JP2003510348A - 改良された薬学的組成物およびその製造方法 - Google Patents

改良された薬学的組成物およびその製造方法

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ラオ、パヴゥルリ ヴェンケイツワラ
カドガパティ、ポディリ
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ナトコ ファーマ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、消化液に耐性のあるソフトゲルカプセルの形態の改良された薬学的組成物に関する。本発明の組成物は、ゼラチンと、遊離酸若しくはその塩の形態の腸溶性ポリマーとから作られ、前記腸溶性ポリマーは、液体若しくは半固体状溶媒中において溶解および／または分散する、十二指腸潰瘍の治療に有用なベンズイミダゾールを含む。さらに、本発明の組成物は、疎水性キャリア、アルカリ不活性材料および界面活性剤および／または可溶化剤を含む。さらに、本発明は、前述の薬学的組成物の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、改良された薬学的組成物(pharmaceutical composition)およびその
製造方法に関する。本発明は、特に、消化液抵抗性ソフトゲルカプセルの形態を
有する改良された薬学的組成物に関する。本発明の組成物は、ゼラチンと、遊離
酸またはその塩の形態を有する腸溶性(enteric)ポリマーとで包まれており、そ
の中に、液体または半固体の媒体(medium)に溶解および／または懸濁させられた
十二指腸潰瘍の治療に使用されるベンズイミダゾール誘導体を封入しており、前
記媒体は、疎水性担体と、アルカリ不活性な反応剤と、界面活性剤および／また
は可溶化剤(solublising agent)とを含む。本発明は、さらに、上記薬学的組成
物の製造方法に関する。
【０００２】 オメプラゾール(Omeprazole)、ランソプラゾール(Lansoprazole)、ティモプラ
ゾール(Timoprazole)およびパントプラゾール(Pantoprazole)等のベンズイミダ
ゾール誘導体は、胃液の分泌に対し力強い阻害活動をする強力なプロトンポンプ
インヒビターとして知られている(Lancet, 1982年11月27日、1223-1224ページ)
。それらは、Zollinzer-Elision症候群およびストレスに関連した食道潰瘍(esop
hagitis ulceration)の治療に使用される。前記誘導体は、例えば欧州特許出願
公開第０００５１２９号明細書等に記載されており、よく知られている。 それらベンズイミダゾール誘導体、特にオメプラゾールは、酸性および中性の
媒体(media)中では分解(degradation)しやすいことが分かっている。そのような
ベンズイミダゾール誘導体の経口投薬形態を、腸溶性コーティング(enteric coa
ting)を付与する(providing)ことにより保護することが知られている。この方法
により、前記活性材料は、望まれる放出(release)部位、例えば小腸に到達する
までの間、酸性の胃液から保護される。ある種の腸溶性コーティングは、それ自
体が酸性材料であるか、または酸性材料を含んでいるので、しばしば前記ベンズ
イミダゾール誘導体を前記腸溶性コーティングの酸性から保護することが必要と
される。例えば、前記ベンズイミダゾール誘導体に前記腸溶性コーティングを適
用する前にアルカリ材料と共に製剤することが知られている。そして、前記ベン
ズイミダゾール誘導体と前記腸溶性コーティングとの間に中間コーティング(int
ermediate coating)を付与することも知られている。一般的に、前記中間コーテ
ィングは、実質的に水溶性または水分散性となるように選択される。
【０００３】 欧州特許出願公開第０２４ ７９８３号明細書、米国特許第４，７８６，５０
５号明細書、米国特許第４，８５３，２３０号明細書および米国特許第５，３８
５，７３９号明細書は、胃酸分泌に対する強力なインヒビターであるベンズイミ
ダゾール誘導体を含む経口用薬学的製剤について記述している。その製剤は、前
記ベンズイミダゾールのうち一種類、特にオメプラゾールをアルカリ反応化合物
(alkaline reacting compound)と共に含むスモールビーズまたはタブレットの形
態を有する核材料(core material)から構成されている。前記核材料は、一つま
たはそれ以上の反応不活性サブコーティング層をその上に含み、そして、一番外
側に腸溶性コーティングが付与されている。上述の組成物は、長期間の保存にわ
たって十分に安定であるが、ペレットおよび／またはタブレットの変色と、胃液
耐性の減少と、アルカリ緩衝液への溶解度の減少が観測された。
【０００４】 さらに、上記の工程は、前記組成物の製作のステップ数が多いことに関係して
、時間がかかり、面倒であり、したがって、最終組成物のコストが増加する。
【０００５】 独国特許ＤＥ ３２ ２２ ４７６号明細書は、消化液抵抗性のソフトゼラチン
カプセルについて記述している。その壁は、ゼラチンマス(gelatin mass)を含み
、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプルピルメチルセルロースフタ
レートもしくはビニルアセテート／クロトン酸コポリマーおよび／またはそれら
のアルカリ金属塩、アンモニア塩もしくはアミノ塩をその壁に含み、そして、そ
の含有物を、腸内で、規定時間内に容易に放出する。前記カプセルは、その表面
を、さらにアルデヒドコーティング剤(aldehyde-coating agent)で処理する。
【０００６】 上記ＤＥ ３２ ２２ ４７６に記述されている前記カプセルシェル組成物は、
もしも、公知の方法により前記ベンズイミダゾール誘導体のうち一種類を含むカ
プセルの製作に使用した場合、前記シェル組成物中の前記ポリマーの遊離酸性基
が前記ベンズイミダゾール誘導体と反応し、生産物の効力を、保存／シェルフラ
イフ期間(shelf life period)中に減少させる。
【０００７】 上述の先行技術による工程は、さらに下記の欠点を有する。
【０００８】 精巧な(sophisticated)コーティング用装置が必要であり、そして、腸溶性ポ
リマーを溶解し微粒子をコーティングするために大量の有機溶媒／アルカリ塩が
使用される。
【０００９】 活性物質、ベンズイミダゾール誘導体は、サブコートにより、前記腸溶性ポリ
マーに存在する酸性基との反応から保護する必要がある。
【００１０】 工程にかかる時間および関連するステップ数が多い。
【００１１】 結果として生じる生産物、すなわち、ペレット／ビーズ／タブレットは、製造
中およびシェルフ(shelf)保存期間を通じて薬物としての安定性を確実にするた
めに、水分含有率が１．５％以下となるように乾燥させる必要がある。
【００１２】 前記活性物質、ベンズイミダゾール誘導体は、最終製剤中に、親水性固体マト
リクス中に分散した固体として存在し、したがって、吸収される以前に、腸管内
液に溶解されるまで幾分の時間を要する。
【００１３】 胃液からの望ましい保護を達成するためには、大量の、すなわち、生産物に基
づいて１５〜２５％ ｗ／ｗのポリマーを適用することが必要である。
【００１４】 薬物を懸濁／溶解させるために使用する媒体のｐＨは、製造中の分解(degrada
tion)を回避するため、アルカリ性に、すなわちｐＨ８．０以上に調節する必要
がある。
【００１５】 前記核を取り巻くミクロ環境(micro environment)もまた、生産物が胃を通過
する間に外側の腸溶性コーティングを浸透する酸性媒体を中和するためにアルカ
リ材料を含む。
【００１６】 ペレット／ビーズの場合は、保護ポリマーサブコートでコートされるため、広
い表面積が必要である。
【００１７】 ベンズイミダゾール誘導体を含む組成物の重要性が、特に十二指腸潰瘍の治療
のために増大していることを考慮すると、前記誘導体を含み、より長期間にわた
って安定性を有し、その期間中変色および／または分解しない薬学的組成物を開
発する必要がある。
【００１８】 本発明は、その中に組み込まれた腸溶性ポリマーを有するゼラチンマスを使用
し、ベンズイミダゾール誘導体を含む混合物と、より大量の疎水性油性物質また
はそのような油性物質の混合物と共存するアルカリ反応物質とをそのゼラチンシ
ェル中に組み込み、公知の方法によりソフトゼラチンカプセルを生産することを
目的とする。結果として生じるカプセルは、ｐＨ値が５．５以下の水性媒体中で
は不溶性であるが、ｐＨが６．０以上では急速に溶解する。
【００１９】 本発明は、本発明者らの研究開発業の継続の結果としての発見に基づき成し遂
げられた。すなわち、ベンズイミダゾール誘導体、特に十二指腸潰瘍の治療に有
用なものを、アルカリ不活性反応材料とともに疎水性油性物質中に組み込むと、
前記ベンズイミダゾール誘導体が溶液または分散液の形態である場合は、結果と
してより長期間安定となり、その期間中、変色および／または分解しない。
【００２０】 言い換えると、前記組成物中の活性成分は、一部分は溶液の形態に、および一
部分は前記油性物質中に自由に分散している微細に分割された粒子の形態に保た
れ、そのため、前記活性成分は、胃中にある間は抵抗性であるが、腸中では可溶
性のゼラチン組成物が溶解され、容易に吸収できる。
【００２１】 そのような組成物は、現在存在する製剤形態、すなわち、活性成分の全量を有
するベンズイミダゾール誘導体が固体粒子の形態で添加物(excipients)、好まし
くは親水性物質の固体マトリクス中に巻き込まれ、さらに保護性(protective)で
胃液抵抗性の腸溶性ポリマーコーティングでコートされている好適用量形態(ava
ilable dosage form)と比較して、利点を有する。この形態は、ベンズイミダゾ
ール誘導体が周囲の腸内液に溶解し吸収される前に、コートを溶解するために幾
分の時間を要する。
【００２２】 したがって、本発明の主要な目的は、ベンズイミダゾール誘導体を含み、保存
中の安定性の向上を有する、改良された薬学的組成物を提供することである。
【００２３】 したがって、本発明のその他の目的は、ゼラチンと、遊離酸またはその塩の形
態の腸溶性ポリマーと、シェルフ保存期間中安定な油性塩基中に組み込まれたベ
ンズイミダゾール誘導体、特にオメプラゾールを含む薬学的組成物とを含む腸不
溶性のソフトゲルカプセル組成物を提供することである。
【００２４】 本発明のさらにその他の目的は、ソフトゲルカプセル中に封入されたベンズイ
ミダゾール誘導体を含む薬学的組成物を提供することである。その組成物は、保
存／シェルフライフ中のベンズイミダゾール誘導体の分解を減少させる。
【００２５】 本発明によれば、さらにその他の目的は、消化液／胃液抵抗性のベンズイミダ
ゾール誘導体と、ゼラチンマスと、遊離酸またはその塩の形態の腸溶性ポリマー
とを含むソフトゲルカプセルを製造する工程を提供することである。
【００２６】 したがって、本発明は、ソフトゲルカプセルの形態であり、胃液抵抗性で、そ
して腸内で可溶であり、十二指腸潰瘍および関連する軽い疾患の治療に有用な、
改良された薬学的組成物を提供する。それは、胃液抵抗性であり腸内で可溶なゼ
ラチンシェルを含み、遊離酸またはその塩の形態の腸溶性ポリマーコーティング
を有し、前記カプセルは、ベンズイミダゾール誘導体と、疎水性油性物質または
そのような油性物質の混合物と、アルカリ不活性反応材料と、分散剤と、界面活
性剤および／または可溶化剤を含む組成物を組み込んでいる。結果として生じる
カプセルは、ｐＨが５．５以下では水性媒体中に不溶であるが、ｐＨ６．０以上
では速やかに溶解する。
【００２７】 本発明のその他の特徴によれば、ソフトゲルカプセルの形態であり、胃液抵抗
性であり腸内で可溶であり、十二指腸潰瘍および関連する軽い疾患の治療に有用
である薬学的組成物の製造工程を提供する。その工程は、胃液抵抗性であり腸内
で可溶であり、遊離酸またはその塩の形態の腸溶性ポリマーコーティングを有す
るゼラチンシェルを形成することと、結果として生じたカプセルに、ベンズイミ
ダゾール誘導体と、疎水性油性物質またはそのような油性物質の混合物（そのよ
うな物質はｐＨ５．５以下では水性媒体中に不溶であるが、ｐＨ６．０以上では
速やかに溶解する）と、アルカリ不活性反応材料と、分散剤と、界面活性剤およ
び／または可溶化剤とを含む組成物を組み込むことを含む。
【００２８】 そのようにして形成されたカプセルは、ｐＨ５．５以下では水性媒体に不溶で
あるが、ｐＨ６．０以上では速やかに溶解する。
【００２９】 本発明の好ましい実施形態では、前記ソフトゲルカプセル組成物に使用する前
記腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アルキ
ルメタクリレートおよびメタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニルアセテー
トフタレート等の遊離酸形態またはそれらのアンモニアもしくはアルカリ金属塩
の中から選択することができるが、これらに限定されない。そのような腸溶性ポ
リマーの使用量は、乾燥シェルの重量に基づいて５．０〜４０．０％の範囲が可
能であり、好ましくは５．０〜２５．０％である。
【００３０】 前記腸溶性ポリマーをその中に組み込むゼラチンマスは、公知技術中の組成物
により形成され、ゼラチン、可塑剤、保存料、着色料、乳白剤(opacifier)、香
料等を必要に応じて含む。
【００３１】 前記カプセルシェル組成物の製造のために前記腸溶性ポリマーのより速い溶解
を達成する目的で、前記ポリマーは、まず水に分散させ、つぎに、攪拌しながら
アンモニアまたはアルカリ金属塩の水溶液を混合する。アルカリ金属塩を使用す
る場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の物質の中から選択することができ
る。塩基材料の使用量は、選択した腸溶性ポリマー中に存在する遊離酸性基のう
ち６０から１００パーセントを中和するのに十分なような量である。
【００３２】 腸溶性ポリマーにおけるエステル結合の分解を回避するため、過剰なアンモニ
ア又はアルカリはカプセル殻組成物から除去されなければならない。ポリマー溶
液を調製するためにアンモニア水を使用する場合、ゼラチン塊に混合した後、カ
プセルを調製する前に、温かい条件にて減圧下で前記塊を混合することによって
、過剰なアンモニアを除去しなければならない。
【００３３】 アルカリ金属塩を使用する場合、カプセルを酸で処理することによって、過剰
なアルカリを中和することができる。前記酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢
酸、プロピオン酸、安息香酸などのモノカルボン酸、シュウ酸、マレイン酸、フ
マル酸などのジカルボン酸から選択される。前記酸は、使用する酸の種類に応じ
て、３〜３０％の濃度範囲の冷たい希薄水溶液として使用される。カプセル内容
物の漏れ及び／又は変形を回避するため、酸処理は、カプセルを製造し、部分的
に乾燥させた後に実施することができる。
【００３４】 本発明の別の形態によれば、軟質ゲルカプセルは、随意に架橋剤で処理される
。架橋剤はゼラチンと反応し、これを胃液に不溶とする。架橋剤は、ホルムアル
デヒド、グルタルアルデヒド、クロトンアルデヒド、１，２−フタル酸アルデヒ
ド、１，４−フタル酸アルデヒドなどのアルデヒド、又は、１−エチル−３−［
２−モルホリニル−（４）−エチル］−カルボジイミド−メト−ｐ−トルエン−
スルホネートのようなカルボジイミドのなかから選択される。処理は、軟質ゲル
カプセル表面上に、アルコールを含む水溶液中に０．０５〜１．０％ｗ／ｖの物
質を塗布したり、カプセル製造前にゼラチン塊中にこれらの物質を混合すること
によって実施できる。
【００３５】 本発明の別の形態によれば、疎水性の油性キャリヤー物質、アルカリ不活性反
応物質及び分散剤及び／又は界面活性剤、界面活性剤で構成されたキャリヤー混
合物に、ベンゾイミダゾール誘導体を懸濁及び／又は可溶化することによって、
プロトンポンプ抑制効力で知られ、胃液分泌に対する強力な抑制作用を有するベ
ンゾイミダゾール誘導体を含む薬学的組成物が調製される。使用されるベンゾイ
ミダゾール誘導体の量は、混入されるベンゾイミダゾール誘導体に応じて推奨さ
れる１単位服用量に等しい。すなわち、オメプラゾールについて、腸溶性軟質ゲ
ルカプセルに混入される量は、カプセル当たり１０．０〜６０．０ｍｇ、好まし
くはカプセル当たり２０．０〜４０．０ｍｇの範囲とすることができる。
【００３６】 疎水性の油性物質は、下記の油脂のなかから選択することができる：ゴマ油、
コーン、トウモロコシ油、大豆油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、ジングリー油（
gingly oil）などの植物由来の油脂；魚油、豚油、牛油などの動物性油；サンソ
フト ７００ Ｐ−２（Sunsoft 700 P-2）（タイホーケミカルズ社（Taiho Che
micals Company）製のモノエステル物質）、パナセート ８１０（Panasete 810
）（日本油脂社製のトリエステル物質）などのグリセロールに含まれる直鎖脂肪
族油のエステル；硬化植物油又はこれらの混合物。このような疎水性油性物質の
量は、カプセルに充填される内容量に対して、５０．０〜８０．０質量％の範囲
とすることができる。
【００３７】 薬学的組成物中に存在するアルカリ緩衝物質は、リン酸、カルボン酸、クエン
酸、その他の適当な有機又は無機酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム及びアルミニウム塩などの物質；酸中和剤に使用される物質；メグルミ
ン；トリエタノールアミンなどから選択することができるが、これに限定される
ものではない。このような組成物中に存在するアルカリ緩衝物質の量は、カプセ
ルに充填される内容量に対して、５．０〜４０．０質量％、好ましくは１０．０
〜２５．０質量％とすることができる。
【００３８】 溶解させたり、コロイド状分散を形成させることによって油性物質の粘性を増
大させる物質を、分散剤として使用することができる。分散剤は、コロイド状二
酸化ケイ素、ポリビニルピロリドンなどから選択できるが、これに限定されるも
のではない。このような、組成物中に存在する沈殿防止剤の量は、カプセルに充
填される内容量に対して、０．５〜２０．０質量％、好ましくは１．０〜１０．
０質量％とすることができる。
【００３９】 可溶化及び／又は分散剤として使用される界面活性剤は、モノステアリン酸グ
リセリンなどの物質、クレモフォア（Cremophor）ＲＨ ４０、クレモフォア
ＥＬ（ＢＡＳＦ社製）などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、レシチン、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリルスルホン酸ナトリウム、
ドキュセートナトリウムなどから選択することができるが、これに限定されるも
のではない。このような、組成物中に存在する界面活性剤の量は、カプセルに充
填される内容量に対して、２．０〜２０．０質量％、好ましくは５．０〜１５．
０質量％とすることができる。
【００４０】 継ぎ目のない軟質ゲルカプセルは、ロータリーダイ装置で、ベンゾイミダゾー
ル誘導体を含む液体及び／又は半固体の組成物を充填することにより、製造する
ことができる。
【００４１】 下記実施例により本発明を詳細に説明する。下記実施例は、単に説明のために
挙げられたものであるため、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない
。
【００４２】 （実施例−１） ａ）軟質ゼラチン殻の組成： 成分名 質量％ ゼラチン ３５．０ グリセリン １７．５ 水 ２０．０ ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロースフタレート ７．５ アンモニア溶液（２５％ｗ／ｖ） ２０．０
【００４３】 ７０℃に維持された水及びグリセリンの混合物中にゼラチンを分散させること
により、ゼラチン塊を調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トを、室温でアンモニア溶液に攪拌により溶解させる。４５〜５０℃に維持され
た前記塊を攪拌しながら、ポリマー溶液をゼラチン塊に添加する。混合容器を減
圧し、発生したアンモニアを除去し、ポリマー溶液及びゼラチン塊の気泡のない
透明な混合物を得る。
【００４４】 ｂ）薬剤の組成： 成分名 ｍｇ／カプセル 大豆油 ２８０．０ オメプラゾール ２０．０ メグルミン ２０．０ レシチン ３０．０
【００４５】 機械的攪拌器を用いて、レシチンを大豆油に分散させる。オメプラゾール及び
メグルミンを分散液に攪拌しながら添加し、滑らかな分散液を得た。
【００４６】 ｃ）カプセルの製造： カプセル殻の製造のため、このゼラチン混合物をロータリーダイカプセル化装
置の保持タンクに移す。軟質ゲルカプセルに充填するため、薬剤を含む分散液を
前記カプセル化装置のホッパーに移す。ロータリーダイ加工により、軟質ゲルカ
プセルを製造する。
【００４７】 （実施例−２） ａ）軟質ゼラチン殻の組成： 成分名 質量％ ゼラチン ３０．０ グリセリン １５．０ 水 ２０．０ ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロースフタレート １０．０ アンモニア溶液（２５％ｗ／ｖ） ２５．０
【００４８】 ７０℃に維持された水及びグリセリンの混合物中にゼラチンを分散させること
により、ゼラチン塊を調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トを、室温でアンモニア溶液に攪拌により溶解させる。４５〜５０℃に維持され
た前記塊を攪拌しながら、ポリマー溶液をゼラチン塊に添加する。混合容器を減
圧し、発生したアンモニアを除去し、ポリマー溶液及びゼラチン塊の気泡のない
透明な混合物を得る。
【００４９】 ｂ）薬剤の組成： 成分名 ｍｇ／カプセル 大豆油 ２８０．０ オメプラゾール ２０．０ メグルミン ２０．０ レシチン ３０．０
【００５０】 機械的攪拌器を用いて、レシチンを大豆油に分散させる。オメプラゾール及び
メグルミンを分散液に攪拌しながら添加し、滑らかな分散液を得る。
【００５１】 ｃ）カプセルの製造： カプセル殻の製造のため、このゼラチン混合物をロータリーダイカプセル化装
置の保持タンクに移す。軟質ゲルカプセルに充填するため、薬剤を含む分散液を
前記カプセル化装置のホッパーに移す。ロータリーダイ加工により、軟質ゲルカ
プセルを製造する。
【００５２】 （実施例−３） ａ）軟質ゼラチン殻の組成： 成分名 質量％ ゼラチン ４０．０ グリセリン １７．５ 水 ２０．０ ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロースフタレート ５．０ アンモニア溶液（２５％ｗ／ｖ） １７．５
【００５３】 ７０℃に維持された水及びグリセリンの混合物中にゼラチンを分散させること
により、ゼラチン塊を調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トを、室温でアンモニア溶液に攪拌により溶解させる。４５〜５０℃に維持され
た前記塊を攪拌しながら、ポリマー溶液をゼラチン塊に添加する。混合容器を減
圧し、発生したアンモニアを除去し、ポリマー溶液及びゼラチン塊の気泡のない
透明な混合物を得る。
【００５４】 ｂ）薬剤の組成： 成分名 ｍｇ／カプセル 大豆油 ２８０．０ｍｇ オメプラゾール ２０．０ｍｇ メグルミン ２０．０ｍｇ レシチン ３０．０ｍｇ
【００５５】 機械的攪拌器を用いて、レシチンを大豆油に分散させる。オメプラゾール及び
メグルミンを分散液に攪拌しながら添加し、滑らかな分散液を得る。
【００５６】 ｃ）カプセルの製造： カプセル殻の製造のため、このゼラチン混合物をロータリーダイカプセル化装
置の保持タンクに移す。軟質ゲルカプセルに充填するため、薬剤を含む分散液を
前記カプセル化装置のホッパーに移す。ロータリーダイ加工により、軟質ゲルカ
プセルを製造する。
【００５７】 （実施例−４） ａ）軟質ゼラチン殻の組成： 成分名 質量％ ゼラチン ３５．０ グリセリン １７．５ 水 ２５．０ ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロースフタレート ７．５ アンモニア溶液（２５％ｗ／ｖ） １５．０
【００５８】 ７０℃に維持されたグリセリン及び水の混合物であり、グリセリンが分散され
た混合物に、微粉末状のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを分散
させ、溶解させてゼラチン塊を形成することにより、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを含むゼラチン塊を調製する。前記塊を４５℃に冷やした後、アンモ
ニア溶液を、攪拌しながら、攪拌棒に沿ってゆっくりとゼラチン調製タンクに添
加する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが完全に溶解するまで
攪拌を続ける。連続混合下で前記塊を４５〜５０℃に維持しながら減圧すること
により、塊を気泡のない状態とする。
【００５９】 ｂ）薬剤の組成： 成分名 ｍｇ／カプセル 大豆油 ２００．０ｍｇ クレモフォア ＲＨ ４０（Cremolor RH 40） ４０．０ｍｇ ランソプラゾール（Lansoprazole） ３０．０ｍｇ オルトリン酸水素二ナトリウム無水物 ３０．０ｍｇ
【００６０】 クレモフォア ＲＨ ４０を３０℃の大豆油に分散させる。室温に冷やした後
、ランソプラゾール及びオルトリン酸水素二ナトリウムを、機械的攪拌及び／又
はホモジナイザーの助けにより、混合物中に微粒子状に分散させる。
【００６１】 ｃ）カプセルの製造： カプセル殻の製造のため、このゼラチン混合物をロータリーダイカプセル化装
置の保持タンクに移す。軟質ゲルカプセルに充填するため、薬剤を含む分散液を
前記カプセル化装置のホッパーに移す。ロータリーダイ加工により、軟質ゲルカ
プセルを製造する。
【００６２】 （実施例−５） ａ）軟質ゼラチン殻の組成： 成分名 質量％ ゼラチン ３５．０ グリセリン １５．０ 水 ２０．０ ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロースフタレート １０．０ 水酸化ナトリウム溶液 １％ｗ／ｖ ２０．０
【００６３】 ７０℃に維持された水及びグリセリンの混合物にゼラチンを分散させることに
より、ゼラチン塊を調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
を、室温で水酸化ナトリウム溶液に攪拌により溶解させる。４５〜５０℃に維持
された前記塊を攪拌しながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
のアンモニア溶液をゼラチン塊に添加する。混合容器を減圧して、発生したアン
モニアを除去し、ポリマー溶液及びゼラチン塊の気泡のない透明な混合物を得る
。
【００６４】 ｂ）薬剤の組成： 成分名 ｍｇ／カプセル 大豆油 ２００．０ｍｇ 硬化植物油 ８５．０ｍｇ レシチン ２０．０ｍｇ ハ゜ントフ゜ラソ゛ールナトリウム（Pantoprazole Sodium） ４５．０ｍｇ メグルミン ２０．０ｍｇ
【００６５】 硬化植物油を溶融し、３０〜４０℃で大豆油に分散させた後、レシチン、メグ
ルミン及びパントプラゾールナトリウムを加え、室温まで冷却する。トリプルロ
ーラーミルを用いて、混合物を滑らかなペーストに混練する。
【００６６】 ｃ）カプセルの製造： カプセル殻の製造のため、このゼラチン混合物をロータリーダイカプセル化装
置の保持タンクに移す。軟質ゲルカプセルに充填するため、薬剤を含む分散液を
前記カプセル化装置のホッパーに移す。ロータリーダイ加工により、軟質ゲルカ
プセルを製造する。
【００６７】 （実施例−６） ａ）軟質ゼラチン殻の組成： 成分名 重量％ ゼラチン ３０．０フ゜ロヒ゜レンク゛リコール １５．０ 水 ２０．０ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロースフタレート １０．０
【００６８】 ゼラチン塊は、７０℃で水に分散させることによって調製する。ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートを６０〜７０℃でプロピレングリコールに溶
解し、均質の混合物を得るために、これを前記ゼラチンフィルム塊と混合する。
【００６９】 ｂ）薬剤組成 成分名 ｍｇ／カプセル 大豆油 ２８０．０ｍｇ オメプラゾール ２０．０ｍｇ メグルミン ２０．０ｍｇ レシチン ３０．０ｍｇ
【００７０】 レシチンは、攪拌機械を用いて大豆油に分散させる。オメプラゾールおよびメ
グルミンを前記分散液に攪拌しながら添加して、滑らかな分散液を得る。
【００７１】 ｃ）カプセルの製造 前記ゼラチン混合物を、カプセル殻の製造のために、ロータリーダイカプセル
化機械の保持タンクに移した。薬剤を含む分散液を、軟質ゲルカプセルに充填す
るために、前記カプセル化機械のホッパーに移した。前記軟質ゲルカプセルを、
ロータリーダイ工程によって製造する。
【００７２】 （実施例−７） ａ）軟質ゼラチン殻の組成： 成分名 重量％ ゼラチン ３５．０ グリセリン １７．５ 水 ２０．０ ポリビニル酢酸フタレート（ＰＶＡＰ） ７．５ アンモニア溶液（２５％ｗ／ｖ） ２０．０
【００７３】 ゼラチン塊は、７０℃に維持された水とグリセリンの混合物中で、ゼラチンを
分散させることによって調製する。ポリビニル酢酸フタレートは、室温において
アンモニア溶液に攪拌しながら溶解させる。ポリビニル酢酸フタレートのアンモ
ニア溶液にゼラチン塊を添加して、攪拌する間、前記塊を４５〜５０℃に維持す
る。発生したアンモニアを除去するために、混合容器を真空にし、気泡の無い、
ポリマー溶液とゼラチン塊の透明な混合物を得る。
【００７４】 ｂ）薬剤組成 成分名 ｍｇ／カプセル ひまわり油 ２００．０ｍｇ クレモフォア ＲＨ４０ ４０．０ｍｇ ランソプラゾール ３０．０ｍｇ オルトリン酸水素二ナトリウム無水和物 ３０．０ｍｇ
【００７５】 クレモフォア ＲＨ４０は、３０℃でひまわり油に分散させる。室温に冷まし
た後、ランソプラゾールとオルトリン酸水素二ナトリウムを前記混合物に分散さ
せ、攪拌機械および／またはホモジナイザーを用いて粉末を形成する。 攪拌機械を用いて大豆油に分散させる。オメプラゾールおよびメグルミンを、前
記分散液に攪拌しながら添加して、滑らかな分散液を得る。
【００７６】 ｃ）カプセルの製造 このゼラチン混合物を、カプセル殻の製造のために、ロータリーダイカプセル
化機械の保持タンクに移した。薬剤を含む分散液を、軟質ゲルカプセルに充填す
るために、前記カプセル化機械のホッパーに移した。前記軟質ゲルカプセルを、
ロータリーダイ工程によって製造する。
【００７７】 （実施例−８） ａ）軟質ゼラチン殻の組成： 成分名 重量％ ゼラチン ３５．０ グリセリン １０．０ トリエチルクエン酸 ７．５ 水 ２０．０ メタクリル酸共重合体 タイプ−Ｃ ７．５ アンモニア溶液（２５％ｗ／ｖ） ２０．０
【００７８】 ゼラチン塊は、７０℃に維持された、水、トリエチルクエン酸およびグリセリ
ンの混合物中で、ゼラチンを分散させることによって調製する。メタクリル酸共
重合体 タイプ−Ｃは、室温においてアンモニア溶液に攪拌しながら溶解させる
。前記ポリマー溶液にゼラチン塊を添加して、攪拌する間、前記塊を４５〜５０
℃に維持する。発生したアンモニアを除去するために、混合容器を真空にし、気
泡の無い、ポリマー溶液とゼラチン塊の透明な混合物を得る。
【００７９】 ｂ）薬剤組成 成分名 ｍｇ／カプセル 大豆油 ２８０．０ｍｇ オメプラゾール ２０．０ｍｇ メグルミン ２０．０ｍｇ コロイド状二酸化ケイ素 ６．０ｍｇ
【００８０】 コロイド状二酸化ケイ素は、攪拌機械を用いて大豆油に分散させる。オメプラ
ゾールおよびメグルミンを前記分散液に攪拌しながら添加して、滑らかな分散液
を得る。
【００８１】 ｃ）カプセルの製造 このゼラチン混合物を、カプセル殻の製造のために、ロータリーダイカプセル
化機械の保持タンクに移した。薬剤を含む分散液を、軟質ゲルカプセルに充填す
るために、前記カプセル化機械のホッパーに移した。前記軟質ゲルカプセルを、
ロータリーダイ工程によって製造する。
【００８２】 （実施例−９） ａ）軟質ゼラチン殻の組成： 成分名 重量％ ゼラチン ３５．０ グリセリン １５．０ 水 ２０．０ ポリビニル酢酸フタレート １０．０ アンモニア溶液（２５％ｗ／ｖ） ２５．０
【００８３】 ゼラチン塊は、７０℃に維持された水とグリセリンの混合物中で、ゼラチンを
分散させることによって調製する。ポリビニル酢酸フタレートは、室温において
攪拌しながらアンモニア溶液に溶解させる。前記ポリマー溶液にゼラチン塊を添
加して、攪拌する間、前記塊を４５〜５０℃に維持する。発生したアンモニアを
除去するために、混合容器を真空にし、気泡の無い、ポリマー溶液とゼラチン塊
の透明な混合物を得る。
【００８４】 ｂ）薬剤組成 成分名 ｍｇ／カプセル ひまわり油 ２８０．０ｍｇ オメプラゾール ２０．０ｍｇ メグルミン ２０．０ｍｇ レクチン ３０．０ｍｇ
【００８５】 レクチンは、攪拌機械を用いてひまわり油に分散させる。オメプラゾールおよ
びメグルミンを前記分散液に攪拌しながら添加して、滑らかな分散液を得る。
【００８６】 ｃ）カプセルの製造 このゼラチン混合物を、カプセル殻の製造のために、ロータリーダイカプセル
化機械の保持タンクに移した。薬剤を含む分散液を、軟質ゲルカプセルに充填す
るために、前記カプセル化機械のホッパーに移した。前記軟質ゲルカプセルを、
ロータリーダイ工程によって製造する。
【００８７】 （実施例−１０） ａ）軟質ゼラチン殻の組成： 成分名 重量％ ゼラチン ４０．０ トリエチルクエン酸 ７．５ グリセリン １０．０ 水 ２０．０ メタクリル酸共重合体 タイプ−Ａ ７．５ アンモニア溶液（２５％ｗ／ｖ） １７．５
【００８８】 ゼラチン塊は、７０℃に維持された、水、トリエチルクエン酸およびグリセリ
ンの混合物中で、ゼラチンを分散させることによって調製する。メタクリル酸共
重合体 タイプ−Ａは、室温においてアンモニア溶液に攪拌しながら溶解させる
。前記ポリマー溶液にゼラチン塊を添加して、攪拌する間、前記塊を４５〜５０
℃に維持する。発生したアンモニアを除去するために、混合容器を真空にし、気
泡の無い、ポリマー溶液とゼラチン塊の透明な混合物を得る。
【００８９】 ｂ）薬剤組成 成分名 ｍｇ／カプセル 大豆油 ２８０．０ｍｇ オメプラゾール ２０．０ｍｇ メグルミン ２０．０ｍｇ コロイド状二酸化ケイ素 ３０．０ｍｇ
【００９０】 コロイド状二酸化ケイ素は、攪拌機械を用いて大豆油に分散させる。オメプラ
ゾールおよびメグルミンを前記分散液に攪拌しながら添加して、滑らかな分散液
を得る。
【００９１】 ｃ）カプセルの製造 このゼラチン混合物を、カプセル殻の製造のために、ロータリーダイカプセル
化機械の保持タンクに移した。薬剤を含む分散液を、軟質ゲルカプセルに充填す
るために、前記カプセル化機械のホッパーに移した。前記軟質ゲルカプセルを、
ロータリーダイ工程によって製造する。
【００９２】 本発明の利点 １）経済的プロセスである従来の技術で開示された方法と比較して、シンプルな 製造方法である。 ２）固体の腸溶性コートした医薬品のペレットおよびタブレットを液体中で極め て細かい粒子の形態で溶解若しくは分散させた場合／ソフトゲルカプセル に充填された準固体状薬学的組成物の場合と比較して、改良された生物的 利用性がある。 ３）前記腸溶性ポリマーは、大きなゼラチンの塊に混合されるから、前記ポリマ ーの反応性酸性基は、最小の範囲で活性剤に接触する。アルカリ反応性材 料のほんのわずかの量が、油状物質中の遊離脂肪酸および殻（シェル）の 内表面の活性剤に接触している前記腸溶性ポリマーの遊離酸性活性基の中 和に、要求される。 ４）前記ソフトゲルは、保護皮膜を必要としない。したがって、消化液抵抗性で 腸溶性のゼラチン組成物が一度溶解すると、活性剤が腸内の体液に速やか に溶解する。 ５）ソフトゲルカプセルは、組成物としてシンプルであり、したがって、その製 造において複雑な装置を必要としない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カドガパティ、ポディリ インド、500 033 ハイデラバード、バン ジャラ ヒルズ、ロード ナンバー ２、 ナトコ ハウス、ナトコ ファーマ リミ テッド内 Ｆターム(参考） 4C076 AA56 AA60 BB01 CC16 DD08 DD22 DD26 DD29 DD40 DD41 DD44 DD46 DD50 DD63 EE11 EE16 EE33 EE53 EE54 FF25 4C086 AA01 BC17 GA07 GA08 MA03 MA05 MA37 MA52 NA12 ZA68

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 十二指腸潰瘍およびそれに関連する疾患の治療に有用であり、
    かつ消化液抵抗性（胃液耐性）で腸溶性であり、ソフトゲルカプセルの形態の薬
    学的組成物であって、前記薬学的組成物は、消化液抵抗性（胃液耐性）かつ腸溶
    性のゼラチン殻（シェル）を有し、前記カプセルは、遊離酸またはその塩の形態
    の腸溶性ポリマー（enteric polymer）を有し、前記ポリマーは前記ゼラチンと
    混合しており、前記カプセルは、ベンズイミダゾール誘導体、疎水性油状物質若
    しくはそのような油状物質の混合物、アルカリ不活性反応剤、分散剤、界面活性
    剤および／または可溶化剤を含む組成物を有し、前記カプセルは、ｐＨ５．５以
    下の水性溶媒では不溶であり、かつｐＨ６．０を越えると速やかに溶解する薬学
    的組成物。
  2. 【請求項２】 前記ベンズイミダゾール誘導体は、オメプラゾール(Omeprazol
    e)、ランソプラゾール(Lansoprazole)、ティモプラゾール(Timoprazole)および
    パントプラゾール(Pantoprazole)等の医薬から選ばれたものであり、剤型におけ
    るその量は、選択されたベンズイミダゾール誘導体の摂取量と同じ量である請求
    項１記載の薬学的組成物。
  3. 【請求項３】 前記ゼラチン殻のコーティングに使用される腸溶性ポリマーは
    、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アルキルメタクリレート、
    メタクリル酸エステルコポリマーおよびポリビニルアセテートフタレート等の遊
    離酸形態またはそれらのアンモニアもしくはアルカリ金属塩の中から選択され、
    前記腸溶性ポリマーの使用量は、乾燥シェルの重量において、５．０〜４０．０
    ％の範囲であり、好ましくは５．０〜２５．０％である請求項１または２記載の
    薬学的組成物
  4. 【請求項４】 剤型中の前記ベンズイミダゾールは、ゴマ油、コーン油、大豆
    油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、ジングリー油（gingly oil）などの植物由来の
    油脂；魚油、豚油、牛油などの動物性油；サンソフト ７００ Ｐ−２（Sunsof
    t 700 P-2）（タイホーケミカルズ社（Taiho Chemicals Company）製））、パナ
    セート ８１０（Panasete 810）（日本油脂社製）などの直鎖脂肪族油のエステ
    ル；硬化植物油又はこれらの混合物の脂肪若しくは油脂から選択される疎水性油
    状物質に分散／溶解され、前記疎水性油状物質の量は、カプセル内容物量に対し
    、５０．０〜８０．０質量％の範囲である請求項１から３のいずれかに記載の薬
    学的組成物。
  5. 【請求項５】 コロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン等の物質を、
    カプセル内容物重量に対し０．５〜２０．０重量％、好ましくは１．０〜１０．
    ０重量％の範囲で分散剤として用い、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、
    クレモフォア（Cremophor）ＲＨ ４０、クレモフォア ＥＬ（ＢＡＳＦ社製）
    などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
    酸エステル、ラウリルスルホン酸ナトリウム、ドキュセートナトリウムなどの物
    質を、カプセル内容物量に対して、２．０〜２０．０質量％、好ましくは５．０
    〜１５．０質量％の範囲で使用する請求項１から４のいずれかに記載の薬学的組
    成物。
  6. 【請求項６】 リン酸、カルボン酸、クエン酸、その他の適当な有機又は無機
    酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩など
    の物質；メグルミン；トリエタノールアミンなどの酸中和剤に使用される物質を
    アルカリ不活性反応剤として使用し、その使用量は、カプセル内容物量に対し、
    ５．０〜４０．０質量％、好ましくは１０．０〜２５．０質量％である請求項１
    から５のいずれかに記載の薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、クロトンアルデヒド
    、１，２−フタル酸アルデヒド、１，３−フタル酸アルデヒド、１，４−フタル
    酸アルデヒド；１−エチル−３−［２−モルホリニル−（４）−エチル］−カル
    ボジイミド−メト−ｐ−トルエン−スルホネートのようなカルボジイミド等のゼ
    ラチン架橋剤により前記ソフトゲルカプセルが処理されている請求項１から６の
    いずれかに記載の薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、
    シュウ酸、マレイン酸、フマル酸などの酸の冷たい希釈溶液により、前記ソフト
    ゲルカプセルを処理する請求項１から７のいずれかに記載の薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 十二指腸潰瘍およびそれに関連する疾患の治療に有用であり、
    かつ消化液抵抗性（胃液耐性）で腸溶性であり、ソフトゲルカプセルの形態の薬
    学的組成物の調製方法であって、遊離酸またはその塩の形態の腸溶性ポリマー（
    enteric polymer）を有する消化液抵抗性（胃液耐性）かつ腸溶性のゼラチン殻
    （シェル）を形成する工程と、ベンズイミダゾール誘導体、疎水性油状物質若し
    くはそのような油状物質の混合物、アルカリ不活性反応剤、分散剤、界面活性剤
    および／または可溶化剤を含む組成物を前記カプセルに組み込む工程とを有し、
    前記カプセルは、ｐＨ５．５以下の水性溶媒では不溶であり、かつｐＨ６．０を
    越えると速やかに溶解する方法。
  10. 【請求項１０】 十二指腸潰瘍およびそれに関連する疾患の治療に有用であり
    、かつ消化液抵抗性（胃液耐性）で腸溶性であり、ソフトゲルカプセルの形態の
    薬学的組成物であって、実施例に記載の薬学的組成物。
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