JP4388743B2 - 水溶性内服液剤 - Google Patents
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Description
【技術分野】
本発明は、ファモチジンの水溶性内服液剤に関する。
【0002】
【背景技術】
ファモチジンを有効成分とする錠剤、散剤は優れた潰瘍、胃炎治療薬として世界中で発売され、汎用されているが、未だ内服液剤は発売されていない。
【0003】
それはファモチジンは塩基性化合物であり、酸性領域では可溶だが安定性が低く、安定な中性領域では溶解度が極端に低下するからである。更に、注射剤とは異なり内服液では味が重要な問題であり、呈味性を考慮すれば弱塩基性〜塩基性にはできない為である。
【0004】
特公昭63−65047号公報(又はCA1184495)には、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、フタル酸等に比べて、L−アスパラギン酸を添加した場合に得られたファモチジンの1mg/ml注射用水溶液(pH5.3)が優れた安定性を示したことが記載されている。
【0005】
また、米国特許第5、650、421号公報にはファモチジン又はその塩が0.1〜0.8mg/mlであり、L−アスパラギン酸等の酸の添加によりpH5.7〜6.4に調整された注射液が、室温1年放置後の残存率が95%以上の安定性を有していた旨が記載されている。
【0006】
一方、特開平11−193233号公報には、ファモチジンの安定な注射剤として、ファモチジンをポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、グリセリン等の水溶性の非水溶剤で可溶化させ、且つ、該水溶性の非水溶剤に乳酸、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルコン酸、酢酸、ニコチン酸等の酸性物質を共存させることにより、ファモチジンを高濃度(約1mg/ml〜約40mg/ml)に含有させたpH約5.5〜約7.5の注射剤が開示されており、室温で長時間にわたって溶液中のファモチジンを安定化させ得ることが記載されている。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これらの公報記載の注射剤の安定化技術を内服液剤にそのまま適用するには以下詳述するように問題があった。
【0008】
即ち、医薬品の承認審査基準をクリアし、且つ、市場流通に耐えるには、室温で1年保管後の残存率は97%程度は必要であり、これは40℃の条件下で2月保存後の残存率に換算される。
【0009】
特公昭63−65047号公報や米国特許第5、650、421号公報に記載されたL−アスパラギン酸添加による安定性は後記試験例1に示した通り不十分である。
【0010】
特開平11−193233号公報の実施例においては、ファモチジン濃度1mg/mlの注射剤は40℃の条件下で2月保存後の残存率は96.6%と低下しているが、苦味のあるファモチジンの内服液では味を考慮して濃度は1mg/ml程度とすることが望ましいので、この公報記載の方法は適さない。また、特開平11−193233号公報には、調製液に窒素ガスを通気したり、アンプル空間部を窒素ガスで満たすなど、製品が酸素に触れぬよう処理することが好ましい旨が記載されており、実施例のすべてにおいても窒素置換が実施されている。窒素置換は、製造工程においてその為の工程が必要となる上にコスト高であるので望ましくない。
【0011】
安価且つ簡易な製造工程で製造可能であって、且つ、市場流通に耐えうる室温での長期間安定性を備えたファモチジン水溶性内服液剤の創製が必要とされている。
【0012】
【発明の開示】
本発明者は、種々の安定化方法を研究した結果、以外にも単にエデト酸又はその塩を添加することのみによって、室温12月保存後もファモチジンの残存率が97%以上である極めて安定な低濃度ファモチジンの内服液剤が得られることを見出して本発明を完成した。
即ち、本発明は、ファモチジンと、エデト酸又はその塩を含有してなる水溶性内服液剤に関する。好ましくは、本発明は、ファモチジンと、エデト酸又はその塩を含有してなるpHが5.5〜7.0である水溶性内服液剤に関する。更に好ましくは、ファモチジンと、エデト酸又はその塩を含有してなるpHが5.5〜7.0であって、ファモチジン濃度が0.025〜4mg/ml(最も好ましくは0.2〜2mg/ml)である水溶性内服液剤に関する。
【0013】
本発明においては、種々の添加剤を加えることなく、エデト酸またはその塩を添加し、pHを調整するのみで安定な水溶性内服液剤が得られるものであり、特に窒素置換も必要とせず、製造工程の簡素化が可能となる。また、ファモチジン濃度1mg/ml以下の低濃度の溶液でも、市場流通性に耐える十分な室温での安定性、即ち、室温1年保管後の残存率97%以上の安定性を確保することができる。
【0014】
ファモチジンはその化学構造中に特徴的なアミノスルフォニルアミジノ基が加水分解を受けてアミノカルボニル基やアミノスルフォニルアミノカルボニル基となった代謝物が生成される。また、化学構造中のスルフィニル基が酸化を受けてスルフォキシドを形成した代謝物が知られている。本発明におけるエデト酸又はその塩は、単に抗酸化剤としてファモチジンの酸化による代謝物の生成を抑制するのみならず、ファモチジンの加水分解による代謝物の生成をも顕著に抑制することによって、ファモチジンの室温保存における高水準の安定性を達成するものである。
【0015】
【化1】
【0016】
本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の水溶性内服液剤において、ファモチジンの濃度としては、0.025mg/ml〜4mg/mlが好ましく、更には0.2mg/ml〜2mg/mlが好ましい。ファモチジンの通常の投与量は5mg〜20mgであり、2.5ml〜200mlの内服液剤として通常の服用量となるためである。
【0017】
本発明の水溶性内服液剤の製造原料として、ファモチジンの代わりにファモチジンの酸付加塩を用いても良い。ファモチジンの酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ピクリン酸との塩が挙げられる。
エデト酸は別名、エチレンジアミン四酢酸とも称される。
本発明においてエデト酸の塩としては、2ナトリウム塩、2ナトリウムカルシウム塩、4ナトリウム塩等が挙げられ、二水塩、四水塩等の水和物をも含む。
エデト酸又はその塩の添加量としては、ファモチジン1重量部に対して0.02重量部以上で安定化効果が確認されており、上限は特にはないがエデト酸又はその塩の飽和溶液濃度である。好ましくはファモチジン1重量部に対して0.02〜2重量部である。
【0018】
本発明の水溶性内服液は、ファモチジン又はその塩にエデト酸又はその塩と精製水及び賦形剤を添加し溶解後、酸性物質又は塩基性物質でpH5.5〜7.0の範囲で調整される。
本発明には通常水溶性内服液剤で用いられる各種添加剤を含有することが出来る。例えば、甘味料、防腐剤、酸味料、香料、矯味剤、増粘剤、pH調整剤他である。甘味料として具体的には、ショ糖、グルコースシロップ等の糖類、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール、シクラメートナトリウム、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア等の合成甘味料、グリチルリチン及びその塩類、及びハチミツ等が挙げられる。防腐剤として具体的には、メチルパラベン、プロピルパラベン等アルキルパラベン類、安息香酸ナトリウム等安息香酸類が挙げられる。酸味料として具体的にはクエン酸、アスコルピン酸、リンゴ酸等が挙げられる。香料としてメントール、カンフル及びハッカ油、ミント油、ケイヒ油等の精油やオレンジフレーバー、ドリンクフレーバー等が挙げられる。矯味剤としてアミノ酢酸、レモン油、オレンジ油等の精油等が挙げられる。増粘剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カンテン末、ゼラチン、グアーガム、キサンタンガム等が挙げられる。pH調整剤として具体的には、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸等の酸性物質及びその塩類が挙げられる。
【0019】
また、本発明の内服液剤はファモチジン以外の有効成分を含有することもできる。例えば、制酸剤、胃粘膜防御因子強化剤、消化管賦活剤、ビタミン剤、生薬、健胃剤等が挙げられる。制酸剤として具体的には、シメチジン、ラニチジン、ニザチジン、ロキサチジンアセタート、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、オメプラゾール、ロートエキス、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチルヒヨスチアミン、メチルベナクチジウム、塩酸ピレンゼピン等が挙げられる。胃粘膜防御因子強化剤としてはスクラルファート、エカベトナトリウム、塩酸セトラキサート、塩酸ベネキサートベータデクス、エンプロスチル、オルノプロスチル、ゲファルナート、ソファルコン、チアミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物、テプレノン、トロキシピド、プラウノトール、プログルミド、ポラプレジンク、マレイン酸イルソグラジン、ミソプロストール、リンゴ酸クレボプリド、レバミピド、アセグルタミドアルミニウム、ウロガストロン、アズレン誘導体、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類、甘草抽出物、L−グルタミン、銅クロロフィリンの塩類、塩酸ヒスチジン、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、ブタ胃壁分解物等、消化管賦活剤としてはマレイン酸トリメブチン、クエン酸モサプリド、シサプリド、塩酸イトプリド、メトクロプラミド、ドンペリドン等、ビタミンとしてはビタミンB1;B2;C及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンE、ビタミンD等、生薬としては赤芽柏、エンゴサク、カンゾウ、アロエ、ウイキョウ、延命草、ゲンチアナ、ケイヒ、シソシ、トウヒ、ニンジン、ホップ、ホミカ等が挙げられる。健胃剤としては、塩化カルニチン、塩化ベタネコール、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩等が挙げられる。
【0020】
【発明を実施するための最良の形態】
以下に実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
(試験例1)
精製水90mlを40℃に加温し、下表の安定化剤及びファモチジン200mgを溶解し、冷後適量の1%クエン酸溶液及び精製水を加えてpHは6.5の水溶性内服液製剤200mlを製した。これらの製剤の50℃の条件下に4週間保存したときのファモチジンの残存率は下表の通りであった。
【0021】
【表1】
【0022】
アスパラギン酸を安定化剤に用いた水溶性内服液剤のファモチジン残存率は92〜3%であるのに対して、エデト酸塩を安定化剤に用いた水溶性内服液剤の残存率は96.5%と顕著に優れていた。尚、エデト酸塩含有の水溶性内服液剤の残存率が97%に僅かに届かないのは、50℃4週間と苛酷な保存条件の為である。
【0023】
(実施例1)
精製水900mlを40℃に加温し、エデト酸2ナトリウム1g及びファモチジン1gを溶解し、マンニトール2.5gを加え、冷後精製水を加えて1000mlとした。この水溶性内服液製剤のpHは6.7であり、40℃の条件下に2ヶ月保存したときのファモチジンの残存率は97.4%であった。
【0024】
(実施例2)
精製水900mlを40℃に加温し、エデト酸2ナトリウム1g及びファモチジン1gを溶解し、冷後精製水を加えて1000mlとした。この水溶性内服液製剤のpHは6.7であり、40℃の条件下に2ヶ月保存したときのファモチジンの残存率は97.5%であった。
【0025】
(実施例3)
精製水90mlを40℃に加温し、エデト酸2ナトリウムカルシウム100mg及びファモチジン100mgを溶解し、冷後適量の1%クエン酸溶液及び精製水を加えてpHは6.0の水溶性内服液製剤100mlを製した。この製剤の室温の条件下に12ヶ月保存したときのファモチジンの残存率は98.0%であった。
【0026】
(実施例4)
精製水90mlを40℃に加温し、エデト酸2ナトリウムカルシウム100mg及びファモチジン100mgを溶解し、冷後適量の1%クエン酸溶液及び精製水を加えてpHは6.25の水溶性内服液製剤100mlを製した。この製剤の室温の条件下に12ヶ月保存したときのファモチジンの残存率は97.7%であった。
【0027】
(実施例5)
精製水90mlを40℃に加温し、エデト酸2ナトリウムカルシウム100mg及びファモチジン100mgを溶解し、冷後適量の1%クエン酸溶液及び精製水を加えてpHは6.5の水溶性内服液製剤100mlを製した。この製剤の室温の条件下に12ヶ月保存したときのファモチジンの残存率は98.7%であった。
【0028】
(実施例6)
精製水90mlを40℃に加温し、メチルパラベン44mg、プロピルパラベン6mg、エデト酸2ナトリウムカルシウム100mg及びファモチジン100mgを溶解し、冷後適量の1%クエン酸溶液及び精製水を加えてpHは5.75の水溶性内服液製剤100mlを製した。この製剤の室温の条件下に12ヶ月保存したときのファモチジンの残存率は98.1%であった。
【0029】
(実施例7)
精製水90mlを40℃に加温し、メチルパラベン44mg、プロピルパラベン6mg、エデト酸2ナトリウムカルシウム100mg及びファモチジン100mgを溶解し、冷後適量の1%クエン酸溶液及び精製水を加えてpHは6.25の水溶性内服液製剤100mlを製した。この製剤の室温の条件下に12ヶ月保存したときのファモチジンの残存率は98.0%であった。
【0030】
(実施例8)
精製水90mlを40℃に加温し、メチルパラベン44mg、プロピルパラベン6mg、エデト酸2ナトリウムカルシウム100mg及びファモチジン100mgを溶解し、冷後適量の1%クエン酸溶液及び精製水を加えてpHは7.0の水溶性内服液製剤100mlを製した。この製剤の室温の条件下に12ヶ月保存したときのファモチジンの残存率は97.6%であった。
【0031】
(実施例9)
精製水90mlを40℃に加温し、メチルパラベン44mg、プロピルパラベン6mg、エデト酸2ナトリウムカルシウム10mg及びファモチジン100mgを溶解し、スクラロース15mgを加えて、冷後適量の1%乳酸溶液及び精製水を加えてpHは6.5の水溶性内服液製剤100mlを製した。この製剤の室温の条件下に12ヶ月保存したときのファモチジンの残存率は99.0%であった。
【0032】
(実施例10)
精製水90mlを40℃に加温し、メチルパラベン44mg、プロピルパラベン6mg、エデト酸2ナトリウムカルシウム10mg及びファモチジン50mgを溶解し、スクラロース15mgを加えて、冷後適量の1%乳酸溶液及び精製水を加えてpHは6.5の水溶性内服液製剤100mlを製した。この製剤の室温の条件下に12ヶ月保存したときのファモチジンの残存率は98.8%であった。
【0033】
【産業上の利用可能性】
本発明の水溶性内服液剤は、安価且つ簡便な工程により製造することができ、ファモチジン低濃度(1mg/ml以下)でも市場流通に耐えるに十分な安定性、即ち、室温12ヶ月後の残存率が97%以上の十分な安定性を確保することができる。
Claims (2)
- 濃度が0.025〜4mg/mlのファモチジンと、前記ファモチジン1重量部に対して0.02〜2重量部で配合されるエデト酸又はその塩と、を含有してなり、そのpHが5.5〜7.0であることを特徴とする水溶性内服液剤。
- 前記ファモチジンの濃度が、0.2〜2mg/mlであることを特徴とする請求項1に記載の水溶性内服液剤。
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