DE60016617T2

DE60016617T2 - Magensaftresistente gelartige weichkapsel

Info

Publication number: DE60016617T2
Application number: DE60016617T
Authority: DE
Inventors: Pavuluri Venkateswara Rao; Podili Khadgapathi
Original assignee: Natco Pharma Ltd
Current assignee: Natco Pharma Ltd
Priority date: 1999-10-01
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2020-08-26
Also published as: EP1221947B1; JP2003510348A; AU2878801A; US20050095285A1; DE60016617D1; EP1221947A2; ATE284205T1; WO2001024780A3; WO2001024780A2; CA2386277A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer weichen Gelkapsel, die beständig gegen Verdauungssäfte ist. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird aus Gelatine und einem magensaftresistenten Polymer in Form von freier Säure oder ihrem Salz hergestellt, wobei sie ein Benzimidazol-Derivat enthält, das bei der Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet wird, löslich gemacht und/oder suspendiert in einem flüssigen oder halbfesten Medium, das einen hydrophoben Trägerstoff, ein alkalisches inert reagierendes Material und eine oberflächenaktive Substanz und/oder ein Löslichmachungsmittel umfaßt. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der obigen besagten pharmazeutischen Zusammensetzung.
Benzimidazol-Derivate, wie etwa Omeprazol, Lansoprazol, Timoprazol und Pantoprazol, etc., sind bekannte potente Protonenpumpeninhibitoren mit starker inhibitorischer Wirkung gegen die Sekretion von Magensaft (Lancet, 27. November 1982, Seiten 1223–1224). Sie werden bei der Behandlung von Zollinzer-Elision-Syndrom und streßbedingter Ösophagitis-Ulceration verwendet. Die Derivate sind gut bekannt und sind zum Beispiel in EP-A-0005129 beschrieben.
Es ist festgestellt worden, daß diese Benzimidazol-Derivate, und insbesondere Omeprazol, empfindlich sind gegenüber Abbau in sauren und neutralen Medien. Es ist bekannt, orale Dosierungsformen solcher Benzimidazol-Derivate durch Bereitstellung einer magensaftresistenten Beschichtung zu schützen. Auf diese Weise wird das aktive Material vor sauren Magensäften geschützt, bis es die gewünschte Freisetzungsstelle erreicht, z.B. den Dünndarm. Weil bestimmte magensaftresistente Beschichtungen selbst saures Material sein oder dieses enthalten können, ist es oft auch erforderlich, die Benzimidazol-Derivate vor der Azidität der magensaftresistenten Beschichtung zu schützen. Es ist zum Beispiel bekannt, die Benzimidazol-Derivate mit einem alkalischen Material zu formulieren, bevor die magensaftresistente Beschichtung aufgebracht wird. Es ist auch bekannt, eine Zwischenbeschichtung zwischen dem Benzimidazol-Derivat und der magensaftresistenten Beschichtung vorzusehen. Im allgemeinen wird die Zwischenbeschichtung so ausgewählt, daß sie im wesentlichen wasserlöslich oder wasserdispergierbar ist.
EP-A-0247983; US 4,786,505 ; US 4,853,230 und US 5,385,739 beschreiben orale pharmazeutische Zubereitungen, die Benzimidazol-Derivate enthalten, die potente Inhibitoren der Magensaftsekretion sind, die zusammengesetzt sind aus einem Kernmaterial in Form kleiner Perlen und Tabletten, das eines der Benzimidazol-Derivate, insbesondere Omeprazol, zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthält. Das Kernmaterial enthält eine oder mehrere inert reagierende Unterbeschichtungsschichten darauf, wodurch eine abschließende äußere magensaftresistente Beschichtung bereitgestellt wird. Obgleich die oben beschriebenen Zusammensetzungen über einen längeren Lagerungszeitraum recht stabil sind, wurde Verfärbung der Pellets und/oder Tabletten mit verringerter Magenbeständigkeit und Verringerung der Auflösungsgeschwindigkeit in alkalischen Puffern beobachtet.
Überdies sind die oben offenbarten Verfahren zeitraubend und aufwendig, wobei sie viele Schritte bei der Herstellung der Zusammensetzung umfassen, was folglich die Kosten der Endzusammensetzung erhöht.
In einem deutschen Patent, DE 32 22 476 , ist eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben worden, in der eine weiche Gelatinekapsel verwendet wird, die beständig gegen Verdauungssäfte ist, deren Wand eine übliche Gelatinemasse einschließt, die Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder ein Vinylacetat/Crotonsäure-Copolymer und/oder ein Alkalimetallsalz, Ammoniumsalz oder Aminosalz derselben in ihrer Wand enthält und die ihren Inhalt innerhalb der vorgeschriebenen Zeit leicht im Darm freisetzt. Kapseln werden weiter auf der Oberfläche mit einem Aldehyd-Beschichtungsmittel behandelt.
Bei der Kapselmantelzusammensetzung, die in DE 32 22 476 oben beschrieben ist, wenn als solche verwendet zur Herstellung von Kapseln, die eines der Benzimidazol-Derivate in einer herkömmlichen Weise enthält, reagieren die freien Säuregruppen des Polymers in der Mantelzusammensetzung mit den Benzimidazol-Derivaten und verringern die Wirksamkeit des Produktes während seiner Lagerungs-/Haltbarkeitszeitraums.
Die obigen besagten Verfahren nach dem Stand der Technik haben auch die folgenden Nachteile:
Erfordernis ausgeklügelter Beschichtungsausrüstung und große Mengen an organischen Lösemitteln/Alkalisalzen werden eingesetzt, um die magensaftresistenten Polymere zum Beschichten der feinen Teilchen zu lösen.
Die aktive(n) Substanz(en), Benzimidazol-Derivate, müssen durch einen Untermantel von den reagierenden Säuregruppen, die in den magensaftresistenten Polymeren vorhanden sind, geschützt werden.
Die Verarbeitungszeit und die Anzahl der involvierten Schritte sind viele.
Das resultierende Produkt, d.h. Pellets/Perlen/Tabletten, müssen getrocknet werden, um den Feuchtigkeitsgehalt unter 1,5% zu halten, um Arzneistoffstabilität während der Verarbeitung und während seiner Lagerung sicherzustellen.
Die aktive(n) Substanz(en), Benzimidazol-Derivate, liegt (liegen) in der endgültigen Formulierung als ein in einer hydrophilen festen Matrix dispergierter Feststoff vor und erfordert (erfordern) daher etwas Zeit, um in die umgebende Darmflüssigkeit hineingelöst zu werden, bevor sie absorbiert werden.
Große Mengen an Polymer, d.h. 15 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Produkt, müssen aufgebracht werden, um den gewünschten Magenschutz zu erreichen.
Der pH des verwendeten Mediums, um den Arzneistoff zu suspendieren/löslich zu machen, muß auf alkalische Bedingungen eingestellt werden, d.h. oberhalb pH 8,0, um Abbau während der Verarbeitung zu verhindern.
Die Mikroumgebung, die den Kern umgibt, enthält ebenfalls alkalisches Material, um das saure Medium zu neutralisieren, das die äußere magensaftresistente Beschichtung während des Durchganges des Produktes durch den Magen durchdringt.
Im Falle von Pellets/Perlen müssen große Oberflächen mit Schutzpolymeruntermantel beschichtet werden.
In Anbetracht der Bedeutung, die die Zusammensetzung, die Benzimidazol-Derivate enthält, gewonnen hat, insbesondere für die Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren, besteht ein Bedürfnis nach der Entwicklung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die besagte Derivate enthält, mit einer Stabilität für einen längeren Zeitraum, wobei während dieses Zeitraums die Zusammensetzung nicht verfärbt und/oder zersetzt wird.
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf die Herstellung von weichen Gelatinekapseln in einer herkömmlichen Art und Weise unter Verwendung von Gelatinemasse mit einem darin eingearbeiteten magensaftresistenten Polymer, und um eine Mischung aufzunehmen, die Benzimidazol-Derivat enthält, und eine alkalisch reagierende Substanz, mit größeren Mengen an hydrophober öliger Substanz oder einer Mischung solcher öligen Substanzen, in den Gelatinemantel. Die resultierenden Kapseln sind unlöslich bis zu einem pH-Wert von 5,5 in wäßrigen Medien, lösen sich aber oberhalb eines pHs von 6,0 schnell auf.
Die Erfindung ist auf der Grundlage unserer Befunde als ein Ergebnis dauerhafter Forschungs- und Entwicklungsarbeit entwickelt worden, daß die Einarbeitung von Benzimidazol-Derivaten, insbesondere zur Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren, zusammen mit einem alkalischen inert reagierenden Material in eine hydrophob ölige Substanz, wobei das Benzimidazol-Derivat in der Form einer Lösung oder Dispersion vorliegt, zu verlängerten Stabilitätszeiträumen führt, wobei während dieses Zeitraums die Zusammensetzung nicht verfärbt und/oder zersetzt wird.
Mit anderen Worten wird der aktive Inhaltsstoff in der Zusammensetzung teilweise in Form einer Lösung gehalten und teilweise in Form von feinverteilten Teilchen, die frei in der öligen Substanz suspendiert sind, was den aktiven Inhaltsstoff leicht absorbierbar macht zu dem Zeitpunkt, wenn die magensaftresistente, aber darmlösliche Gelatinezusammensetzung aufgelöst ist.
Solch eine Zusammensetzung wird einen Vorteil gegenüber der existierenden Form der Formulierung haben, da die verfügbaren Dosierungsformen für Benzimidazol-Derivate die Gesamtmenge an aktivem Inhaltsstoff in der Form von festen Teilchen aufweisen, die in einer festen Matrix von Trägerstoffen, vorzugsweise hydrophilen Substanzen, eingeschlossen sind, weiter beschichtet mit Schutzbeschichtungen und magensaftresistenten Polymerbeschichtungen. Es kann einige Zeit dauern, diese Beschichtungen zu lösen, bevor das Benzimidazol-Derivat in die umgebende Darmflüssigkeit hinein gelöst und absorbiert wird.
Demgemäß ist die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Benzimidazol-Derivate mit erhöhter Stabilität während der Lagerung enthält.
Gemäß einer weiteren Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird eine im Darm lösliche weiche Gelkapselzusammensetzung bereitgestellt, die Gelatine und ein magensaftresistentes Polymer in Form einer freien Säure oder ihres Salzes umfaßt, und die pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt Benzimidazol-Derivate, insbesondere Omeprazol, eingearbeitet in eine Ölbasis, die während der Lagerung stabil ist.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Benzimidazol-Derivate umfaßt, die in weiche Gelkapseln abgefüllt werden soll, wobei diese Zusammensetzung den Abbau der Benzimidazol-Derivate während der Lagerung/Haltbarkeitsdauer verringert.
Gemäß einer noch weiteren Aufgabe der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von weichen Gelkapseln bereitgestellt, die Benzimidazol-Derivate umfassen, die beständig sind gegenüber Verdauungs-/Magensaft, eine Gelatinemasse und ein magensaftresistentes Polymer in Form einer freien Säure oder als ihr Salz.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer weichen Gelkapsel zur Verfügung, die gegen Magensaft beständig und im Darm löslich und, nützlich zur Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren und verwandten Erkrankungen ist, die einen Gelatinemantel umfaßt, der beständig gegen Magensaft und im Darm löslich ist, mit einer magensaftresistenten polymeren Beschichtung in Form von freier Säure oder ihrem Salz, wobei die Kapsel eine Zusammensetzung umfaßt, die Benzimidazol-Derivat, eine hydrophobe ölige Substanz oder Mischung solcher öligen Substanzen, ein alkalisches inert reagierendes Material, ein Dispergiermittel, eine oberflächenaktive Substanz und/oder ein Löslichmachungsmittel umfaßt; wobei die resultierenden Kapseln in wäßrigem Medium bis zu einem pH von 5,5 unlöslich sind, aber sich oberhalb eines pHs von 6,0 schnell lösen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer weichen Gelkapsel bereitgestellt, die magensaftresistent und im Darm löslich und nützlich für die Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren und verwandten Erkrankungen ist, das das Ausbilden eines Gelatinemantels umfaßt, der magensaftresistent und löslich im Darm ist, mit einer magensaftresistenten Polymerbeschichtung in Form von freier Säure oder ihrem Salz, Einarbeiten einer Zusammensetzung in die resultierende Kapsel, die ein Benzimidazol-Derivat, eine hydrophobe ölige Substanz oder eine Mischung solcher öligen Substanzen, wobei solche Substanzen) in wäßrigem Medium bis zu einem pH von 5,5 unlöslich sind, sich aber oberhalb eines pHs von 6,0 schnell lösen, ein alkalisches inert reagierendes Material, eine oberflächenaktive Substanz und/oder ein Löslichmachungsmittel umfaßt.
Die so gebildeten Kapseln sind im wäßrigen Medium bis zu einem pH von 5,5 unlöslich, lösen sich aber oberhalb eines pHs von 6,0 schnell auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das magensaftresistente Polymer, das in der weichen Gelkapselzusammensetzung verwendet wird, ausgewählt werden unter den Polymeren, aber nicht beschränkt hierauf: freie Säureformen von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Alkylmethacrylat und Methacrylsäureester-Copolymere, Polyvinylacetatphthalat und dergleichen oder ihre Ammonium- oder Alkalimetallsalze. Die Menge an solchem magensaftresistenten Polymer, die eingesetzt wird, kann von 5,0 bis 40,0 %, vorzugsweise 5,0 bis 25 Gew.-%, bezogen auf den getrockneten Mantel, reichen.
Die Gelatinemasse, die in das magensaftresistente Polymer eingearbeitet wird, wird hergestellt aus einer Zusammensetzung, die im Stand der Technik bekannt ist, und enthält nach Erfordernis Gelatine, einen Weichmacher, Konservierungsstoffe, Färbemittel, Trübungsmittel, Geschmacksstoffe, etc..
Um eine schnellere Auflösung des magensaftresistenten Polymers zur Herstellung der Kapselmantelzusammensetzung durchzuführen, wird das Polymer zunächst in Wasser dispergiert, dann wird eine wäßrige Lösung von Ammoniak oder Alkalimetallsalz unter Rühren zugemischt. Wenn Alkalimetallsalz verwendet wird, kann es ausgewählt werden aus Substanzen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.. Die Menge der Grundmaterialien, die verwendet wird, ist derart, daß sie ausreichend ist, um 60 bis 100 Prozent der freien Säuregruppen, die im ausgewählten magensaftresistenten Polymer vorhanden sind, zu neutralisieren.
Das überschüssige Ammoniak oder Alkali muß aus der Kapselmantelzusammensetzung entfernt werden, um Zersetzung der Esterbindungen in den magensaftresistenten Polymeren zu vermeiden. Wenn wäßrige Ammoniaklösung verwendet wird, um die Polymerlösung herzustellen, muß das überschüssige Ammoniak entfernt werden, bevor die Kapsel nach Vermischen mit der Gelatinemasse hergestellt wird, durch Mischen der Masse unter verringertem Druck unter warmen Bedingungen.
Wenn Alkalimetallsalze verwendet werden, soll das überschüssige Alkali durch Behandeln der Kapsel mit einer Säure neutralisiert werden, die ausgewählt ist aus den folgenden: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Monocarbonsäuren, wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, etc., Dicarbonsäuren, wie etwa Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, etc.. Die Säuren werden in der Form kalter verdünnter wäßriger Lösungen im Konzentrationsbereich von 3 bis 30%, abhängig vom verwendeten Säuretyp, verwendet. Die Säurebehandlung kann nach Herstellung und teilweiser Trocknung der Kapseln durchgeführt werden, um Verformung und/oder Leckage des Kapselinhaltes zu vermeiden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die weichen Gelkapseln fakultativ mit einem Vernetzungsmittel behandelt, das mit Gelatine reagiert und sie in Magensaft unlöslich macht. Das Vernetzungsmittel kann ausgewählt werden unter den Aldehyden, wie etwa Formaldehyd, Glutaraldehyd, Crotonaldehyd, 1,2-Phthalsäurealdehyd, 1,3-Phthalsäurealdehyd, 1,4-Phthalsäurealdehyd, oder Carbodiimiden wie 1-Ethyl-3[2-morpholinyl-(4)-ethyl]-carbodümid-metho-p-toluolsulfonat. Die Behandlung kann durchgeführt werden, indem entweder die Oberfläche der weichen Gelkapsel mit 0,05 bis 1,0% w/v der Substanz in einer alkoholhaltigen wäßrigen Lösung überzogen wird oder diese Substanzen vor der Kapselherstellung in die Gelatinemasse eingemischt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die pharmazeutische Zusammensetzung, die Benzimidazol-Derivat enthält, das bekannt ist für seine potente Protonenpumpeninhibition mit starker inhibitorischer Wirkung gegen die Sekretion von Magensaft, durch Suspendieren oder Löslichmachen des Benzimidazol-Derivates in einer Trägerstoffmischung hergestellt, die aus einem hydrophoben öligen Trägerstoffmaterial, einem alkalischen inert reagierenden Material und einem Dispergiermittel und/oder einer oberflächenaktiven Substanz besteht. Die verwendete Menge eines solchen Benzimidazol-Derivates ist äquivalent zu einer empfohlenen Dosiseinheit, in Abhängigkeit von dem eingearbeiteten Benzimidazol-Derivat, d.h. für Omeprazol kann die in die magensaftresistente weiche Gelkapsel eingearbeitete Menge von 10,0 bis 60,0 mg pro Kapsel reichen, vorzugsweise 20,0 bis 40,0 mg pro Kapsel.
Das hydrophobe ölige Material kann ausgewählt werden aus den folgenden Fetten und Ölen: Fette und Öle pflanzlichen Ursprungs, wie etwa Sesamöl, Maisöl, Maiskeimöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumenöl, Arachisöl, Sesamöl aus Sesamum indicum L., etc.; tierischen Ölen, wie etwa Fischöl, Schweineöl, Rinderöl, etc.; Estern von geradkettigen aliphatischen Ölen, enthalten in Glycerol, wie etwa Sunsoft 700 P–2 (eine Monoester-Substanz, hergestellt von Taiho Chemicals Company), Panasete 180 (eine Triester-Substanz, hergestellt von Nippon Oils and Fats); hydrierte pflanzliche Öle oder eine Mischung davon. Die Menge an solchem hydrophoben öligen Material kann von 50,0 bis 80,0 Gew.-%, bezogen auf den in eine Kapsel gefüllten Inhalt, reichen.
Das alkalische Pufferungsmaterial, das in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, kann ausgewählt werden, ohne hierauf beschränkt zu sein, aus solchen Substanzen wie die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze von Phosphorsäure, Kohlensäure, Zitronensäure, anderen geeigneten organischen oder anorganischen Säuren; Substanzen, die in säureneutralisierenden Zubereitungen verwendet werden; Meglumin; Triethanolamin, etc.. Die Menge an solchem alkalischen Pufferungsmaterial, die in der Zusammensetzung vorhanden ist, kann von 5,0 bis 40,0, vorzugsweise 10,0 bis 25,0 Gew.-%, bezogen auf den in die Kapsel gefüllten Inhalt, reichen.
Die Substanzen, die die Viskosität des öligen Materials entweder durch Lösen oder durch Bilden einer kolloidalen Dispersion erhöhen, werden als Dispergiermittel verwendet. Das Dispergiermittel wird ausgewählt, ohne Beschränkung hierauf, aus kolloidalem Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, etc.. Die Menge an solchem Suspendiermittel, die in der Zusammensetzung vorhanden ist, kann von 0,5 bis 20,0, vorzugsweise 1,0 bis 10,0 Gew.-%, bezogen auf den in die Kapseln gefüllten Inhalt, reichen.
Die oberflächenaktive Substanz, die als Löslichmachungs- und/oder Dispergiermittel verwendet wird, wird ausgewählt, ohne hierauf beschränkt zu sein, aus solchen Substanzen, wie Glycerylmonostearat, Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivaten, wie etwa Cremophor RH 40, Cremophor EL (Hersteller: BASF Corporation), Lecithin, Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, Natriumlaurylsulfat, Docusat-Natrium, etc.. Die Menge an solcher oberflächenaktiven Substanz, die in der Zusammensetzung vorhanden ist, kann von 2,0 bis 20,0, vorzugsweise 5,0 bis 15,0 Gew.-%, bezogen auf den in die Kapsel gefüllten Inhalt, reichen.
Die nahtlosen weichen Gelkapseln können auf einer Rotationsdüsenmaschine unter Befüllung mit der flüssigen und/oder halbfesten Zusammensetzung, die Benzimidazol-Derivate enthält, hergestellt werden.
Die Erfindung wird im Detail in den unten angegebenen Beispielen beschrieben, die nur zur Veranschaulichung vorgelegt sind. BEISPIEL – 1 a) Zusammensetzung des weichen Gelatinemantels:

Name des Inhaltsstoffes Gew.-%

Gelatine 35,0

Glycerin 17,5

Wasser 20,0

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 7,5

Ammoniaklösung (25% w/v) 20,0
Die Gelatinemasse wird hergestellt durch Dispergieren von Gelatine in einer Mischung aus Wasser und Glycerin, die bei 70°C gehalten wird. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat wird durch Einrühren in Ammoniaklösung bei Raumtemperatur gelöst. Die Polymerlösung wird zur Gelatinemasse zugegeben, während die Masse, die bei 45 bis 50°C gehalten wird, gerührt wird. Vakuum wird an das Mischgefäß angelegt, um das entstehende Ammoniak abzuziehen und um eine blasenfreie transparente Mischung aus Polymerlösung und Gelatinemasse zu erhalten. b) Zusammensetzung des Arzneimittels

Name des Inhaltsstoffes mg/Kapsel

Sojabohnenöl 280,0

Omeprazol 20,00

Meglumin 20,00

Lecithin 30,00
Lecithin wird in Sojabohnenöl unter Verwendung eines mechanischen Rührers dispergiert. Omeprazol und Meglumin werden zur Suspension zugegeben, während diese gerührt wird, um eine glatte Dispersion zu erhalten.
c) Herstellung der Kapsel
Diese Gelatinemischung wird in den Haltetank einer Rotationsdüsenverkapselungsmaschine zur Herstellung eines Kapselmantels überführt. Die Dispersion, die das Arzneimittel enthält, wird in den Trichter der Verkapselungsmaschine zum Einfüllen in die weichen Gelkapseln überführt. Die weichen Gelkapseln werden mit einem Rotationsdüsenverfahren hergestellt. BEISPIEL – 2 a) Zusammensetzung des weichen Gelatinemantels

Name des Inhaltsstoffes Gew.-%

Gelatine 30,0

Glycerin 15,0

Wasser 20,0

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 10,0

Ammoniaklösung (25% w/v) 25,0
Die Gelatinemasse wird hergestellt durch Dispergieren von Gelatine in einer Mischung aus Wasser und Glycerin, die bei 70°C gehalten wird. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat wird durch Einrühren in Ammoniaklösung bei Raumtemperatur gelöst. Die Polymerlösung wird zur Gelatinemasse zugegeben, während die Masse, die bei 45 bis 50°C gehalten wird, gerührt wird. Vakuum wird an das Mischgefäß angelegt, um das entstehende Amoniak abzuziehen und um eine blasenfreie transparente Mischung aus Polymerlösung und Gelatinemasse zu erhalten. b) Zusammensetzung des Arzneimittels

Name des Inhaltsstoffes mg/Kapsel

Sojabohnenöl 280,0 mg

Omeprazol 20,00 mg

Meglumin 20,00 mg

Lecithin 30,00 mg
Lecithin wird in Sojabohnenöl unter Verwendung eines mechanischen Rührers dispergiert. Omeprazol und Meglumin werden zur Suspension zugegeben, während diese gerührt wird, um eine glatte Dispersion zu erhalten.
c) Herstellung der Kapsel
Diese Gelatinemischung wird in den Haltetank einer Rotationsdüsenverkapselungsmaschine zur Herstellung eines Kapselmantels überführt. Die Dispersion, die das Arzneimittel enthält, wird in den Trichter der Verkapselungsmaschine zum Einfüllen in die weichen Gelkapseln überführt. Die weichen Gelkapseln werden mit einem Rotationsdüsenverfahren hergestellt. BEISPIEL – 3 a) Zusammensetzung des weichen Gelatinemantels

Name des Inhaltsstoffes Gew.-%

Gelatine 40,0

Glycerin 17,5

Wasser 20,0

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 5,0

Ammoniaklösung (25% w/v) 17,5
Die Gelatinemasse wird hergestellt durch Dispergieren von Gelatine in einer Mischung aus Wasser und Glycerin, die bei 70°C gehalten wird. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat wird durch Einrühren in Ammoniaklösung bei Raumtemperatur gelöst. Die Polymerlösung wird zur Gelatinemasse zugegeben, während die Masse, die bei 45 bis 50°C gehalten wird, gerührt wird. Vakuum wird an das Mischgefäß angelegt, um das entstehende Ammoniak abzuziehen und um eine blasenfreie transparente Mischung aus Polymerlösung und Gelatinemasse zu erhalten. d) Zusammensetzung des Arzneimittels:

Name des Inhaltsstoffes mg/Kapsel

Sojabohnenöl 280,0 mg

Omeprazol 20,00 mg

Meglumin 20,00 mg

Lecithin 30,00 mg
Lecithin wird in Sojabohnenöl unter Verwendung eines mechanischen Rührers dispergiert. Omeprazol und Meglumin werden zur Suspension zugegeben, während diese gerührt wird, um eine glatte Dispersion zu erhalten.
e) Herstellung der Kapsel
Diese Gelatinemischung wird in den Haltetank einer Rotationsdüsenverkapselungsmaschine zur Herstellung eines Kapselmantels überführt. Die Dispersion, die das Arzneimittel enthält, wird in den Trichter der Verkapselungsmaschine zum Einfüllen in die weichen Gelkapseln überführt. Die weichen Gelkapseln werden mit einem Rotationsdüsenverfahren hergestellt. BEISPIEL – 4 a) Zusammensetzung des weichen Gelatinemantels

Name des Inhaltsstoffes Gew.-%

Gelatine 35,0

Glycerin 17,5

Wasser 25,0

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 7,5

Ammoniaklösung (25% w/v) 15,0
Die Gelatinemasse, die Hydroxypropylmethylcellulose enthält, wird hergestellt durch Dispergieren von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat in Form eines feinen Pulvers in einer Mischung aus Glycerin und Wasser, die bei 70°C gehalten wird, in der Gelatine dispergiert wird, um sich zu lösen, wodurch die Gelatinemasse gebildet wird. Nach Abkühlen der Masse auf 45°C wird Ammoniaklösung langsam entlang des Rührstabes zugegeben, während sie in den Gelatineherstellungstank eingerührt wird. Rühren wird fortgesetzt, bis Hydroxypropylmethylcellulosephthalat vollständig gelöst ist. Die Masse wird blasenfrei gemacht durch Anlegen von Vakuum, während die Masse unter kontinuierlichem Mischen bei 45 bis 50°C gehalten wird. b) Zusammensetzung des Arzneimittels

Name des Inhaltsstoffes mg/Kapsel

Sojabohnenöl 200,0 mg

Cremophor RH 40 40,00 mg

Lansoprazol 30,00 mg

Wasserfreies Dinatriumhydrogenorthophosphat 30,00 mg
Cremophor RH 40 wird in Sojabohnenöl bei 30°C dispergiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden Lansoprazol und Dinatriumhydrogenorthophosphat in die Mischung in Form von feinen Teilchen mit Hilfe eines mechanischen Rührers und/oder eines Homogenisators eindispergiert.
c) Herstellung der Kapsel
Diese Gelatinemischung wird in den Haltetank einer Rotationsdüsenverkapselungsmaschine zur Herstellung eines Kapselmantels überführt. Die Dispersion, die das Arzneimittel enthält, wird in den Trichter der Verkapselungsmaschine zum Einfüllen in die weichen Gelkapseln überführt. Die weichen Gelkapseln werden mit einem Rotationsdüsenverfahren hergestellt. BEISPIEL – 5 a) Zusammensetzung des weichen Gelatinemantels

Name des Inhaltsstoffes Gew.-%

Gelatine 35,0

Glycerin 15,0

Wasser 20,0

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 10,0

Natriumhydroxidlösung (1% w/v) 20,0
Die Gelatinemasse wird hergestellt durch Dispergieren von Gelatine in einer Mischung aus Wasser und Glycerin, die bei 70°C gehalten wird. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat wird durch Einrühren in Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur gelöst. Die Hydroxypropylmethylcellulosephthalatlösung in Ammoniak wird zur Gelatinemasse zugegeben, während die Masse, die bei 45 bis 50°C gehalten wird, gerührt wird. Vakuum wird an das Mischgefäß angelegt, um das entstehende Ammoniak abzuziehen und um eine blasenfreie transparente Mischung aus Polymerlösung und Gelatinemasse zu erhalten. b) Zusammensetzung des Arzneimittels

Name des Inhaltsstoffes mg/Kapsel

Sojabohnenöl 200,0 mg

Hydriertes Pflanzenöl 85,00 mg

Lecithin 20,00 mg

Pantoprazol-Natrium 45,00 mg

Meglumin 20,00 mg
Hydriertes Pflanzenöl wird geschmolzen und in Sojabohnenöl bei 30 bis 40°C dispergiert, gefolgt von Lecithin, Meglumin und Pantoprazol-Natrium, und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wird unter Verwendung einer Dreifachwalzenmühle zu einer glatten Paste verknetet.
c) Herstellung der Kapsel
Diese Gelatinemischung wird in den Haltetank einer Rotationsdüsenverkapselungsmaschine zur Herstellung eines Kapselmantels überführt. Die Dispersion, die das Arzneimittel enthält, wird in den Trichter der Verkapselungsmaschine zum Einfüllen in die weichen Gelkapseln überführt. Die weichen Gelkapseln werden mit einem Rotationsdüsenverfahren hergestellt. BEISPIEL – 6 a) Zusammensetzung des weichen Gelatinemantels

Name des Inhaltsstoffes Gew.-%

Gelatine 30,0

Propylenglykol 15,0

Wasser 20,0

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 10,0
Die Gelatinemasse wird hergestellt durch Dispergieren in Wasser bei 70°C. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat wird in Propylenglykol bei 60 bis 70°C gelöst und mit der Gelatinemasse vermischt, um eine gleichförmige Mischung zu erhalten. b) Zusammensetzung des Arzneimittels

Name des Inhaltsstoffes mg/Kapsel

Sojabohnenöl 280,0 mg

Omeprazol 20,00 mg

Meglumin 20,00 mg

Lecithin 30,00 mg
Lecithin wird in Sojabohnenöl unter Verwendung eines mechanischen Rührers dispergiert. Omeprazol und Meglumin werden zur Suspension zugegeben, während diese gerührt wird, um eine glatte Dispersion zu erhalten.
c) Herstellung der Kapsel
Diese Gelatinemischung wird in den Haltetank einer Rotationsdüsenverkapselungsmaschine zur Herstellung eines Kapselmantels überführt. Die Dispersion, die das Arzneimittel enthält, wird in den Trichter der Verkapselungsmaschine zum Einfüllen in die weichen Gelkapseln überführt. Die weichen Gelkapseln werden mit einem Rotationsdüsenverfahren hergestellt. BEISPIEL – 7 a) Zusammensetzung des weichen Gelatinemantels

Name des Inhaltsstoffes Gew.-%

Gelatine 35,0

Glycerin 17,5

Wasser 20,0

Polyvinylacetatphthalat (PVAP) 7,5

Ammoniaklösung (25% w/v) 20,0
Die Gelatinemasse wird hergestellt durch Dispergieren von Gelatine in einer Mischung aus Wasser und Glycerin, die bei 70°C gehalten wird. Polyvinylacetatphthalat wird durch Einrühren in Ammoniaklösung bei Raumtemperatur gelöst. Polyvinylacetatphthalatlösung in Ammoniak wird zur Gelatinemasse zugegeben, während die Masse, die bei 45 bis 50°C gehalten wird, gerührt wird. Vakuum wird an das Mischgefäß angelegt, um das entstehende Ammoniak abzuziehen und um eine blasenfreie transparente Mischung aus Polymerlösung und Gelatinemasse zu erhalten. b) Zusammensetzung des Arzneimittels

Name des Inhaltsstoffes mg/Kapsel

Sonnenblumenöl 200,0 mg

Cremophor RH 40 40,00 mg

Lansoprazol 30,00 mg

Wasserfreies Dinatriumhydrogenorthophosphat 30,00 mg
Cremophor RH 40 wird in Sonnenblumenöl bei 30°C dispergiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden Lansoprazol und Dinatriumhydrogenorthophosphat in der Mischung in Form von feinen Teilchen mit der Hilfe eines mechanischen Rührers und/oder eines Homogenisators dispergiert.
c) Herstellung der Kapsel
Diese Gelatinemischung wird in den Haltetank einer Rotationsdüsenverkapselungsmaschine zur Herstellung eines Kapselmantels überführt. Die Dispersion, die das Arzneimittel enthält, wird in den Trichter der Verkapselungsmaschine zum Einfüllen in die weichen Gelkapseln überführt. Die weichen Gelkapseln werden mit einem Rotationsdüsenverfahren hergestellt. BEISPIEL – 8 a) Zusammensetzung des weichen Gelatinemantels

Name des Inhaltsstoffes Gew.-%

Gelatine 35,0

Glycerin 10,0

Triethylcitrat 7,5

Wasser 20,0

Methacrylsäure-Copolymer Typ C 7,5

Ammoniaklösung (25% w/v) 20,0
Die Gelatinemasse wird hergestellt durch Dispergieren von Gelatine in einer Mischung aus Wasser, Triethylcitrat und Glycerin, die bei 70°C gehalten wird. Methacrylsäure-Copolymer Typ C wird durch Einrühren in Ammoniaklösung bei Raumtemperatur gelöst. Die Polymerlösung wird zur Gelatinemasse zugegeben, während die Masse, die bei 45 bis 50°C gehalten wird, gerührt wird. Vakuum wird an das Mischgefäß angelegt, um das entstehende Ammoniak abzuziehen und um eine blasenfreie transparente Mischung aus Polymerlösung und Gelatinemasse zu erhalten. b) Zusammensetzung des Arzneimittels

Name des Inhaltsstoffes mg/Kapsel

Sojabohnenöl 280,0

Omeprazol 20,00

Meglumin 20,00

Kolloidales Siliciumdioxid 6,00
Kolloidales Siliciumdioxid wird in Sojabohnenöl unter Verwendung eines mechanischen Rührers dispergiert. Omeprazol und Meglumin werden zur Dispersion zugegeben, während diese gerührt wird, um eine glatte Dispersion zu erhalten.
c) Herstellung der Kapsel
Diese Gelatinemischung wird in den Haltetank einer Rotationsdüsenverkapselungsmaschine zur Herstellung eines Kapselmantels überführt. Die Dispersion, die das Arzneimittel enthält, wird in den Trichter der Verkapselungsmaschine zum Einfüllen in die weichen Gelkapseln überführt. Die weichen Gelkapseln werden mit einem Rotationsdüsenverfahren hergestellt. BEISPIEL – 9 a) Zusammensetzung des weichen Gelatinemantels

Name des Inhaltsstoffes Gew.-%

Gelatine 30,0

Glycerin 15,0

Wasser 20,0

Polyvinylacetatphthalat 10,0

Ammoniaklösung (25% w/v) 25,0
Die Gelatinemasse wird hergestellt durch Dispergieren von Gelatine in einer Mischung aus Wasser und Glycerin, die bei 70°C gehalten wird. Polyvinylacetatphthalat wird durch Einrühren in Ammoniaklösung bei Raumtemperatur gelöst. Polyvinylacetatphthalatlösung in Ammoniak wird zur Gelatinemasse zugegeben, während die Masse, die bei 45 bis 50°C gehalten wird, gerührt wird. Vakuum wird an das Mischgefäß angelegt, um das entstehende Ammoniak abzuziehen und um eine blasenfreie transparente Mischung aus Polymerlösung und Gelatinemasse zu erhalten. b) Zusammensetzung des Arzneimittels

Name des Inhaltsstoffes mg/Kapsel

Sonnenblumenöl 280,0 mg

Omeprazol 20,00 mg

Meglumin 20,00 mg

Lecithin 30,00 mg
Lecithin wird in Sonnenblumenöl unter Verwendung eines mechanischen Rührers dispergiert. Omeprazol und Meglumin werden zur Suspension zugegeben, während diese gerührt wird, um eine glatte Dispersion zu erhalten.
c) Herstellung der Kapsel
Diese Gelatinemischung wird in den Haltetank einer Rotationsdüsenverkapselungsmaschine zur Herstellung eines Kapselmantels überführt. Die Dispersion, die das Arzneimittel enthält, wird in den Trichter der Verkapselungsmaschine zum Einfüllen in die weichen Gelkapseln überführt. Die weichen Gelkapseln werden mit einem Rotationsdüsenverfahren hergestellt. BEISPIEL – 10 a) Zusammensetzung des weichen Gelatinemantels:

Name des Inhaltsstoffes Gew.-%

Gelatine 40,0

Triethylcitrat 7,5

Glycerin 10,0

Wasser 20,0

Methacrylsäure-Copolymer Typ A 7,5

Ammoniaklösung (25% w/v) 20,0
Die Gelatinemasse wird hergestellt durch Dispergieren von Gelatine in einer Mischung aus Wasser, Triethylcitrat und Glycerin, die bei 70°C gehalten wird. Methacrylsäure-Copolymer Typ A wird durch Einrühren in Ammoniaklösung bei Raumtemperatur gelöst. Die Polymerlösung wird zur Gelatinemasse zugegeben, während die Masse, die bei 45 bis 50°C gehalten wird, gerührt wird. Vakuum wird an das Mischgefäß angelegt, um das entstehende Ammoniak abzuziehen und um eine blasenfreie transparente Mischung aus Polymerlösung und Gelatinemasse zu erhalten. b) Zusammensetzung des Arzneimittels

Name des Inhaltsstoffes mg/Kapsel

Sojabohnenöl 280,0 mg

Omeprazol 20,00 mg

Meglumin 20,00 mg

Kolloidales Siliciumdioxid 6,00 mg
Kolloidales Siliciumdioxid wird in Sojabohnenöl unter Verwendung eines mechanischen Rührers dispergiert. Omeprazol und Meglumin werden zur Dispersion zugegeben, während diese gerührt wird, um eine glatte Dispersion zu erhalten.
c) Herstellung der Kapsel
Diese Gelatinemischung wird in den Haltetank einer Rotationsdüsenverkapselungsmaschine zur Herstellung eines Kapselmantels überführt. Die Dispersion, die das Arzneimittel enthält, wird in den Trichter der Verkapselungsmaschine zum Einfüllen in die weichen Gelkapseln überführt. Die weichen Gelkapseln werden mit einem Rotationsdüsenverfahren hergestellt.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung sind

1) Einfaches Herstellungsverfahren, wenn verglichen mit im Stand der Technik offenbarten Verfahren, was das Verfahren wirtschaftlich macht.
2) Verbesserte Bioverfügbarkeit, wenn verglichen mit den festen magensaftresistent beschichteten Pellets und Tabletten, da das Arzneimittel in der Form sehr feiner Teilchen in der flüssigen halbfesten pharmazeutischen Zusammensetzung, die in die weiche Gelkapsel gefüllt wird, löslich gemacht oder suspendiert ist.
3) Die reaktiven sauren Gruppen der magensaftresistenten Polymere stehen in minimalem Kontakt mit dem aktiven Inhaltsstoff, da das Polymer in eine große Menge Gelatinemasse eingemischt wird. Nur geringe Mengen alkalisches reaktives Material ist erforderlich, um die freien Fettsäuren in den öligen Substanzen und die freien sauer reagierenden Gruppen des magensaftresistenten Polymers in Kontakt mit dem aktiven Inhaltsstoff auf der Innenfläche des Mantels zu neutralisieren.
4) Das weiche Gel erfordert keine schützende Unterbeschichtung. Folglich löst sich der aktive Inhaltsstoff schnell in der Darmflüssigkeit, sobald die magensaftresistente, aber im Darm lösliche Gelatinezusammensetzung gelöst ist.
5) Die weichen Gelkapseln sind einfach in der Zusammensetzung und erfordern daher keine ausgeklügelte Herstellungsausrüstung.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer weichen Gelkapsel, die einen Gelatinemantel mit einem magensaftresistenten Polymer in Form einer freien Säure oder ihres Salzes, eingearbeitet in die Gelatine, umfaßt, wobei die Kapsel eine Zusammensetzung enthält, die ein Benzimidazol-Derivat, eine hydrophobe ölige Substanz oder eine Mischung solcher hydrophoben öligen Substanzen, ein alkalisches inert reagierendes Material und eine oberflächenaktive Substanz und/oder ein Löslichmachungsmittel umfaßt; wobei die Kapsel in wäßrigem Medium bis zu einem pH von 5,5 unlöslich, aber oberhalb eines pHs von 6,0 löslich ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzimidazol-Derivat in einer hydrophoben öligen Substanz, die ausgewählt ist aus Fetten und Ölen pflanzlichen Ursprungs; tierischen Ursprungs; Estern geradkettiger aliphatischer Öle; hydrierten pflanzlichen Ölen oder Mischungen davon, suspendiert oder löslich gemacht ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophobe ölige Substanz ausgewählt ist aus Sesamöl, Maisöl, Maiskeimöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumenöl, Arachisöl, Sesamöl aus Sesamum indicum L., Fischöl, Schweineöl, Rinderöl, Sunsoft 700 P–2 (Taiho Chemical Company) und Panasete 810 (Nippon Oils and Fats).
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß das magensaftresistente Polymer ausgewählt ist aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Alkylmethacrylat und Methacrylsäure-Copolymeren, Polyvinylacetatphthalat und dergleichen in Form von freier Säure oder ihren Ammoniak- oder Alkalimetallsalzen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die oberflächenaktive Substanz und/oder ein Löslichmachungsmittel ausgewählt ist aus Glycerylmonostearat, Lecithin, Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivaten, wie etwa Cremophor RH 40, Cremophor EL (BASF), Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, Natriumlaurylsulfat und Docusat-Natrium.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß das alkalische inert reagierende Material ausgewählt ist aus Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen von Phosphorsäure, Kohlensäure, Zitronensäure, anderen geeigneten organischen oder anorganischen Säuren; Substanzen, die in säureneutralisierenden Zubereitungen verwendet werden; Meglumin; und Triethanolamin.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung weiter ein Suspensionsmittel einschließt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Suspensionsmittel ausgewählt ist aus kolloidalem Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidon und in einer Menge in einem Bereich von 0,5 bis 20,0 Gew.-%, vorzugsweise 1,0 bis 10,0 Gew.-%, bezogen auf den in die Kapsel gefüllten Inhalt, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die weichen Gelkapseln mit einem Gelatine-Vernetzungsmittel behandelt werden, wie etwa Formaldehyd, Glutaraldehyd, Crotonaldehyd, 1,2-Phthalsäurealdehyd, 1,3-Phthalsäurealdehyd, 1,4-Phthalsäurealdehyd, Carboimiden wie etwa 1-Ethyl-3-[2-morpholinyl-(4)-ethyl]-carboimid-metho-p-toluolsulfonat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die weichen Gelkapseln mit kalten verdünnten Lösungen von Säuren behandelt werden, die ausgewählt sind aus Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Oxasäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß das magensaftresistente Polymer in einer Menge im Bereich von 5,0 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 5,0 bis 25,0 Gew.-%, bezogen auf den getrockneten Mantel, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an hydrophober öliger Substanz von 50,0 bis 80,0 Gew.-%, bezogen auf den in die Kapseln gefüllten Inhalt, reicht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß das alkalische inert reagierende Material in einer Menge im Bereich von 5,0 bis 40,0 Gew.-%, vorzugsweise 10,0 bis 25,0 Gew.-%, bezogen auf den in die Kapsel gefüllten Inhalt, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die oberflächenaktive Substanz und/oder ein Löslichmachungsmittel in einer Menge im Bereich von 2,0 bis 20,0 Gew.-%, vorzugsweise 5,0 bis 15,0 Gew.-%, bezogen auf den in die Kapsel gefüllten Inhalt, vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzimidazol-Derivat ausgewählt ist aus Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Timoprazol.