과적인 것으로 증명되었다.
한 측면에 따르면, 본 발명은 약학적 경구 고체 제형(본 발명의 제형)으로 바람직하게는 펠렛 또는 과립 형태이며, (i) 생리학적으로 활성인 화합물을 포함하는 코어; (ii) 수용성 폴리머 및 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 분리층; 및 (iii) 장용 코팅을 포함하는 제형에 관한 것이다.
분리층에 존재하는 글리세롤 모노스테아레이트는, 상기 언급된 메카니즘에 따라, 코어에 존재하는 산 불안정성 활성 성분의 분해를 방지한다. 구체적으로, 글리세롤 모노스테아레이트는 본 발명에서 근본적인 문제를 해결하는데 효과적인 것으로 입증되는 반면, 다른 폴리머들은 비효과적인 것으로 입증된 동일한 기능을 나타낸다. 이는 예시적인 폴리비닐 알코올 폴리머의 경우이다. 동일한 방식으로, 분리층에 사용된 탈크는, WO-2004/016242의 실시예에서 개시된 바 있으며, 동일한 조건 하에서 산불안정성 유효성분의 분해를 회피하지 못하였다.
제 2의 측면에 따르면, 본 발명은 수성 적층(layering) 과정을 포함하는 본 발명의 제형의 제조과정에 관한 것이다.
제 3의 측면은 의약으로서의 사용을 위한 본 발명의 제형에 관한 것이다.
제 4의 측면은 소화성 궤양, 위염, 역류성 식도염, H. 파이로리(H. pylori)의 근절, 소화성 궤양으로 인한 위장 출혈의 억제, 급성 스트레스성 궤양 및 출혈성 위염, 침입성(invasive) 스트레스로 인한 위장 출혈의 억제, 비스테로이드성 소염제로 인한 궤양, 위산과다증 및 수술후 스트레스로 인한 궤양으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병 또는 증상의 치료 및/또는 예방에서의 용도를 위한 본 발명의 제형에 관한 것이다.
제 5의 측면은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제들 및 하나 이상의 본 발명의 제형을 포함하는 정제에 관한 것이다.
제 6의 측면은 본 발명의 하나 이상의 제형을 포함하는 캡슐 또는 사쳇(sachet)이다.
발명의 상세한 설명
코어
본 발명의 제형의 코어는 유효약학성분들(APIs)로부터 선택되는, 생리학적으로 활성인 화합물을 함유한다. 본 발명의 한 구체예에서, 상기 생리학적으로 활성인 화합물은 산 불안정성 화합물이다. 다른 구체예에서, 상기 생리학적으로 활성인 화합물은 수용성 화합물이다. 생리학적으로 활성인 화합물들의 용해성을 결정하기 위해서는, 다음 단계들을 포함하는 표준 용해도 시험들이 수행된다:
1.- 해당 화합물 10.0mg을 칭량하고, 용매(물) 1ml를 첨가한다. 10분에 달하는 시간동안 교반한다. 완전히 용해되지 않는 경우, 10분에 달하는 시간 동안 초음파를 적용하는 단계.
2.- 해당 화합물이 상기 단계 1.- 이후 용해되지 않은 경우, 10ml의 용매(물)가 첨가될 때까지, 1ml 씩 용매(물)를 첨가한다. 완전히 용해되지 않는 경우, 부피가 101ml에 도달할 때까지 용매를 10ml 씩 첨가한다. 완전히 용해되지 않은 경우, 실험을 중단하고, 해당 화합물은 "거의 불용성"인 것으로 간주한다.
3.- 해당 화합물이 단계 2.- 에서의 어떤 단계에서 용해된 경우, 실험을 10.0mg 대신 100.0mg으로 시작하고, 상기 단계 2.-의 동일한 절차를 따른다.
4.- 상기 단계 3.-의 상기 화합물 100.0mg이 1ml 중에 용해하는 경우,100.0mg 대신 1.0g으로 실험을 시작하고, 상기 단계 2.-의 동일한 절차를 따른다. 상기 화합물 1.0g이 1ml 중에 용해되는 경우, 실험을 중단하고, 해당 화합물은 "매우 가용성"인 것으로 간주한다(용해도는 1ml/g 이하).
용매를 가할때마다, 10분에 달하는 시간 동안 교반하고, 필요한 경우, 10분에 달하는 시간 동안 초음파를 더 적용한다. 온도는 20℃에서 유지시킨다. 일단 총 용해가 관찰되면 상기 실험은 끝난다. 끝나는 포인트에서, 화합물의 양을 용해에 요구된 용매(물)의 양과 비교한다. 본 발명의 구체예에서, 상기 생리학적으로 활성인 화합물은 수용해도가 1000ml/g 이하, 특히 100ml/g 이하, 더욱 특히 50ml/g 이하이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제형은 API를 포함한다.
본 발명에서, "산 불안정성 화합물"이라 함은 pH 4 미만의 수용액 중 10분 하, 및/또는 pH 7의 수용액 중에서 10분 내지 65시간 사이에서 반감기를 가지는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 반감기는, 온도를 20℃로 유지하면서, 소정의 pH에서 물에 화합물을 0.4mg/ml의 농도(샘플의 초기 농도)로 용해시키는 것을 포함하는 하기 표준 방법들에 따라 측정된다. 매 13분 마다, 샘플의 농도를 UPLC 분석에 의해 측정하여, "시간에 대한 농도" 곡선을 결정한다. 그 후, 샘플의 농도의 초기 농도에 대하여 샘플의 농도가 50%로 되는 시간을 곡선으로부터 외삽하므로써 각 pH에 대한 화합물의 반감기를 계산한다. UPLC 분석은 5.0cm×0.21cm의 1.7㎛ Acquity UPLC BEH C18이 장착된 Acquity™ UPLC (Waters사)를 이용하여 수행된다. 작동 조건은: 주입 부피 3.5㎕; 이동상은 아세토니트릴과 중탄산암모늄 5mM의 구배; pH는 8.5; 유속은 0.6ml/분; 파장은 280nm; 컬럼 온도는 40℃이고, 샘플 온도는 10℃이다.
본 발명의 제형에 유용한 API는 위장기능 조절제, 소염제, 진통제, 편두통약, 항히스타민제, 심혈관약제, 이뇨제, 항고혈압 약제, 항-고지혈증제, 항-궤양제, 구토억제제, 항-천식제, 항-우울제, 비타민, 항-트롬빈제, 화학요법제, 호르몬제, 구충제, 당뇨병약, 항-바이러스제 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질들일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 생리학적으로 활성인 화합물은 산 매질 중에서 불안정한 벤즈이미다졸 화합물이다. 추가의 구체예에서, 상기 생리학적으로 활성인 화합물은 화학식 (I)의 벤즈이미다졸 유도체, 그의 염들 또는 입체이성질체들이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
R1은 수소, 메톡시 또는 디플루오로메톡시,
R2는 메틸 또는 메톡시,
R3는 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 3-메톡시프로폭시, 및
R4는 수소 또는 메틸이다.
다른 구체예에서, 상기 벤즈이미다졸 유도체는 란소프라졸(lansoprazole), 오메프라졸(omeprazole), 라베프라졸(rabeprazole) 또는 판토프라졸(pantoprazole) 또는 그의 염들 또는 입체이성질체들이다. 바람직하게는, 상기 벤즈이미다졸 유도체는 에소메프라졸(esomeprazole) 또는 그의 염들이고, 구체적으로 마그네슘염, 나트륨염, 칼슘염, 리튬염, 칼륨염 또는 스트론튬염이다. 다른 구체예에서, 상기 생리학적으로 활성인 화합물은 에소메프라졸 나트륨염, 즉 (-)-(S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸술피닐]-3H-벤조이미다졸의 나트륨염이다.
특정 구체예에서, 상기 생리학적으로 활성인 화합물은 상기 코어의 총 중량에 대하여, 10중량% 내지 90중량%, 더욱 특히 30중량% 내지 85중량%, 더욱 특히 40중량% 내지 80중량%, 더욱 특히 50중량% 내지 75중량%의 양으로 존재한다.
상기 코어는 추가적으로, 약학적으로 허용가능한 부형제들 및/또는 비활성 비즈(inert beads) (즉, 작은 공 형태의 비활성 고체 물질) 및/또는 알칼리성 화합물을 더 포함할 수 있다. 상기 비활성 비드는 상기 생리학적으로 활성인 화합물에 대하여 비활성인 물질이다. 즉, 분해를 일으키곤 하는 조건 하에서 상기 생리학적으로 활성인 화합물과 반응하지 않으며, 이는 설탕(saccharose)을 포함하는 당류, 전분 및 이들의 혼합물들로 이루어진다. 특정 구체예에서, 상기 비활성 비드는 셀룰로오스로 이루어지고, 평균 그레인(grain) 크기가 0.08mm 내지 0.3mm이다. 특정 구체예에서, 상기 비활성 비드는, 코어의 총 무게에 대하여, 1중량% 내지 50중량%, 더욱 특히 10중량% 내지 40중량%, 더욱 특히 20중량% 내지 30중량%의 양으로 존재한다.
특정 구체예에서, 상기 코어는 본 발명의 제형 중에, 상기 단위의 총 중량에 대하여, 5중량% 내지 35중량%, 더욱 특히 10중량% 내지 20중량%의 양으로 존재한다.
구체적인 경우에서, 벤조이미다졸 화합물, 그의 입체이성질체 또는 염, 예컨대 에소메프라졸이 산-불안정성 API로 사용된 경우, 본 발명의 제형은 장용성 미세 과립들을 포함한다. 이러한 제형화(formulation)는 소화성 궤양(위궤양, 십이지장 궤양, 문합(anastomatic) 궤양, 등), 위염, 역류성 식도염, H. 파이로리의 근절, 소화성 궤양으로 인한 위장 출혈의 억제, 급성 스트레스성 궤양 및 출혈성 위염, 침입성 스트레스로 인한 위장 출혈의 억제의 치료 및/또는 예방, 비스테로이드성 소염제로 인한 궤양의 치료 및 예방, 위산과다증 및 수술후 스트레스로 인한 궤양의 치료 및 예방에 유용하다. 성인에서 상기 제제의 투여량은 벤조이미다졸 화합물, 그의 입체이성질체 또는 염으로서, 약 0.5mg/일 내지 1.500mg/일, 바람직하게는 약 5mg/일 내지 150mg/일이다. 따라서, 상기 벤조이미다졸 화합물들을 포함하는 본 발명의 제형들은 위산 분비 감소에 유용하다.
분리층
본 발명의 필수적인 특징은, 상기 분리층 중 글리세릴 모노스테아레이트의 존재이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 글리세릴 모노스테아레이트는 상기 분리층 중에, 수용성 폴리머의 총 중량에 대하여 2중량% 내지 60중량%, 더욱 바람직하게는 8중량% 내지 18중량%으로 구성되는 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 상기 글리세릴 모노스테아레이트는 상기 분리층 중에, 수용성 폴리머의 총 중량에 대하여 2중량% 내지 10중량%로 구성되는 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 상기 글리세릴 모노스테아레이트는 상기 분리층 중에, 수용성 폴리머의 총 중량에 대하여 2중량% 내지 8중량%로 구성되는 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 상기 글리세릴 모노스테아레이트는 상기 분리층 중에, 수용성 폴리머의 총 중량에 대하여 2중량% 내지 5중량%로 구성되는 양으로 존재한다.
또한, 상기 분리층에 존재하는 수용성 폴리머는 중성 또는 거의 중성 조건, 예로서 pH 6 내지 8 범위 내의 물 중에 쉽게 용해되는 임의의 폴리머이다.
당업자라면 적당한 수용성 폴리머들을 알 것이며, 서적들 및 핸드북들을 참조하여 이러한 수용성 폴리머들을 쉽게 찾을 수 있다. 예로서, 수용성 폴리머들의 일반 성질들에 대한 설명에 대하여, pages 114~119 of "Encyclopedia of pharmaceutical technology, Volume I", Swarbrick, J.; Boylan, J.C.; Ed. Marcel Dekker, Inc., 2002 참조. 예시적인 예들로는 덱스트란, 펙틴, 카라기난, 구아검, 폴리(베타-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴아미드, 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드 (예로서, 폴리에틸렌 글리콜, 가용성 전분들(예로서, 아밀라아제), 알긴산 및 그의 알칼리염들(예로서, 나트륨 또는 칼륨염들), 폴리리신, 히알루론산, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이의 알칼리염들(예로서, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스)이 있다. 수중에서 상이한 폴리머들의 용해도의 표시는 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Rowe, R.C.; Sheskey, P.J.; Quinn, M., Ed. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 제 6판, 2009에서 찾을 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에 따르면, 상기 수용성 폴리머는 셀룰로오스로, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이의 알칼리염들(예로서, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스)이다. 다른 구체예에서, 상기 수용성 폴리머는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
특정 구체예에서, 상기 분리층은 본 발명의 제형 중에, 제형의 총 중량에 대하여 5중량% 내지 45중량%, 더욱 특히 5중량% 내지 30중량%, 더욱 특히 7중량% 내지 20중량%으로 존재한다.
장용 코팅
장용 코팅들, 이들의 조성 및 이들의 제조방법은 당 기술분야에서 공지이다. 당업자는 상기 주제에 대한 많은 참고서들 및 핸드북들을 갖고 있으며, 사용가능한 임의의 장용 코팅을 이용할 수 있다. 예로서, "Remington, the science and practice of pharmacy", 제 21판, 2005, Ed. Lippincott Williams & Wilkins의 46장 참조. 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 장용 코팅은 산성이다. 장용 코팅들은 메타크릴 코폴리머들과 같은 위내성 폴리머들, 예로서 메타크릴산 및 메타크릴산의 에스테르들에 의해 형성된 공중합체를 포함한다. 또한, 트리에틸 아세테이트 등과 같은 가소제들 및 탈크와 같은 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제들을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 장용 코팅은, 본 발명의 제형 중에, 본 발명의 제형의 총 중량에 대하여 10중량% 내지 90중량%, 더욱 특히 20 중량% 내지 85중량%, 더욱 특히 30중량% 내지 80중량%, 더욱 특히 50중량% 내지 75중량%의 양으로 존재한다.
정의 및 추가 성분들
본 발명에 따른, 본 발명의 제형은 적어도 하나의 추가층을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예들에서, 본 발명의 제형은 WO2009/043926A2에 설명된 것과 같은 기계적 보호층을 포함한다. 본 발명의 구체예에서, 본 발명의 제형은 2, 3 또는 4 개의 상이한 폴리에틸렌글리콜 폴리머들의 혼합물을 포함하는 추가층을 포함한다. 상기 추가층은 평균 분자량이 3,000 내지 5,000, 더욱 바람직하게는 4,000인 폴리에틸렌 글리콜, 평균 분자량이 5,000 내지 7,000, 더욱 바람직하게는 6,000인 폴리에틸렌 글리콜 및 평균 분자량이 7,000 내지 9,000, 더욱 바람직하게는 8,000인 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 제형들은 변경된 방출 조성을 갖는 장용 코팅을 포함한다.
본 발명의 제형들 및 정제들은, 하나 이상의 가소제들을 포함하는 하나 이상의 부형제들을 포함할 수 있다. 상기 용어 "부형제"는 미국 약전 및 국가 처방서(US Pharmacopeia and National Formulary)에서 나타낸 바와 같은 의미로, 즉 제형의 조제물에 의도적으로 첨가된 활성 물질(들) 외의 임의의 성분을 나타낸다. 예시적인 부형제들로는, 팽윤 및/또는 위킹(wicking)에 의해 작용하는 붕괴제, 윤활제, 착색제, 풍미 마스킹제, 풍미제, 안정화제, 결합제, 충전제, 발포제, 감미제, 감미제, 기공형성제, 산(예로서, 구연산 또는 주석산), 염화나트륨, 중탄산염(예로서, 나트륨 또는 칼륨), 당 및 알코올이 있다.
본 발명의 목적을 위한, "가소제"는 폴리머성 물질에 의해 형성되는 필름의 기계적 성질들을 개선시키는데 일반적으로 사용되는 물질이다. 이는 분해 후 그의 원래 형태로 회복되지 않는 제품이다. 폴리머성 물질에 첨가되는 경우, 가소제들은 개선된 저항성 및 유연성을 갖는 물질을 제공한다. 본 발명의 목적을 위한, 가소제들은 바람직하게는 실온에서 고체이고, 수용성이다. 가소제들은 왁스, 리놀린형 알코올, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 중간쇄 길이의 트리글리세라이드 지방산, 수지산, 장쇄 지방산(예로서, 스테아르산, 팔미트산) 또는 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 바람직한 가소제들은 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 팔미틸 스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트 등과 같은 윤활 특성도 갖는 것들이다.
풍미 마스킹제(masking agents)의 예들로는, 에틸 셀룰로오스와 같은 수불용성 폴리머들, 침에는 불용성이고 위액에는 가용성인 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체와 같은 폴리머들 등이 사용될 수 있다.
"붕괴제"라는 용어는, 고체 제제에 첨가시, 투여 후 그의 파괴 또는 붕괴를 촉진시켜 그의 신속한 분해를 위하여 활성 성분의 유리를 가능한 한 효율적으로만드는 물질인 것으로 이해하여야 한다. 상기 붕괴제의 예들로서, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분, 부분 알파 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 카르멜로오스(carmellose), 카르멜로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 폴리비닐 알코올, 크로스포비돈(crospovidone), 저치환(low-substituted) 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 전분 등이 제공될 수 있다. 히드록시프로필 셀룰로오스도 붕괴제로서 사용될 수 있다.
풍미제들의 예로서, 향료, 레몬, 레몬-라임, 오렌지, 멘톨, 페퍼민트 오일, 바닐린 또는 덱스트린이나 시클로덱스트린에 흡수된 이들의 분말들 등의 사용될 수 있다.
윤활제의 예들로서, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 푸마레이트 스테아릴, 탈크, 스테아르산, 콜로이드성 이산화규소(Aerosil 200®) 등을 들 수 있다.
착색제의 예들로서, 식용 황색 5호, 식용 적색 3호, 식용 청색 2호, 식용 레이크 염료, 적색 산화철 등과 같은 식용 색소를 들 수 있다.
안정화제 또는 용해제의 예들로서, 아스코르빈산 및 토코페롤과 같은 항산화제들, 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제들 등이 사용된 생리학적으로 활성인 성분에 따라 사용될 수 있다.
결합제의 예들로서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 카르멜로오스 나트륨, 알파 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아검, 젤라틴, 펄룰란(pullulan) 등을 들 수 있다.
충전제의 예들로서, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 만니톨, 자일리톨, 덱스트로오스, 미정질 셀룰로오스, 말토오스, 소르비톨, 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트 등을 들 수 있다.
발포제의 예들로서, 중탄산나트륨이 사용될 수 있다.
감미제의 예들로서, 사카린 나트륨, 이칼륨 글리시르하이진(dipotassium glycyrrhizin), 아스파탐, 스테비아, 타우마틴 등을 들 수 있다.
"고체 제형", 즉 "본 발명의 제형"이라는 용어는, 정제, 과립, 캡슐, 소형정제(minitablets), 미세과립들, 코팅층들, 펠렛등과 같은 고체 상태의 제제인 것으로 이해되어야 한다.
"약학적 고체 제형"이라는 용어는, 정제, 과립, 캡슐, 소형정제, 미세과립들, 코팅층들 등과 같은 고체 상태의 제제로, 약학적으로 활성인 성분을 포함하는 제제인 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 구체예에 따르면, 상기 제형은 펠렛, 과립, 정제 또는 소형 정제이다.
본 발명의 제형은 당 기술분야에서 알려진 방법들에 따라 제조될 수 있다("Remington, the science and practice of pharmacy" 제 21판, 2005, Ed. Lippincott Williams & Wilkins 참조). 추가의 측면에 따르면, 본 발명은 수성 적층 과정, 즉 수중에서 모든 성분들의 한 층을 순차적으로 분산시키고 그 후 상기 분산물로 제형을 코팅시키는 과정을 포함하는, 본 발명의 제형의 제조방법에 관한 것이다.
예로서, 약학적 목적을 위한 펠렛들을 수득하기 위한 상이한 방법들의 리뷰는 Pharmaceutical Pelletization Technology, edited by Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc., 1989 책에서 찾아볼 수 있다. 구체적인 구체예에서, 본 발명의 제형들은 성분들의 수용액들 또는 현탁액들의 층들을 이용하는 통상적인 유동층(fluid bed) 코팅기술들을 통하여 상이한 층들을 적용하므로써 수득된다. 간략하게는, 유동층 장치에서, 비활성 핵들을 생리학적으로 활성인 화합물을 포함하는 제 1층으로 커버한다. 그 후, 상기 층은 수용성 폴리머 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함하는 분리층으로 커버되고, 그 후 장용 코팅으로 커버된다. 임의의 추가의 코팅은 연속하여 동일한 방식으로 추가된다.
도 1a는 본 발명의 비교실시예 3에 따른 고체 제형들을 45℃ 및 75% 상대습도에서 6일 동안 저장한 후의 사진을 나타낸다.
도 1b는 본 발명의 실시예 1에 따른 고체 제형들을 45℃ 및 75% 상대습도에서 6일 동안 저장한 후의 사진을 나타낸다.
실시예
하기 약어들이 사용되었다:
Hypromellose = 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)
PEG nnnn = 폴리에틸렌 글리콜 nnnn
Eudragit = 메타크릴산-에틸아크릴레이트 코폴리머(1:1)
Opadry II 85 F= 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알코올 함유 폴리머의 상용명
실시예 1 : 세 개의 층들을 포함하는 에소메프라졸 나트륨 펠렛들 중 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함하는 분리층
표 1에 나타낸 비율로, 각 코팅(FC)의 현탁액을 분무하므로써 제조된 에소메프라졸 나트륨 펠렛들:
설명 40mg 투여량
코어 비활성 비드 셀룰로오스 CP-102 23.1
FC 1
(API 층) 		에소메프라졸 나트륨(*) 42.6
Hypromellose 10.3
탈크 6.7
FC 2
(본 발명에 따른 분리층) 		Hypromellose 24.4
이산화티타늄 2.0
글리세릴 모노스테아레이트 3.3
폴리소르베이트(Polysorbate) 80 1.3
FC 3
(장용성 층) 		Eudragit L30D-55 157.8
트리에틸 시트레이트 23.7
글리세릴 모노스테아레이트 7.9
폴리소르베이트 80 3.2
(*) 40mg 에소메프라졸 베이스에 대한 균등량
필름 코팅 1(FC1)의 성분들의 현탁액을 비활성 비드 위에 분무하고, 유동층 장치에서 건조시키므로써 펠렛들을 제조하였다. 즉, 먼저 코어를 제공하였다(비활성 비드 + FC1). FC2의 성분들을 갖는 분산액을 제조하고 상기 코어 위에 분무하였다. 그 후, FC3의 분산액을 FC2 위에 분무하였다. 약 40℃에서 유동층 장치 중 상이한 수성 현탁액을 분무하고 추가로 건조하므로써 각 필름 코팅들(FC)을 수득하였다.
실시예 2 (비교예) : 세 개의 층들을 포함하는 에소메프라졸 나트륨 펠렛들 중 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 (글리세릴 모노스테아레이트 없음) 분리층
표 2에 나타낸 비율로, 각 코팅(FC)의 현탁액을 분무하므로써 실시예 1에서와 같이 제조된 에소메프라졸 나트륨 펠렛들:
설명 40mg 투여량
코어 비활성 비드 셀룰로오스 CP-102 25.4
FC 1
(API 층) 		에소메프라졸 나트륨(*) 42.5
Hypromellose 10.3
탈크 6.7
FC 2
(분리층)

Hypromellose 4.1
탈크 28.9
이산화티타늄 2.0
FC 3
(장용성 층) 		Eudragit L30D-55 122.7
트리에틸 시트레이트 12.3
글리세릴 모노스테아레이트 4.9
폴리소르베이트 80 2.0
(*) 40mg 에소메프라졸 베이스에 대한 균등량
실시예 3 (비교예) : 세 개의 층들을 포함하는 에소메프라졸 나트륨 펠렛들 중 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알코올을 포함하는 분리층
표 3에 나타낸 비율로, 각 코팅(FC)의 현탁액을 분무하므로써 실시예 1에서와 같이 제조된 에소메프라졸 나트륨 펠렛들:
설명 40mg 투여량
코어 비활성 비드 셀룰로오스 CP-102 25.4
FC 1
(API 층) 		에소메프라졸 나트륨(*) 42.5
Hypromellose 10.3
탈크 6.7
FC 2
(분리층) 		Opadry II 85F 32.7
이산화티타늄 2.0
FC 3
(장용성 층) 		Eudragit L30D-55 122.7
트리에틸 시트레이트 18.4
글리세릴 모노스테아레이트 6.1
폴리소르베이트 80 2.5
(*) 40mg 에소메프라졸 베이스에 대한 균등량
실시예 4 : 에소메프라졸 나트륨, FC4 펠렛들
표 4에 나타낸 것과 같이 보호 코팅으로 더욱 코팅된 (FC4) 실시예 1~3의 에소메프라졸 나트륨 펠렛들.
FC4 펠렛들
설명 40mg 투여량
FC3 펠렛들 실시예 1~3의 펠렛들 306.7
FC 4
(오버코팅층) 		PEG 4000 46.9
PEG 6000 33.4
PEG 8000 86.1
글리세릴 모노스테아레이트 18.1
결과의 펠렛들을, 균질한 혼합물이 수득될 때까지, 표 5에 나타낸 성분 베이스와 함께 혼합하였다. 그 후, 그 혼합물을 압착하여 Opadry II로 코팅된 정제를 수득하였다. 5 내지 8kp의 경도 범위가 수득되었으며, 모든 정제들은 0.5% 미만의 파쇄성(friability)을 나타내고, 수중 붕괴시간이 약 10분이었다.
성분들 40mg 정제(*)
에소메프라졸 나트륨의 FC4 펠렛들 491.9
미정질 셀룰로오스 245.9
크로스포비돈 47.6
나트륨 스테아릴 푸마레이트 7.9
총 계 793.3
* 에소메프라졸 베이스에 균등
실시예 5 . 실시예 1~3의 안정성 비교 데이터
40℃, 75% RH에서 개방된 접시에서 6일 후, 비교예 3의 조제 샘플들은 흑화된 반면, 동일 조건에서 실시예 1의 제형은 그의 원래 외관을 유지하였으며, 이를 하기 표 6에 나타내었다.
조제 조성 40 mg 투여량 40℃/75 % HR에서 6일 후 착색
실시예 1
(본 발명에 따른 분리층 ) 		Hypromellose 2910 24.4

+
이산화티타늄 2.0
글리세릴 모노스테아레이트 3.3
폴리소르베이트 80 1.3
실시예 3
(선행기술에 따른 분리층) 		Opadry II 85 F 32.7
+++
이산화티타늄 2.0
- 비착색
+ 착색도 낮음
++ 착색됨
+++ 착색도 높음
결과들을 도 1a 및 도 1b에도 나타내었으며, 40℃에서 75% 상대습도에서 6일 후, 본 발명에 따른 고체 제형(실시예 1, 도 1b)은 여전히 동일한 색상을 유지하여, 활성 성분의 분해가 없었음을 나타낸 반면, 선행기술에 따른 고체 제형들(실시예 3, 도 1a)은 산성 매질로 인하여 활성 성분의 분해에 특징적으로 나타나는 흑색화가 일어났다.
이는 활성 성분, 즉 에소메프라졸 나트륨염이 내부 FC1층으로부터 장용코팅 FC3로 전이되었다는 것을 명백히 나타낸다. 상기 장용 층은 산성이기 때문에, 활성 성분이 분해되어 흑색화된다.

Claims (15)

  1. (i) 벤즈이미다졸을 포함하는 코어; (ii) 수용성 폴리머 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함하는 분리층; 및 (iii) 장용 코팅을 포함하는 약제학적 경구 고체 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 생리학적으로 활성인 화합물은 하기 화학식 (I)의 벤즈이미다졸 유도체, 그의 염들 또는 입체이성질체들인 것을 특징으로 하는 약제학적 경구 고체 제형:
    [화학식 I]
    Figure pct00002

    식 중,
    R1은 수소, 메톡시 또는 디플루오로메톡시,
    R2는 메틸 또는 메톡시,
    R3은 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 3-메톡시프로폭시, 및
    R4는 수소 또는 메틸이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 벤즈이미다졸 화합물은 오메프라졸(omeprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 란소프라졸(lansoprazole) 및 판토프라졸(pantoprazole), 또는 이들의 염들 또는 입체이성질체들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 경구 고체 제형.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 상기 벤조이미다졸 화합물은 에소메프라졸(esomeprazole) 나트륨염인 것을 특징으로 하는 약제학적 고체 제형.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 폴리머는 셀룰로오스, 바람직하게는, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약제학적 경구 고체 제형.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리세릴 모노스테아레이트는, 수용성 폴리머의 총 중량에 대하여 2중량% 내지 60중량%의 양으로, 상기 분리층 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 경구 고체 제형.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 경구 고체 제형.
  8. 제 7항에 있어서, 2, 3 또는 4개의 상이한 폴리에틸렌글리콜 폴리머들의 혼합물을 포함하는 추가층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 경구 고체 제형.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어는 비활성 비드 및/또는 알칼리성 화합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 경구 고체 제형.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 펠렛, 과립, 정제 또는 소형 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 경구 고체 제형.
  11. 수성 적층 과정을 포함하는, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 제형의 제조방법.
  12. 의약의로서의 용도를 위한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 제형.
  13. 소화성 궤양, 위염, 역류성 식도염, H. 파이로리의 근절, 소화성 궤양으로 인한 위장 출혈의 억제, 급성 스트레스성 궤양 및 출혈성 위염, 침입성 스트레스로 인한 위장 출혈의 억제, 비스테로이드성 소염제로 인한 궤양, 위산과다증 및 수술후 스트레스로 인한 궤양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방용의, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 제형.
  14. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제들 및 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 제형을 포함하는 정제.
  15. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 제형들을 포함하는 캡슐 또는 사쳇(sachet).
KR1020127014534A 2009-11-07 2010-11-05 약학적 고체 제형 KR20120104991A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09175339.2 2009-11-07
EP09175339A EP2319504A1 (en) 2009-11-07 2009-11-07 Pharmaceutical solid dosage form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120104991A true KR20120104991A (ko) 2012-09-24

Family

ID=41606715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127014534A KR20120104991A (ko) 2009-11-07 2010-11-05 약학적 고체 제형

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8685448B2 (ko)
EP (2) EP2319504A1 (ko)
JP (1) JP2013510128A (ko)
KR (1) KR20120104991A (ko)
CN (1) CN102639123A (ko)
AU (1) AU2010317013A1 (ko)
BR (1) BR112012010641A2 (ko)
CA (1) CA2779797A1 (ko)
IL (1) IL219617A0 (ko)
IN (1) IN2012DN04870A (ko)
MX (1) MX2012005341A (ko)
NZ (1) NZ599742A (ko)
RU (1) RU2012123603A (ko)
WO (1) WO2011054930A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018021772A1 (ko) * 2016-07-25 2018-02-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 제형

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2667402T3 (es) * 2011-11-02 2018-05-10 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Composición farmacéutica de omeprazol
WO2016120378A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
EP3250190A1 (en) * 2015-01-29 2017-12-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition for oral glp-1 administration comprising a tablet core and immediate release coating
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR101877350B1 (ko) 2016-10-28 2018-08-09 한미약품 주식회사 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SG52242A1 (en) 1993-12-09 1998-09-28 Reckitt & Colman Inc Composition and method for sewage treatment using fungal and bacterial enzymes
DK173431B1 (da) * 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
EP2263660B1 (en) * 1998-05-18 2017-09-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US6228400B1 (en) 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
DE60016617T2 (de) * 1999-10-01 2005-04-28 Natco Pharma Ltd., Banjara Hills Magensaftresistente gelartige weichkapsel
ES2299710T3 (es) * 2002-08-02 2008-06-01 Ratiopharm Gmbh Preparacion farmaceutica que contiene un compuesto de bencimidazol mezclado con celulosa microcristalina y un metodo para su preparacion.
WO2004016242A2 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Themis Laboratories Private Limited A process for manufacture of stable oral multiple units pharamceutical composition containing benzimidazoles
BRPI0412697A (pt) * 2003-07-17 2006-10-03 Reddys Lab Inc Dr composições farmacêuticas que apresentam um revestimento expansìvel
RU2375048C2 (ru) * 2003-07-17 2009-12-10 Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием
EP1755566A2 (en) * 2004-06-15 2007-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
EP1904064A4 (en) * 2005-07-07 2009-12-02 Reddys Lab Ltd Dr OMEPRAZOLE OF FORM B
US20090004281A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
EP2044929A1 (en) 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Oral fast distintegrating tablets
NZ588407A (en) * 2008-03-11 2012-07-27 Takeda Pharmaceutical Orally-disintegrating solid preparation

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018021772A1 (ko) * 2016-07-25 2018-02-01 한미약품 주식회사 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 제형
RU2716025C1 (ru) * 2016-07-25 2020-03-05 Ханми Фарм. Ко., Лтд. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С УЛУЧШЕННЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ pH-ЗАВИСИМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭЗОМЕПРАЗОЛ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ
US10946003B2 (en) 2016-07-25 2021-03-16 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Formulation having improved pH-dependent drug-release characteristics, containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010317013A1 (en) 2012-05-24
US20120231074A1 (en) 2012-09-13
IL219617A0 (en) 2012-07-31
JP2013510128A (ja) 2013-03-21
CN102639123A (zh) 2012-08-15
BR112012010641A2 (pt) 2016-04-05
US8685448B2 (en) 2014-04-01
EP2496223A2 (en) 2012-09-12
EP2319504A1 (en) 2011-05-11
WO2011054930A3 (en) 2012-02-23
IN2012DN04870A (ko) 2015-09-25
WO2011054930A2 (en) 2011-05-12
CA2779797A1 (en) 2011-05-12
NZ599742A (en) 2013-11-29
RU2012123603A (ru) 2013-12-20
MX2012005341A (es) 2012-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5412021B2 (ja) オメプラゾール含有医薬製剤
RU2563993C1 (ru) Способы лечения нарушений желудочно-кишечного тракта независимо от потребления пищи
CA2819460C (en) Orally disintegrating tablet
US20080003281A1 (en) Modified Release Tablet Formulations for Proton Pump Inhibitors
KR20140007364A (ko) 구강내 붕괴정
US20090274756A1 (en) Stabilized composition
NO319999B1 (no) Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav.
KR20100129761A (ko) 경구 붕해 고형 제제
US8685448B2 (en) Pharmaceutical solid dosage form
JP2009517466A (ja) 活性成分として、アセチルサリチル酸と一緒にプロトンポンプ阻害剤を含む経口医薬剤形
WO2006049564A1 (en) New modified release pellet formulations for proton pump inhibitors
AU2006284133A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine and a pH modifier
WO2014189034A1 (ja) 口腔内崩壊錠
EP2773348B1 (en) Pharmaceutical composition of omeprazole
JP2019099567A (ja) 多層構造を有する粒子状医薬組成物
US9040564B2 (en) Stabilized composition

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid