TW201813643A - 杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物及其製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明有關於一種杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物及其製造方法。此杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物包含核心、包覆核心之藥物層、包覆藥物層之隔離層以及包覆隔離層之腸衣層。藉由控制隔離層的親水性聚合物之含量，可有效減少杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物在酸性環境下形成不純物的量，且其藥物釋出效率與市售產品相當。

Description

杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物及其製造 方法

本發明是有關於一種醫藥組成物及其製造方法，特別是有關於一種降低在酸性環境下形成不純物的杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物及其製造方法。

杜洛希酊(Duloxetine)為(+)-N-甲基-3-1(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺，其中以塩酸塩較為廣泛使用。杜洛希酊(Duloxetine)是屬於血清素和正腎上腺素再回收抑制劑類(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors；SNRIs)的藥物，目前臨床運用作為抗憂鬱劑，於人體的抗憂鬱作用主要在恢復腦部傳導物質的平衡。此外，杜洛希酊(Duloxetine)同時可用來治療糖尿病周邊神經病變引發的急性疼痛，以及治療壓抑性小便失禁症。

先前研究顯示，杜洛希酊於酸性條件下較不安定，易分解形成不純物，因此較適合調配成腸衣包覆醫藥組合物的劑型。腸衣包覆劑型可避免杜洛希酊於胃酸中被破壞。當此腸衣包覆醫藥組合物通過胃部進入十二指腸後，由 於環境中酸鹼值的提升，使腸衣逐漸溶解，可釋放出活性成分。此類的腸衣包覆醫藥組合物一般製成錠劑或微粒。

然而一般常見之腸衣物質仍具有酸性，若與杜洛希酊接觸後，容易產生不純物。另有文獻指出，杜洛希酊與部分腸衣物質於安定性試驗條件下，容易反應形成不純物，導致不純物含量超出藥品規格。

此外，杜洛希酊也會與許多腸衣物質反應形成一層緩慢溶解或甚至不溶之物質，使得微粒形式之腸衣包覆醫藥組合物有效成分的釋放效率不佳，甚至降低生體可用率。因此，有需要改善杜洛希酊腸衣包覆醫藥組合物對於藥物的保護效果。

台灣專利公告號第382596號公開一種具包含羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate；HPMCAS)之腸衣層之杜洛希酊腸衣丸劑，該發明利用分離層提供平滑的基質，使腸衣層能均勻塗覆，延長丸劑對酸性條件之抵抗能力，抑制藥劑與腸衣層中腸衣聚合物間之相互作用，同時保護藥劑免於光線之曝射，進而改善其安定性。該發明的腸衣層之材質包含HPMCAS，藉此延長杜洛希酊腸衣丸劑在酸性條件之抵抗能力。然而，該發明使用的分離層並不適用於所有腸衣材質，倘若分離層設計不佳，遭遇人體內胃腸蠕動較嚴苛之環境時，腸衣丸劑仍可能受到破壞而失去保護能力，致使藥物層與腸衣層接觸，形成一層緩慢溶解或甚至不溶之物質，或是活性成分接觸胃或腸道前端殘餘之胃酸造成 降解，導致最終活性成分釋放效率不佳及降低生體可用率。

另外，台灣專利公告號第I408130號公開一種度若西汀(即杜洛希酊)腸衣組合物，其可藉由腸衣控釋層及中間控釋層以具有腸衣效果，並達到保護及控釋之作用。其中，中間控釋層可提供平滑基質，其不因藥物層的形狀而有所不同，並可達到藥物的控釋釋出。然而，該發明之中間控釋層的設計無法有效阻隔杜洛希酊與腸衣物質於安定性試驗條件下反應形成不純物。

有鑑於此，亟需開發一種杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物及其製造方法，以改善習知腸衣包覆醫藥組成物的種種缺點。

因此，本發明之一態樣是在提供一種杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物，其係控制隔離層的親水性聚合物之含量，可有效減少杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物在酸性環境下形成不純物的量，且其藥物釋出效率與市售產品相當。

本發明之另一態樣係在提供一種杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物的製造方法，其係先利用噴霧包覆方式，於核心外分別形成藥物層、隔離層及腸衣層，藉此製得腸衣包覆劑型的醫藥組成物。

根據本發明之上述態樣，提出一種杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物。在一實施例中，此醫藥組成物可包括核心、包覆核心之藥物層、包覆藥物層之隔離層以及包覆隔離 層之腸衣層。在一實施例中，前述藥物層包含杜洛希酊或其醫藥可接受鹽以及第一親水性聚合物。前述隔離層可包括但不限於第二親水性聚合物以及醣類或其衍生物，其中基於杜洛希酊之使用量為100重量份，第二親水性聚合物之使用量可例如為23重量份至120重量份。前述腸衣層包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)及醫藥上可接受之賦形劑，且基於腸衣層之使用量為100重量份，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯之使用量可例如為40重量份至70重量份。

依據本發明一實施例，上述醣類包含蔗糖、葡萄糖、寡糖、半乳糖、乳糖)、甘露糖醇、葡萄糖醇、糊精及麥芽糊精。

依據本發明一實施例，上述核心之材料包含蔗糖、微晶纖維素、澱粉或上述任意組合。

依據本發明一實施例，上述杜洛希酊或其醫藥可接受鹽包括(+)-N-甲基-3-1(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺或其鹽酸鹽。

依據本發明一實施例，上述第一親水性聚合物與第二親水性聚合物為相同或不同。在一例示中，上述第一親水性聚合物及第二親水性聚合物可包括但不限於羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose；HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone；PVP)或醫藥上可接受之賦形劑。

依據本發明一實施例，上述腸衣層更可選擇性 包含醫藥學上可接受之增塑劑。在一例示中，前述醫藥學上可接受之增塑劑可包含但不限於檸檬酸三乙酯(triethyl citrate；TEC)或鄰苯二甲酸酯二乙酯(DEP)，且基於腸衣層之使用量為100重量份，醫藥學上可接受之增塑劑之使用量可例如為5重量份至20重量份。

根據本發明之另一態樣，提出一種膠囊。在一實施例中，此膠囊包含上述之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物。

根據本發明之再一態樣，提出一種杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物的製造方法。在一實施例中，此製造方法包含提供核心，接著利用第一溶液包覆前述核心，以形成藥物層。然後，利用第二溶液包覆前述藥物層，以形成隔離層。之後，利用第三溶液包覆前述隔離層，以形成腸衣層。在上述實施例中，形成前述藥物層、隔離層及腸衣層可利用流動床造粒設備，以噴霧包覆方式進行。

應用本發明之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物及其製造方法，其利用控制隔離層的親水性聚合物之含量，可有效減少杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物在酸性環境下形成不純物的量，且其藥物釋出效率與市售產品相當。

101/103/105‧‧‧曲線

為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之詳細說明如下：

〔圖1〕係繪示根據本發明數個實施例與市售產品之 杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物之溶離曲線圖。

承前所述，本發明提供一種杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物及其製造方法，其係利用控制隔離層的親水性聚合物之含量，可有效減少杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物在酸性環境下形成不純物的量，且其藥物釋出效率與市售產品相當。

申言之，本發明此處所稱的杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物，包括但不限於核心、包覆核心之藥物層、包覆藥物層之隔離層以及包覆隔離層之腸衣層。在一實施例中，前述藥物層可包括但不限於杜洛希酊或其醫藥可接受鹽以及第一親水性聚合物。前述隔離層可包括但不限於第二親水性聚合物以及醣類或其衍生物，其中醣類可包含蔗糖、葡萄糖、寡糖、半乳糖、乳糖)、甘露糖醇、葡萄糖醇、糊精及麥芽糊精。前述腸衣層係指羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)及醫藥上可接受之賦形劑。

核心

上述核心一般是以不具藥物活性且不與杜洛希酊發生反應之賦形劑製備而成的圓粒。在一實施例中，前述核心可使用習知的賦形劑，例如蔗糖(sucrose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose；MCC)、澱粉(starch)、上述任意組合或與上述材料相同之市售產品。

在一實施例中，上述核心之粒徑大小不拘，可 視所需包覆之藥物層、隔離層、腸衣層以及最終所需充填的膠囊大小而任意調整。然而，粒徑越小之核心，在後續包覆過程中，各層成分易相互沾黏，欲包覆均勻的難度較高。一般而言，上述核心的粒徑大小可為篩網號18至35，例如篩網號18至20、20至25、25至30或30至35。

藥物層

在一實施例中，上述藥物層可包括但不限於活性成分及一種或一種以上之第一親水性聚合物。在一例示中，前述活性成分可例如杜洛希酊或其醫藥可接受鹽。

本發明此處所稱的「杜洛希酊」可包括但不限於杜洛希酊或其醫藥可接受鹽，例如(+)-N-甲基-3-1(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺或其鹽酸鹽，其中以鹽酸鹽較為廣泛使用，但本發明不限於此。

在上述例示中，第一親水性聚合物可包含但不限於羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose；HPMC)及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone；PVP)。

在上其他實施例中，上述藥物層可選擇性添加增塑劑及/或抗黏劑。在一例示中，增塑劑的具體例子可包含但不限於檸檬酸三乙酯(triethyl citrate；TEC)、檸檬酸三丁酯(tributyl citrate；TBC)、聚乙二醇(polyethylene glycol；PEG)及丙三醇(glycerol)等。

在上述例示中，抗黏劑的具體例子可包含但不限於滑石粉(talc)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂酸鹽、硬 脂福馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)及膠體二氧化矽(colloidal silicon dioxide)等。

隔離層

在一實施例中，上述隔離層包覆於藥物層外側，具有保護及阻隔的作用。在一實施例中，上述隔離層可包括但不限於第二親水性聚合物以及醣類或其衍生物。在一例示中，第二親水性聚合物與第一親水性聚合物可為相同或不同。在另一例示中，第二親水性聚合物可包括但不限於羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其他醫藥上可接受之賦形劑。在此例示中，醫學上可接受之賦形劑的具體例子可如第一親水性聚合物的賦形劑所舉，在此不另贅述。

在一實施例中，上述醣類可包含但不限於蔗糖、葡萄糖、寡糖、半乳糖、乳糖)、甘露糖醇、葡萄糖醇、糊精及麥芽糊精。上述隔離層添加醣類或其衍生物，可使隔離層均勻包覆藥物層，也能使腸衣層均勻包覆隔離層，提高藥物層之活性成分的抗酸能力。

本發明之技術特徵在於控制隔離層的第二親水性聚合物之含量，藉此有效減少杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物在酸性環境下形成不純物的量，且其藥物釋出效率與市售產品相當。在一例示中，基於杜洛希酊之使用量為100重量份，第二親水性聚合物之使用量可例如為23重量份至120重量份。倘若第二親水性聚合物之使用量少於23重量份，則所得的醫藥組成物無法減少杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成 物在酸性環境下形成不純物的量。倘若第二親水性聚合物之使用量超過120重量份，則所得的醫藥組成物之藥物釋出效率可能無法與市售產品相當。

在此說明的是，隔離層包覆量可視需求而調整，若隔離層之厚度增加，可加大藥物層與腸衣層之間的距離，避免杜洛希酊與腸衣物質於安定性試驗條件下反應形成不純物。在此說明的是，習知技術使用親水性聚合物在用量提高時，可能會造成藥物釋出的困難，但在本發明利用加入水溶性佳的賦形劑的方式克服，故無此疑慮。

在其他實施例中，上述隔離層可選擇性加入醣類，可使隔離層包覆藥物層更加均勻，更可使得腸衣層包覆隔離層更加均勻，進一步提高藥物層之活性成分的抗酸能力。

腸衣層

由於杜洛希酊於酸性條件下較不安定，易分解而形成不純物，因此需將藥物製成具有腸衣包覆的劑型，使杜洛希酊通過胃部時避免接觸酸性環境。當杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物離開胃部而進入腸道時，因環境的酸鹼值提升，可使腸衣層逐漸溶解進而釋放出活性成份。

在一實施例中，上述腸衣層包覆於隔離層外側，具有抵抗酸性環境的能力。在一例示中，上述腸衣層可包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。一般而言，基於腸衣層之使用量為100重量份，前述羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯之使用量可例如為40重量份至70重量 份。倘若羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯之使用量少於40重量份或超過70重量份，則所得的醫藥組成物的藥物釋出效率無法與市售產品相當。

在一例示中，腸衣層可選擇性包含醫藥學上可接受之增塑劑、抗黏劑等。在此例示中，適用的增塑劑可包含檸檬酸三乙酯(TEC)或鄰苯二甲酸酯二乙酯(diethyl phthalate；DEP)。在此例示中，基於腸衣層之使用量為100重量份，增塑劑之使用量可例如為5重量份至20重量份。當杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物添加增塑劑時，可使腸衣層更加均勻包覆具有隔離層之微粒，並可增加杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物抵抗酸性環境的能力。

在上述例示中，適用的抗黏劑可包含但不限於滑石粉(talc)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂酸鹽、硬脂福馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)及膠體二氧化矽(colloidal silicon dioxide)等。在此例示中，基於腸衣層之使用量為100重量份，抗黏劑之使用量可例如為10重量份至55重量份。當杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物添加抗黏劑時，可避免製程中具有隔離層之微粒在包覆腸衣時相互沾黏。

在另一實施例中，上述杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物之外觀可製成微粒之劑型。在其他實施例中，杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物亦可製成膠囊之劑型，以於膠囊殼內容置上述微粒型之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物。

在又一實施例中，上述杜洛希酊腸衣包覆醫藥 組成物之藥物層、隔離層及腸衣層，可利用習知的流動床造粒設備，在30℃至50℃之入風溫度中，以噴霧包覆方式依序均勻包覆於核心外。在此實施例中，藥物層、隔離層及腸衣層的成分可分別溶於水溶液中，再進行噴霧包覆。由於噴霧包覆方式及所使用的水溶液，乃本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者所熟知之技術，故不另贅述。由此所得之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物不僅各層包覆均勻，可有效減少在酸性環境下形成不純物的量，且其藥物釋出效率又與市售產品相當。

以下利用數個實施例以說明本發明之應用，然其並非用以限定本發明，本發明技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。

實施例1

此實施例1使用流動床造粒機製得膠囊劑型的杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物。

首先，製備藥物層。首先，將表1至表4所列之羥丙基纖維素溶解水中，加入杜洛希酊和滑石粉，均勻攪拌成藥物層懸浮液。然後，利用流動床造粒機，以噴霧方式將前述藥物層懸浮液包覆至表1所列之核心圓粒上，形成具有藥物層的微粒。

接著，製備隔離層。首先，將表1所列之羥丙基甲基纖維素和蔗糖溶解於水中後，再加入滑石粉，均勻攪拌 成隔離層懸浮液。然後，於流動床造粒機中，以噴霧方式將前述隔離層懸浮液包覆至具有藥物層的微粒上，進而形成包覆隔離層的微粒。

之後，製備腸衣層。首先，將表1所列之羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)溶解於酒精與水體積比4：1之混合溶液中，再加入檸檬酸三乙酯(TEC)和滑石粉(Talc)，均勻攪拌成腸衣層懸浮液。然後，於流動床造粒機中，以噴霧方式將前述腸衣層懸浮液包覆至具有隔離層的微粒上，進而形成包覆腸衣層的微粒。

以上製程係使用30℃至50℃之入風溫度、入風量進行各層的噴霧步驟，以避免各製程階段的微粒相互沾黏，其中上述入風量可使用習知方式製得，此乃本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知，在此不另贅述。待腸衣層包覆完成後，可利用習知的乾燥方式以及乾燥溫度乾燥微粒。隨後，將完成包覆之微粒填充至明膠膠囊內包裝為成品，進行後續溶離試驗及安定性試驗。

實施例2至4及比較例

實施例2至4及比較例使用與實施例1相同之方法進行，不同處在於其成分及/或比例不同，且比較例未包覆隔離層。

評估方式-1. 溶離曲線

以下參考USP Duloxetine Delayed-Release Capsules揭示的籃法(basket method)進行溶解試驗，其係將實施例3至4之成品及市售產品〔商品名為千憂解(Cymbalta)，美國禮來大藥廠製造〕，每個膠囊包含如表1各實施例及比較例所示總重量之完成包覆的微粒，先於37℃浸於1000毫升的0.1N鹽酸(HCl)溶液2小時後，再移到1000毫升pH 6.8的磷酸鹽緩衝溶液2小時。在試驗過程中，每隔一段時間取樣，利用市售UV/VIS光譜光度計(例如Beckman DU-640i,Beckman Instruments,Inc,USA)，以光譜光度測定法，進一步測定杜洛希酊的釋出量，其中偵 檢波長為230奈米(nm)，結果如圖1所示。圖1之縱軸代表溶離率(%)，橫軸代表溶解試驗進行的時間(分鐘)。

請參閱圖1，其係繪示根據本發明實施例3至4及市售產品之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物之溶離曲線圖，其中曲線101代表實施例3成品之溶離曲線，曲線103代表實施例4成品之溶離曲線，曲線105代表市售產品之溶離曲線。

一般咸認增加隔離層親水性聚合物包覆量時，會提高藥物釋出的難度。然而，在圖1中，本發明實施例3及實施例4之腸衣包覆醫藥組合物成品與市售產品於0.1N HCl溶液2小時，都無明顯溶出，皆具有良好抵抗酸性條件的能力。其次，本案實施例3及實施例4之腸衣包覆醫藥組合物成品與市售產品移至pH 6.8磷酸鹽緩衝溶液中，杜洛希酊可達到完全釋出，與市售原廠藥品相同。

由上述結果顯示，本案實施例3及實施例4之溶離曲線101及溶離曲線103之溶離曲線105仍可與市售產品相當，代表本案實施例3及實施例4之成品的抗酸能力及藥物釋出效率，與市售產品相當。

另外，本案實施例1及實施例2之成品的羥丙基甲基纖維素(HPMC)之溶離曲線(圖未繪示)，亦與市售產品之溶離曲線相當，代表本案實施例1及實施例2之成品的抗酸能力及藥物釋出效率，亦與市售產品相當。

評估方式-2. 安定性試驗

此評估方式是將實施例1至4之成品，於40℃之溫度，75%之相對濕度(RH)，以部分透光的聚偏二氯乙烯(Polyvinylidene chloride；PVDC)做為儲放成品之包裝材質，藉此評估實施例1至4及比較例之成品的安定性，其結果如表2所示。在表2中，「Single Imp.」代表單一不純物，「Total Imp.」代表不純物總量，「<Reporting threshold(0.10%)」代表不純物的含量低於應報告門檻值。

由表2的結果可知，相較之下，比較例的成品因缺乏隔離層，於安定性試驗下經過2週後即產生不純物，且超出USP規格值〔任何個別特定降解產物(Any individual unspecified degradation product)：不超過(no more than；NMT)0.2%；不純物總量(Total impurities)：不超過(NMT)0.4%〕，代表安定性不佳，無法防止不純物質的形成。

由表2的結果可知，隨著實施例1至4之隔離層包覆厚度的增加，越能防止不純物質的形成。其次，由於實施例1至4之隔離層的設計良好，即使成品存放於40℃之溫度、75%之相對濕度(RH)以及可透光的PVDC包裝中，仍可有效避免成品之藥物層與腸衣層的接觸而產生不純物。

上述實施例中，每組數據之樣本數至少為3個(n≧3)。

綜言之，由上述數個實施例證實，本發明之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物利用控制隔離層的親水性聚合物之含量，確實可有效減少杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物在酸性環境下形成不純物的量，且經實驗證實所得的醫藥組成物之藥物釋出效率與市售產品相當。另外，上述數個實施例所得之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物具較佳的安定性。

需補充的是，本發明雖以特定的組成、特定的製程、特定配方的試劑、特定的分析方法或特定儀器作為例示，說明本發明之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物及其製造方法，惟本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者可知，本發明並不限於此，在不脫離本發明之精神和範圍內，本發明之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物及其製造方法，亦可使用其他的組成、其他的製程、其他配方的試劑、其他的分析方法或其他儀器進行。

由上述實施例可知，本發明的杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物及其製造方法，其利用控制隔離層的親水性聚合物之含量，可有效減少杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物在酸性環境下形成不純物的量，且其藥物釋出效率與市售產品相當。

雖然本發明已以數個實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，在本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更 動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (13)

1. 一種杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物，包含：一核心；一藥物層，包覆該核心，其中該藥物層包含該杜洛希酊或其醫藥可接受鹽以及一第一親水性聚合物；一隔離層，包覆該藥物層，其中該隔離層包含一第二親水性聚合物以及一醣類或其衍生物，其中基於該杜洛希酊之一使用量為100重量份，該第二親水性聚合物之使用量為23重量份至120重量份；以及一腸衣層，包覆該隔離層，其中該腸衣層包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)及一醫藥上可接受之賦形劑，且基於該腸衣層之一使用量為100重量份，該羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯之一使用量為40重量份至70重量份。
2. 根據申請專利範圍第1項所述之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物，其中該醣類包含蔗糖(sucrose)、葡萄糖(glucose)、寡糖(oligosaccharides)、半乳糖(galactose)、乳糖(lactose)、甘露糖醇(mannitol)、葡萄糖醇(glucitol)、糊精(dextrin)及麥芽糊精(maltodextrin)。
3. 根據申請專利範圍第1項所述之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物，其中該核心之一材料包含蔗糖(sucrose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose；MCC)、澱粉(starch)或上述任意組合。
4. 根據申請專利範圍第1項所述之杜洛希酊 腸衣包覆醫藥組成物，其中該杜洛希酊或其醫藥可接受鹽包括(+)-N-甲基-3-1(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺或其鹽酸鹽。
5. 根據申請專利範圍第1項所述之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物，其中該第一親水性聚合物及該第二親水性聚合物包括羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose；hypromellose；HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或一醫藥上可接受之賦形劑。
6. 根據申請專利範圍第1項所述之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物，其中該腸衣層更包含一醫藥學上可接受之增塑劑，該醫藥學上可接受之增塑劑包含檸檬酸三乙酯(TEC)或鄰苯二甲酸酯二乙酯(diethyl phthalate，DEP)，且基於該腸衣層之該使用量為100重量份，該醫藥學上可接受之增塑劑之一使用量為5重量份至20重量份。
7. 一種膠囊，其包含如申請專利範圍第1項至第6項任一項所述之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物。
8. 一種杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物的製造方法，包含：提供一核心；利用一第一溶液包覆該核心，以形成一藥物層，其中該第一溶液包含該杜洛希酊或其醫藥可接受鹽以及一第一親水性聚合物；利用一第二溶液包覆該藥物層，以形成一隔離層，其中該第二溶液係由一第二親水性聚合物以及一醣類或其衍 生物以及一緩衝溶液所組成，其中基於該杜洛希酊之該使用量為100重量份，該第二親水性聚合物之使用量為23重量份至120重量份；利用一第三溶液包覆該隔離層，以形成一腸衣層，其中該第三溶液包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)及一醫藥上可接受之賦形劑，基於該腸衣層之一使用量為100重量份，該羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯之一使用量為40重量份至70重量份，且其中形成該藥物層、形成該隔離層及形成該腸衣層之步驟係利用一流動床造粒設備，以一噴霧包覆方式進行。
9. 根據申請專利範圍第8項所述之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物的製造方法，其中該醣類包含蔗糖、葡萄糖、寡糖、半乳糖、乳糖)、甘露糖醇、葡萄糖醇、糊精及麥芽糊精。
10. 根據申請專利範圍第8項所述之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物的製造方法，其中該核心之一材料包含蔗糖、微晶纖維素、澱粉或上述任意組合。
11. 根據申請專利範圍第8項所述之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物的製造方法，其中該杜洛希酊或其醫藥可接受鹽包括(+)-N-甲基-3-1(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺或其鹽酸鹽。
12. 根據申請專利範圍第8項所述之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物的製造方法，其中該第一親水性聚合物及該第二親水性聚合物包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或一醫 藥上可接受之賦形劑。
13. 根據申請專利範圍第8項所述之杜洛希酊腸衣包覆醫藥組成物的製造方法，其中該腸衣層更包含一醫藥學上可接受之增塑劑，該醫藥學上可接受之增塑劑包含檸檬酸三乙酯(TEC)或鄰苯二甲酸酯二乙酯(DEP)，且基於該腸衣層之該使用量為100重量份，該醫藥學上可接受之增塑劑之一使用量為5重量份至20重量份。