SK280615B6 - Farmaceutický prostriedok na solubilizáciu ťažko r - Google Patents

Farmaceutický prostriedok na solubilizáciu ťažko r Download PDF

Info

Publication number
SK280615B6
SK280615B6 SK19-96A SK1996A SK280615B6 SK 280615 B6 SK280615 B6 SK 280615B6 SK 1996 A SK1996 A SK 1996A SK 280615 B6 SK280615 B6 SK 280615B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oil
carrier
weight
fatty acid
polyglyceryl
Prior art date
Application number
SK19-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK1996A3 (en
Inventor
Ulrich Posanski
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6492300&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK280615(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK1996A3 publication Critical patent/SK1996A3/sk
Publication of SK280615B6 publication Critical patent/SK280615B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov s ťažko rozpustnými účinnými látkami, ako aj spôsobov výroby týchto prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Vo všeobecnosti má podávanie farmaceutický účinnej látky orálnou aplikáciou, ako tabletami, tobolkami alebo dražé, výhody proti iným formám aplikácie, napríklad parenterálnej. Celkom subjektívne sa choroby, ktoré treba liečiť injekčné, pokladajú za závažnejšie ako choroby, pri ktorých sa podávanie tabliet, toboliek alebo dražé takmer nevníma. Predovšetkým výhodné pri týchto aplikačných formách je, že si ich pacient môže podávať sám, zatiaľ čo parenterálne aplikačné formy musí okrem niekoľko málo výnimiek, aplikovať lekár, prípadne kvalifikovaná zdravotnícka pomocná sila.
Po podávaní a dezintegrácii orálnej aplikačnej formy pôsobí na účinnú látku kvapalina v gastrointestinálnom trakte, napríklad žalúdočná alebo črevná šťava. Mnohé účinné látky, ktoré sa majú aplikovať orálne, majú lipofilné vlastnosti a sú teda vo vodnom prostredí gastrointestinálneho traktu ťažko rozpustné. Tým sa znižuje množstvo účinnej látky schopnej resorpcie a teda i jej biologická dostupnosť. To vo všeobecnosti vedie k potrebe použitia vyšších dávok účinnej látky, ktorá sa má aplikovať. Dôsledkom toho je zvýšená biologická variabilita a nežiaduca nevyrovnanosť v účinnosti.
Na zlepšenie rozpustnosti ťažko rozpustných účinných látok boli opísané takzvané solubilizátory, napríklad hydrofilné spolurozpúšťadlá ako etanol, propylénglykol, kvapalné polyetylénglykoly alebo lipofilné solubilizátory ako lecitin, estery mastných kyselín s polyglykolmi alebo estery mastných kyselín s glycerolpolyglykolmi. Použitie takýchto solubilizátorov je problematické vzhľadom na zníženú toleranciu a nedostatočnú stabilitu aplikačnej formy, napríklad jej separačným účinkom.
V nemeckej zverejnenej prihláške DOS 40 05 190 bolo preto navrhnuté použitie parciálnych esterov mastných kyselín s glycerolom alebo parciálnych esterov s propylénglykolom. Tieto pomocné látky (kosurfaktanty) majú tú nevýhodu, že je ich možné získať len v úzkom rozmedzí HLB 2 až 3. To umožňuje len obmedzenú variabilitu hmotnostných pomerov jednotlivých zložiek nosiča na prispôsobenie rôznym rozpustnostiam účinných látok, ktoré sa majú rozpúšťať.
Podstata vynálezu
Vynález si kladie za cieľ zvýšiť, prípadne zlepšiť rozpustnosť, resorpčnú schopnosť a v dôsledku toho aj biologickú dostupnosť účinných látok, ktoré sa majú aplikovať orálne, voľbou predovšetkým vhodných pomocných látok.
Táto úloha je vyriešená vynálezom, ktorý sa týka predovšetkým výhodného farmaceutického prostriedku na zlepšenú solubilizáciu vo vode ťažko rozpustnej účinnej látky v nosiči. Nosič podľa vynálezu pozostáva z nasledujúcich zložiek:
a) približne 10 až 50 % hmotnostných, vztiahnutých na hmotnosť nosiča, kosurfaktantu, ktorý je v podstate čistý' alebo je prítomný ako zmes, s hydrofilné lipofílnou rovnováhou menšou ako 10 (hodnota HBL podľa Griffina), zvo leného zo skupiny esterov mastných kyselín s polyglycerolom a esterov mastných kyselín so sorbitanom,
b) približne 5 až 40 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť nosiča, farmaceutický prijateľného oleja, ktorý je v podstate čistý alebo je prítomný ako zmes a ktorý obsahuje triglycerid ako hlavnú lipofilnú zložku, a
c) približne 10 až 50 % hmotn., vztiahnuté na hmotnosť nosiča, v podstate čistého alebo ako zmes prítomného neionogénneho surfaktantu s hodnotou I1LB väčšou ako 10 a prípadne ďalších farmaceutický prijateľných pomocných látok.
Okrem toho je predmetom vynálezu tiež spôsob výroby farmaceutického prostriedku obsahujúceho solubilizovanú vo vode ťažko rozpustnú účinnú látku v nosiči pozostávajúcom z uvedených zložiek. Tento prostriedok je vhodný na plnenie do foriem pre orálne dávkovacie jednotky, napríklad do škrobových toboliek, tvrdých želatínových toboliek alebo mäkkých želatínových toboliek.
Použité výrazy sú v rámci opisu vynálezu definované nasledovne:
Výraz farmaceutický prostriedok definuje zmes solubilizovanej, vo vode ťažko rozpustnej účinnej látky alebo zmesi účinných látok v nosiči pozostávajúcom z uvedených zložiek, ktorú je možné spracovať na orálne aplikačné formy, výhodne na škrobové, tvrdé želatínové alebo mäkké želatínové tobolky.
Výraz solubilizovaný alebo solubilizácia vo vode ťažko rozpustnej účinnej látky alebo zmesi účinných látok definuje dispergačný proces pôsobením vhodného solubilizačného činidla, ktorý zvyšuje dispergačnú schopnosť látky tak, že sa terapeuticky účinná dávka dokonale rozpustí alebo aspoň sa stane parciálnym rozpúšťacím procesom biologicky dostupnou. Výraz dispergačná schopnosť definuje mierku pre tvorbu mikroemulzií, pravých molekulárnych roztokov účinných látok a pomocných látok vo vode ako aj koloidných roztokov, napríklad roztokov asociačných koloidov alebo molekulárnych koloidov, ktoré sú číre alebo opalescentné a prípadne po filtrácii, predovšetkým použitím sterilných filtrov približne s priemerom pórov 5 až 10 pm, neobsahujú žiadne pevné častice, alebo napríklad micelárnych roztokov alebo sferokoloidov, ktoré sa môžu rozdeliť iba v ultracentrifúge. Dispergačná schopnosť sa môže uviesť napríklad v mg alebo mmol na liter vody. Farmaceutická vo vode ťažko rozpustná účinná látka alebo zmes účinných látok má rozpustnosť vo vode menšiu ako 500 mg/1000 ml, výhodne nižšiu ako 200 mg/ml.
Predovšetkým vhodné ťažko rozpustné účinné látky sú imunosupresívne látky s makrolidnou štruktúrou, napríklad cyklosporín A, cyklosporín G, rapamycín, tacrolimus, deoxyspergualin, mycophenolate-mofetil, gusperimus, nesteroidné antiflogistiká, napríklad kyselina acetylsalicylová, ibuprofén, prípadne S(+)-ibuprofén, indomethacin, diclofenac, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, fenoprofen, felbinac, sulindac, etodolac, oxyphenbutazone, phenylbutazone, nabumeton, dihydropyridínové deriváty s kardiovaskulárnou účinnosťou, napríklad nifedipine, nitrendipine, nimodipine, nisoldipine, isradipine, felodipine, amlodipine, nilvadipine, lacidipine, benidipine, masnidipine, fitmidipine, niguldipine, neuroterapeutiká, napríklad kyselina α-lipoová, muramylové peptidy, napríklad muramyldipeptid alebo muramyltripeptid, romurtid, vitamíny rozpustné v tukoch, napríklad vitamín A, D, E alebo F; alkaloidy, napríklad vinkopektín, ninkristín, vinblastín, rezerpín, kodeín, ergotové alkaloidy, napríklad bromocriptine, dihydroergotamín, dihydroergocristine, protinádorové prostriedky, napríklad chlorambucil, etoposide, teniposide, idoxifen, tallimustine, teloxantrone, tirapa
SK 280615 Β6 zamine, carzelesine, dexniguldipine, intoplicine, idarubicine, miltefosine, trofosfamide, teloxantrone, melphalan, lomustine, 4,5-bis-(4'-fluóranilíno)ftalimid, imunomodulátory, napríklad thymoctonan, prezatide octan meďnatý; protiinfekčné prostriedky, napríklad erythromycín, daunorubicin, gramicidin, doxorubicin, amphotericin B, gentamycin, leucomycin, streptomycín, ganefromycin, rifamexil, ramoplanin, spiramycin; antimykotiká, napríklad fluconazole, ketoconazole, intraconazole, antagonisty H2-receptora, napríklad famotidine, cimetidine, ranitidine, roxatidine, nizatidine, omeprazole, inhibítory proteínkinázy, napríklad N-[4-metyl-3-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-fenyl]-benzamid, N-benzoylstaurosporín; inhibítory HIV-1-proteázy, napríklad BOC-PhecPhe-Val-Phe-morfolín alebo jeho O-[2-(2-metoxyetoxy)acetoxy]-derivát; antagonisty leukotriénu, napríklad N-[4-(5-cyklopentyloxykarbonylamino-l-metylindol-3-yl-mctyl)-3-metoxybenzoyl]-2-vinyloxy]benzolsulfónamid.
Predovšetkým výhodné sú cyklosporíny, rapamycín, takrolimus, deoxyspergualín, mycophenolate-mofetil, nifedipine, nimodipine, etoposide, ibuprofén a kyselina a-lipoová.
Namiesto toho, aby farmaceutický prostriedok obsahoval samotnú účinnú látku vo forme voľnej kyseliny alebo v podobe zásady, môže byť účinná látka vo farmaceutickom prostriedku obsiahnutá vo forme farmaceutický prijateľnej soli, napríklad ako hydrobromid, hydrochlorid, metánsulfonát, acetát, sukcinát, laktát, tartrát, fumarát, sulfát, maleát a podobne.
Koncentrácia účinnej látky alebo kombinácia účinných látok sa urči podľa dávky, ktorá sa má aplikovať. Môže predstavovať 1 až 30 % hmotnostných, výhodne 5 až 20 % hmotnostných, predovšetkým 5 až 12 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť nosiča.
Nosič pre uvedené účinné látky alebo kombináciu účinných látok je definovaný nasledovne:
Požiadavky „v podstate čistý“ vo vzťahu k zložke obsiahnutej v nosiči definuje stupeň čistoty vyšší ako 90 %, výhodne vyšší ako 95 %, tejto zložky pred jej zmiešaním s ostatnými zložkami nosiča. Výhodne má zložka definovaná ako „v podstate čistá“ jednoznačne definovanú štruktúru a zloženie.
Zložkami, ktoré sú prítomné v nosiči ako zmesi môžu byť zmesi prírodných látok, zloženie ktorých závisí od samotnej suroviny, jej izolácie a ďalšieho spracovania. Zložky takýchto zmesí sú uvedené v špecifikáciách výrobcu.
Ester mastnej kyseliny s polyglycerolom, ktorý tvorí zložku a) pozostáva z v podstate čistého esteru mastnej kyseliny s polyglycerolom alebo zo zmesi esterov mastných kyselín s polyglycerolom, pričom polyglycerol obsahuje výhodne až vrátane 10 glycerolových jednotiek, ktoré sú esterifikované 1 až 10 acylovými zvyškami nasýtených alebo nenasýtených karboxylových kyselín obsahujúcich párny počet 8 až 20 atómov uhlíka.
Acylový zvyšok nasýtenej karboxylovej kyseliny, ktorý obsahuje párny počet 8 až 20 atómov uhlíka, ktorý esterifikuje polyglycerol, má výhodne rovný reťazec s 12, 14, 16 a 18 atómami uhlíka, napríklad n-dodekanoylový zvyšok, n-tetradekanoylový zvyšok, n-hexadekanoylový zvyšok alebo n-oktadekanoylový zvyšok.
Acylový zvyšok nenasýtenej karboxylovej kyseliny obsahujúci párny počet 8 až 20 atómov uhlíka, ktorý esterifikuje polyglycerol, má výhodne rovný reťazec s 12, 14, 16 a 18 atómami uhlíka a obsahuje 1 dvojitú väzbu, napríklad 9-cis-dodecenoylový zvyšok, 9-cis-tetradecenoylový zvyšok, 9-cis-hexadecenoylový zvyšok alebo 9-cis-oktadecenoylový zvyšok.
Pre uvedené acylové zvyšky sa môžu tiež používať názvy uvedené v zátvorkách.
Okrem toho sa môžu pre uvedené acylové zvyšky používať tiež nasledujúce názvy:
9-cis-dodecenoyl (lauroleoyl), 9-cis-tetradecenoyl (myristoleoyl), 9-cis-hexadecenoyl (palmitoleoyl), 6-cis-oktadecenoyl (petroseloyl), 6-trans-oktadecenoyl (petroselaidoyl), 9-cis-oktadecenoyl (oleoyl), 9-trans-oktadecenoyl (elaidoyl), 11-cis-oktadecenoyl (vakcenoyl), 9-cis-ikosenoyl (gadoleoyl), n-dodekanoyl (lauroyl), n-tetradekanoyl (myristoyl), n-hcxadekanoyl (palmitoyl), n-oktadekanoyl (stearoyl), n-ikosanoyl (arachidoyl).
Vhodnými estermi mastných kyselín s polyglycerolom s jednoznačne definovanou štruktúrou sú napríklad diglycerolmonokaprát, diglycerolmonolaurát, diglyceroldiizostearát, diglycerolmonoizostearát, diglyccroltetrastearát (polyglyceryl-2-tetrastearát), triglycerolmonooleát (polyglyceryl-3-monooleát), triglycerolmonolaurát, triglycerolmonostearát (polyglyceryl-3-stearát), triglycerolmonoizostearát, hexaglyceroldioleát, (polyglycerol-6-dioleát), hexaglyceroldistearát, (polyglycerol-6-distearát), dekaglyceroldioleát, (polyglycerol-10-dioleát), dekaglyceroltetraoleát, (polyglycerol- 10-tetraoleát), dekaglyceroldekaoleát, (polyglycerol-10-dekaoleát), dekaglyceroldekastearát, (polyglycerol-10-dekastearát). V zátvorkách je uvedená nomenklatúra CTFA. Tieto produkty sa dajú získať na trhu pod ochrannou známkou CaprolR (ochranná známka firmy Karlshams USA Inc., Columbus, Ohio). Presné označenie produktov: CAPROL 2G4S, 3GO, 3GS, 6G20, 6G2S, 10G20, 10G40, 10G100, 10G10S. Ďalšie produkty je možné získať od firmy Solvay Alkali GmBH, D-3002 Hannover pod označením DGLC-MC, DGLC-ML, DGLC-DISOS, DGLC-MISOS, TGLC-ML a TGLC-MISOS.
Zmes rôznych esterov mastných kyselín s polyglycerolom je definovaná pod názvami ako dekaglycerolmonodioleát, polyglycerolester zmiešaných mastných kyselín, polyglycerolester mastných kyselín, polyglycerolkaprát, kokoát, laurát, lanolinát, izostearát alebo ricinolát a je možné získať ich na trhu pod slovnými známkami TriodanR a HomodanR (ochranné známky firmy Grinsted Products, Grinsted, Dánsko), exaktnými názvami produktov: TRIODAN 20, 55, R90 a HOMODAN MO, RadiamulsR (ochranná známka firmy Petrofina (FÍNA), Brusel, Belgicko), exaktným názvom produktu RADIAMULS Poly 2253, názvom CAPROL PGE 860 alebo slovnými známkami PlurolR (ochranné známky firmy Gattefossé Establissements, SaintPriest, Francúzsko), exaktným označením produktu PLUROL Stearique WL 1009 alebo PLUROL Oleique WL 1173. Ďalšie produkty je možné získať pod označením PGLC-C 1010 S, PGLC-C 0810, PGLC-C 1010/S, PGLC-L T 2010, PGLC-LAN 0510/S, PGLC-CT 2010/90, PGLC-ISOS T UE, PGLC-R UE, PGLC-ISOS 0410 firmy Solvay Alkali GmbH, D-3002 Hannover.
Vymenované estery mastných kyselín s polyglycerolom spĺňajú podmienky uvedené vo Foodechemical Codex FCC III pod „Monographs“ na str. 232, ktoré sa týkajú „opisu“, „požiadaviek“ a „testov“. Dôležité sú predovšetkým opisy produktov publikované vymenovanými výrobcami s údajmi pre príslušný produkt, predovšetkým špecifikáciami ako je obsah monoesteru, bod skvapnutia, voľný glycerol, voľná mastná kyselina, jódové číslo, forma, antioxidanty, hodnota HLB, vlastnosti a trvanlivosť.
Uvedené estery mastných kyselín s polyglycerolom spĺňajú predovšetkým požiadavky podľa čísla E 475 Nariadenia Európskeho spoločenstva v oblasti prísad do potravín (Smernica ES 74/329) ako aj nariadenia U.S. FDA Code 21 CRF § 172.854.
SK 280615 Β6
Ester mastnej kyseliny so sorbitanom zložky a) pozostáva výhodne z esteru mastnej kyseliny so sorbitanom v podstate čistého alebo zo zmesi rôznych esterov mastných kyselín so sorbitanom, pričom sorbitan je esterifikovaný 1 až 3 acylovými zvyškami nasýtenej alebo nenasýtenej karboxylovej kyseliny s priamym reťazcom, ktorá obsahuje párny počet 8 až 20 atómov uhlíka.
Acylový zvyšok nasýtenej karboxylovej kyseliny obsahujúci párny počet 8 až 20 atómov uhlíka, ktorý esterifikuje sorbitan, má výhodne priamy reťazec a obsahuje 12, 14, 16 a 18 atómov uhlíka, napríklad n-dodekanoylový zvyšok, n-tetradekanoylový zvyšok, n-hexadekanoylový zvyšok a n-oktadekanoylový zvyšok.
Acylový zvyšok nenasýtenej karboxylovej kyseliny obsahujúci párny počet 8 až 20 atómov má výhodne priamy reťazec a obsahuje 12, 14, 16 a 18 atómov uhlíka, napríklad oleylový zvyšok.
Vhodnými estermi mastných kyselín so sorbitanom sú predovšetkým sorbitanmonolaurát, sorbitanmonopalmitát, sorbitanmonostearát, sorbitanmonooleát, sorbitanseskvioleát, sorbitantrioleát a sorbitantristearát. Tieto produkty je možné získať na trhu pod slovnou známkou SpanR (ochranná známka firmy Atlas, Wilmington, USA), s exaktnými názvami produktov SPAN 20, 40, 60, 65, 80 a 85, Arlacel8 (ochranná známka formy Atlas), s exaktnými názvami produktov: ARLACEL 20, 40, 60, 80, 83, 85 a C, CrillR (ochranná známka firmy Croda Chemicals, Cowick Halí, Snaith Goole, GB), s exaktnými názvami produktov: CRILL 1,3 a 4, DehymulsR (ochranná známka firmy Henkel, Diisseldorf, SRN), s exaktnými názvami produktov DEHYMLUS SML, SMO, SMS, SSO, FamodanR (ochranná známka firmy Grinsted Products, Grinsted, Dánsko), s exaktnými názvami produktov FAMODAN MS a TS, CapmulR (ochranná známka firmy Karlshamns USA Inc., Columbus, Ohio), s exaktnými názvami CAPMUL S a O, Radiasurŕ (ochranná známka firmy Petreofina (FÍNA), Brusel, Belgicko), s exaktnými názvami produktov RADIASURF 7125, 7135, 7145 a 7155.
Uvedené estery mastných kyselín so sorbitanom a uvedené estery mastných kyselín s polyglycerolom spĺňajú podmienky uvedené v British Pharmacopeia (špecifická monografia) alebo v Ph. Helv. VI. Dôležité sú predovšetkým opisy produktov publikované uvedenými výrobcami s údajmi pre príslušný produkt, predovšetkým špecifikáciami ako je forma, farba, hodnota HLB, viskozita, stúpajúca teplota topenia a rozpustnosť.
Zložka a) má hodnotu HLB menšiu ako 10. V nosiči je obsiahnutá v množstve 10 až 50 % hmotnostných, výhodne 15 až 40 % hmotnostných, výhodnejšie 15 až 20 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť nosiča. Zložka
a) môže tiež pozostávať zo zmesi uvedených esterov mastných kyselín s polyglycerolom alebo zo zmesi uvedených esterov mastných kyselín so sorbitanom alebo zo zmesi uvedených esterov mastných kyselín s polyglycerolom s uvedenými estermi mastných kyselín so sorbitanom.
Farmaceutický prijateľným olejom b) je triglycerid prírodného pôvodu alebo syntetický alebo polosyntetický, v podstate čistý triglycerid. Výhodný je triglycerid prírodného pôvodu, v ktorom je glycerol esterifikovaný acylovými zvyškami nasýtených alebo nenasýtených karboxylových kyselín obsahujúcich párny počet 8 až 20 atómov uhlíka. Takéto acylové zvyšky boli už definované, napríklad n-dodekanoylový zvyšok, n-tetradekanoylový zvyšok, n-hexadekanoylový zvyšok, n-oktadekanoylový zvyšok alebo oleylový zvyšok.
Vhodnými triglyceridmi prírodného pôvodu sú napríklad arašidový olej, sezamový olej, slnečnicový olej, olivo vý olej, olej z kukuričných klíčkov, sójový olej, ricínový olej, olej z bavlníkových semien, repkový olej, olej z bodliaka, olej z hroznových zŕn, rybací olej alebo neutrálny olejZložka b) je v nosiči obsiahnutá v množstve približne 5 až 40 % hmotnostných, výhodne 10 až 35 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť nosiča. Zložka b) môže tiež pozostávať zo zmesí vymenovaných farmaceutický prijateľných olejov.
Neionogénny surfaktant zložky c) s hodnotou HLB väčšou ako 10 je výhodne amfifilná látka, ktorej hydrofilná zložka pozostáva z polyetylénoxidu, pričom priemerná molekulová hmotnosť polyetylénoxidového podielu je približne 600 až 2500, zodpovedajúca 15 až 60 etylénoxidovým jednotkám.
Vhodnými neionogénnymi surfaktantami sú napríklad reakčné produkty prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja s etylénoxidom. Takéto produkty je možné získať na trhu napríklad pod obchodnými známkami Cremophor11, NiccolR a EmulginR. Vhodnými neionogénnymi surfaktantmi sú tiež estery mastných kyselín s polyoxyetylénsorbitanom (polysorbáty), napríklad POE-(20)-sorbitanmonolaurát, POE-(20)-sorbitanmonopalmitát, POE-(20)-sorbitantriesterát, POE-(20)-sorbitanmonooleát alebo POE-(20)-sorbitantrioleát ako aj estery mastných kyselín s polyoxyetylénom, napríklad POE-(20,30,40,50)-stearát. Takéto produkty je možné získať na trhu pod ochrannými známkami TweenR a MyrjR.
Zložka c) je obsiahnutá v nosiči v množstve približne 10 a 50 % hmotnostných, výhodne 20 až 45 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť nosiča. Zložka c) môže tiež pozostávať zo zmesí vymenovaných farmaceutický prijateľných neionogénnych surfaktantov.
K nosiču sa pridajú vhodné farmaceutický prijateľné doplnkové pomocné látky v takom množstve, aby doplnili množstvo zložiek a), b) a c) ako i účinných látok alebo kombinácie účinných látok na 100 % hmotnostných. Doplnkové pomocné látky môžu byť prítomné v nosiči v množstve 0 % až 75 % hmotnostných. Doplnkové pomocné látky sú podmienené voľbou farmaceutickej aplikačnej formy. V prípade kvapalných aplikačných foriem, ako kvapiek, suspenzií alebo náplní do toboliek sa pridávajú farmaceutický prijateľné bežné rozpúšťadlá, ako etanol, propanol, izopropanol, propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol alebo voda, alebo ich zmesi.
Ďalej sa môžu pridať bežne používané pomocné látky, napríklad konzervačné činidlá ako benzylakohol, etanol, ester kyseliny p-hydroxybenzoovej, kyselina sorbová; antioxidanty ako tokoferoly, butylhydroxyanizol, butylhydroxytoluol, kyselina askorbová, askorbylpalmitát; stabilizátory ako kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina etyléndiamíntetraoctová (EDTA); ochuťovacie alebo aromatizačné látky.
Pre náplne želatínových toboliek sú vhodné zvyčajne konzistenčné prostriedky alebo zmäkčovadlá na dosiahnutie stabilného želatínového obalu. Takýmito pomocnými látkami sú napríklad sorbit, sorbitan, polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza alebo oxid kremičitý.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby definovaného farmaceutického prostriedku, ktorý sa vyznačuje tým, že sa navzájom zmiešajú v ľubovoľnom poradí zložky a), b) a c) a prípadne ďalšie farmaceutický prijateľné pomocné látky, v tejto zmesi sa disperguje vo vode ťažko rozpustná farmaceutický účinná látka a disperzia sa prípadne upraví do vhodnej, orálne aplikovateľnej formy.
SK 280615 Β6
Dispergovanie účinnej látky alebo kombinácie účinných látok sa môže uskutočniť po zmiešaní zložiek a), b) a c), ako aj ostatných pomocných látok. Alternatívne je možné účinnú látku alebo kombináciu účinných látok dispergovať v jedinej zložke alebo v zmesi dvoch vymenovaných zložiek a zostávajúce zložky pridať. Solubilizačné, respektívne dispergačné pochody sa môžu urýchliť zahrievaním jednotlivých zložiek alebo ich zmesí. Výhodné sú také reakčné podmienky, ktoré podporujú tvorbu koloidné disperznej fázy.
V prítomnosti účinných látok citlivých na kyslík sa spôsob podľa vynálezu uskutočňuje pod ochrannou atmosférou, napríklad pod dusíkom, héliom alebo argónom. Kyslík prítomný v kvapalných zložkách sa môže odstrániť vopred pôsobením vákua, napríklad s 0,005 až 0,01 MPa, alebo účinkom ultrazvuku. Pre tento postup je vhodná reakčná nádoba s dvojitou stenou a miešadlom.
Príprava orálne aplikovateľnej formy sa uskutočňuje všeobecne známym spôsobom. Na výrobu orálnych kvapalných foriem ako kvapiek, suspenzii, emulzií a podobne sa používajú bežné metodiky, uvedené v štandardných publikáciách, ako je Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis alebo Remington's Pharmaceutical Science.
Tobolky sú výhodne dvojdielne želatínové tobolky, ktoré sa vyrábajú prípadne za prídavku glycerolu alebo sorbitolu a rozpúšťajú sa bezprostredne pôsobením žalúdočných štiav. Alternatívne sa môžu použiť škrobové tobolky, napríklad produkty firmy Capsugcl/Wamer Lambert predávané pod ochrannou známkou CapillR. Do toboliek sa môžu primiešať ďalšie pomocné látky a plnidlá, ako laktóza, škrob, mazadlá, ako škrob alebo stearát horečnatý. V mäkkých tobolkách môžu byť dostatočne obsiahnuté kvapaliny ako lecitín, tuky, oleje, parafínový olej alebo kvapalný polyetylénglykol. Vhodné sú v závislosti od dávkovania dvojité tobolky s veľkosťou 0 až 4, výhodne 0 až 2. Vhodné sú produkty firiem Shionogi, Casugel alebo Scherer.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah, ktorý je tu definovaný. Účinné látky v nich uvedené reprezentujú všetky vymenované účinné látky. Teplotné údaje sú v stupňoch Celzia.
Príklad 1
Receptúra na plnenie do mäkkých želatínových toboliek; množstvá uvedené v mg na hotovú tobolku; formát mäkkých želatínových toboliek: 22 miním, podlhovasté
1. Cyklosporín A (USP XXII/Pharm. Eur.) 100,0
2. POE-(40)-hydrogenovaný ricínový olej 400,0
3. (CREMOPHOR RH 40, NICCOL HCO 40,
SIMULSOL 1293)
3. di/tri/tetraglycerolester mastnej kyseliny 238,0 (FCC/TRIODAN 20)
4. sezamový olej (DAB 10)160,0
5. α-tokoferol (DAB 10)2,0
6. etanol (DAB 10)100,0
Zložky 2 až 4 sa zmiešajú za súčasného zohrievania na teplotu 40 °C v kotlíku z nehrdzavejúcej ocele, opatreného miešadlom. Potom sa roztok účinkom podtlaku zbaví plynu. K číremu roztoku sa pridá antioxidant 5, následne sa v ňom disperguje účinná látka cyklosporín A. Po pridaní etanolu sa mieša celá dávka, až sa docieli číry roztok. Po ochladení asi na 20 °C sa roztok naplní do mäkkých želatínových toboliek. Na vyrovnanie straty vzniknutej odparením obsahuje dávka v porovnaní s uvedenou receptúrou o 30 až 60 mg väčšie množstvo etanolu.
Steny mäkkých želatínových toboliek obsahujú okrem želatíny pomocné látky, ktoré ovplyvňujú ich konzistenciu, napríklad glycerol a/alebo propylénglykol, alebo sorbitol a/alebo manitol. Steny môžu ďalej obsahovať pigmenty alebo farbivá, napríklad oxid titaničitý, oxid železitý, chinolínovú žlť alebo cochinealovú karmínovú A.
Príklad 2
Receptúra na plnenie do tvrdých želatínových toboliek alebo do škrobových toboliek, množstvá uvedené v kg na dávku
1. Nifedipine (DAB 10)20,0
2. POE-(20)-sorbitanmonooleát168,0 (polysorbát 20 Pharm. Eur., TWEEN 20)
3. triglycerolmono/dioleát (FCC-CAPROL 3GO) 28,0
4. neutrálny olej (MIGLYOL 812, CAPTEX
300/400)84,0
Všetky zložky receptúry sa zmiešajú pri teplote 45 °C vo vyhrievanom kotle s dvojitou stenou s objemom 300 1 a miešajú sa tak dlho, kým sa získa číry roztok. Dávky číreho, ochladeného roztoku po 300 mg sa plnia do tvrdých želatínových toboliek s veľkosťou 1, ktorým sa dodala nepriehľadnosť zmesí oxidu titaničitého s oxidom železitým.
Naplnené tobolky sa opatria tesniacou páskou. Vzhľadom na citlivosť zložky nifedipine na svetlo sa všetky operácie procesu musia uskutočňovať bez prístupu denného svetla.
Príklad 3
Receptúra na plnenie do sklenenej fľaše. Prostriedok je vhodný na orálnu aplikáciu ako kvapkací roztok, ktorý sa plní do 40 ml kvapkacích fľaštičiek. Údaje o množstve, v gramoch.
1. Nimodipine (DAB 10)3,0
2. POE-(60)-hydrogenovaný ricínový olej15,0 (CREMOPHOR RH 60, NICCOL HCO 60, SIMULSOL 1294)
3. sorbitanmonolaurát (BCP 1973, SPAN 20)8,5
4. slnečnicový olej (DAB 10)8,5
5. propylénglykol5,0
Príprava roztoku sa uskutočňuje analogicky s príkladom 2.
Príklad 4
Receptúra na plnenie do mäkkých želatínových toboliek; údaje o množstve v mg na hotovú tobolku, formát mäkkých želatínových toboliek: 4 minimy, podlhovasté
1. tacrolimus10,0
2. POE-(35)-ricinový olej (CREMOPHOR EL) 72,0
3. sorbitanmonooleát (SPAN 80)72,0
4. neutrálny olej32,0
5. a-tokoferol1,0
6. propylénglykol (DAB 10)5,0
Príprava toboliek sa uskutočňuje analogicky s príkladom 1. Na dodanie konzistencie stenám toboliek je vhodný predovšetkým propylénglykol.
SK 280615 Β6
Príklad 5
Receptúra na plnenie tvrdých želatínových toboliek; údaje o množstve sa vzťahujú na náplň tobolky s veľkosťou 0
1. α-lipoová kyselina100,0
2. POE-(40)-stearát (US/NF, MYRJ 52 S) 80,0
3. tetraglykolstearát (FCC, TRIODAN 55)215,0
4. sezamový olej160,0
5. butylhydroxyanizol0,5
Príprava roztoku sa uskutočňuje analogicky s príkladom 2. Pritom je potrebné vziať do úvahy citlivosť kyseliny lipoovej na kyslík.
Príklad 6
Receptúra na plnenie mäkkých želatínových toboliek; údaje o množstve v mg na hotovú tobolku, formát mäkkých želatínových toboliek: 6 minimy, podlhovasté
1. rapamycín20,0
2. POLYSORBÁT 80 (TWEEN 80)150,0
3. sorbitanmonooleát25,0
4. neutrálny olej75,0
5. askorbylpalmitát0,5
6. benzylakohol (DAB 10)5,0
Príprava sa uskutočňuje analogicky s príkladom 1, pričom sa benzylalkohol pridáva ako posledná látka.
Príklad 7
Receptúra na plnenie do mäkkých želatínových toboliek; údaje o množstve v mg na hotovú tobolku.
1. Etoposide100,0
2. POE-(40)-hydrogenovaný ricínový olej400,0
3. di-/tri-/tetraglycerollaurát160,0 (TGLC-laurát T2010 Solvay Alkali GmbH)
4. olej z kukuričných klíčkov230,0
5. etanol100,0
Príprava sa uskutočňuje analogicky s príkladom 1.
Príklad 8
Receptúra na plnenie mäkkých želatínových toboliek; údaje o množstve v mg na hotovú tobolku, formát mäkkých želatínových toboliek: 9,5 minimy, podlhovasté
1. S(+)-ibuprofén100,0
2. POLYSORBÁT 60 (TWEEN 60)210,0
3. Hexaglyceroldioleát (CAPROL 6G20)130,0
4. ricínový olej60,0
Príprava sa uskutočňuje analogicky s príkladom 1.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok na solubilizáciu ťažko rozpustnej účinnej látky' v nosiči, vyznačujúci sa t ý m , že nosič pozostáva zo zložiek:
    a) 10 až 50 % hmotn., vztiahnuté na hmotnosť nosiča, kosurfaktantu, ktorý je prípadne prítomný ako zmes, s hydrofilne lipofilnou rovnováhou menšou ako 10, zvoleného zo skupiny esterov mastných kyselín s polyglycerolom a esterov mastných kyselín so sorbitanom,
    b) 5 až 40 % hmotn., vztiahnuté na hmotnosť nosiča, farmaceutický prijateľného oleja, ktorý je prípadne prítomný ako zmes, a ktorý obsahuje triglycerid ako hlavnú lipofilnú zložku, a
    c) 10 až 50 % hmotn., vztiahnuté na hmotnosť nosiča, prípadne ako zmes prítomného neionogénneho surfaktantu s hodnotou HLB väčšou ako 10 a prípadne ďalších farmaceutický prijateľných pomocných látok.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na solubilizáciu 1 až 30 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť nosiča, účinnej látky s rozpustnosťou menšou ako 500 mg/1000 ml v čistej vode, vyznačujúci sa t ý m , že účinnou látkou je cyklosporín, rapamycín, tacrolimus, deoxyspergualín, mycophenolate-mofetil, nifedipine, nimodipine, etoposide, ibuprofén alebo kyselina a-lipoová.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že účinnou látkou je cyklosporín A.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zložka a) pozostáva z esteru mastnej kyseliny s polyglycerolom alebo jeho zmesi, pričom polyglycerol obsahuje až vrátane 10 glycerolových jednotiek, ktoré sú esterifikované 1 až 10 acylovými zvyškami nasýtených alebo nenasýtených karboxylových kyselín s párnym počtom 8 až 20 atómov uhlíka.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, v y značujúci sa tým, že zložka a) obsahuje ako ester mastnej kyseliny s polyglycerolom polyglyceryl-2-tetrastearát, polyglyceryl-3-monooleát, polyglyceryl-3-stearát, polyglyceryl-6-dioleát, polyglyceryl-6-distearát, polyglyceryl-10-dioleát, polyglyceryl-10-tetraoleát, polyglyceryl-10-dekaoleát alebo polyglyceryl-10-dekastearát, alebo ich zmesi.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zložka a) obsahuje ester mastnej kyseliny so sorbitanom alebo jeho zmes, pričom sorbitan je esterifikovaný 1 až 3 acylovými zvyškami nasýtených alebo nenasýtených karboxylových kyselín s párnym počtom 8 až 20 atómov uhlíka.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, v y značujúci sa tým, že zložka a) obsahuje ako ester mastnej kyseliny so sorbitanom monolaurát, rnonopalmitát, monostearát, tristearát, monooleát, seskvioleát alebo trioleát, alebo zmesi týchto zložiek.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že zložka b) obsahuje ako farmaceutický prijateľný olej arašidový olej, sezamový olej, slnečnicový olej, olivový olej, olej z kukuričných klíčkov, sójový olej, ricínový olej, olej z bavlníkových semien, repkový olej, olej z bodliaka, olej z hroznových zŕn, rybací olej alebo neutrálny olej a zložka c) obsahuje neionogénny surfaktant s hydrofilnou zložkou pozostávajúcou z 15 až 60 etylénoxidových jednotiek.
  9. 9. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa navzájom zmiešajú v ľubovoľnom poradí zložky a), b) a c) a prípadne ďalšie farmaceutický prijateľné vo vode rozpustné pomocné látky, v tejto zmesi sa disperguje vo vode ťažko rozpustná farmaceutický účinná látka a disperzia sa prípadne upraví na vhodnú, orálne aplikovateľnú formu.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že sa disperzia plní do škrobových, tvrdých želatínových alebo mäkkých želatínových toboliek.
SK19-96A 1993-07-08 1994-07-08 Farmaceutický prostriedok na solubilizáciu ťažko r SK280615B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4322826A DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1993-07-08 Pharmazeutisches Präparat
PCT/EP1994/002238 WO1995001785A1 (de) 1993-07-08 1994-07-08 Pharmazeutische präparate für schwerlösliche wirkstoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK1996A3 SK1996A3 (en) 1997-04-09
SK280615B6 true SK280615B6 (sk) 2000-05-16

Family

ID=6492300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK19-96A SK280615B6 (sk) 1993-07-08 1994-07-08 Farmaceutický prostriedok na solubilizáciu ťažko r

Country Status (24)

Country Link
EP (3) EP1092429B1 (sk)
JP (4) JPH08512303A (sk)
KR (2) KR100386533B1 (sk)
CN (2) CN1313154C (sk)
AT (3) ATE201985T1 (sk)
AU (2) AU689486B2 (sk)
BR (1) BR9407002A (sk)
CA (2) CA2164100A1 (sk)
CY (2) CY2308B1 (sk)
CZ (1) CZ291401B6 (sk)
DE (6) DE4322826A1 (sk)
DK (3) DK0710103T3 (sk)
ES (3) ES2218046T3 (sk)
FI (2) FI116197B (sk)
GR (1) GR3036571T3 (sk)
HU (2) HU228127B1 (sk)
NO (2) NO306929B1 (sk)
NZ (2) NZ269552A (sk)
PL (1) PL179717B1 (sk)
PT (2) PT1092429E (sk)
RU (1) RU2140291C1 (sk)
SI (1) SI1092429T1 (sk)
SK (1) SK280615B6 (sk)
WO (2) WO1995001786A1 (sk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
US6413536B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US6696413B2 (en) * 1995-06-16 2004-02-24 Hexal Ag Pharmaceutical preparation with cyclosporin A
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
GB9514878D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
GB2317562B (en) * 1995-07-20 1999-08-18 Danbiosyst Uk Lipid vehicle drug delivery composition containing vitamin E
US5597582A (en) * 1995-09-12 1997-01-28 Sanofi Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides
DE19549852B4 (de) * 1995-11-29 2009-06-04 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
CZ288631B6 (cs) * 1996-01-18 2001-08-15 Galena, A. S. Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu
CZ288739B6 (cs) * 1996-08-01 2001-08-15 Galena, A. S. Cyklosporin obsahující léčivé přípravky
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
GB9705813D0 (en) * 1997-03-20 1997-05-07 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
KR20010006070A (ko) * 1997-04-11 2001-01-15 후지야마 아키라 의약조성물
US6365180B1 (en) * 1998-01-20 2002-04-02 Glenn A. Meyer Oral liquid compositions
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
GB2344520A (en) * 1998-12-08 2000-06-14 Phares Pharm Res Nv Pharmaceutical carriers comprising lipids and polymers
WO2001024780A2 (en) * 1999-10-01 2001-04-12 Natco Pharma Limited Soft gel capsule resistant to gastric juices
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
JP4388743B2 (ja) * 2000-11-24 2009-12-24 第一三共ヘルスケア株式会社 水溶性内服液剤
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
CA2470230C (en) 2001-12-14 2012-01-24 Jagotec Ag Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof
KR100533458B1 (ko) 2002-07-20 2005-12-07 대화제약 주식회사 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법
GB2391473B (en) * 2002-08-02 2004-07-07 Satishchandra Punambhai Patel Pharmaceutical compositions
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
EP1603560A1 (en) 2003-02-06 2005-12-14 Cipla Ltd. Topical immunotherapy and compositions for use therein
JPWO2004073692A1 (ja) * 2003-02-18 2006-06-01 山下　伸二 難水溶性薬物のハードカプセル剤
ES2592504T3 (es) * 2003-07-17 2016-11-30 Banner Life Sciences, LLC Preparaciones de liberación controlada
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
TW200616681A (en) * 2004-10-05 2006-06-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine capsules
GB0425255D0 (en) * 2004-11-16 2004-12-15 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
BRPI0614417A2 (pt) * 2005-07-28 2011-03-29 Reliant Pharmaceuticals Inc composições farmacêuticas compreendendo bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas
GB0526419D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-08 Cyclacel Ltd Formulation
DK2117521T3 (da) 2006-11-03 2012-09-03 Durect Corp Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain
EP1952807A1 (en) 2007-01-24 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. Sirolimus formulation
ITMI20070720A1 (it) * 2007-04-06 2008-10-07 Monteresearch Srl Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
CN104997774A (zh) * 2009-04-10 2015-10-28 齐海燕 新的抗衰老试剂及其鉴别方法
CN102647971B (zh) 2009-10-12 2016-03-16 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 用于包含美洛昔康的组合物的容器
WO2011107150A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
JP5970224B2 (ja) 2011-07-11 2016-08-17 株式会社日本自動車部品総合研究所 内燃機関用のスパークプラグ
KR20140071913A (ko) * 2012-12-04 2014-06-12 삼성정밀화학 주식회사 식품 조성물 및 이를 포함하는 연질 캡슐
SG11201508358RA (en) * 2013-04-09 2015-11-27 Boston Biomedical Inc 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
ES2858517T3 (es) * 2014-11-07 2021-09-30 Sublimity Therapeutics Ltd Composiciones que comprenden ciclosporina
US20170072058A1 (en) 2014-11-21 2017-03-16 Solipharma Llc Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof
ES2897475T3 (es) 2016-04-20 2022-03-01 Veroscience Llc Composición y método para el tratamiento de trastornos metabólicos
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
WO2019079623A1 (en) * 2017-10-18 2019-04-25 Veroscience Llc ENHANCED BROMOCRIPTINE FORMULATIONS
PT3765024T (pt) * 2018-03-14 2024-02-19 Kandy Therapeutics Ltd Formulação farmacêutica inovadora que compreende antagonistas duplos dos recetores nk-1/nk-3
CN108853044B (zh) * 2018-07-06 2020-11-06 郑州明泽医药科技有限公司 一种硝苯地平缓释片及其制备方法
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
KR102524312B1 (ko) * 2020-12-15 2023-04-21 윤관식 엑디스테로이드 함유 수용성 유화 조성물
KR102583074B1 (ko) * 2021-01-25 2023-09-25 윤관식 천연 폴리페놀 화합물 함유 수용성 유화 조성물
WO2022131656A1 (ko) * 2020-12-15 2022-06-23 윤관식 알칼로이드 함유 수용성 유화 조성물
CN113041236B (zh) * 2021-03-23 2023-03-10 广州新济药业科技有限公司 氟比洛芬巴布剂及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1132518A (en) * 1965-02-18 1968-11-06 Richardson Merrell Inc Medicinal composition
IT1090703B (it) * 1976-12-03 1985-06-26 Scherer Ltd R P Perfezionamento nelle composizioni utili quali veicolo per farmaci
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
GB8630273D0 (en) * 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
CA2017507C (en) * 1989-05-25 1996-11-12 Gary Van Nest Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
JPH0525037A (ja) * 1991-07-01 1993-02-02 Upjohn Co:The 経口投与酵素感受性腸溶製剤
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat

Also Published As

Publication number Publication date
FI116197B (fi) 2005-10-14
EP0710104B1 (de) 1998-11-04
NZ269808A (en) 1996-07-26
CA2166204A1 (en) 1995-01-19
CA2164100A1 (en) 1995-01-19
JP2011153150A (ja) 2011-08-11
DE4494850D2 (de) 1996-08-22
CZ291401B6 (cs) 2003-03-12
GR3036571T3 (en) 2001-12-31
BR9407002A (pt) 1996-09-03
AU689486B2 (en) 1998-04-02
CY2604B2 (en) 2010-04-28
HUT73427A (en) 1996-07-29
FI116714B (fi) 2006-02-15
DE4494851D2 (de) 1996-12-19
EP0710103B1 (de) 2001-06-13
ES2159564T3 (es) 2001-10-16
DK0710103T3 (da) 2001-09-24
DK1092429T3 (da) 2004-07-19
NO306929B1 (no) 2000-01-17
CY2308B1 (en) 2003-11-14
HUT73661A (en) 1996-09-30
HU223073B1 (hu) 2004-03-01
NO960062L (no) 1996-01-05
PL312255A1 (en) 1996-04-01
CN1496743A (zh) 2004-05-19
ATE172876T1 (de) 1998-11-15
DK0710104T3 (da) 1999-07-19
NO306763B1 (no) 1999-12-20
FI960042A (fi) 1996-01-04
CA2166204C (en) 2009-04-14
ES2124420T3 (es) 1999-02-01
EP0710103A1 (de) 1996-05-08
WO1995001785A1 (de) 1995-01-19
PT710103E (pt) 2001-11-30
DE59410365D1 (de) 2004-04-22
ATE261720T1 (de) 2004-04-15
EP0710104A1 (de) 1996-05-08
AU7345794A (en) 1995-02-06
PT1092429E (pt) 2004-08-31
NO960062D0 (no) 1996-01-05
PL179717B1 (pl) 2000-10-31
NZ269552A (en) 1996-07-26
DE59407239D1 (de) 1998-12-10
HU228127B1 (en) 2012-12-28
SK1996A3 (en) 1997-04-09
KR100359044B1 (ko) 2003-02-05
JPH08512301A (ja) 1996-12-24
NO960069L (no) 1996-01-05
CZ4596A3 (en) 1996-04-17
JPH08512303A (ja) 1996-12-24
SI1092429T1 (en) 2004-08-31
CN1121853C (zh) 2003-09-24
FI960032A0 (fi) 1996-01-03
ES2218046T3 (es) 2004-11-16
CN1313154C (zh) 2007-05-02
WO1995001786A1 (de) 1995-01-19
CN1128495A (zh) 1996-08-07
HU9503965D0 (en) 1996-03-28
FI960032A (fi) 1996-02-09
DE59409787D1 (de) 2001-07-19
DE4322826A1 (de) 1995-01-12
HU9503868D0 (en) 1996-02-28
KR100386533B1 (ko) 2003-08-21
EP1092429A1 (de) 2001-04-18
JP2009138008A (ja) 2009-06-25
FI960042A0 (fi) 1996-01-04
NO960069D0 (no) 1996-01-05
AU7385094A (en) 1995-02-06
ATE201985T1 (de) 2001-06-15
EP1092429B1 (de) 2004-03-17
RU2140291C1 (ru) 1999-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280615B6 (sk) Farmaceutický prostriedok na solubilizáciu ťažko r
US20050048087A1 (en) Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents
US5725878A (en) Pharmaceutical composition comprising HIV protease inhibiting compounds
SK286178B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca makrolid a kyselinu, spôsob stabilizácie makrolidu proti degradácii a použitie kyseliny na jeho stabilizáciu
CZ297206B6 (cs) Farmaceutická kompozice a samoemulgující formulace pro lipofilní slouceniny
GB2295546A (en) Composition comprising Cyclosporin and a Vitamin E derivative
MX2011013824A (es) Composicion farmaceutica para un inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis c.
KR100678829B1 (ko) 타크로리무스의 경구용 마이크로에멀젼 조성물
SK283216B6 (sk) Prípravok obsahujúci cyklosporín a spôsob jeho prípravy
CN112168781B (zh) 他克莫司的自微乳组合物及其制备方法
AU3043400A (en) Cyclosporin solution

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20140708