PL179717B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trudno rozpuszczalna substancje czynnaw kompozycji nosnikowej PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trudno rozpuszczalna substancje czynnaw kompozycji nosnikowej PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL179717B1 PL179717B1 PL94312255A PL31225594A PL179717B1 PL 179717 B1 PL179717 B1 PL 179717B1 PL 94312255 A PL94312255 A PL 94312255A PL 31225594 A PL31225594 A PL 31225594A PL 179717 B1 PL179717 B1 PL 179717B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fatty acid
- composition
- acid ester
- polyglycerol
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trudno rozpuszczalna substancje czynna w kompozycji nosnikowej, która zawiera wspóldzialajaca substancje powierzchniowo czynna o równowadze hydrofilowolipofilowej mniejszej od 10 (wartosc HLB wedlug Griffina), fa r - maceutycznie tolerowany olej ze skladnikiem lipofilowym w postaci trójglicerydu, a ponadto niejonowa substancje powierzchniowo czynna o wartosci HLB wiekszej od 10, znam ienna tym, ze zawiera 10-50% wagowych, w odniesieniu do kompozycji nosnikowej, wspóldzialajacej substancji powierzchniowo czynnej lub wystepujacej w postaci mieszaniny, o równowadze hydrofilowo-lipofilowej mniejszej od 10 (wartosc HLB wedlug Griffina), wy- (0 0 ) branej z grupy poliglicerynowych estrów kwasów tluszczowych i sorbitanowych estrów kwa- sów tluszczowych. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca trudno rozpuszczalną substancję czynną w kompozycji nośnikowej.
Podawanie farmaceutycznych substancji biologicznie czynnych drogą doustną w postaci tabletek, kapsułek lub drażetek jest zasadniczo korzystniejsze od innych sposobów podawania, np. pozajelitowych. Szczególnie korzystny przy tej formie podawania leku jest to, że pacjent może przyjmować lek sam, podczas gdy podawanie pozajelitowe, z nielicznymi wyjątkami, muszą realizować lekarze lub kwalifikowany medyczny personel pomocniczy. Niemniej jednak panuje przekonanie, że choroby, które musi leczyć się zastrzykami, sąpoważniejsze w porównaniu z chorobami, przy których stosuje się tylko aplikacje doustne.
Po podaniu i rozpadzie doustnej formy leku w przewodzie żołądkowo-jelitowym, na zawartąw leku substancję biologicznie czynną działa ciecz, np: sokżołądkowy lub sok jelito wy. Liczne stosowane do podawania doustnego substancje biologicznie czynne mają własności lipofilowe i wskutek tego trudno rozpuszczają się w wodnym środowisku przewodu żołądkowo-jelitowego. Zmniejsza to w efekcie możliwą do wchłaniania ilość substancji biologicznie czynnej, co powoduje obniżenie biodyspozycyjności. Zwykle stwarza to konieczność zwiększenia dawki podawanej substancji biologicznie czynnej. Skutkami sąpodwyższona niestałość biologiczna oraz niepożądane wahania skuteczności.
Dla polepszenia rozpuszczalności słabo rozpuszczalnych substancji biologicznie czynnych wprowadza się do kompozycji farmaceutycznych tzw. substancje solubilizujące, korzystnie współrozpuszczalniki hydrofitowe, takie jak etanol, glikol propylenowy, ciekłe pohghkole etylenowe, albo lipofilowe substancje solubilizujące, takie jak lecytyna, poliglikolowe estry kwasów tłuszczowych lub poliglikolowe estry gliceryny i kwasów tłuszczowych. Stosowanie takich substancji solubilizujących powoduje jednak często obniżoną tolerancję preparatu oraz niedostateczną trwałość podawanych postaci, np. efekt rozdzielania się mieszaniny.
W niemieckim zgłoszeniu DOS nr 40 05 190 zaproponowano zastosowanie niepełnych estrów glicerynowych kwasów tłuszczowych lub niepełnych estrów glikolu propylenowego. Te środki wspomagające (współśrodki powierzchniowo czynne) są niekorzystne, ponieważ można je otrzymywać jedynie w wąskim zakresie HLB, od 2 do 3. Pozwala to tylko na ograniczone zmiany ilościowych proporcji składników kompozycji nośnikowej w celu przystosowania do różnych rozpuszczalności substancji biologicznie czynnych, które mają być rozpuszczane.
Z opisu patentowego GB nr 2 228 198 jest znana kompozycja nośnikowa do solubilizacji trudno rozpuszczalnej cyklosporyny. Ta znana kompozycja zawiera trzy grupy składników. Pierwsza z nich stanowi farmaceutycznie tolerowane oleje, które zawierajątrójgliceryd jako składnik lipofilowy. Druga obejmuje niejonowe substancje powierzchniowo czynne o wartości HLB> 10 i w ramach tej grupy szczególnie preferowane są polietoksylowane sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych. Trzecia grupa obejmuje mono lub dwuglicerydy względnie częściowo lub całkowicie zestryfikowane propylenoglikole, których HLB <10.
W tej znanej kompozycji uzyskanie efektu solubilizującego jest przypisywane równoczesnej w niej obecności trój glicerydów oraz mono- i dwuglicerydów, względnie częściowo lub całkowicie zestryfikowanych propylenoglikoli. Polietoksylowane sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych, stosowane są w niej jako niejonowe substancje powierzchniowo czynne o wartości HLB> 10 i stanowią reagenty sorbitanowych estrów kwasów tłuszczowych z tlenkiem etylenu.
Zadaniem wynalazku jest podwyższenie lub polepszenie rozpuszczalności, zdolności wchłaniania, a w konsekwencji również biodyspozycyjności substancji biologicznie czynnych podawanych doustnie.
179 717
Zadanie to zostało rozwiązane w kompozycji według wynalazku przez specjalny dobór szczególnie odpowiednich środków wspomagających, polepszających solubilizację trudno rozpuszczalnych w wodzie substancji biologicznie czynnych.
Według wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawiera trudno rozpuszczalną substancję czynnąw kompozycji nośnikowej, zawierającej współdziałającą substancję powierzchniowo czynną o równowadze hydro filo wo-lipofilowej mniej szej od 10 (wartość HLB według Griffma), farmaceutycznie tolerowany olej ze składnikiem zasadniczo lipofilowym w postaci trójglicerydu, a ponadto niejonową substancję powierzchniowo czynną o wartości HLB większej od 10. Kompozycja ta charakteryzuje się tym, że zawiera 10-50% wagowych, w odniesieniu do kompozycji nośnikowej, współdziałającej substancji powierzchniowo czynnej lub substancji tej występującej w postaci mieszaniny, o równowadze hydrofilowo-lipofilowej mniejszej od 10 (wartość HLB według Griffma), wybranej z grupy poiiglicerynowych estrów kwasów tłuszczowych i sorbitanowych estrów kwasów tłuszczowych.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera jako poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego lub mieszaninę takich estrów, w których człon poliglicerynowy ma do 10 jednostek glicerynowych włącznie, zestryfikowanych resztkami kwasowymi w liczbie od 1 do 10 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20 i korzystnie jest to związek wybrany z grupy obejmującej 2-czterostearynian, 3-jednooleinian, 3-stearynian, 6-dwuoleinian, 6-dwustearynian, 10-dwuoleinian, 10-czterooleinian, 10-dziesięciooleinian, lub 10-dziesięciostearynian poliglicerynowy albo mieszaniny tych związków.
W kompozycji według wynalazku sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego stanowi korzystnie sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego lub jest mieszaniną takich estrów, w których człon sorbitanowy jest zestryfikowany resztami kwasowymi w liczbie od 1 do 3 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20. Sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego zawiera korzystnie jednolaurynian, jednopalmitynian, jednostearynian, trój stearynian, jednooleinian, półtoraoleinian lub trójoleinian sorbitanowy albo mieszaniny tych związków.
Kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera korzystnie substancję o rozpuszczalności niższej niż 500 mg/1000 cm3 w czystej wodzie, w ilości 1-30% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji nośnikowej, wybraną z grupy obejmującej cyklosporynę, w tym zwłaszcza cyklosporynę A, rapamycynę, takrolimus, deoksyspergualinę, mikofenolan-mofetyl, mfedypinę, nimodypinę, etopozyd ibuprofen lub kwas α-liponowy i ma postać kapsułki z miękkiej żelatyny.
Kompozycja według wynalazku jako farmaceutycznie tolerowany olej zawiera korzystnie olej z orzeszków ziemnych, olej sezamowy, olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej kukurydziany, olej sojowy, olej rącznikowy, olej z nasion bawełny, olej rzepakowy, olej z ostu, olej z nasion winogronowych, olej rybi lub olej obojętny, a ponadto zawiera niejonową substancję powierzchniowo czynną ze składnikiem hydrofitowym, mającym 15-60 jednostek tlenku etylenu.
Poniżej przedstawiono następujące definicje użytych określeń:
Pojęcie kompozycji farmaceutycznej określa mieszaninę solubilizowanej, trudno rozpuszczalnej w wodzie, farmaceutycznej substancji czynnej, lub mieszaniny substancji czynnych, z kompozycją nośnikową zawierającą określone składniki, przy czym ta mieszanina nadaje się do przeróbki na doustną postać podawania, zwłaszcza na kapsułki ze skrobi, twardej żelatyny lub miękkiej żelatyny.
Pojęcie „solubilizowana” lub solubilizacja substancji biologicznie czynnej lub mieszaniny substancji biologicznie czynnych trudno rozpuszczalnych w wodzie określa proces tworzenia zawieśmy, który zachodzi pod działaniem odpowiedniego środka solubilizującego i w którym ten środek podwyższa zdolność dyspergowania substancji biologicznie czynnej na tyle, że terapeu
179 717 tycznie skuteczna dawka rozpuszcza się całkowicie lub przynajmniej staje się biodyspozycyjna w wyniku procesu częściowego rozpuszczania. Pojęcie zdolności dyspergowania określa stopień tworzenia mikroemulsji, rzeczywistych roztworów cząsteczkowych substancji biologicznie czynnej oraz substancji pomocniczych w wodzie, a także roztworów koloidalnych, np. roztworów koloidów asocjacyjnych lub koloidów cząsteczkowych, które są klarowne lub opalizujące, i po ewentualnej filtracji, zwłaszcza przy użyciu sterylnych filtrów o średnicy porów około 5-10 pm, nie zawierajążadnych cząstek stałych, albo np. roztworów micelamych lub sferokoloidów, które można rozdzielić jedynie w ultrawirówce. Zdolność dyspergowania można wyrażać np. w mg lub mmol na litr wody.
W kompozycj i farmaceutycznej według wynalazku farmaceutyczna substancj a czynna lub mieszanina substancji czynnych, która jest trudnorozpuszczalna w wodzie, wykazuje rozpuszczalność w czystej wodzie niższą niż 500 mg/1000 cm3, a zwłaszcza niższą niż 200 mg/cm3. Szczególnie odpowiednimi trudno rozpuszczalnymi substancjami biologicznie czynnymi są immunosupresanty o strukturze makrolidów, np. cyklosporyna A, cyklosporyna G, rapamycyna, takrolimus, deoksyspergualina, mikrofenolanmofetil, gusperimus; niesteroidalne środki przeciwzapalne, np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen lub S(+)-ibuprofen, indometacyna, diklofenak, piroksykam, meloksykam, tenoksykam, naproksen, ketoprofen, flurbiprofen, fenoprofen, felbinak, sulindak, etodolak, oksyfenbutazon, fenylobutazon, nabumeton; pochodne dwuwodoropirydyny o działaniu sercowo-naczyniowym, np. nifedypina, nitrendypina, nimodypina, nisoldypma, izradypina, felodypina, amlodypina, nilwadypina, lacydypina, benidypina, masnidypina, fumidypina, niguldypina; środki do terapi neurologicznej, np. kwas a-liponowy, muramylopeptydy, np. muramylodwupeptyd lub muramylotrójpeptyd, romurtyd, witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, np. witamina A, D, E lub F; alkaloidy, np. winkopektyna, winkrystyna, winblastyna, rezerpina, kodeina, alkaloidy sporyszu, np. bromokryptyna, dwuwodoroergotamina, dwuwodoroergokrystyna; środki przeciwnowotworowe, np. chlorambucyl, etopozyd, tenipozyd, idoksyfen, talimustyn, teloksantron, tyrapazamina, karcelezyna, deksniguldypina, mtoplicyna, idarubycyna, miltefozyn, trofosfamid, teloksantron, melfalan, lomustyn, 4,5-dwu(4'-fluoroanilmo)-ftalimid; 4,5-dwuanilinoftalimid; modulatory odporności, np. tymoktonan, prezatydooctan miedzi; środki przeciwzakaźne, np. erytromycyna, daunorubycyna, gramicydyna, doksorubycyna, amfoterycyna B, gentamycyna, leukomycyna, streptomycyna, genefromycyna, rifameksyl, ramoplanin, spiramycyna; środki przeciwgrzybicze, np. flukonazol, ketokonazol, itrakonazol; środki antagonistyczne względem receptora H2, np. famotydyna, cymetydyna, ranitydyna, roksatydyna, nizatydyna, omeprazol; inhibitory kinazy białkowej, np. N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-yloamino)-fenylo]-benzamid, N-benzoilostaurosporyna; inhibitory proteazy HIV-1, np. BOC-PhecPhe-Val-Phemorfolina lub jej pochodna O-[2-(2-metoksyetoksy)-acetoksy]; środki antagonistyczne względem leukotrieny, np. N-[4-(5-cyklopentyloksykarbonyloamino-l-metyloindol-3-ilometylo)-3-metoksybenzoilo] -2-winyloksy] -benzenosulfonamid.
Szczególnie korzystne stosowane cyklosporyny, rapamycyna, takrolimus, deoksyspergualina, mikofenolanmofetil, nifedypina, nimodypina, etopozyd, ibuprofen i kwas a-liponowy mogą występować w postaci wolnych kwasów lub w postaci zasad, a również w postaci farmaceutycznie tolerowanych soli, np. bromowodorków, chlorowodorków, mezylanów, octanów, bursztynianów, mleczanów, winianów, fumaranów, siarczanów, maleinianów itd.
Stężenie substancji biologicznie czynnej lub kombinacji substancji biologicznie czynnych w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku określa dawka, która ma być podana. Może ono wynosić od 1 do 30% wagowych, korzystnie od 5 do 20% wagowych, a zwłaszcza od 5 do 12% wagowych w odniesieniu do masy kompozycji nośnikowej.
Wymaganie zawarte w pojęciu „zasadniczo czysty” w odniesieniu do składników kompozycji nośnikowej określa stopień czystości danego składnika powyżej 90%, korzystnie powyżej 95%,
179 717 przed jego zmieszaniem z innymi składnikami kompozycji nośnikowej. Korzystne jest, gdy składnik określony jako „zasadniczo czysty” ma jednoznacznie zdefiniowaną budowę oraz skład.
Składniki, występujące w kompozycji nośnikowej w postaci mieszaniny, mogą stanowić mieszaninę substancji naturalnych, których skład zależy od samego surowca, jego wydzielania oraz jego dalszej przeróbki. Składniki takich mieszanin producent podaje w specyfikacji.
W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest stosowana korzystnie kompozycja nośnikowa zawierająca:
a) około 10-50% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji nośnikowej, zasadniczo czystej, współdziałającej substancji powierzchniowo czynnej, o równowadze hydrofilowo-lipofilowej mniejszej od 10 (wartości HLB według Griffma), wybranej z grupy poliglicerynowych estrów kwasów tłuszczowych i sorbitanowych estrów kwasów tłuszczowych lub mieszaniny takich substancji;
b) około 5-40% wagowych, w odniesieniu kompozycji nośnikowej, zasadniczo czystego farmaceutycznie tolerowanego oleju, ewentualnie mieszaniny takich olejów, które jako zasadniczy składnik lipofilowy zawierają trójgliceryd i
c) około 10-50% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji nośnikowej, zasadniczo czystej niejonowej substancji powierzchniowo czynnej, ewentualnie mieszaniny takich substancji, o wartości HLB większej od 10 oraz ewentualnie dalsze farmaceutycznie tolerowane środki pomocnicze.
W kompozycji według wynalazku poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego, wymieniony wyżej w grupie a) stanowi zasadniczo czysty poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego lub mieszaninę poliglicerynowych estrów kwasów tłuszczowych, w której człon poliglicerynowy zawiera korzystnie do 10 jednostek gliceryny włącznie, zestryfikowanych od 1 do 10 resztami (rodnikami) kwasowymi nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20.
.Reszta kwasowa nasyconego kwasu karboksylowego o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20, która estryfikuje poliglicerynę, korzystnie jest prostołańcuchowa z 12,14,161 18 atomami węgla, np. n-dodekanoił, n-tetradekanoil, n-heksadekanoil lub n-oktadekanoil.
Reszta kwasowa nasyconego kwasu karboksylowego o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20, która estryfikuje poliglicerynę, korzystnie jest prostołańcuchowa z 12,14,16 i 18 atomami węgla, np. n-dodekanoil, n-tetradekanoil, n-heksadekanoil lub n-oktadekanoil.
Reszta kwasowa nienasyconego kwasu karboksylowego o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20, która estryfikuje poliglicerynę, korzystnie jest prostołańcuchowa z 12,14,16 i 18 atomami węgla i zawierajedno podwójne wiązanie, np. 9-cis-dodecenoil, 9-cis-tetradecenoil, 9-cis-heksadecenoil lub 9-cis-oktadecenoil.
Dla wymienionych reszt kwasowych używa się również nazw, które podano w nawiasach:
Ponadto dla wymienionych rodników kwasowych używa się następujących nazw: 9-cis-dodecenoil (lauroleoil), 9-cis-tetradecenoil (mirystoleoil), 9-cis-heksadecenoil (palmitoleoił), 6-cis-oktadecenoil (petrozeoil), 6-trans-oktadecenoil (patrozelaidoil), 9-cis-oktadecenoil (oleinoil), 9-transoktadecenoil (elaidoil), 11-cis-oktadecenoil (wakcenoil), 9-cis-ikozenoil (gadoleoil), n-dodekanoil (lauroil), n-tetradekanoil (mirystoil), n-heksadekanoil (palmitoil), n-oktadekanoil (stearoil), n-ikozanoil (arachidoil).
Odpowiednimi poliglicerynowymi estrami kwasów tłuszczowych o jednoznacznie określonej strukturze sąnp. jednokaprynian dwuglicerynowy, jednolaurynian dwuglicerylowy, dwuizostearynian dwuglicerynowy, jedno izostearynian dwuglicerynowy, czterostearynian dwuglicerynowy (2-czterostearynian poliglicerylowy), jednooleinian trój glicerynowy (3-jednooleinian poliglicerylowy), jednolaurynian trój glicerynowy, jednostearynian trój glicerynowy (3-stearynian poliglicerylowy), jednoizostearyman trój glicerynowy, dwuoleinian sześcioglice
179 717 rynowy (6-dwuoleinian poliglicerynowy), dwustearynian sześcioglicerynowy (6-dwustearynian poliglicerynowy), dwuoleinian dziesięcioglicerynowy (10-dwuoleinian poliglicerynowy), czteroolemian dziesięcioglicerynowy (10-czterooleinian poliglicerynowy), dziesięciooleinian dziesięcioglicerynowy (10-dziesięciooleinian poliglicerynowy), dziesięciostearynian dziesięcioglicerynowy (10-dziesięciostearynian poliglicerynowy). W nawiasach podano nomenklaturę CTFA. Produkty te są dostępne w handlu pod znakiem firmowym Caprol® (znak firmowy należący do firmy Karlshamns USA Inc., Columbus, Ohio). Dokładne nazwy produktów: CAPROL 2G4S,3GO,3GS, 6G20,6G2S, 10G20,10G40,10G100,10G10S. Dalsze produkty są dostępne pod nazwami DGLC-MC, DGLC-ML, DGLC-DISOS, DGLC-MISOS, TGLC-ML i TGLC-MISOS z firmy Solvay Alkali GmbH, D-3002 Hannover.
Mieszaniny różnych poliglicerynowych estrów kwasów tłuszczowych określa się takimi nazwami, jak dziesięcioglicerynowy jedno-, dwuoleinian, poliglicerynowy ester mieszaniny kwasów tłuszczowych, poliglicerynowy ester kwasów tłuszczowych, poliglicerynowy kaprynian, kakaonian, laurynian, lanolinian, izostearynian lub rycynolan, i są one dostępne w handlu pod znakami firmowymi Triodan® i Homodan® (znaki firmowe należące do firmy Grmsted Products, Grinsted, Dania), z dokładnymi nazwami produktów: TRIODAN 20, 55, R90 oraz HOMODAN MO, Radiamuls® (znak firmowy należący do firmy Petrofina (FINA), Bruksela, Belgia), z dokładną nazwą produktu RADIAMULS Poły 2253, pod nazwą CAPROL PGE 860 lub ET, albo pod znakiem firmowym Plurol® (znak firmowy należący do Gattefosse Etablissements, Saint-Priest, Francja), z dokładnąnazwąproduktu PLUROL Steanque WL 1009 lub PLUROL Oleique WL 1173. Dalsze produkty są dostępne pod nazwami PGLC-C 1010S, PGLC-C 0810, PGLC-C 1010/S, PGLC-L T 2010, PGLC-LAN 0510/S, PGLC-CT 2010/90, PGLC-ISOS T UE, PGLC-R UE, PGLC-ISOS 0410 z firmy Solvay Alkali GmbH, D-3002 Hannover.
Wymienione poliglicerynowe estry kwasów tłuszczowych spełniają warunki co do „Description” (opisu), „Requirements” (wymagań) i „Tests” (prób), przedstawionych w Foodchemical Codex FCC III (Kodeks chemii żywności FCC III) wśród „Mono-graphs” (monografii) na stronicy 232. Szczególne znaczenie mają opisy produktów opublikowane przez wymienionych produktów ze szczegółowymi danymi na ulotkach, dotyczącymi poszczególnych produktów, a zwłaszcza takimi informacjami, jak zawartość monoestru, temperatura kropienia, wolny kwas tłuszczowy, liczba jodowa, postać, przeciwutleniacze, wartość HLB, własności i okres przydatności.
Wymienione poliglicerynowe estry kwasów tłuszczowych spełniają zwłaszcza wymagania według przepisu nr E 475 Komisji Enzymów Międzynarodowej Unii Biochemii, dotyczącego dodatków do żywności (wytyczne Komisji Enzymów 74/329), a także przepisu USA FDA kodeks 21 CFR § 172.854.
Sorbinowy ester kwasu tłuszczowego wymieniony jako drugi składnik grupy a) w kompozycji nośnikowej, korzystnie zawiera zasadniczo czysty sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego albo mieszaninę różnych sorbitanowych estrów kwasów tłuszczowych, w których sorbitan jest zestryfikowany od 1 do 3 resztami kwasowymi nasyconego lub nienasyconego, prostołańcuchowego kwasu karboksylowego o parzystej liczbie atomów węgla w granicach od 8 do 20.
Reszta kwasowa nasyconego kwasu karboksylowego o parzystej liczbie atomów węgla w granicach od 8 do 20, która estryfikuje sorbitan, jest korzystnie prostołańcuchowa z 12, 14, 16 i 18 atomami węgla, np. n-dodekanoil, n-tetradekanoil, n-heksadekanoil lub n-oktadekanoil.
Reszta kwasowa nienasyconego kwasu karboksylowego o parzystej liczbie atomów węgla w granicach od 8 do 20 jest korzystnie prostołańcuchowa z 12, 14, 16 i 18 atomów węgla, np. oleinoil.
179 717
Odpowiednimi sorbitanowymi estrami kwasów tłuszczowych są zwłaszcza jednolauryman, jednopalmitynian, jednostearynian, trój stearynian, jednooleinian, półtoraoleinian i trójoleinian sorbitanu. Produkty te są dostępne w handlu pod znakami firmowymi Span® (znak firmowy należący do firmy Atlas, Wilmington, USA), dokładne nazwy produktów: SPAN 20, 40, 60, 65, 80 i 85, Arlacel® (znak firmowy należący do firmy Atlas), dokładne nazwy produktów: ARLACEL 20,40,60,80,83,85 i C, Crill® (znak firmowy należący do firmy Croda Chemicals Ltd., Cowick Hall, Snaith Goole, Wielka Brytania), dokładne nazwy produktów: CRILL l,3i4, Dehymuls® (znak firmowy należący do firmy Henkel, Dusseldorf, Niemcy), dokładne nazwy produktów: DEHYMULS SML, SMO, SMS, SSO, Famodan® (znak firmowy należący do firmy Grinsted Products, Grinsted, Dania), dokładne nazwy produktów: FAMODAN MS i TS, Capmul® (znak firmowy należący do firmy Karlshamns USA Inc., Columbus, Ohio, USA), dokładne nazwy produktów: CAMPUL S i O, Radiasurf® (znak firmowy należący do firmy Petrofina (FUNA), Bruksela, Belgia), dokładne nazwy produktów: RADIASURF 7125, 7135, 7145 i 7155.
Wymienione sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych i poliglicerynowe estry kwasów tłuszczowych spełniająwymagania podane w British Pharmacopeia (farmakopeja brytyjska, specjalna monografia) lub w Ph. Helv. VI (farmakologia szwajcarska VI). Szczególne znaczenie mają opisy produktów opublikowane przez wymienionych producentów ze szczegółowymi danymi na ulotkach dotyczących poszczególnych produktów, a zwłaszcza takie informacje, jak postać, barwa, wartość HLB, lepkość, podwyższenie temperatury topnienia i rozpuszczalność.
Składnik a) wykazuje wartość HLB mniejsząod 10. Występuje on w kompozycji nośnikowej w ilości 10-50% wagowych, korzystnie 15-40% wagowych, a zwłaszcza 15-20% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji nośnikowej. Składnik a) może również zawierać mieszaniny produktów spośród wymienionych poliglicerynowych estrów kwasów tłuszczowych, albo mieszaniny produktów spośród -wymienionych sorbitanowych estrów kwasów tłuszczowych, albo mieszaniny produktów - poliglicerynowych estrów kwasów tłuszczowych i sorbitanowych estrów kwasów tłuszczowych.
Farmaceutycznie tolerowanymi olejami w kompozycji według wynalazku, oznaczonymi w kompozycj i nośnikowej j ako składnik b) są trój glicerydy pochodzenia naturalnego albo zasadniczo czyste trójglicerydy syntetyczne lub półsyntetyczne. Korzystne sątrójglicerydy pochodzenia naturalnego, w których gliceryna jest estryfikowana resztami kwasowymi nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20. Takimi resztami kwasowymi są wyżej wymienione, np. n-dodekanoil, n-tetradekanoil, n-heksadekanoil, n-oktadekanoil łub oleinoil.
Odpowiednimi trój glicerydami pochodzenia naturalnego są np. olej z orzeszków ziemnych, olej sezamowy, olej słonecznikowy, oliwa z oliwek, olej kukurydziany, olej sojowy, olej rącznikowy, olej z nasion bawełny, olej rzepakowy, olej z ostu, olej z nasion winogronowych, olej rybi lub olej obojętny [trójglicerydowy, semi syntetyczny olej o niskiej lepkości (28 mPa x s), z kwasami tłuszczowymi o łańcuchu z 8-12 atomami węgla].
Składnik b) występuje w kompozycji nośnikowej w ilości około 5-40% wagowych, korzystnie 10-35% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji nośnikowej. Może on zawierać mieszaninę wymienionych, farmaceutycznie tolerowanych olejów.
Niejonowa substancja powierzchniowo czynna oznaczona jako składnik c) w kompozycji nośnikowej ma wartość HLB wyższą od 10 i jest korzystnie substancją amfifilową której składnikiem hydrofilowym jest politlenek etylenu, przy czym średnia masa cząsteczkowa części stanowiącej politlenek etylenu wynosi około 600-2500, co odpowiada 15-60 jednostkom tlenku etylenu.
179 717
Odpowiednimi niejonowymi substancjami powierzchniowo czynnymi sąnp. produkty reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rącznikowego z tlenkiem etylenu. Takie produkty są dostępne np. w handlu pod znakami firmowymi Cremophor®, Niccol® i Emulgin®. Odpowiednimi niejonowymi substancjami powierzchniowo czynnymi są również polioksyetylenowane (POE) (przereagowane z tlenkiem etylenu) sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych (polisorbaty), np. POE-(20)-jednolaurynian sorbitanowy, POE-(20)-jednopahnitynian sorbitanowy, POE-(20)-trój stearynian sorbitanowy POE-(20)-jednooleinian sorbitanowy lub POE-(20)-trójoleinian sorbitanowy, a także polioksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych, np. POE-(20,30,40,50)-stearynian. Takie produkty są dostępne np. w handlu pod znakami firmowymi Tween® i Myij®.
Składnik c) występuje w kompozycji nośnikowej w ilości około 10-50% wagowych, korzystnie 20-45% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji nośnikowej. Składnik c) może także zawierać mieszaniny produktów - wymienionych farmaceutycznie tolerowanych niejonowych substancji powierzchniowo czynnych.
Odpowiednie farmaceutycznie tolerowane dodatkowe substancje pomocnicze dodaje się do kompozycji nośnikowej w takich ilościach, że uzupełniają one do 100% wagowych ilości składników a), b) i c) oraz substancji biologicznie czynnej lub kombinacji substancji biologicznie czynnych. Dodatkowe substancje pomocnicze mogą występować w kompozycji nośnikowej w ilościach od 0% do około 75% wagowych. Dodatkowe substancje pomocnicze sąuwarunkowane wyborem farmaceutycznej postaci podawania. W przypadku ciekłych postaci aplikacji, takich jak krople, zawiesiny lub wypełnienia kapsułek, dodaje się farmaceutycznie tolerowane zwykłe rozcieńczalniki, takie jak etanol, propanol, izopropanol, glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, gliceryna lub woda, albo ich mieszaniny.
Ponadto można dodawać zwykłe substancje pomocnicze, np. substancje konserwujące jak np. alkohol benzylowy, etanol, ester kwasu p-hydroksybenzoesowego, kwas sorbowy; przeciwutleniacze, np. tokoferole, butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen, kwas askorbinowy, palmityman askorbilowy; stabilizatory, np. kwas cytrynowy, palmitynian askorbinowy, pahnitynian askorbinowy; stabilizatory, np. kwas cytrynowy, kwas winowy, EDTA, substancje smakowe lub zapachowe.
Do napełniania kapsułek żelatynowych nadają się zwykłe substancje zagęszczające lub zmiękczacze w celu uzyskania trwałej powłoki żelatynowej. Takimi substancjami pomocniczymi są np. sorbit, sorbitan, poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza lub koloidalny dwutlenek krzemu.
Składniki a), b) i c) oraz ewentualnie dalsze farmaceutycznie tolerowane substancje pomocnicze miesza się ze sobąw dowolnej kolejności, w otrzymanej mieszaninie tworzy się zawiesinę farmafceutycznie czynnej substancji trudno rozpuszczalnej w wodzie, oraz w razie potrzeby zawiesinę tę doprowadza się do odpowiedniej postaci, nadającej się do podawania doustnego.
Zawiesinę substancji biologicznie czynnej lub kombinacji substancji czynnych można tworzyć po wymieszaniu składników a), b) i c) oraz pozostałych substancji pomocniczych. Alternatywnie można tworzyć zawiesinę substancji czynnej lub kombinacji substancji czynnych w pojedynczym składniku lub w mieszaninie dwóch spośród wymienionych składników, a następnie dodać pozostałe składniki. Przebieg solubilizacji lub tworzenia zawiesiny można przyspieszać przez ogrzanie poszczególnych składników lub ich mieszaniny. Korzystne sątakie warunki prowadzenia reakcji, które sprzyjają powstawaniu koloidalnej fazy zawisinowej.
W obecności substancji biologicznie czynnych wrażliwych na tlen proces prowadzi się w atmosferze gazu ochronnego, np. azotu, helu lub argonu. Tlen znajdujący się już w ciekłych
179 717 składnikach można usunąć przez zastosowanie obniżonego ciśnienia, np. 50-100 χ 102 Pa, lub przez obróbkę ultradźwiękami.
Do prowadzenia wymienionego procesu nadaje się zbiornik reakcyjny z podwójnymi ściankami i mieszadłem. Przeprowadzanie w postać nadającą się do podawania doustnego wykonuje się w znany sposób. W celu otrzymywania ciekłej postaci doustnej, takiej jak krople, zawiesiny, emulsje itd. wykorzystuje się znane metody, opisane w standardowych publikacjach, takich jak Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis (Podręcznik praktyki farmaceutycznej Hagera) lub Remington's Pharmaceutical Scinces (Nauki farmaceutyczne Remingtona).
Jako kapsułki przeważnie służą dwuczęściowe kapsułki żelatynowe, wytwarzane ewentualnie z dodatkiem gliceryny lub sorbitu, które rozpuszczają się pod działaniem soków żołądkowych bez opóźnienia w czasie. Alternatywnie można stosować kapsułki ze skrobi, np. produkty handlowe dostępne pod znakiem firmowym Capill® z firmy Capsugel/Wamer Lambert. Kapsułki mogą zawierać też domieszki dalszych substancji pomocniczych lub napełniaczy, takich jak laktoza, skrobia; substancji smarnych, takich jak skrobia lub stearynian magnezowy. Miękkie kapsułki mogą dodatkowo zawierać ciecze, takie jak lecytyna, tłuszcze, oleje, olej parafinowy lub ciekły poliglikol etylenowy. W zależności od dawkowania odpowiednie są kapsułki o wymiarach 0-4, przeważnie o wymiarach 0-2. Nadająsię tu produkty handlowe firm Shionogi, Capsugel lub Scherer.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, nie ograniczając jego wyżej określonego ogólnego zakresu. Wymienione w nich substancje biologicznie czynne są reprezentatywne dla wszystkich substancji czynnych wymienionych wyżej. Temperatury są podane w stopniach Celsjusza.
Przykład I
Kompozycja do napełniania miękkich kapsułek żelatynowych; ilości podano w mg na gotową kapsułkę; format miękkiej kapsułki żelatynowej: podłużna o objętości 22 minimy.
1. Cyklosporyna A (USP XXU/Pharm.Eur.)100,0
2. POE-(40)-uwodomiony olej rącznikowy (CREMOPHOR RH40, NICCOL HCO 40, SIMULSOL 1293)400,0
3. Dwu/trój/czteroglicerynowy ester kwasu tłuszczowego (FCC/TRIODAN 20)238,0
4. Olej sezamowy (DAB 10)160,0
5. Alfa-tokoferol (DAB 10)2,0
6. Etanol (DAB 10)100,0
Składniki 2-4 miesza się w naczyniu ze stali nierdzewnej z mieszadłem, ogrzewając do 40°. Następnie z roztworu usuwa się gaz przez zastosowanie obniżonego ciśnienia. Do klarownego roztworu dodaje się przeciwutleniacz 5, a następnie w tym roztworze tworzy się zawiesinę substancji biologicznie czynnej - cyklosporyny A. Po dodaniu etanolu cały wsad miesza się aż do otrzymania klarownego roztworu. Po ochłodzeniu do około 20° roztworem tym napełnia się miękkie kapsułki żelatynowe. W celu wyrównania strat przez odparowanie roztwór zawiera 30-60 mg więcej etanolu niż w wyżej przedstawionej kompozycji.
Ścianki miękkich kapsułek żelatynowych zawierają, oprócz żelatyny, substancje pomocnicze (zagęszczacze), które wpływająna konsystencję, np. glicerynę i/lub glikol propylenowy lub sorbit i/lub mannit. Ścianki te mogą ponadto zawierać pigmenty lub barwniki, np. dwutlenek tytanu, tlenek żelaza, żółcień chinolinową lub czerwień koszenilową A.
179 717
Przykład II
Kompozycja do napełniania twardych kapsułek żelatynowych lub kapsułek ze skrobii; ilość podano w kg na wsad.
1. Nifedypina (DAB 10)20,0
2. POE- (20)-jednooleinian sorbitanu (polisorbat 20 Pharm. Eur., TWEEN 20)168,0
3. Jedno/dwuoleinian trójgliceryny (FCC-CAPROL 3GO)28,0
4. Olej obojętny (MIGLYOL 812, CAPTEX 300/400)84,0
Wszystkie składniki kompozycji miesza się w 45° w ogrzewanym zbiorniku o pojemności 300 dm3 z podwójnymi ściankami aż do otrzymania klarownego roztworu. Porcjami po 300 mg klarownego, ochłodzonego roztworu napełnia się odpowiednio twarde kapsułki żelatynowe o wymiarze 1, które są przyciemnione tlenkiem tytanu i tlenkiem żelaza.
Napełnione kapsułki zaopatruje się w banderole. W związku z wrażliwościąnifedypiny na światło wszystkie etapy otrzymywania prowadzi się bez dostępu światła dziennego.
Przykład III
Kompozycja do napełniania szklanych butelek. Kompozycja ta nadaje się do podawania doustnego w postaci roztworu kroplowego, którym napełnia się brązowe butelki do kropli o pojemności 40 cm3. Ilość podano w gramach.
l.Nimodypina3,0
2. POE-(60)-uwodomiony olej rącznikowy (CREMOPHOR RH 60, NICCOL 60, SIMULSOL 1294)15,0
3. Jednolaurynian sorbitanu (BPC 1973, SPAN 20) 8,5
4. Olej słonecznikowy (DAB 10)8,5
5. Glikol propylenowy5,0
Roztwór ten otrzymuje się analogicznie, jak w przykładzie II.
Pr zykład IV
Kompozycja do napełniania miękkich kapsułek żelatynowych; ilości podano w mg na gotową kapsułkę; format miękkiej kapsułki żelatynowej: podłużna o objętości 4 minimów.
l.Takrohmus10,0
2. POE-(35)-olej rącznikowy (CREMOPHOR EL)72,0
3. Jednoolemian sorbitanu (SPAN 80)72,0
4. Olej obojętny32,0
5. Alfa-tokoferol 1,0
6. Glikol propylenowy (DAB 10)5,0
Kapsułki te otrzymuje się analogicznie, jak w przykładzie I. Glikol propylenowy jest szczególnie odpowiedni do nadawania właściwej konsystencji ściankom kapsułek.
Przykład V
Kompozycja do napełniania twardych kapsułek żelatynowych: ilości odnoszą się do napełniania kapsułki o wymiarze 0.
1. Kwas alfa-liponowy100,0
2. POE-(40)-stearynian (US/NF, MYRJ 52 S)80,0
3. Stearynian czteroglikolowy215,0
4. Olej sezamowy160,0
5. Butylohydroksyanizol0,5
179 717
Roztwór ten otrzymuje się analogicznie, jak w przykładzie II. Należy przy tym brać również pod uwagę wrażliwość kwasu liponowego na tlen.
Przykład VI
Kompozycja do napełniania miękkich kapsułek żelatynowych; ilości podano w mg na gotową kapsułkę; format miękkiej kapsułki żelatynowej: podłużna o objętości 6 minimów.
1. Rapamycyna20,0
2. POLYSORBAT 80 (TWEEN 80)150,0
3. Jednooleinian sorbitanu25,0
4. Olej obojętny75,0
5. Palmitynian askorbilu0,5
6. Alkohol benzylowy (DAB 10)5,0
Otrzymywanie jest analogiczne, jak w przykładzie I, przy czym alkohol benzylowy dodaje się jako ostatni składnik.
Przykład VII
Kompozycja do napełniania miękkich kapsułek żelatynowych; ilości podano w mg na gotową kapsułkę.
l.Etopozyd100,0
2. POE-(40)-uwodomiony olej rącznikowy400,0
3. Laurynian dwu/trój/czteroglicerynowy (TGLC-laurynian T2010 Solvay Alkali GmbH)160,0
4. Olej kukurydziany230,0
5. Etanol 100,0
Ptrzymywanie jest analogiczne, jak w przykładzie I.
Przykład VIII
Kompozycja do napełniania miękkich kapsułek żelatynowych; ilości podano w mg na gotową kapsułkę format miękkiej kapsułki żelatynowej: podłużna o objętości 9,5 minima.
1. S(+)-ibuprofen100,0
2. POLYSORBAT 60 (TWEEN 60)210,0
3. Dwuoleinian sześcioglicerynowy (CAPROL 6G20)130,0
4. Olej rącznikowy (DAB 10)60,0
Otrzymywanie jest analogiczne, jak w przykładzie I.
179 717
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca trudno rozpuszczalną substancję czynną w kompozycji nośnikowej, która zawiera współdziałającą substancję powierzchniowo czynną o równowadze hydrofilowolipofilowej mniejszej od 10 (wartość HLB według Griffma), faramaceutycznie tolerowany olej ze składnikiem lipofilowym w postaci trój glicerydu, a ponadto niejonową substancję powierzchniowo czynną o wartości HLB większej od 10, znamienna tym, że zawiera 10-50% wagowych, w odniesieniu do kompozycji nośnikowej, współdziałającej substancji powierzchniowo czynnej lub występującej w postaci mieszaniny, o równowadze hydrofilowo-lipofilowej mniejszej od 10 (wartość HLB według Griffma), wybranej z grupy poliglicerynowych estrów kwasów tłuszczowych i sorbitanowych estrów kwasów tłuszczowych.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego lub mieszaninę takich estrów, w których człon poliglicerynowy ma do 10 jednostek glicerynowych włącznie, zestryfikowanych resztami kwasowymi w liczbie od 1 do 10 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20.
- 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego zawiera związek wybrany z grupy obejmującej 2-czterostearynian, 3-jednooleinian, 3-stearynian, 6-dwuoleinian, 6-dwustearynian, 10-dwuoleinian, 10-czterooleinian, 10-dziesięciooleinian lub 10-dziesięciostearynian poliglicerynowy albo mieszaniny tych związków.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego lub mieszaninę takich estrów, w których człon sorbitanowy jest zestryfikowany resztami kwasowymi w liczbie od 1 do 3 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20.
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego zawiera jednolaurynian, jednopalmitynian, jednostearynian, trój stearynian jednooleinian, półtoraolemian lub trójoleinian sorbitanowy albo mieszaniny tych związków.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera substancję o rozpuszczalności niższej niż 500 mg/1000 cm3 w czystej wodzie, w ilości 1-30% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji nośnikowej, wybraną z grupy obejmującej cyklosporynę, rapamycynę, takrolimus, deoksyspergualinę, mikrofenolanmofetyl, nifedypinę, nimodypinę, etopozyd, ibuprofen lub kwas a-liponowy.
- 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że substancję czynną stanowi cyklosporyna A.
- 8. Kompozycja według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, że zawiera poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego lub mieszaninę takich estrów, w których człon poliglicerynowy ma do 10 jednostek glicerynowych włącznie, zestryfikowanych resztami kwasowymi w liczbie od 1 do 10 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20.
- 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego zawiera związek wybrany z grupy obejmującej 2-czterostearynian, 3- jednooleiman, 3-stearynian, 6-dwuoleinian, 6-dwustearynian, 10-dwuoleinian, 10-czterooleinian, 10-dziesięcioołeinian lub 10-dziesięciostearynian poliglicerynowy albo mieszaniny tych związków.179 717
- 10. Kompozycja według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, że zawiera sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego lub mieszaninę takich estrów, w których człon sorbitanowy jest zestryfikowany resztami kwasowymi w liczbie od 1 do 3 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20.
- 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że jako sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego zawiera jednolaurynian, jednopalmitynian, jednostearynian, trój stearynian, jednooleiman, półtoraoleinian lub trójoleinian sorbitanowy albo mieszaniny tych związków.
- 12. Kompozycja według zastrz. 1 albo 6, znamienna tym, że jako farmaceutycznie tolerowany olej zawiera olej z orzeszków ziemnych, olej sezamowy, olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej kukurydziany, olej sojowy, olej rącznikowy, olej z nasion bawełny, olej rzepakowy, olej z ostu, olej z nasion winogronowych, olej rybi lub olej obojętny, a ponadto zawiera niejonową substancję powierzchniowo czynną ze składnikiem hydrofitowym, mającym 15-60 jednostek tlenku etylenu.
- 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego lub mieszaninę takich estrów, w których człon poliglicerynowy ma do 10 jednostek glicerynowych włącznie, zestryfikowanych resztami kwasowymi w liczbie od 1 do 10 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgła, wynoszącej od 8 do 20.
- 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego zawiera związek wybrany z grupy obejmującej 2-czterostearynian, 3-jednooleinian, 3-stearynian, 6-dwuoleinian, 6-dwustearynian, 10-dwuoleinian, 10-czteroolemian, 10-dziesięciooleinian lub 10-dziesięciostearynian poliglicerynowy albo mieszaniny tych związków.
- 15. Kompozycja według zastrz. 12 albo 13, znamienna tym, ze zawiera sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego lub mieszaninę takich estrów, w których człon sorbitanowy jest zestryfikowany resztami kwasowymi w liczbie od 1 do 3 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20.
- 16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że jako sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego zawiera jednolaurynian, jednopalmitynian, jednostearynian, trój stearynian, jednooleinian, półtoraoleinian lub trójoleinian sorbitanowy albo mieszaniny tych związków.
- 17. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że substancję czynną stanowi cyklosporyna A.
- 18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że zawiera poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego lub mieszaninę takich estrów, w których człon poliglicerynowy ma do 10 jednostek glicerynowych włącznie, zestryfikowanych resztami kwasowymi w liczbie od 1 do 10 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20.
- 19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jako poliglicerynowy ester kwasu tłuszczowego zawiera związek wybrany z grupy obejmującej 2-czterostearynian, 3-jednooleiman, 3-stearynian, 6-dwuoleinian, 6-dwustearynian, 10-dwuoleinian, 10-czterooleinian, 10-dziesięciooleinian lub 10-dziesięciostearynian poliglicerynowy albo mieszaniny tych związków.
- 20. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, ze zawiera sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego lub mieszaninę takich estrów, w których człon sorbitanowy jest zestryfikowany resztami kwasowymi w liczbie od 1 do 3 nasyconych lub nienasyconych kwasów karboksylowych o parzystej liczbie atomów węgla, wynoszącej od 8 do 20.
- 21. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że jako sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego zawiera jednolaurynian, jednopalmitynian, jednostearynian, trój stearynian, jednooleiman, półtoraoleinian lub trójoleinian sorbitanowy albo mieszaniny tych związków.* * *179 717
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4322826A DE4322826A1 (de) | 1993-07-08 | 1993-07-08 | Pharmazeutisches Präparat |
PCT/EP1994/002238 WO1995001785A1 (de) | 1993-07-08 | 1994-07-08 | Pharmazeutische präparate für schwerlösliche wirkstoffe |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL312255A1 PL312255A1 (en) | 1996-04-01 |
PL179717B1 true PL179717B1 (pl) | 2000-10-31 |
Family
ID=6492300
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94312255A PL179717B1 (pl) | 1993-07-08 | 1994-07-08 | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trudno rozpuszczalna substancje czynnaw kompozycji nosnikowej PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP1092429B1 (pl) |
JP (4) | JPH08512303A (pl) |
KR (2) | KR100386533B1 (pl) |
CN (2) | CN1313154C (pl) |
AT (3) | ATE201985T1 (pl) |
AU (2) | AU689486B2 (pl) |
BR (1) | BR9407002A (pl) |
CA (2) | CA2164100A1 (pl) |
CY (2) | CY2308B1 (pl) |
CZ (1) | CZ291401B6 (pl) |
DE (6) | DE4322826A1 (pl) |
DK (3) | DK0710103T3 (pl) |
ES (3) | ES2218046T3 (pl) |
FI (2) | FI116197B (pl) |
GR (1) | GR3036571T3 (pl) |
HU (2) | HU228127B1 (pl) |
NO (2) | NO306929B1 (pl) |
NZ (2) | NZ269552A (pl) |
PL (1) | PL179717B1 (pl) |
PT (2) | PT1092429E (pl) |
RU (1) | RU2140291C1 (pl) |
SI (1) | SI1092429T1 (pl) |
SK (1) | SK280615B6 (pl) |
WO (2) | WO1995001786A1 (pl) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
GB9409778D0 (en) | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Dumex Ltd As | Compositions |
US6413536B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US6696413B2 (en) * | 1995-06-16 | 2004-02-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical preparation with cyclosporin A |
FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
GB9514878D0 (en) * | 1995-07-20 | 1995-09-20 | Danbiosyst Uk | Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles |
GB2317562B (en) * | 1995-07-20 | 1999-08-18 | Danbiosyst Uk | Lipid vehicle drug delivery composition containing vitamin E |
US5597582A (en) * | 1995-09-12 | 1997-01-28 | Sanofi | Oral gel capsule formulation of 1,2,4-benzotriazine oxides |
DE19549852B4 (de) * | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
CZ288631B6 (cs) * | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
CZ288739B6 (cs) * | 1996-08-01 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
GB9705813D0 (en) * | 1997-03-20 | 1997-05-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
KR20010006070A (ko) * | 1997-04-11 | 2001-01-15 | 후지야마 아키라 | 의약조성물 |
US6365180B1 (en) * | 1998-01-20 | 2002-04-02 | Glenn A. Meyer | Oral liquid compositions |
ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
US7030155B2 (en) | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
GB2344520A (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-14 | Phares Pharm Res Nv | Pharmaceutical carriers comprising lipids and polymers |
WO2001024780A2 (en) * | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Natco Pharma Limited | Soft gel capsule resistant to gastric juices |
US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
JP4388743B2 (ja) * | 2000-11-24 | 2009-12-24 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | 水溶性内服液剤 |
DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
CA2470230C (en) | 2001-12-14 | 2012-01-24 | Jagotec Ag | Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof |
KR100533458B1 (ko) | 2002-07-20 | 2005-12-07 | 대화제약 주식회사 | 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법 |
GB2391473B (en) * | 2002-08-02 | 2004-07-07 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
EP1603560A1 (en) | 2003-02-06 | 2005-12-14 | Cipla Ltd. | Topical immunotherapy and compositions for use therein |
JPWO2004073692A1 (ja) * | 2003-02-18 | 2006-06-01 | 山下 伸二 | 難水溶性薬物のハードカプセル剤 |
ES2592504T3 (es) * | 2003-07-17 | 2016-11-30 | Banner Life Sciences, LLC | Preparaciones de liberación controlada |
EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
TW200616681A (en) * | 2004-10-05 | 2006-06-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine capsules |
GB0425255D0 (en) * | 2004-11-16 | 2004-12-15 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
BRPI0614417A2 (pt) * | 2005-07-28 | 2011-03-29 | Reliant Pharmaceuticals Inc | composições farmacêuticas compreendendo bloqueadores de canais de cálcio de dihidropiridina e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas |
GB0526419D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-08 | Cyclacel Ltd | Formulation |
DK2117521T3 (da) | 2006-11-03 | 2012-09-03 | Durect Corp | Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain |
EP1952807A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-08-06 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Sirolimus formulation |
ITMI20070720A1 (it) * | 2007-04-06 | 2008-10-07 | Monteresearch Srl | Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
CN104997774A (zh) * | 2009-04-10 | 2015-10-28 | 齐海燕 | 新的抗衰老试剂及其鉴别方法 |
CN102647971B (zh) | 2009-10-12 | 2016-03-16 | 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 | 用于包含美洛昔康的组合物的容器 |
WO2011107150A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
JP5970224B2 (ja) | 2011-07-11 | 2016-08-17 | 株式会社日本自動車部品総合研究所 | 内燃機関用のスパークプラグ |
KR20140071913A (ko) * | 2012-12-04 | 2014-06-12 | 삼성정밀화학 주식회사 | 식품 조성물 및 이를 포함하는 연질 캡슐 |
SG11201508358RA (en) * | 2013-04-09 | 2015-11-27 | Boston Biomedical Inc | 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
ES2858517T3 (es) * | 2014-11-07 | 2021-09-30 | Sublimity Therapeutics Ltd | Composiciones que comprenden ciclosporina |
US20170072058A1 (en) | 2014-11-21 | 2017-03-16 | Solipharma Llc | Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof |
ES2897475T3 (es) | 2016-04-20 | 2022-03-01 | Veroscience Llc | Composición y método para el tratamiento de trastornos metabólicos |
CA3078723A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Nachiappan Chidambaram | Oral testosterone undecanoate therapy |
WO2019079623A1 (en) * | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Veroscience Llc | ENHANCED BROMOCRIPTINE FORMULATIONS |
PT3765024T (pt) * | 2018-03-14 | 2024-02-19 | Kandy Therapeutics Ltd | Formulação farmacêutica inovadora que compreende antagonistas duplos dos recetores nk-1/nk-3 |
CN108853044B (zh) * | 2018-07-06 | 2020-11-06 | 郑州明泽医药科技有限公司 | 一种硝苯地平缓释片及其制备方法 |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
KR102524312B1 (ko) * | 2020-12-15 | 2023-04-21 | 윤관식 | 엑디스테로이드 함유 수용성 유화 조성물 |
KR102583074B1 (ko) * | 2021-01-25 | 2023-09-25 | 윤관식 | 천연 폴리페놀 화합물 함유 수용성 유화 조성물 |
WO2022131656A1 (ko) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | 윤관식 | 알칼로이드 함유 수용성 유화 조성물 |
CN113041236B (zh) * | 2021-03-23 | 2023-03-10 | 广州新济药业科技有限公司 | 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1132518A (en) * | 1965-02-18 | 1968-11-06 | Richardson Merrell Inc | Medicinal composition |
IT1090703B (it) * | 1976-12-03 | 1985-06-26 | Scherer Ltd R P | Perfezionamento nelle composizioni utili quali veicolo per farmaci |
GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
GB8630273D0 (en) * | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
CA2017507C (en) * | 1989-05-25 | 1996-11-12 | Gary Van Nest | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
JPH0525037A (ja) * | 1991-07-01 | 1993-02-02 | Upjohn Co:The | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
-
1993
- 1993-07-08 DE DE4322826A patent/DE4322826A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-07-08 CN CNB031522890A patent/CN1313154C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 KR KR1019960700026A patent/KR100386533B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 EP EP00122248A patent/EP1092429B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 WO PCT/EP1994/002248 patent/WO1995001786A1/de active IP Right Grant
- 1994-07-08 NZ NZ269552A patent/NZ269552A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 EP EP94923715A patent/EP0710104B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 KR KR1019960700042A patent/KR100359044B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 CZ CZ199645A patent/CZ291401B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 ES ES00122248T patent/ES2218046T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 DE DE4494850T patent/DE4494850D2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-08 DK DK94922269T patent/DK0710103T3/da active
- 1994-07-08 EP EP94922269A patent/EP0710103B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 DK DK00122248T patent/DK1092429T3/da active
- 1994-07-08 RU RU96102012A patent/RU2140291C1/ru active
- 1994-07-08 CA CA002164100A patent/CA2164100A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-08 JP JP7503833A patent/JPH08512303A/ja active Pending
- 1994-07-08 DE DE59410365T patent/DE59410365D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 AT AT94922269T patent/ATE201985T1/de active
- 1994-07-08 HU HU9503965A patent/HU228127B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 AU AU73457/94A patent/AU689486B2/en not_active Expired
- 1994-07-08 SI SI9430465T patent/SI1092429T1/xx unknown
- 1994-07-08 DK DK94923715T patent/DK0710104T3/da active
- 1994-07-08 AT AT94923715T patent/ATE172876T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 DE DE59409787T patent/DE59409787D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 SK SK19-96A patent/SK280615B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 JP JP7503830A patent/JPH08512301A/ja active Pending
- 1994-07-08 DE DE59407239T patent/DE59407239D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-08 CN CN94192714A patent/CN1121853C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 WO PCT/EP1994/002238 patent/WO1995001785A1/de active IP Right Grant
- 1994-07-08 ES ES94922269T patent/ES2159564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 DE DE4494851T patent/DE4494851D2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-08 PL PL94312255A patent/PL179717B1/pl unknown
- 1994-07-08 AU AU73850/94A patent/AU7385094A/en not_active Abandoned
- 1994-07-08 NZ NZ269808A patent/NZ269808A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 PT PT00122248T patent/PT1092429E/pt unknown
- 1994-07-08 BR BR9407002A patent/BR9407002A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-08 ES ES94923715T patent/ES2124420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 CA CA002166204A patent/CA2166204C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-08 PT PT94922269T patent/PT710103E/pt unknown
- 1994-07-08 AT AT00122248T patent/ATE261720T1/de active
- 1994-07-08 HU HU9503868A patent/HU223073B1/hu active IP Right Grant
-
1996
- 1996-01-03 FI FI960032A patent/FI116197B/fi active IP Right Grant
- 1996-01-04 FI FI960042A patent/FI116714B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-01-05 NO NO960062A patent/NO306929B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-05 NO NO960069A patent/NO306763B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-10 GR GR20010401428T patent/GR3036571T3/el unknown
-
2002
- 2002-12-12 CY CY0200068A patent/CY2308B1/xx unknown
-
2005
- 2005-09-08 CY CY0500049A patent/CY2604B2/xx unknown
-
2009
- 2009-02-04 JP JP2009023837A patent/JP2009138008A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-03-24 JP JP2011066324A patent/JP2011153150A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL179717B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trudno rozpuszczalna substancje czynnaw kompozycji nosnikowej PL PL PL PL PL PL PL PL | |
US20020099067A1 (en) | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents | |
US6284268B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil | |
US20020049158A1 (en) | Oral drug composition containing a verapamil derivative as a drug-absorption promotor | |
AU3043400A (en) | Cyclosporin solution | |
KR100569595B1 (ko) | 가용성 심바스타틴의 연질캡슐제 조성물 및 그의제조방법 | |
JPH07267875A (ja) | オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤 |