DE19918434A1 - Feste Pharmazeutische Formulierungen von säurelabilen Protonenpumpenblockern - Google Patents

Feste Pharmazeutische Formulierungen von säurelabilen Protonenpumpenblockern

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Abstract

Feste Zubereitung, enthaltend als aktive Substanz einen säurelabilen Protonenpumpenblocker, wobei die aktive Substanz röntgenamorph vorliegt und molekulardispers in eine Hilfsstoffmatrix eingebettet ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft feste Zubereitungen eines säurelabilen Protonenpumpenblockers als aktive Substanz, in denen die aktive Substanz röntgenamorph in Form einer festen Lösung vorliegt. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen.
Säurelabile Protonenpumpenblocker im Sinne dieser Erfindung sind insbesondere säurelabile Benzimidazole wie beispielsweise Pantoprazol, Lansoprazol, Pariprazol, Lemnoprazol sowie ins­ besondere Omeprazol.
Omeprazol gehört zur Substanzklasse der sog. Protonenpumpen­ blocker. Es hemmt direkt und dosisabhängig das Enzym H+/K+-ATPase ("Protonenpumpe"), das in der Belegzelle des Magens für die Sezernierung der Magensäure verantwortlich ist. Omeprazol hat sich in der Therapie von Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi, Refluxösophagitis und Zollinger-Ellision-Syndrom bewährt. Dabei kommen parenterale und feste perorale Arzneimittel zur Anwendung.
Omeprazol wird im oberen Duodenum resorbiert, wobei die maxi­ malen Plasmakonzentrationen 1 bis 3 Stunden nach Applikation erreicht werden.
Omeprazol zersetzt sich unter sauren Bedingungen sowie bei thermischer Belastung sehr schnell zu unwirksamen Verbindungen. Dieser Vorgang ist mit einer braun-violett-Färbung des weißen Omeprazol-Pulvers verbunden. Zur Verhinderung der Unerwünschten säurebedingten Abbaureaktionen müssen perorale Omeprazol- Formulierungen vollständig gegen Magensaft geschützt werden, damit der Wirkstoff unbeschadet bis zum Resorptionsort im Duodenum vordringen kann.
DE-A 12 04 363 beschreibt eine Arzneiform, bestehend aus drei unterschiedlichen Schichten. Die erste Schicht ist im Magen löslich, im Darm aber unlöslich. Die zweite Schicht ist wasser­ löslich (unabhängig vom pH-Wert) und die dritte (äußere) Schutz­ schicht ist ein magensaftresistenter Überzug. Nachteilig an einer solchen Form ist jedoch, daß sie im Darm nur langsam aufgelöst wird und daher der Wirkstoff ebenfalls nur langsam freigesetzt wird. Im Fall von Omeprazol wird jedoch eine schnell freisetzende Formulierung benötigt.
Die EP-A 240904 beschreibt Arzneiformen, in denen der Wirkstoff mit Hilfe der Schmelzextrusion molekular dispers in eine Polymer­ matrix eingebettet wird. Solche Arzneiformen sind in der Lage, den WS sehr schnell freizusetzen. Nachteilig an dieser Form ist jedoch, daß während der Herstellung Temperaturbelastungen auf­ treten, die im Fall des Omeprazols zu einer Degradation führen.
EP-0 496 437 beschreibt Pelletkerne bzw. Tabletten, die Omeprazol oder ein Alkalisalz von Omeprazol zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthalten und mit einer Schicht wasser­ löslicher, filmbildender Hilfsstoffe, die bevorzugt alkalisch reagieren, sowie mit einem magensaftresistenten Endfilm überzogen sind.
In der EP-A 0 239 200 ist die Verwendung von basischen Magnesium­ salzen und/oder basischen Calciumsalzen zur Stabilisierung von Benzimidazol-Derivaten beschrieben.
Der hier beschriebene Stand der Technik zeigt, daß vielfältige Ansätze verfolgt worden sind, um eine möglichst geeignete Formulierung eines Protonenpumpenblockers bereitzustellen. Dies bedeutet konkret, daß eine Formulierung gesucht wird, die bei Lagerung eine gute chemische Stabilität aufweist, die eine Zer­ setzung des Wirkstoffes im sauren Magensaft unterbindet, gleich­ zeitig aber im alkalischen Milieu den Wirkstoff möglichst schnell freigibt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine für die orale Verabreichung geeignete Darreichungsform von Protonenpumpen­ blockern zu finden, die bei Lagerung eine gute chemische Stabilität aufweist, die eine Zersetzung des Wirkstoffes im sauren Magensaft unterbindet und gleichzeitig aber im alkalischen Milieu den Wirkstoff möglichst schnell freigibt.
Demgemäß wurden feste Zubereitungen sowie ein Verfahren zu deren Herstellung gefunden, in denen die aktive Substanz röntgenamorph in Form einer molekulardispersen Verteilung in einer Polymer­ matrix vorliegt.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der säurelabile Protonenpumpeninhibitor molekular dispers in eine aus einen oder mehreren Polymeren bestehende Matrix eingebettet.
Als Polymere eigenen sich: Gelatine wie Rindergelatine, Schweine­ gelatine oder Fischgelatine, Stärke, Dextrin, Pektin, Gummiarabi­ cum, Ligninsulfonate, Chitosan, Polystyrolsulfonat, Alginate, Kasein, Kaseinat Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydro­ xypropylcellulose, Milchpulver, Dextran, Vollmilch oder Mager­ milch oder Mischungen dieser Schutzkolloide. Weiterhin eignen sich Homo- und Copolymere auf Basis folgender Monomeren: Ethylen­ oxid, Propylenoxid, Maleinsäureanhydrid, Milchsäure, α- und. β-As­ paraginsäure, N-Vinylpyrrolidon, Vinylacetat, insbesondere Poly­ vinylpyrrolidon mit K-Werten nach Fikentscher von 12 bis 100 sowie Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat wie VP/­ VAc-60/40. Besonders bevorzugt wird eine der genannten Gelatine- Typen eingesetzt, insbesondere sauer oder basisch abgebaute Gela­ tine mit Bloom-Zahlen im Bereich von 0 bis 250, ganz besonders bevorzugt Gelatine A 100, A 200, B 100 und B 200 sowie niedermo­ lekulare, enzymatisch abgebaute Gelatinetypen mit der Bloom- Zahl 0 und Molekulargewichten von 15000 bis 25000 D wie zum Bei­ spiel Collagel A und Gelitasol P (Firma Stoess, Eberbach) sowie Mischungen dieser Gelatine-Sorten.
Weiterhin eignen sich auch magensaftresistente Polymere auf Acrylatbasis vom Eudragit®-Typ.
Weiterhin enthalten die Zubereitungen niedermolekulare ober­ flächenaktive Verbindungen. Als solche eignen sich vor allem amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen. Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20 in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylweinsäure, Polyglycerinfettsäureester wie z. B. das Monostearat des Tri­ glycerins, Sorbitanfettsäureester, Propylenglykolfettsäureester, 2-(2'-stearoyllactyl)-milchsaure Salze und Lecithin. Bevorzugt wird Ascorbylpalmitat eingesetzt.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten werden erfindungsgemäß so gewählt, daß die Zubereitungen 1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 60 Gew.-%, an aktiver Substanz, 1 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 90 Gew.-%, eines oder mehrerer Polymere und 0 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0 bis 20 Gew.-%, eines oder mehrerer nieder­ molekularer Stabilisatoren enthält. Die Gewichtsprozentangaben beziehen sich auf ein Trockenpulver.
Zusätzlich können die Zubereitungen noch Antioxidantien und/oder Konservierungsmittel zum Schutz des Wirkstoffs enthalten.
Geeignete Antioxidantien oder Konservierungsstoffe sind bei­ spielsweise α-Tocopherol, t-Butyl-hydroxytoluol, t-Butylhydroxy­ anisol, Lecithin, Ethoxyquin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure, Natriumbenzoat oder Ascorbylpalmitat. Die Anti­ oxidantien bzw. Konservierungsstoffe können in Mengen von 0 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Geamtmenge der Zubereitung, enthalten sein.
Weiterhin können die Zubereitungen noch Weichmacher zur Erhöhung der Stabilität des Endprodukts enthalten. Geeignete Weichmacher sind beispielsweise Zucker und Zuckeralkohole wie Saccharose, Glukose, Laktose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Xylit oder Glycerin. Bevorzugt wird als Weichmacher Laktose eingesetzt. Die Weichmacher können in Mengen von 0 bis 50 Gew.-% enthalten sein.
Weitere galenische Hilfsmittel wie Bindemittel, Sprengmittel, Geschmacksstoffe, Vitamine, Farbstoffe, Netzmittel, den pH-Wert beeinflussende Zusätze (vgl. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978) können ebenfalls über das organische Lösungsmittel oder die wäßrige Phase eingebracht werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst eine Lösung der aktiven Substanz, des Polymers und ggf. der weiteren oben genannten Substanzen in einem geeigneten Lösungs­ mittel hergestellt. Der Gesamt-Feststoffgehalt der Lösung liegt zwischen 0,5 und 40 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 1 und 20 Gew.-%.
Als Lösungsmittel geeignet sind Wasser, organische Lösungsmittel sowie homogene Mischungen aus diesen Komponenten. Bevorzugt werden bei den organischen Lösungsmitteln Alkohole, Ester, Ketone und Acetale eingesetzt. Insbesondere verwendet man Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Aceton.
Bei der Verwendung von Wasser oder wäßrigen Lösungen wird der pH- Wert vor dem Lösen des Wirkstoffs auf einen Wert < 7 eingestellt, bevorzugt zwischen 8 und 10. Die pH-Wert Einstellung erfolgt mit Hilfe von Substanzen, die einen pKS-Wert von < 7 aufweisen. Bevorzugt werden Metallhydroxide, Metallcarbonate, Metall­ phosphate, Metallacetate eingesetzt. Besonders bevorzugt verwen­ det man Natriumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Ka­ liumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumhydrogenphosphat, Natrium­ dihydrogenphosphat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat und Magnesi­ umcarbonat.
Vorzugsweise erfolgt die pH-Einstellung mit Ammoniakwasser. Der Ammoniumgehalt der fertigen Trockenpulver liegt unter der Nach­ weisgrenze von Ammoniak (Nachweisgrenze 0,1 Gew.-%).
Die so hergestellte Lösung wird in ein Trockenpulver über­ führt. Dies ist z. B. mit Hilfe eines Sprühprozesses möglich. Die Temperatur am Sprühkopf beträgt dabei zwischen 70 und 130°C, bevorzugt zwischen 80 und 110°C.
Ebenso kann die Lösung mit Hilfe der Gefriertrocknung oder im Wirbelbett in ein Trockenpulver überführt werden.
Die erfindungsgemäßen festen Omeprazol-Zubereitungen ermöglichen im Vergleich zu einer Formulierung, in der das Omeprazol in kristalliner Form vorliegt, eine schnellere Wirkstoff-Frei­ setzung.
Die erfindungsgemäßen festen Zubereitungen zeigen dabei eine gute chemische Stabilität. Dies gilt auch für Zubereitungen, die keine nachweisbaren basischen Substanzen enthalten. Eine solche gute Stabilität war gemäß dem Stand der Technik nicht zu erwarten.
Die erfindungsgemäßen festen Zubereitungen lassen sich mit Hilfe eines Sprühverfahrens aus einer flüssigen Lösung herstellen. Bei diesem Verfahren treten Temperaturen auf, die normalerweise zu einer Wirkstoff-Degradation führen. Überraschenderweise tritt ein solcher Wirkstoffabbau hier nicht auf.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Trockenpulver lassen sich in magensaftresistene dünndarmlösliche Hartgelatine-Kapseln füllen oder aber in konventionellen Formulierungen in Tabletten ver­ pressen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen lassen sich auch für Kombina­ tionsarzneiformen einsetzen, beispielsweise in Kombination mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Analgetika, Antibiotika wie Erythromycin oder Clarithromycin, oder mit Motilitätsverbesse­ rern.
Beispiele Herstellbeispiel 1 Herstellung eines Omeprazol-Trockenpulvers mit einem Wirkstoff­ gehalt im Bereich von 30% a) Herstellung der Lösung
4,8 g Gelatine A 100 werden bei 70°C unter Rühren in 600 g VE-Wasser gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden unter Rühren weitere 120 g Aceton, 0,8 g Ascorbylpalmitat und 4 g Lactose in die Lösung eingerührt. Anschließend wird mit 1 molarer Natronlauge die Lösung auf pH = 10 gestellt. Danach werden in der alkalisch gestellten Lösung 4 g Omeprazol gelöst.
Durch Sprühtrocknung wurde ein amorphes Trockenpulver mit einem Omeprazol-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von 29,3 Gew.-% erhalten.
b) Röntgenweitwinkelstreuung
In Fig. 1 sind die Streukurven vom Omeprazol (Kurve a) und vom Trockenpulver (Kurve b) gemäß 1a abgebildet. Das Omeprazol Ausgangsmaterial ist, wie das durch eine Reihe scharfer Interferenzen ausgezeichnete Röntgendiagramm belegt, kristallin. Im Gegensatz dazu weist die Streukurve des Trockenpulvers nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie für ein amorphes Material typisch sind. Der Wirkstoff liegt im nach 1a hergestellten Trockenpulver demnach röntgen­ amorph vor. Dies gilt auch für die sonst kristallinen Hilfs­ stoffe Lactose und Ascorbylpalmitat.
c) Hochaufgelöste 13C-Festkörper-NMR
In Fig. 2 sind die hochaufgelösten 13C Festkörper NMR Spektren vom Omeprazol (Kurve a) und vom Trockenpulver (Kurve b) gemäß 1a abgebildet. Der reine Wirkstoff Omeprazol zeigt scharfe Signale, wie das für kristalline Substanzen typisch ist. Im Gegensatz dazu weist das 13C NMR Spektrum des Trockenpulvers stark verbreiterte Wirkstoffsignale auf, wie sie für ein amorphes Material mit einer Vielzahl an realisierten Konformationen und regellosen Packungen der Moleküle typisch ist.
Neben den rein spektroskopischen Messungen sind sog. T1rho(H) Messungen mit 13C Detektion durchgeführt worden. Hierbei wird der Austausch von Spinenergie zwischen 1H Kernen ("Spin­ diffusion") dazu benutzt, um auf einer Längenskala von ca. 1 nm etwas über räumliche Nachbarschaftsverhältnisse der einzelnen Komponenten auszusagen. Gemeinsames Relaxations­ verhalten (= parallele Gerade bei logarithmischer Auftragung der Signalamplituden vs. Zeit) besagt, daß die betreffenden Strukturen sich in einem mittleren Abstand von < 1 nm befinden, d. h., molekular gemischt sind.
In Fig. 3 ist das T1rho(H) Verhalten von Omeprazol (Kurve a) und der Matrix (Kurve b) aus dem Herstellbeispiel 1b auf­ getragen. Das Signal für das Omeprazol entstammt aus einem für das Omeprazol typischen Signal von 126,4 ppm, das nicht von einem Signal der Matrix überdeckt wird (vgl. Fig. 2). Das Signal für die Matrix entstammt aus einem für die Matrix typischen Signal von 172,7 ppm, das nicht von einem Signal des Omeprazols überdeckt wird (vgl. Fig. 2). Es ist gut zu erkennen, daß beide Geraden parallel verlaufen. Dieser Ver­ lauf zeigt das Vorhandensein einer molekularen Mischung von Wirkstoff und Matrix an.
In Fig. 3 ist das T1rho(H) Verhalten von Omeprazol (Kurve c) und der Matrix (Kurve d) einer physikalischen Mischung von kristallinem Omeprazol und denselben Hilfsstoffen und der­ selben Zusammensetzung wie aus dem Herstellbeispiel 1a auf­ getragen. Das Signal für das Omeprazol entstammt aus einem für das Omeprazol typischen Signal von 125,3 ppm, das nicht von einem Signal der Matrix überdeckt wird (vgl. Fig. 2). Das Signal für die Matrix entstammt aus einem für die Matrix typischen Signal von 175,7 ppm, das nicht von einem Signal des Omeprazols überdeckt wird (vgl. Fig. 2). Es ist gut zu erkennen, daß in diesem Fall die Geraden eine unterschiedli­ che Steigung haben. Dieser Verlauf zeigt, daß Wirkstoff und Matrix nicht in Form einer molekularen Mischung vorliegen.
Herstellbeispiel 2 Herstellung eines Omeprazol-Trockenpulvers mit einem Wirkstoff­ gehalt im Bereich von 30% a) Herstellung der Lösung
In einer Mischung aus 600 g Wasser und 120 g Aceton werden bei Raumtemperatur 0,8 g Ascorbylpalmitat und 8,8 g Kollidon 17 PF gelöst. Anschließend wird mit 1 molarer Natronlauge die Lösung auf pH = 10 gestellt. Danach werden in der alkalisch gestellten Lösung 4 g Omeprazol gelöst.
Durch Sprühtrocknung wurde ein amorphes Trockenpulver mit einem Omeprazol-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von 29,2 Gew.-% erhalten.
b) Röntgenweitwinkelstreuung
In Fig. 1 sind die Streukurven vom Omeprazol (Kurve a) und vom Trockenpulver (Kurve c) gemäß 2a abgebildet. Das Omeprazol Ausgangsmaterial ist, wie das durch eine Reihe scharfer Interferenzen ausgezeichnete Röntgendiagramm belegt, kristallin. Im Gegensatz dazu weist die Streukurve des Trockenpulvers nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie für ein amorphes Material typisch sind. Der Wirkstoff liegt im nach 2a hergestellten Trockenpulver demnach röntgen­ amorph vor. Dies gilt auch für den sonst kristallinen Hilfs­ stoff Ascorbylpalmitat.
Herstellbeispiel 3 Herstellung eines Omeprazol-Trockenpulvers mit einem Wirkst off­ gehalt im Bereich von 30% a) Herstellung der Lösung
In 300 g 25%iger ammoniakalischer Lösung werden bei Raum­ temperatur 18 g Kollidon 17 PF gelöst. Danach werden in dieser Lösung 8 g Omeprazol gelöst.
Durch Sprühtrocknung wurde ein amorphes Trockenpulver mit einem Omeprazol-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von 30,7 Gew.-% erhalten. Der Ammonium-Gehalt in der Probe lag bei 140 ppm.
b) Röntgenweitwinkelstreuung
In Fig. 1 sind die Streukurven vom Omeprazol (Kurve a) und vom Trockenpulver (Kurve d) gemäß 3a abgebildet. Das Omeprazol Ausgangsmaterial ist, wie das durch eine Reihe scharfer Interferenzen ausgezeichnete Röntgendiagramm belegt, kristallin. Im Gegensatz dazu weist die Streukurve des Trockenpulvers nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie für ein amorphes Material typisch sind. Der Wirkstoff liegt im nach 3a hergestellten Trockenpulver demnach röntgen­ amorph vor.
Herstellbeispiel 4 Herstellung eines Omeprazol-Trockenpulvers mit einem Wirkstoff­ gehalt im Bereich von 30 % a) Herstellung der Lösung
4,8 g Fisch-Gelatine mit Molekulargewichtsanteilen von 103 bis 107 D werden bei 70°C unter Rühren in 600 g VE-Wasser gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden unter Rühren weitere 120 g Aceton, 0,8 g Ascorbylpalmitat und 4 g Lactose in die Lösung eingerührt. Anschließend wird mit 25%iger ammoniakalischer Lösung auf pH = 9 gestellt. Danach werden in der alkalisch gestellten Lösung 4 g Omeprazol gelöst.
Durch Sprühtrocknung wurde ein amorphes Trockenpulver mit einem Omeprazol-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von 29,5 Gew.-% erhalten. Der Ammonium-Gehalt in der Probe lag bei 120 ppm.
b) Röntgenweitwinkelstreuung
In Fig. 1 sind die Streukurven vom Omeprazol (Kurve a) und vom Trockenpulver (Kurve e) gemäß 4a abgebildet. Das Omeprazol Ausgangsmaterial ist, wie das durch eine Reihe scharfer Interferenzen ausgezeichnete Röntgendiagramm belegt, kristallin. Im Gegensatz dazu weist die Streukurve des Trockenpulvers nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie für ein amorphes Material typisch sind. Der Wirkstoff liegt im nach 4a hergestellten Trockenpulver demnach röntgen­ amorph vor. Dies gilt auch für die sonst kristallinen Hilfs­ stoffe Lactose und Ascorbylpalmitat.
Herstellung von magensaftresistenten Kapseln
70 mg Sprüheinbettung mit Omeprazol wurden mit 70 mg D-Mannit in einer Kapsel Gr. 1 gefüllt. Die so befüllten Hartgelatinekapseln wurden magensaftresistent gekoatet:
Coatingrezeptur:
129,5 g Kollicoat MAE 30 DP (30%ig)
3,9 g PEG 6000
1,8 g PEG 400
9,1 g Talcum
114,7 g VE Wasser
Der Coatingprozess erfolgte in einem Aeromatik Strea 1 mit Granu­ liertopfeinsatz unter Verwendung folgender Parameter:
Kapselmenge: 20
Trockentemp: 30°C
Zerstäuberdruck: 2 bar
Abblasdruck: 3,5 bar
Luftmenge: Reglerstellung 6-7
Pumpe (Watson Marlow): Stellung 5-9
Pro Kapsel wurden 56,9 mg Coating aufgetragen.

Claims (9)

1. Feste Zubereitung, enthaltend als aktive Substanz einer säurelabilen Protonenpumpenblocker, wobei die aktive Substanz röntgenamorph vorliegt und molekulardispers in eine Hilfs­ stoffmatrix eingebettet ist.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, enthaltend als Matrixbestandteil ein Homo- oder Copolymer des N-Vinylpyrrolidons.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, enthaltend als Matrixbestandteil Gelatine.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend eine niedermolekulare oberflächenaktive Verbindung.
5. Zubereitung nach Anspruch 4, enthaltend als oberflächenaktive Verbindung Ascorbylpalmitat.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend als aktive Substanz ein säurelabiles Benzimidazol.
7. Zubereitung nach Anspruch 6, enthaltend als aktive Substanz Omeprazol.
8. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung der aktiven Substanz und des Matrixmaterials in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel herstellt und dieser Lösung anschließend das Lösungsmittel entzieht.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser eingesetzt und der pH-Wert der wäßrigen Lösungen mit wäßrigem Ammoniak auf Werte von < 7 eingestellt wird.
DE19918434A 1999-04-23 1999-04-23 Feste Pharmazeutische Formulierungen von säurelabilen Protonenpumpenblockern Withdrawn DE19918434A1 (de)

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