JPH08512303A

JPH08512303A - 難溶性活性物質のための医薬製剤

Info

Publication number: JPH08512303A
Application number: JP7503833A
Authority: JP
Inventors: ポサンスキ，ウルリッヒ
Original assignee: チバ−カイギーアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1993-07-08
Filing date: 1994-07-08
Publication date: 1996-12-24
Also published as: DE4322826A1; NO960062D0; DK0710103T3; SK1996A3; DE59407239D1; DE59409787D1; CN1128495A; CY2308B1; KR100386533B1; PL312255A1; NZ269808A; NO960069L; JPH08512301A; HU9503868D0; CZ4596A3; WO1995001786A1; ATE172876T1; DK0710104T3; HUT73661A; DE4494850D2

Abstract

(57)【要約】この発明は難溶性活性物質のための医薬製剤及び該当製剤の製造方法が開示される。可溶化剤として，ポリグリセリン脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルを親油性助剤及びノニオン界面活性剤と組合わせて使用する。

Description

【発明の詳細な説明】難溶性活性物質のための医薬製剤この発明は難溶性活性物質の医薬製剤及び該当製剤の製造方法に関する。一般的に錠剤・カプセル・糖衣錠のような経口投与形式によって行なわれる医薬活性物質の投与は，例えば，非経口投与形式による投与に比べてメリットがある。注射で手当てをしなければならない病気は，純粋に主観的にみて錠剤・カプセル・糖衣錠については投与が殆ど意識されない他の病気に比べて重く感じられるものである。特に経口投与の形式は患者自身で行える投与に適しているメリットがあるが，非経口投与になると僅かな例外を除いて医師乃至は医療委託補助者が行わなければならない。経口で医薬が投与されてから医薬の形態が壊れると，例えば，胃液，腸液などの胃腸内液が活性物質に作用する。経口で投与される多くの活性物質は親油性であり，このために水を環境成分とする胃腸内溶液には難溶性である。このとき活性物質の吸収力が減るためにそのバイオ有効性が減少する。ここで一般的にみて投与量を増加する必要がある。この結果，生物的変化性が増し，作用効果が変動するという好ましくない状況になる。難溶性活性物質の溶解度を改良するいわゆる溶解媒体があげられ，例えば，エタノール，プロピレングリコール，液伏ポリエチレングリコールのような親水性共溶解剤又はレシチン，指肪酸ポリグリコールエステル又は脂肪酸グリセリンポリグリコールエステルのような親油性溶解媒体がある。これらの溶解媒体を使うと，耐性の不足，投与形式の安定性欠如，例えば，解体効果などによる問題が生じる。このためにドイツ特許公開公報40 05 190ではグリセリン脂肪酸の部分エステル又はポリエチレングリコールの部分エステルが提案されている。これらの助剤（補界面活性剤）の欠点は，ＨＬＢ（親水親油バランス）が２〜３という狭い範囲でしか得られないことにある。可溶化する活性物質の溶解度がそれぞれ違うことに適合させるためにキャリヤー組成物の量比率を変えなければならないが，ＨＬＢの範囲が狭いために量比率を変えることに制限が課せられる。この発明の課題は，特に適合した助剤を選ぶことにより，経口投与をする活性物質の溶解性，吸収能力，これに基づくバイオ有効性の増進乃至は改善を図ることにある。設定した課題はこの発明によって解決されたが，発明は難溶性活性物質のキャリヤー組成物における可溶性を改良するための特に好ましい医薬構成に関する。この発明によるキャリヤー組成物は，ａ）キャリヤー組成物の約１０〜１５重量％において，親水性と親油性のバランス（グリフィンによるＨＬＢ値）が１０以下で，ポリグリセリン脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルのグループから選んだ実質的に純粋に又は混合物として存在する補界面活性剤；ｂ）キャリヤー組成物の約５〜４０重量％において，実質的な親油性成分としてトリグリセリドを含む実質的に純粋に又は混合物として存在し，薬剤として慣用されている油；並びにｃ）キャリヤー組成物の約１０〜５０重量％において，ＨＬＢ値が１０以上であり実質的に純粋に又は混合物として存在するノニオン界面活性剤；そして必要に応じてさらに医薬として認められる助剤からなる。このほかに上述の成分をもつキャリヤー組成物の中に可溶化した水に難溶性の活性物質を有する医薬構成物の製造方法がこの発明の対象である。この医薬構成物は，経口投与単位の形態に，例えば，デンプン，硬ゼラチン又は軟ゼラチン製のカプセルに充填するのに適している。この明細書の前段及び後段で使用する用語は，この発明を説明する目的に限定して以下のように定義する。医薬構成物とは，可溶化した，水に難溶性の活性物質又は混合活性物質を，上述の成分をもつキャリヤー組成物の中で混合したもの，と定義され，経口投与のために好ましくはデンプン，硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセルの形に加工される。水に難溶性の活性物質又は混合活性物質の可溶性乃至は可溶化とは，適切な溶解媒体の作用によって活性物質の分散性が向上し，治療に有効な分量が完全に溶解し，あるいは少なくとも一部が溶解する過程によってバイオ有効性が得られる分散過程，と定義する。分散能力とは，ミクロエマルションの形成，活性物質及び助剤の分子真性水溶液の形成及びコロイド溶液，例えば，会合コロイド溶液又は分子コロイド溶液の形成に必要とされる質量，と定義する。ここでコロイド溶液とは，透明乃至は乳濁色を呈し，必要に応じてフィルタ処理，特にメッシュが約５〜１０μｍの殺菌フィルタで処理しても固形分を残さないか，又は，例えば，ミセル溶液又は超遠心分離だけで分離可能な球面コロイドである。分散能力は，例えば水１リットル当たりのmg又はmMolで表示される。水に難溶性の医薬用活性物質又は混合活性物質は，水に対する溶解度が500 mg /1000 ml以下，好ましくは200 mg/1000 ml以下である。特に適合する難溶性の活性物質は，マクロライド構造をもつ免疫抑制剤，例えば，シクロスポリンＡ，シクロスポリンＧ，ラパマイシン，タクロリムス，デオキシスペルグアリン，マイコフェノラート−モフェチル，グスペリムスであり，非ステロイド系解熱剤，例えば，アセチルサリチル酸，イブブロフェン乃至はＳ(＋)‐イブプロフェン，インドメタシン，ジクロフェナック，ピロキシカム，メロキシカム，テノキシカム，ナブロクセン，ケトプロフェン，フルオロビプロフェン，フェノプロフェン，フェルビナック，スリンダック，エトドラック，オキシフェンブタゾーン，フェニルブタゾーン，ナブメトンであり，心臓血管に効くジヒドロピリジン誘導体，例えば，ニフェジピン，ニトレンジピン，ニモジピン，ニソルジピン，イスラジピン，フエロジピン，アムロジピン，ニルバジピン，ラシジピン，ベニジピン，マスニジピン，フルニジピン，ニグルジピンであり，中性治療剤，例えば，α−リポ酸であり，ムラミルペプチド，例えば，ムラミルジペプチド又はムラメルトリペプチド，ロムルチドであり，油脂溶解性ビタミン，例えば，ビタミンＡ，Ｄ，Ｅ又はＦであり，アルカロイド，例えば，ビンコペクチン，ビンクリスチン，ビンブラスチン，レセルピン，コデインであり，麦角アルカロイド，例えば，ブリモクリプチン，ジヒドロエルゴタミン，ジヒドロエルゴクリスチンであり，抗腫瘍剤，例えば，クロロアンブシル，エトポシド，テニポシド，イドキシフェン，タリムスチン，テロクサントロン，チラパザミン，カーゼレシン，デクスニグルジピン，イントプリシン，イダルビシン，ミルテフォシン，トロフォスファミド，テロクサントロン，メルファラン，ロムスチン，4,5−ビス（４’フルオロアニリノ）−フタルイミド；4,5−ジアニリノフタルイミドであり，免疫調整剤，例えば，チモクトナン，プレザチド銅酢酸塩であり，抗感染剤，例えば，エリスロマイシン，ダウノルビシン，グラミシジン，ドクソルビシン，アムホテリシンＢ，ゲンタマイシン，ロイコマイシン，ストレプトマイシン，ガネフロマイシン，リファメキシル，ラモプラニン，スピラマイシンであり，抗菌剤，例えば，フルコンアゾール，ケトコンアゾール，イトラコンアゾールであり，Ｈ２−受容体アンタゴニスト，例えば，ファモチジン，シメチジン，ラニチジン，ロクサチジン，ニザチジン，オメプラゾールであり，プロテインキーゼ抑制体，例えば，Ｎ−〔４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イルピリミジン− ２−イルアミノ）―フェニル〕−ベンズアミド，Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンであり，ＨＩＶ−１−プロテナーゼ抑制剤，例えば，ＢＯＣ−Ｐｈｅ^cＰｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−モルホリン又はこれのＯ−〔２−（２−メトキシエトキシ）−アセトキシ〕誘導体であり，ロイコトリエン−アンタゴニスト，例えば，Ｎ −〔４−（５−シクロペンチルオキシ−カルボニルアミノ−１−メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾイル〕−２−ビニルオキシ〕−ベンゼンスルホンアミド，である。特に好ましい物質は，シクロスポリン，ラパマイシン，タクロリムス，デオキシスペルグアリン，マイコフェノラート−モフェチル，ニフェジピン，ニモジピン，エトポシド，イブプロフェン及びα−リポ酸である。遊離酸として又は塩基の形で存在する活性物質に代わって医薬構成物の中で活性物質は医薬として認められている塩の形をとることができ，例えば，臭化水素酸塩，塩酸塩，メシラート，酢酸塩，コハク酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，フラル酸塩，硫酸塩，マレイン酸塩の形などがある。活性物質又は活性物質の組合せ濃度は投与する薬分量によって決まる。濃度はキャリヤー組成物重量の１〜３０％，好ましくは５〜２０％，特によいのは５〜１２％の範囲にある。上述の活性物質の一つ又は活性物質組合せに対するキャリヤー組成物は次ぎのように定義されるキャリヤー組成物を形成する一成分について「実質的純粋」の要件は，この成分が９０％以上，好ましくは９５％以上の純度を有することと定義され，これはキャリヤー組成物の他の成分と混合する前の純度である。特に「実質的に純粋である」と定義された成分は，一義的に定義できる構造と組成をもつ。キャリヤー組成物の混合成分として天然物の混合物であってよく，その構成は，原材料自体，その分離及び後加工による制限が課せられる。混合物の成分は製造業者の仕様書に記載される。成分ａ）のポリグリセリン脂肪酸エステルは，実質的に純粋なポリグリセリン脂肪酸エステル又は異種のポリグリセリン脂肪酸エステル混合物から構成され，ここでポリグリセリン基骨格は好ましくは１０単位までのグリセリンを含み，これが直鎖炭素原子８〜２０個をもつ飽和又は不飽和カルボン酸の酸残基１〜１０個でエステル化されている。直鎖炭素原子８〜２０個をもつ飽和カルボン酸の酸残基がポリグリセリン基骨格をエステル化しているが，直鎖が１２，１４，１６及び１８個の炭素原子をもつことが好ましく，酸基には，例えば，ｎ−ドデカノイル，９−テトラデカノイル，ｎ−ヘキサデカノイル又はｎ−オクタデカノイルがある。直鎖炭素原子８〜２０個をもつ不飽和カルボン酸の酸残基はポリグリセリン基骨格をエステル化しており，直鎖が１２，１４，１６及び１８個の炭素原子と１個の二重結合をもつことが好ましく，酸基には例えば，９−シス−ドデセノイル，９−シス−テトラデセノイル，９−シス−ヘキサデセノイル又は９−シス− オクタデセノイルがある。上述の酸残基に対しては括弧内に表示した表記も使用される。上述の酸残基に対しては，そのほかに次ぎの表記が使用される：９−シス−ドデセノイル（ラウロレオイル），９−シス−テトラデセノイル（ミリストレオイル），９−シス−ヘクサデセノイル（パルミトレオイル），６−シス−オクタデセノイル（ペトロセロイル），６−トランス−オクタデセノイル（ペトロセライドイル），９−シス−オクタデセノイル（オレオイル），９−トランス−オクタデセノイル（エライドイル），１１−シス−オクタデセノイル（バクセノイル），９−シス−イコセノイル（ガドレオイル），ｎ−ドデカノイル（ラウロイル），ｎ−テトラデカノイル（ミリストイル），ｎ−ヘクサドデカノイル（パルミトイル），ｎ−オクタデカノイル（ステアロイル），ｎ−イコサノイル（アラキドイル）．一義的に定義された構造をもつ適切なポリグリセリン脂肪酸エステルには，例えば（英語名で記載すると），ジグリセロールモノカプレート，ジグリセリルモノラウレート，ジグリセロールジイソステアレート，ジグリセロールモノイソステアレートジグリセロールテトラステアレート（ポリグリセリル２−テトラステアレート），トリグリセロールモノオレエート（ポリグリセリル３−モノオレエート），トリグリセロールモノラウレート，トリグリセロールモノステアレート（ポリグリセリル３−ステアレート），トリグリセロールモノイソステアレート，ヘクサグリセロールジオレレート（ポリグリセロール６−ジオレエート），ヘクサグリセロールジステアレート（ポリグリセロール６−ジステアレート），デカグリセロールジオレエート（ポリグリセロール１０−ジオレエート），デカグリセロールテトラオレエート（ポリグリセロール１０−テトラオレエート），デカグリセロールデカオレエート（ポリグリセロール１０−デカオレエート），デカグリセロールデカステアレート（ポリグリセロール１０−デカステアレート），がある。括弧内の名称はＣＴＦＡ命名法によって記載した。これらの製品は市販されており，その文字商標は，Ｃａｐｒｏｌ^R〔米国オハイオ州コロンブスのカールスハムンス社（Kar lshamus Co.）の商標］である。正確な製品名はCAPROL 2G4S，3GO，3GS，6G20， 6G2S，10G20，10G40，10G10 0，10G10Sである。さらに名称DGLC-MC，DGMC-ML，D GLC-DISOS，DGLC-MISOS，TGLC-ML及びTGLC-MISOSの製品がソルヴェーアルカリ有限会社〔(Solvay Alkali GmbH),Ｄ−３００２ハノーファー〕で入手できる。異種のポリグリセリン脂肪酸エステルの混合物は，デカグリセロールモノ−，ジ−オレエート，混合脂肪酸のポリグリセロールエステル，脂肪酸のポリグリセロールエステル，ポリグリセロール−カプレート，ココエート，ラウレート，ラノリネートイソステアレート又はリジノレートのような名称で定義され，製品として文字商標Ｔｒｉｏｄａｎ^R及びＨｏｍｏｄａｎ^R〔デンマーク，グリンステッドのグリンステッドプロダクツ社(Grinsted Products Co.)の商票〕，正確な製品名TRIODAN 20,55,R90及びHOMODAN MO，文字商標Radiamuls^R[ベルギー，ブリュセルのペトロフィナ社(FINA)，Petrofina Co.],正確な製品名RADIAMULS POLY 22 53，名称CAPROL PEG860又はET，又は文字商標Plurol^R[商標ガットフプリースト，フランス]，正確な製品名PLUROL Stearique WL 1009又はPLUROL Ol eique WL 1173が市場で入手できる。さらに名称PGLC-C 1010 S，PGLC-C 0810，P GLC-C 1010/S，PGLC-L T 2010，PGLC-LAN 0510/S，PGLC-CT 2010/90，PGLC-ISOS T UE，PGLC-R UE，PGLC-ISOS 0410はソルヴェーアルカリ有限会社〔(SolvayA lkali GmbH)，Ｄ−３００２ハノーファー〕から入手できる上述のポリグリセリン脂肪酸エステルは，「単行書（Monographs ）〕２３２頁に記述されるFoodchemical Codex FCCIIIの指示事項の「種類」，「要件」，「試験」を満足している。特に上述の製造業者が発行する製品特集と該当する製品のデータ表示においてモノエステル含量，滴下点，遊離グリセロール，遊離脂肪酸，ヨード数，形状，抗酸化性，ＨＬＢ値，性質，保存性に関する仕様が特に重要である。上述のポリグリセリン脂肪酸エステルは，特にＥＧ（欧州共同体）食品添加物法令Ｅ４７５(ＥＧ指導要綱74/329)並びにＵ．Ｓ．ＦＤＡ（アメリカ食品薬品局）コード２１のＣＦＲ（連邦規制基準）172854に基づく要件を満足している。成分ａ）のソルビタン脂肪酸エステルは好ましくは実質的に純粋又は異種のソルビタン脂肪酸エステル混合物から構成され，ここでソルビタン基体は直鎖炭素原子８〜２０個をもつ飽和又は不飽和直鎖式カルボン酸の酸残基１〜３個によってエステル化されている。ソルビタン基骨格をエステル化している直鎖炭素原子８〜２０個をもつ飽和カルボン酸の酸残基の直鎖炭素原子数は，好ましくは１２，１４，１６及び１８個の直鎖炭素原子であり，例えば，ｎ−ドデカノイル，ｎ−テトラデカノイル，ｎ −ヘキサデカノイル，ｎ−オクタデカノイルがある。直鎖炭素原子８〜２０個をもつ不飽和カルボン酸の酸残基は，好ましくは１２，１４，１６及び１８個の直鎖炭素原子であり，例えば，オレオイルがある。適切なソルビタン脂肪酸エステルは，特にソルビタン−モノラウレート，−モノパルミテート，−モノステアレート，−トリステアレート，−モノオレエート，−セスキオレエート及び−トリオレエートである。これらの製品は，文字商標Ｓｐａｎ^R〔米国ウイルミントンのアトラス社(Atlas Co.)の商標]，正確な製品名SPAN 20 ,40,60,65,80及び85，文字商標Ａｒｌａｃｅｌ^R〔アトラス社(Atlas Co.)の商標 ]，正確な製品名ARLACEL 20,40,60,65,80,83,85及びＣ，文字商標Ｃｒｉｌｌ^R（英国コウィクホールスネースゴーレのクローダ化学(Croda Chemical Ltd.)]，正確な製品名 CRILL 1,3,及び4,文字商標Ｄｅｈｙｍｕｌｓ^R〔ドイツデュッセルドルフのヘンケル社(Fa.Henkel)の商標],正確な製品名 DEHYMULS SML，SMO ，SMS，SSO,文字商標Ｆａｍｏｄａｎ^R〔デンマーク，グリンステッドのグリンステッドプロダクツ社(Grinsted Products Co.)の商標〕，正確な製品名FAMODAN M S及びTS，文字商標Ｃａｐｍｕｌ^R〔米国オハイオ州コロンブスのカールスハムンス社（Karlshamus Co.）の商標]，正確な製品名CAPMULS S及びO,文字商標Ｒａｄｉａｓｕｒｆ^R[ベルギー，ブリュッセルのペトロフィナ社(FINA)，Petroflna Co .]，正確な製品名RADIASURF 7125，7135，7145及び7155として市場で入手できる。上述のソルビタン脂肪酸エステル及び上述のポリグリセリン脂肪酸エステルは，英国薬局法（特別単行書）及びスイス薬局法VIに記載される指示事項を満足している。特に上述の製造業者が発行する製品特集と該当する製品のデータ表示において形状，色，ＨＬＢ値，粘度，融点（温度上昇法による）及び溶解度が特に重要である。成分ａ）のＨＬＢ値は１０以下である。これはキャリヤー組成物中にその全重量に対して１０〜５０重量％，好ましくは１５〜４０重量％，特に好ましくは１５〜２０重量％が含まれる。成分ａ）は，上述のポリグリセリン脂肪酸エステルの混合物又は上述のソルビタン脂肪酸エステルの混合物又は上述のポリグリセリン脂肪酸の混合物を，上述のソルビタン脂肪酸エステルに混合させた構成をとることもできる。医薬として使用される油ｂ）は，天然又は合成品又は半合成品の実質的に純粋なトリグリセリドである。特によいのは天然産のトリグリセリドであり，ここでグリセリンは直鎖炭素原子８〜２０個をもつ飽和又は不飽和カルボン酸の酸残基によってエステル化されている。これらの酸残基について前述のように定義したが，例えば，ｎ−ドデカノイル，ｎ−テトラデカノイル，ｎ−ヘキサデカノイル，ｎ−オクタデカノイル又はオレイルがある。天然の適切なトリグリセリドは，例えば，ラッカセイ，ゴマ，ヒマワリ，オリーブ，トウモロコシ，ダイズ，トウゴマ，綿実，セイヨウアブラナ，アザミ，ブドウの芯，サカナ及び中性油などの油である。成分ｂ）は，キャリヤー組成物の中にその全重量に対して約５〜４０重量％，好ましくは１０〜３５重量％含まれる。成分ｂ）は，上述の医薬として使用される油の混合物の中にも存在することができる。成分ｃ）のノニオン界面活性剤は，１０以上のＨＬＢ値をもち，好ましくは両親媒性物質であり，その親水性基はポリエチレンオキシドからなり，ポリエチレンオキシド部分の平均分子量は約６００〜２５００，エチレンオキシドの繰返し単位は１５〜６０である。適切なノニオン界面活性剤とは，例えば，天然の又は水素添加ひまし油とエチレンオキシドとの反応生成物である。これらの製品は，例えば，商標Cremophor^R ，Niccol^R及びEmulgen^Rとして市販品を入手できる。適切なノニオン界面活性剤には同様にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート），例えば，POE-(20)-ソルビタンモノラウレート，POE-(20)-ソルビタンモノパルミテート，POE-(20)−ソルビタントリステアレート，POE-(20)-ソルビタンモノオレエート又はPOE-(20)-ソルビタントリオレエート並びにポリオキシエチレン脂肪酸エステル，例えば，PEO-(20, 30,40,50)-ステアレートがある。これらの製品は，例えば，商標Tween^R及びMyrj^R として市販により入手できる。成分ｃ）は，キャリヤー組成物の中にその全重量に対して約１０〜５０重量％，好ましくは２０〜４５重量％含まれる。成分ｃ）は，上述の医薬として使用されるノニオン界面活性剤混合物の中にも存在することができる。キャリヤー組成物の中に医薬として認められた添加助剤を加えて成分ａ），ｂ），ｃ）並びに活性物質又は活性物質組合せの重量を併せて１００重量％に達するようにする。添加助剤の添加量はキャリヤー組成物の０〜約７５％に達してよい。添加助剤は医薬投与の形態を選ぶときに定められる。液滴，懸濁液，カプセル充填のような溶液投与形態に対して，医薬として認可された通常の希釈剤を加えるが，これにはエタノール，プロパノール，イソプロパノール，プロピレングリコール，ポリエチレングリコール，グリセリン又は水又はこれらの混合物がある。さらに通常の助剤として，例えば，保存剤，例えば，ベンジルアルコール，エタノール，ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル，ソルビン酸を，抗酸化剤，例えば，トコフェローレ，ブチルヒドロキシアニソール，ブチルヒドロキシトルエン，アスコルビン酸，アスコルビルパルミテートを，安定剤，例えば，クエン酸，酒石酸，ＥＤＴＡ，味覚物質又は芳香物質を添加することができる。ゼラチンカプセルのカプセル充填には通常の持続削又は軟化剤がゼラチン表皮を安定に保つために適している。これらの助剤には，ソルビット，ソルビタン，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），ヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロース又はコロイド状の二酸化ケイ素がある。同じくこの発明の目的は．前述の定義のように医薬構成物の製造方法に関し，その特徴は，成分ａ），ｂ），ｃ）及び必要に応じてさらに医薬として使用される助剤を任意な順序で混合し，この混合物の中へ水の難溶性の活性物質を分散させ，望ましくは分散物を経口投与ができる適切な形態に加工することにある。活性物質又は活性物質組合せの分散は，成分ａ），ｂ）及びｃ）並びにその他の助剤を混合した後で行う。このほかに活性物質又は活性物質組合せを個々の成分又は２成分の混合物の中へ分散させ，これに残りの成分を加えることもできる。個々の成分又はその混合物を加熱することによって可溶化乃至は分散過程を加速することができる。優れた反応条件によってコロイド分散相の形成が有利になる。活性物質が酸素の影響を受けやすいときには，保護ガス例えば，窒素，ヘリウム又はアルゴンの雰囲気の下で操作を行う。処理前に液体成分中に含まれている酸素を，例えば，50〜100 mbarの減圧処理又は超音波による処理を行って除去する。この方法には二重壁と攪拌装置を備えた反応容器が適している。経口投与ができる形態にするためによく知られた方法を使用する。液滴，懸濁，エマルションのように液体で経口投与をする形態に加工するためには通常の方式を使用し，これらは標準的な著作である「ハーガー著ハンドブック薬学実務」（Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis）又は「レミントン著薬学科学」（Remington's Pharmaceu-tical Sciences）などに記載されている。カプセル，好ましくはゼラチン製の差込式カプセルは，必要に応じてグリセリン又はソルビットを添加して製造するが，胃液の作用を受けると時間をおかずに溶解する。これに代わりデンプン製カプセルが使用される。例えば，商品記号Ｃａｐｉｌｌ^Rのもとに入手できるカプスゲル／ワーナーランバート社（Capusug el/Warner L ambert Co.）の商品がある。カプセルには，さらにラクトーゼ，デンプンのような助剤及び充填剤，デンプン又はマグネシウムステアラートのような軟化剤を混入させてよい。軟化カプセルは，レシチン，油脂，油，パラフィンオイル又は液状ポリエチレングリコールのような液体を含量してよい。薬分量に関係なく，サイズが０〜４，好ましくは０〜２の差込式カプセルが適当である。シオノギ，カプスゲル(Capusugel)又はシェラー(Scherer)製の商品が適している。以下の実施例によって本発明の詳細を説明するが，これによって前述した範囲が限定されるものではない。ここにあげる活性物質は，前述したすべての活性物質を代表するものである。温度はセルシウス度によって表示する。実施例１軟ゼラチンカプセルへの充填処方；量の表示は仕上がりカプセルあたりのミリグラムであり，軟ゼラチンカプセルの寸法は長辺の最小を２２とする。１シクロスポリンＡ（USP XXII/Pharm.Eur.） 100.0 ２ PEO-(40)- 水素化ひまし油 400.0 (CREMOPHOR RH 40，NICCOL HCO 40，SIMULSOL 1293) ３ジ／トリ／テトラグリセロール脂肪酸エステル 238.0 （FCC/TRIODAN 20）４ゴマ油（DAB 10） 160.0 ５ α−トコフェロール（DAB 10） 2.0 ６エタノール（DAB 10） 100.0 成分２〜４は４０℃に加熱して特殊鋼釜で攪拌しながら混合する。その後で溶液を減圧して脱気する。透明な溶液に抗酸化剤を５ｍｇ加えてから活性物質シクロスポリンＡを入れて分散させる。エタノールを添加してから全体を攪拌して透明な溶液にする。これを約２０℃まで冷却してから軟ゼラチンカプセルに充填する。溶液の蒸発分を補正するために上述の処方に対してエタノールを３０〜６０ｍｇだけ多く添加する。軟ゼラチンカプセル壁のゼラチンに，その安定性に影響する助剤，例えば，グリセリン及び／又はプロピレングリコール又はソルビット及び／又はマンニットを添加する。カプセル壁には，顔料又は色素，例えば，酸化チタン，酸化鉄，キノリンイエロー，又はコヘニレレッドＡを加えることができる。実施例２硬ゼラチンカプセル又はデンプンカプセルへの充填処方；添加量はキログラムで表す。１ニフェジピン（DAB 10） 20.0 ２ PEO-(20)- ソルビタンモノオレエート 168.0 (Polysorbat 20 Pharm.Eur.，TWEEN 20) ３トリグリセロールモノ／ジオレエート 28.0 （FCC-CAPROL 3GO）４中性油（MIGLYOL 812，CAPTEX 300/400） 84.0 処方成分をすべて容積３００リットルの二重壁加熱釜に入れて４５℃で混合し，溶液が透明になるまで攪拌する。冷却した透明溶液の３００ｍｇづつを，酸化チタン・酸化鉄で不透明化したサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。医薬を充填したカプセルに帯封を施す。ニフェジピンに光があたると変化するのですべての加工は昼光を遮断した工程で行わなければならない。実施例３ガラスビンへの充填処方。この処方は液滴状態で行う経口投与に適しており，液滴は４０ｍｌサイズの液滴ビンに充填する。量はグラムで表す。１ニモジピン（DAB 10） 3.0 ２ PEO-(60)- 水素化ひまし油 15.0 (CREMOPHOR RH 60，NICCOL HCO 60，SIMULSOL 1294) ３ソルビタンモノラウレート（BPC 1973，SPAN 20） 8.5 ４ヒマワリ油（DAB 10） 8.5 ５ポリエチレングリコール 5.0 溶液の製造は実施例２と同様に行う。実施例４軟ゼラチンカプセルへの充填処方；量は仕上がりカプセルあたりのミリグラムで表し，軟ゼラチンカプセルの寸法は長辺の最小を４とする。１タクロニムス 10.0 ２ PEO-(35)- ひまし油（CREMOPHOR RL） 72.0 ３ソルビタンモノオレエート（SPAN 80） 72.0 ４中性油 32.0 ５ α−トコフェロール 1.0 ６プロピレングリコール（DAB 10） 5.0 カプセルの製造は実施例１と同様に行う。カプセル壁の安定剤として特にプロピレングリコールが適している。実施例５硬ゼラチンカプセルへの充填処方；量表示はサイズ０のカプセル充填に関する。１ α−リポ酸 100.0 ２ PEO-(40)- ステアレート（US/NF，MYRJ 52 S） 80.0 ３テトラグリコールステアレート（FCC，TRIODAN 55） 215.0 ４ゴマ油 160.0 ５ブチルヒドキシアニソール 0.5 溶液の製造は実施例２と同様に行う。ここでリポ酸が酸素の影響を受けることを考慮する必要がある。実施例６軟ゼラチンカプセルへの充填処方；量は仕上がりカプセルあたりのミリグラムで表し，軟ゼラチンカプセルの寸法は長辺の最小を６とする。１ラパマイシン 20.0 ２ POLYSORBAT 80（TWEEN 80） 150.0 ３ソルビタンモノオレエート 25.0 ４中性油 75.0 ５アスコルビルパルミテート 0.5 ６ベンジルアルコール（DAB 10） 5.0 製造は実施例１と同様に行い，ここでベンジルアルコールは最後に添加する。実施例７軟ゼラチンカプセルへの充填処方；量は仕上がりカプセルあたりのミリグラムで表す。１エトポシド 100.0 ２ PEO-(40)- 水素化ひまし油 400.0 ３ジ／トリ／テトラグリセロールラウレート 160.0 (TGLC-Laurat T2010 Solvay Alkali GmbH) ４トウモロコシ油 230.0 ５エタノール 100.0 製造は実施例１と同様に行う。実施例８軟ゼラチンカプセルへの充填処方；量は仕上がりカプセルあたりのミリグラムで表し，軟ゼラチンカプセルの寸法は長辺の最小を9.5とする。１ S(＋)-イブプロフェン 20.0 ２ POLYS ORBAT 60（TWEEN 60） 210.0 ３ヘキサグリセロールジオレエート（CAPROL 6G20） 130.0 ４ひまし油（DAB 10） 60.0 製造は実施例１と同様に行う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．キャリヤー組成物中の，シクロスポリンを除く水に難溶性の活性物質を可溶化するための医薬組成物であって，キャリヤー組成物が，ａ）キャリヤー組成物に対して約１０〜１５重量％の，親水性と親油性のバランス（グリフィンによるＨＬＢ値）が１０以下で，ポリグリセリン脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルの群から選ばれた実質的に純粋な又は混合物として存在する補界面活性剤；ｂ）キャリヤー組成物に対して約５〜４０重量％の，実質的な親油性成分としてトリグリセリドを含む，実質的に純粋な又は混合物として存在する医薬として慣用されている油；及びｃ）キャリヤー組成物に対して約１０〜５０重量％の，ＨＬＢ値が１０以上であり実質的に純粋な又は混合物として存在するノニオン界面活性剤の成分並びに，必要に応じてさらに医薬として認められる助剤，を含むことを特徴とする組成物。２．キャリヤー組成物の全重量に対する百分率が１〜30重量％であり，純水に対する溶解度が500 mg/1000 ml以下である難溶性の活性物質を可溶化するための請求項１に記載の医薬組成物。３．ラパマイシン，タクロリムス，デオキシスペルグアリン，マイコフェノラート−モフェチル，ニフェジピン，ニモジピン，エトポシド，及びイブプロフェンから成る群から選ばれた難溶性の活性物質を可溶化するための請求項１又は２に記載の医薬組成物。４．成分ａ）が実質的に純粋なポリグリセリン脂肪酸エステル又はその混合物から構成され，ここでポリグリセリン基骨格が１０個までのグリセリン単位を含み，これが直鎖炭素原子８〜２０個をもっ飽和又は不飽和カルボン酸の酸残基１〜１０個でエステル化されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。５．成分ａ）がポリグリセリン脂肪酸エステルとして実質的に純粋なポリグリセロール−２−テトラステアレート―３−モノオレエート，―３―ステアレート，―６―ジオレエート，―６―ジステアレート，―１０―ジオレエート，―１０ ―テトラオレエート，―１０―デカオレエート又は―１０―デカステアレート又はこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。６．成分ａ）が実質的に純粋なソルビタン脂肪酸エステル又はその混合物から構成され，ここでソルビタン基骨格が直鎖炭素原子８〜２０個をもつ飽和又は不飽和カルボン酸の酸残基１〜３個でエステル化されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。７．成分ａ）がソルビタン脂肪酸エステルとして実質的に純粋なソルビタン− モノラウレート，−モノパルミテート，−モノステアレート，−トリステアレート，−モノオレエート，−セスキオレエート及び−トリオレエート又はこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。８．成分ｂ）が医薬に使用される油としてラッカセイ，ゴマ，ヒマワリ，オリーブ，トウモロコシ，ダイズ，トウゴマ，綿実，セイヨウアブラナ，アザミ，ブドウの芯，サカナ及び中性油の油であり，成分ｃ）が１５〜６０個のエチレンオキシド単位からなる親水性構成成分をもつノニオン界面活性剤であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。９．成分ａ），ｂ）及びｃ），並びに必要に応じて医薬として使用され水溶性の助剤を任意の順序で混合し，この混合物の中へ水に難溶性の活性物質を分散させ，望ましい場合には，この分散物を経口投与に適した形態にすることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。１０．分散物をデンプンカプセル，硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルに充填することを特徴とする請求項９に記載の方法。