PT2101569E - Base de rasagilina sólida cristalina - Google Patents

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PT2101569E PT07862906T PT07862906T PT2101569E PT 2101569 E PT2101569 E PT 2101569E PT 07862906 T PT07862906 T PT 07862906T PT 07862906 T PT07862906 T PT 07862906T PT 2101569 E PT2101569 E PT 2101569E
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Anton Frenkel
Tamas Koltai
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Description

1
DESCRIÇÃO "BASE DE RASAGILINA SÓLIDA CRISTALINA"
Antecedentes da invenção
As Patentes do Estados Unidos 5,532,415, 5,387,612, 5,453,446, 5,457,133, 5,599,991, 5,744,500, 5,891,923, 5,668,181, 5,576,353, 5,519,061, 5,786,390, 6,316,504, 6,630,514 descrevem R(+)-N-propargil-l-aminoindano ("R-PAI"), também conhecido como rasagilina. A rasagilina foi descrita como sendo um inibidor seletivo da forma B da enzima monoamino oxidase ("MAO-B") e é útil no tratamento da doença de Parkinson e de várias outras doenças por inibição de MAO-B no cérebro. A Patente dos Estados Unidos 6,126,968 e a publicação PCT WO 95/11016 descrevem composições farmacêuticas compreendendo sais de rasagilina. O mesilato de rasagilina é aprovado para o tratamento da doença de Parkinson como monoterapia ou como um complemento de outros tratamentos. Ver, por exemplo, AGILECT®, Physician,s Desk Reference (2006), 60a Edição, Thomson
Healthcare.
Uma síntese de rasagilina é descrita na Patente U.S. 5,532,415 em cujo exemplo 3 descreve a recuperação de base de rasagilina como um óleo após separação cromatográfica. Os outros exemplos sintéticos na Patente U.S. No. 5,532,415 mostram a preparação do sal de rasagilina a partir da sua forma bruta ou da sua forma racémica a qual é ainda reagida com ácidos apropriados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis. 2
No entanto, a existência ou a preparação de uma forma cristalina de base livre de rasagilina não está descrita na técnica. A US 2007/112217 descreve um óleo castanho contendo base livre de rasagilina mas não descreve base livre de rasagilina sólida.
Resumo da Invenção A presente invenção fornece R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino. A presente invenção também fornece um processo para o fabrico de R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino que compreende: a) dissolver um sal de R(+)-N-propargil-l- aminoindano em água para formar uma solução; b) arrefecer a referida solução até uma temperatura de 0-15 °C; c) basificar a referida solução até um pH de 11 para formar uma suspensão; e d) obter o referido R(+)-N-propargil-l-aminoindano de rasagilina cristalina a partir da suspensão. A presente invenção também fornece um processo para o fabrico de R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino que compreende: a) obter uma primeira solução orgânica de R(+)-N-propargil-l-aminoindano liquido; b) evaporar completamente o solvente da primeira solução orgânica sob vácuo para formar um resíduo; c) dissolver o resíduo num segundo solvente orgânico para formar uma segunda solução orgânica; d) evaporar completamente o segundo solvente orgânico da segunda solução orgânica sob vácuo para formar um resíduo; e e) manter o segundo resíduo a uma temperatura entre 0 e 25 °C para formar R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino. 3 A presente invenção fornece também um processo para o fabrico de R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino que compreende: a) obter uma solução de R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino num solvente orgânico solúvel em água; b) combinar a solução com água; c) arrefecer a referida solução até entre 0 e 20 °C para formar R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino; e d) isolar o R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1: Difratograma de difração de raio-X da base de rasagilina preparado de acordo com o Exemplo 4.
Figura 2: Micrografia da base de rasagilina preparada de acordo com o Exemplo 4.
Figura 3: Micrografia da base de rasagilina preparada de acordo com o Exemplo 5.
Figura 4: Micrografia da base de rasagilina preparada de acordo com o Exemplo 6.
Figura 5: Micrografia da base de rasagilina preparada de acordo com o Exemplo 7.
Figura 6: Micrografia da base de rasagilina preparada de acordo com o Exemplo 8a.
Figuras 7-10: Espetros FTIR da base de rasagilina preparada de acordo com o exemplo 5.
Figura 11: Micrografia da base de rasagilina preparada de acordo com o Exemplo 9.
Figura 12: Micrografia da base de rasagilina preparada de acordo com o Exemplo 10.
Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção fornece R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino. 4 A presente invenção fornece também R(+)-N-propargil-1-aminoindano caracterizado por um padrão de difração de raio-X de pó com picos a 8,5, 12,6, 16,1, 16,9, 20,3, 20,9, 25,4, 26,4, e 28,3 em dois graus teta ±0,2; ou pelo ponto de fusão de 38-41 °C. A presente invenção fornece também uma composição farmacêutica compreendendo R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino e um transportador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para aplicação transdérmica. A composição farmacêutica pode ser na forma de um penso transdérmico. A presente invenção fornece também um processo para o fabrico de R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino que compreende: a) dissolver um sal de R(+)-N-propargil-l-aminoindano em água para formar uma solução; b) arrefecer a referida solução até uma temperatura de 0-15 °C; c) basificar a referida solução até um pH de 11 para formar uma suspensão; e d) obter o referido R(+)-N-propargil-l-aminoindano de rasagilina cristalino a partir da suspensão.
Numa forma de realização do processo, o R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino é de pureza ótica melhorada em relação ao R(+)-N-propargil-l-aminoindano antes da cristalização. A presente invenção fornece também um processo para o fabrico de R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino que compreende: a) obter uma primeira solução orgânica de R(+)-N-propargil-l-aminoindano liquido; b) evaporar completamente o solvente a partir da primeira solução orgânica sob vácuo para formar um resíduo; c) dissolver o 5 resíduo num segundo solvente orgânico para formar uma segunda solução orgânica; d) evaporar completamente o segundo solvente orgânico a partir da segunda solução orgânica sob vácuo para formar um segundo resíduo; e e) manter o segundo resíduo a uma temperatura entre 0 e 25°C para formar R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino.
Numa forma de realização do processo, o solvente orgânico e o segundo solvente orgânico são o mesmo.
Noutra forma de realização, o solvente orgânico e o segundo solvente orgânico são álcoois.
Ainda noutra forma de realização, o solvente orgânico e o segundo solvente orgânico são isopropanol.
Ainda noutra forma de realização do processo, o R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino é de pureza ótica melhorada em relação ao R(+)-N-propargil-l-aminoindano antes da cristalização. A presente invenção fornece também um processo para fabrico de R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino que compreende: a) obter uma solução de R(+)-N-propargil-l- aminoindano num solvente orgânico solúvel água; b) combinar a solução com a água; c) arrefecer a referida solução até entre 0 e 20°C para formar R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino; e d) isolar o R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino.
Numa forma de realização do processo, o solvente orgânico solúvel em água é um álcool. 6
Noutra forma de realização, o álcool é etanol ou isopropanol ou uma mistura de etanol e isopropanol.
Ainda noutra forma de realização do processo, o R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino é de pureza ótica melhorada em relação ao R(+)-N-propargil-l-aminoindano antes da cristalização.
No desenvolvimento de composições farmacêuticas, a cristalinidade é uma propriedade desejável num componente farmacêutico ativo. As substâncias cristalinas permitem facilidade no processo e formulação da maior parte dos tipos das formas de dosagem farmacêuticas.
Anteriormente, a base de rasagilina foi isolada como um óleo e não como um sólido cristalino. Sem ser limitado pela teoria, é possível que a rasagilina tenha sido anteriormente isolada como um óleo devido à presença de solventes residuais, tais como tolueno ou isopropanol. Os inventores verificaram surpreendentemente que a base de rasagilina pode ser isolada numa forma não-higroscópica que permanece cristalina à temperatura ambiente. A base de rasagilina cristalina tem menor solubilidade em água do que muitos sais de rasagilina, especialmente o sal mesilato, que é solúvel em água. A solubilidade do mesilato de rasagilina em água é 92 mg/mL a um pH de 6,7 e 570 mg/mL a um pH de 3,3, ambos medidos a 25°C. À mesma temperatura, a solubilidade da base de rasagilina em água é 5,5 mg/mL a um pH de 11. A base de rasagilina cristalina pode ser usada como um intermediário sintético a ser usado para obter um sal de rasagilina, tal como mesilato de rasagilina ou tartrato de 7 rasagilina. A base de rasagilina cristalina pode ser dissolvida num solvente e reagida com um ácido para formar um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. A cristalização da base de rasagilina poderia fornecer purificação adicional do sal de adição de ácido. A solubilidade em água é frequentemente uma característica importante de um componente farmacêutico ativo, especialmente quando se formulam composições orais. Por vezes, a lipofilicidade de um componente farmacêutico ativo é desejada quando se formulam outras composições farmacêuticas. A base de rasagilina cristalina pode ser útil para formular composições farmacêuticas em que é desejada baixa solubilidade em água. Por exemplo, composições para administrações transdérmicas podem ser formuladas a partir de compostos lipofílicos. Exemplos de tais composições transdérmicas incluem pomadas, cremes e pensos.
Formulações Transdérmicas e Pensos Transdérmicos
Pensos transdérmicos são pensos adesivos medicados colocados na pele para administrar uma dose de libertação controlada de medicação através da pele e para a corrente sanguínea. Uma grande variedade de produtos farmacêuticos pode ser administrada através de pensos transdérmicos, tais como nicotina para deixar de fumar, scopolamina para o enjôo, estrogénio para a menopausa e prevenção da osteoporose, nitroglicerina para a angina, lidocaína para alívio da dor causada por zona. Alguns produtos farmacêuticos têm que ser combinados com outras substâncias, tais como álcool, para aumentar a sua capacidade de penetrar na pele. Moléculas de insulina, e muitos outros produtos farmacêuticos; no entanto, são demasiado grandes para passar através da pele. Os pensos transdérmicos têm vários componentes importantes, incluindo 8 um revestimento para proteger o penso durante o armazenamento, o fármaco, adesivo, uma membrana (para libertação controlada do fármaco do depósito), e uma proteção para proteger o penso do ambiente exterior. Os dois tipos mais comuns de pensos transdérmicos são os tipo matriz e depósito. ("Transdermal Patches", Wikipedia, 15 de Novembro, 2007, Wikipedia Foundation, Inc., 13 de Dezembro, 2007 <http://en.wikipedia.org/wiki/Transdermal_patch>; e Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000)
Nos pensos de tipo reservatório, um fármaco é combinado com um liquido inerte não volátil, tal como óleo mineral, ao passo que o fármaco nos pensos do tipo matriz o fármaco é disperso numa matriz de polímero lipofílica ou hidrofílica tal como os polímeros acrílicos ou vinílicos. Polímeros adesivos, tais como poliisobutileno, são usados para manter o penso no mesmo sítio sobre a pele. (Stanley Scheindlin, (2004) "Transdermal Drug Delivery: PAST, PRESENT, FUTURE," Molecular Interventions, 4:308-312). A principal limitação à administração do fármaco por via transdérmica é a propriedade intrínseca de barreira da pele. Melhoradores da penetração são frequentemente adicionados a formulações de fármacos transdérmicas de modo a quebrar a superfície da pele e provocar uma rápida administração do fármaco. Melhoradores de penetração típicos incluem álcoois de alto ponto de ebulição, dióis, ésteres de ácidos gordos, solventes à base de glicéridos e ácido oleico, e são frequentemente adicionados a uma concentração de um até 20 por cento (p/p) . (Melinda Hopp, "Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products," Drug Delivery). 9 A rasagilina pode também ser usada em combinação com outros fármacos num penso transdérmico, tais como levodopa, L-carbidopa, benserazida, ladostigilo, álcool pentahídrico, álcool hexahídrico, ou riluzole.
Pormenores Experimentais
Exemplo 1 - Isolamento da base de rasagilina por divisão e extração. 0 mesilato de rasagilina foi preparado essencialmente como descrito na Patente U.S. 5,532,415 exemplo 6B, com a exceção de que o sal de tartrato foi dividido por adição de NaOH, e a base livre de rasagilina foi isolada como um óleo. 0 sal de mesilato foi depois formado por adição de ácido metanosulfónico. 120 g de mesilato de rasagilina foram dissolvidos em 700 mL de água desionizada. 400 mL de tolueno foram adicionados e a mistura foi basificada com solução de NaOH a 25% a um pH de cerca de 14. Após agitação, as duas fases foram separadas. A fase de água inferior foi extraída com 200mL de tolueno. As fases foram deixadas separar-se e a fase aquosa foi eliminada.
As duas extrações toluénicas foram combinadas e o solvente foi destilado sob vácuo. O rendimento de base de rasagilina foi de 88,5 g de um óleo amarelado com um ponto de fusão inferior a 20°C.
Tomou-se uma amostra de 25,1 g da base de rasagilina líquida. A amostra foi misturada com etanol e o solvente foi destilado sob vácuo. 22,6g do resíduo da base de rasagilina, na forma de um óleo amarelado permaneceram após evaporação do etanol. A base de rasagilina na forma de óleo 10 permaneceu na forma de óleo durante várias semanas, e não cristalizou espontaneamente.
Exemplo 2 - Isolamento da base de rasagilina por divisão e extração. 155 g de tartrato de rasagilina, preparado essencialmente como descrito na Patente U.S. 5,532,415 exemplo 6B, e 20 g de mesilato de rasagilina, preparado como descrito no exemplo 1, foram dissolvidos em 800 mL de água. 400 mL de tolueno foram adicionados à solução e a mistura foi basificada com solução de NaOH a 25% até um pH de cerca de 14 e aquecida até 45±5°C.
Após agitação, as duas fases foram separadas. A fase de água inferior foi extraída duas vezes com 300 mL de tolueno a 45±5°C. As fases orgânicas foram combinadas e a fase aquosa foi eliminada. A fase orgânica combinada foi lavada com 200 mL de água desionizada. Depois o solvente foi destilado sob vácuo e 50 mL de isopropanol foram adicionados ao resíduo resultante. 0 solvente foi removido por vácuo e 50 mL de isopropanol adicionais foram adicionados e depois removidos por vácuo. Formaram-se 100 g de base de rasagilina líquida tipo xarope.
Exemplo 3 - Divisão e cristalização espontânea a partir da água. 15 g de mesilato de rasagilina foram dissolvidos em 150 mL de água com agitação. A solução foi arrefecida até 5°C e foi adicionada lentamente solução de NaOH a 25%. Durante a adição, a temperatura do lote foi mantida entre 3 e 5°C. 11
Foi observada precipitação sólida após atingir um pH de 7,5. Após atingir um pH de 11, a adição de NaOH foi parada, o lote foi agitado durante o arrefecimento durante uma hora e filtrado. A filtração foi efetuada rapidamente. 0 produto sólido foi lavado com água no filtro e seco sob vácuo.
Foram obtidos 8,8 g de base de rasagilina seca sólida. 0 rendimento foi de 91,6%. 0 ponto de fusão do sólido foi determinado como sendo 38,2 - 38,4°C.
Exemplo 4 - Cristalização de fusão 6 g de base de rasagilina liquida na forma de tipo xarope, do exemplo 1, após evaporação toluénica foram dissolvidos em 20 mL de isopropanol. A solução foi evaporada num banho de água morna usando um evaporador rotativo sob 12 mbar de vácuo até à remoção completa do solvente. O resíduo foi depois dissolvido em 20mL adicionais de isopropanol e a evaporação foi repetida. O resíduo resultante cristalizou espontaneamente à temperatura ambiente após algumas horas. O resíduo cristalino sólido foi determinado como sendo a base de rasagilina. Foram obtidos 5,2 g da base cristalina sólida. O rendimento foi quantitativo.
Exemplo 5 - Adição de solução etanólica de rasagilina a água 2,4 g de base de rasagilina do exemplo 1 foram dissolvidos em 2,4 g de etanol. A solução foi adicionada gota a gota a 5 mL de água fria (0-5°C) durante a agitação, e formou-se um precipitado branco durante a adição. A mistura resultante foi agitada durante o arrefecimento durante cerca de 30 minutos e foi filtrada. A filtração foi efetuada rapidamente, e o produto sólido foi seco sob vácuo até massa constante. 12
Foram obtidos 2,15 g de rasagilina cristalina sólida, com um rendimento de 89,6%.
Análise: Pureza cromatográfica por HPLC -100%, Análise de HPLC - 99,0%.
Exemplo 6 - Adição de água à solução etanólica de rasagilina. 3 g de base de rasagilina do exemplo 1 foram dissolvidos em 5 mL de etanol. A solução foi agitada à temperatura ambiente e 4,5 mL de água foram adicionados. Não ocorreu precipitação. A solução resultante foi arrefecida, e aos 12 °C observou-se precipitação de um material branco. A mistura foi arrefecida até ~0°C, agitada a esta temperatura durante 30 min, e filtrada. A filtração foi efetuada rapidamente. 0 produto sólido foi lavado com água no filtro e foi seco sob vácuo.
Foram obtidos 2,72 g de rasagilina cristalina sólida, com um rendimento de 90,0%.
Análise: Pureza cromatográfica por HPLC -100%, Análise de HPLC - 100,0%.
Exemplo 7 - Adição de solução de rasagilina isopropanólica a água. 8,2 g de base de rasagilina do exemplo 1 foram dissolvidos em 10 mL de isopropanol e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Foram adicionados 14 mL de água. Não ocorreu precipitação. A solução resultante foi arrefecida, e a 17°C observou-se precipitação do material branco. Foram adicionados 20 mL de água desionizada à mistura e a mistura foi adicionalmente arrefecida até ~0°C, agitada a esta temperatura durante 30 min, e filtrada. 13 A filtração foi efetuada rapidamente. 0 produto sólido foi lavado com água no filtro e seco sob vácuo. Foram obtidos 5,96 g de rasagilina cristalina sólida, com um rendimento de 72,7%.
Análise: Pureza cromatográfica por HPLC -100%, Análise de HPLC - 99,7%
Exemplo 8 - Adição de água à solução isopropanólica de rasagilina.
Cultura A 148 g de base de rasagilina (48,0 g do exemplo 1, e 100,0 g do exemplo 2) foram dissolvidos em 180 mL de isopropanol. A solução foi arrefecida até 17°C e 252 mL de água desionizada foram adicionados a esta temperatura. A solução foi arrefecida até 10°C e semeada com base de rasagilina sólida. Foi observada cristalização imediata. 100 mL de água foram depois adicionados à mistura. A mistura foi arrefecida até 1°C, agitada a esta temperatura durante 30 min e filtrada. 0 sólido foi lavado no filtro com 200 mL de água e seco sob vácuo.
Foram obtidos 138,9 g de rasagilina cristalina sólida, com um rendimento de 93,8%. 0 ponto de fusão num capilar aberto foi determinado como sendo 39,0-39,2°C.
Análise: Pureza cromatográfica por HPLC -100%, Análise de HPLC - 98,5%.
Cultura B O licor mãe e o licor de lavagem da cultura A foram combinados, e o produto sólido precipitado em relação à 14 mistura. 0 material amarelado foi separado por filtração e seco sob vácuo.
Foram obtidos l,5g de base de rasagilina cristalina sólida, com um rendimento de 1,0%.
Discussão A base de rasagilina cristalina sólida que foi sintetizada nos exemplos 3-8 verificou-se ser de alta pureza. O mesmo valor de ponto de fusão (41°C por calorimetria diferencial de varrimento (DSC) ou 38 - 39°C num capilar aberto) foi medido para todos os lotes da base de rasagilina cristalina. Foram encontrados niveis baixos de compostos voláteis (água e solventes residuais) pelos métodos de Karl Fischer (KF) e por análise termogravimétrica (TGA). Isto indicou que a base de rasagilina cristalina não é higroscópica.
Verificou-se que a base de rasagilina cristalina era livremente solúvel em solventes orgânicos polares e não-polares - álcoois, acetona, acetato de etilo, tolueno, éter dietilico, dioxano, hexano e n-heptano.
Verificou-se que todos os lotes de base de rasagilina sólida eram altamente cristalinos por difração de raio-X do pó (XRD) e método DSC. XRD característico e padrões de por Transferência de Infravermelho de Fourier (FTIR) e gama de fusão estreita reprodutível e entalpia mostram a mesma composição polimórfica de todos os lotes experimentais dos exemplos 3-8. A forma de cristal foi designada como Forma I. 15 0 equipamento de difração de raio-X usado foi um difratómetro de pó de raio-X Scintag modelo X'TRA, tubo de Cu, detetor de estado sólido.
Suporte da amostra: um suporte de amostra de alumínio padrão redondo com placa de quartzo zero de fundo redondo com cavidade de 25 (diâmetro)*0,5 (dept.) mm.
Parâmetros de análise: Gama: 2-40 graus dois-teta.
Modo de análise: Análise Contínua Tamanho do passo: 0,05 graus Taxa: 5 graus/min.
Os picos de uma amostra preparados de acordo com o Exemplo 4 estão listados a seguir. Os picos mais característicos estão listados a negro.
A análise de FTIR das amostras foi realizada como se segue:
Equipamento: Espetrómetro Perkin Elmer Spectrum One FT-IR S/N 58001. 16
Parâmetros: As amostras foram estudadas em modo DRIFT. Todos os espetros foram medidos em 16 scans. Resolução: 4,0 cm-1.
Todas as amostras de base de rasagilina sólida preparadas neste estudo aparecem como pó branco cristalino (com a exceção da Cultura B do exemplo a qual foi isolada como um pó amarelado.) A observação microscópica mostra que as condições de cristalização afetam grandemente o tamanho de partícula e a morfologia. A cristalização semeada fornece cristais grandes regulares não agregados enquanto que a precipitação espontânea resultou na formação de pequenas partículas agregadas. A diferença na morfologia das partículas não está relacionada com polimorfismo. A morfologia e o tamanho de partícula da base de rasagilina cristalina dos exemplos acima são mostrados na tabela abaixo. A morfologia e o tamanho de particular foram determinados por observação microscópica.
Exemplo Morfologia Gama de Tamanho de Partícula (ym) 4 Partículas irregulares 250-1000 5 Pequenos bastonetes 5-50 6 Bastonetes 30-150 7 Pequenos bastonetes agregados 5-50 8 Bastonetes 250-2000
Materiais de Partida para os Exemplos 9, 10 e 11: (1) Hemi Tartrato de Rasagilina Húmida contendo -10-15% de solvente residual e 0,7 % do Isómero S. (2) Base PAI racémica, óleo, conteúdo de PAI - 94% por HPLC.
Exemplo 9 - Divisão e Precipitação a partir de isopropanol-água, cristalização de emulsão semeada. 17 70, Og de sal de Tartrato de Rasagilina (1) suspendido em 320mL de água desionizada durante a agitação. A suspensão aquecida a 45°C e 31mL de solução de NaOH a 25% foram adicionadas com 160 mL de Tolueno. A mistura foi agitada e a emulsão resultante foi deixada repousar. Foram separadas duas fases. A fase aquosa inferior (pH=13-14) foi eliminada. A fase toluénica superior foi lavada com 100 mL de água desionizada a 45°C e deixada repousar. A fase aquosa inferior (pH=9-10) foi eliminada. A solução toluénica foi evaporada sob vácuo num evaporador, após realização da evaporação do solvente 50 mL de isopropanol foram adicionados ao resíduo e a evaporação foi continuada.
Após realização da evaporação 25 mL de isopropanol foram adicionados e destilados sob as mesmas condições. 0 resíduo, óleo de base R-PAI (33,9g), foi dissolvido em 41 mL de isopropanol. A solução foi arrefecida até 15°C e 58 mL de água desionizada foram adicionados em porções em 2h durante o arrefecimento e agitação. Durante a adição de água formou-se um precipitado oleoso. A emulsão resultante de óleo em água foi agitada a 1-3°C durante uma hora, não foi observada cristalização. 0 lote foi semeado com a base de rasagilina cristalina a 1-3 °C e ocorreu cristalização exotérmica imediata. 50 mL de água foram adicionados à suspensão espessa resultante para melhorar a agitação e a fluidez. O lote foi agitado durante mais 30 minutos e filtrado. O sólido foi lavado com água e seco à temperatura ambiente sob vácuo. 18
Foram obtidos 31,5g da base R-PAI seca sólida, com um rendimento de 92% na base de óleo. A Figura 11 é uma micrografia desta base de rasagilina.
Análise: Ponto de fusão (por DSC) - 40,8°C, isómero S por HPLC 0,02%, Pureza por HPLC - 100%, Ensaio por HPLC - 98%.
Exemplo 10 - Divisão e Precipitação a partir de isopropanol-água, cristalização semeada a partir da solução de isopropanol-água. 100,Og de Tartrato de Rasagilina (1) foram suspendidos em 458 mL de água desionizada, 229 mL de Tolueno foram adicionados e 46 mL de solução de NaOH a 25% foram introduzidos durante a agitação. A mistura foi aquecida até 45°C, agitada a 45°C durante 15 minutos e deixada repousar a esta temperatura.
Duas fases foram separadas. A fase aquosa inferior (pH=13-14) foi eliminada, a fase toluénica superior foi lavada com 140 mL de água desionizada. A emulsão resultante foi deixada repousar, e duas fases foram separadas. A fase aquosa inferior (pH=9-10) foi eliminada, a solução toluénica foi evaporada sob vácuo num evaporador.
Após realização da evaporação total do solvente 60 mL de isopropanol foram adicionados ao residuo e a evaporação foi continuada.
Após realização da evaporação 50 mL de isopropanol foram adicionados e destilados sob as mesmas condições. O residuo, óleo de base R-PAI (46,4g), foi dissolvido em 56 mL de isopropanol. 19 A solução foi arrefecida até 16 °C e 147,5 mL de água desionizada foram adicionados em porções em 3h durante arrefecimento e agitação. Durante a adição de água observou-se o desenvolvimento de precipitação e o lote foi imediatamente semeado com a base R-PAI cristalina. A suspensão resultante foi arrefecida até 2°C, agitada a esta temperatura durante a noite e filtrada. 0 sólido foi lavado com água e seco à temperatura ambiente sob vácuo.
Foram obtidos 48, lg de base R-PAI seca sólida, com um rendimento de 96% em base de óleo. A Figura 12 é uma micrografia desta base de rasagilina.
Análise : Ponto de fusão (por DSC) - 41,3°C, isómero S por HPLC 0,01%, Pureza por HPLC - 100%, Ensaio por HPLC - 96%
Exemplo 11 - Cristalização da base PAI racémica (AF-8026) precipitação a partir de isopropanol-água. 51,Og de óleo de base PAI racémica (2) dissolvidos em 50 mL de isopropanol. O solvente foi destilado a partir da solução sob vácuo no evaporador. O residuo (49,4g) foi dissolvido em 60 mL de isopropanol, agitado e arrefecido. 156 mL de água desionizada foram adicionados em porções em 3h durante arrefecimento e agitação. Durante a adição de água formou-se um precipitado oleoso. 0 lote foi semeado com a base de rasagilina cristalina, não se observou cristalização. A emulsão de óleo em água resultante foi agitada a 3°C durante 1 hora, não se observou cristalização. 20 O lote foi cristalizado espontaneamente durante agitação durante a noite a 1°C. 0 sólido foi filtrado, mas durante a filtração ele começou a derreter. A temperatura ambiente, o produto sólido liquidificou no filtro em 1-2 min. 0 material foi amostrado antes da fusão estar completa. Análise : Isómero S por HPLC 49,4%, Ensaio por HPLC - 87%.
Discussão
Os exemplos 9, 10 e 11 apresentados acima mostram que a capacidade de cristalizar à temperatura ambiente é uma propriedade intrínseca da base de rasagilina pura (isómero R) . A base PAI racémica existe à temperatura ambiente apenas na forma líquida, estando o seu ponto de fusão entre 1 e 18°C (Exemplo 11).
Os Exemplos também mostram que a cristalização da base de rasagilina contaminada com o isómero S fornece purificação significativa do produto cristalizado. O material de partida contendo 0,7% de isómero S foi processado em base de rasagilina cristalina sólida com apenas 0,01-0,02% de isómero S.
Os exemplos 9, 10 e 11 também apresentam a mesma tendência de Tamanho de Partícula do produto cristalizado como foi descrito nos Exemplos anteriores. A lenta cristalização em sementes a 10-16°C (Exemplo 9) fornece maior tamanho de partícula da base de rasagilina do que a cristalização da emulsão a 1-3°C (Exemplo 10).
Lisboa, 2 de Janeiro de 2012
REIVINDICAÇÕES 1. R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino. 2. 0 R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino da reivindicação 1 caracterizado por um padrão de difração de raio-X do pó com picos aos 8,5, 12,6, 16,1, 16,9, 20,3, 20,9, 25, 4, 26,4, e 28,3 em graus dois teta ±0,2. 3. A base de rasagilina cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 sendo caracterizada por um ponto de fusão de 38-39°C quando determinado num capilar aberto ou 41°C quando determinado por calorimetria diferencial de varrimento. 4. Composição farmacêutica compreendendo R(+)-N- propargil-l-aminoindano cristalino de qualquer uma das reivindicações 1-3 e um transportador farmaceuticamente aceitável. 5. A composição farmacêutica da reivindicação 4 formulada para aplicação transdérmica ou na forma de um penso transdérmico. 6. Um processo para o fabrico de R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino compreendendo: a. dissolver um sal de R(+)-N-propargil-l-aminoindano em água para formar uma solução; b. arrefecer a referida solução até uma temperatura de 0-15 0 C; c. basificar a referida solução até um pH de 11 para formar uma suspensão; e 1 d. obter o referido R(+)-N-propargil-l-aminoindano de rasagilina cristalino a partir da suspensão. 7. Processo da reivindicação 6, em que o R(+)-N- propargil-l-aminoindano cristalino é de pureza ótica melhorada em relação ao R(+)-N-propargil-l-aminoindano antes da cristalização. 8. Um processo para o fabrico de R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino compreendendo: a. obter uma primeira solução orgânica de R(+)-N-propargil-l-aminoindano liquido; b. evaporar completamente o solvente da primeira solução orgânica sob vácuo para formar um residuo; c. dissolver o residuo num segundo solvente orgânico para formar uma segunda solução orgânica; d. evaporar completamente o segundo solvente orgânico da segunda solução orgânica sob vácuo para formar um segundo resíduo; e e. manter o segundo resíduo a uma temperatura entre 0 e 25°C para formar R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino. 9. Processo da reivindicação 8 em que o solvente orgânico e o segundo solvente orgânico são o mesmo e são ambos álcoois ou em que o solvente orgânico e o segundo solvente orgânico são isopropanol. 10. 0 processo da reivindicação 8 ou 9, em que o R( + )-N-propargil-l-aminoindano cristalino formado no passo e) é de pureza ótica melhorada em relação ao R(+)-N-propargil-l-aminoindano antes da cristalização.

Claims (5)

  1. 2
  2. 11. Um processo para o fabrico de R(+)-N-propargil-1-aminoindano cristalino compreendendo: a. obter uma solução de R(+)-N-propargil-1- aminoindano num solvente orgânico solúvel em água; b. combinar a solução com água; c. arrefecer a referida solução até entre 0 e 20°C para formar R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino; e d. isolar o R ( + )-N-propargil-l-aminoindano cristalino.
  3. 12. Processo da reivindicação 11 em que o solvente orgânico solúvel em água é um álcool.
  4. 13. Processo da reivindicação 12 em que o referido álcool é etanol ou isopropanol ou uma mistura de etanol e isopropanol.
  5. 14. Processo de qualquer uma das reivindicações 11-13, em que o R(+)-N-propargil-l-aminoindano cristalino é de pureza ótica melhorada em relação ao R(+)-N-propargil-l-aminoindano antes da cristalização. Lisboa, 2 de Janeiro de 2012
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