TW201422588A - 拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）之胺鹽 - Google Patents

拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）之胺鹽 Download PDF

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Anton Frenkel
Avital Laxer
Judith Aronheim
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Teva Pharma
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Abstract

本發明提供一種拉喹莫德胺鹽，其為拉喹莫德葡甲胺、拉喹莫德膽鹼氫氧化物、拉喹莫德L-離胺酸或拉喹莫德單乙醇胺。

Description

拉喹莫德(LAQUINIMOD)之胺鹽
本申請案主張2012年11月7日申請之美國臨時申請案第61/723,495號之權利，該申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。
在本申請案通篇中，參考各種公開案、已公開專利申請案及專利。此等文獻之揭示內容在此以其全文引用之方式併入本申請案中，以便更充分地描述本發明所涉及之先前技術。
美國專利第7,989,473號及第8,178,127號揭示N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-側氧基喹啉-3-甲醯胺(CAS編號248281-84-7)，亦稱為拉喹莫德(laquinimod，laq.)之穩定製備。在美國專利第6,077,851號中拉喹莫德已顯示在急性實驗性自體免疫腦脊髓炎(aEAE)模型中有效。美國專利第6,077,851號揭示拉喹莫德之合成及其鈉鹽之製備。美國專利第6,875,869號揭示拉喹莫德之另一合成方法。
PCT國際申請公開案第WO 2005/074899號揭示包含拉喹莫德鈉之醫藥組合物。
美國專利第7,589,208號揭示拉喹莫德之Li、Na、Ca、Cu、Zn、Fe及Mn鹽之水溶性及拉喹莫德之Na、Ca、Fe(III)、Li及Zn鹽之實驗性製備。
本發明提供一種拉喹莫德胺鹽，其為拉喹莫德葡甲胺、拉喹莫 德膽鹼氫氧化物、拉喹莫德L-離胺酸或拉喹莫德單乙醇胺。
圖1：拉喹莫德之非晶形LAQ葡甲胺鹽(批次1經旋轉)之XRD繞射圖。
圖2：拉喹莫德之非晶形LAQ葡甲胺鹽(批次3經旋轉)之XRD繞射圖。
圖3：拉喹莫德之非晶形LAQ葡甲胺鹽(批次4經旋轉)之XRD繞射圖。
圖4A：4.2640mg拉喹莫德之葡甲胺鹽(批次3)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-250℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-Tech-cr)25.0-250.0℃ 100℃/min N2 40.0ml/min。
圖4B：2.6140mg拉喹莫德之葡甲胺鹽(批次1)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-300℃ 10℃/min N2(QC-Tech)25.0-300.0℃ 100℃/min N2 40.0ml/min，峰：(1)積分-20.33mJ 標準化-7.78Jg-1 峰值60.46℃ 左極限值48.55℃ 右極限值80.96℃，(2)積分-46.07mJ 標準化-17.62Jg-1 峰值152.84℃ 左極限值147.84℃ 右極限值158.48℃。
圖4C：4.1280mg拉喹莫德之葡甲胺鹽(批次4)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-300℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-tech)25.0-300.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min，峰：積分-203.80mJ 標準化-49.37Jg-1 峰值61.95℃ 左極限值42.91℃ 右極限值109.95℃。
圖5A：在0-180ppm範圍內，拉喹莫德之非晶形葡甲胺鹽(批次1)之固態13C-NMR光譜，1.3ppm/161.1Hz，峰值：171.6212、161.5944、142.4736、128.2495、119.3887、113.5591、109.3619、72.0529、54.3312、44.3044、34.5108、29.8472、13.5245。
圖5B：在100-180ppm範圍內，拉喹莫德之非晶形葡甲胺鹽(批次1)之固態13C-NMR光譜，100.93ppm/12693.06Hz，峰值：171.6212、 168.4172、161.5944、142.4736、128.2495、119.3887、113.5591、109.3619。
圖6A：3.1820mg拉喹莫德之膽鹼鹽(批次5)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-300℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-tech)25.0-300.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min，峰：積分-204.59mJ 標準化-64.30 Jg-1 峰值196.50℃ 左極限值183.85℃ 右極限值201.00℃。
圖6B：3.4960mg拉喹莫德之膽鹼鹽(批次6)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-350℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min，峰：(1)積分-2.36mJ 標準化-0.67Jg-1 峰值123.62℃ 左極限值103.92℃ 右極限值133.81℃，(2)積分-885.25mJ 標準化-253.22Jg-1 峰值188.58℃ 左極限值134.97℃ 右極限值242.75℃，(3)積分-468.82mJ 標準化-134.10Jg-1 峰值258.48℃ 左極限值242.77℃ 右極限值336.61℃。
圖6C：6.0640mg拉喹莫德之膽鹼鹽(批次6)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-350℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min，峰：(1)積分-584.87mJ 標準化-96.45Jg-1 峰值134.13℃ 左極限值31.32℃ 右極限值160.71℃，(2)積分-253.79mJ 標準化-41.85Jg-1 峰值185.53℃ 左極限值160.88℃ 右極限值191.78℃，(3)積分-644.96mJ 標準化-106.36Jg-1 峰值216.28℃ 左極限值191.78℃ 右極限值236.59℃，(4)積分-105.19mJ 標準化-17.35Jg-1 峰值258.56℃ 左極限值250.07℃ 右極限值275.58℃，(5)積分-2.85mJ 標準化-0.47Jg-1 峰值276.58℃ 左極限值275.76℃ 右極限值286.53℃。
圖6D：3.7440mg拉喹莫德之膽鹼鹽(批次7)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-350℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min，峰：(1)積分-868.62mJ 標準 化-232.00Jg-1 峰值188.70℃ 左極限值140.72℃ 右極限值240.20℃，(2)積分-381.62mJ 標準化-101.93Jg-1 峰值254.86℃ 左極限值240.49℃ 右極限值329.23℃。
圖6E：4.0420mg拉喹莫德之膽鹼鹽(批次8)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-350℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min，峰：(1)積分-104.57mJ 標準化-25.87Jg-1 峰值156.68℃ 左極限值106.47℃ 右極限值185.97℃，(2)積分-333.47mJ 標準化-82.50Jg-1 峰值221.69℃ 左極限值167.42℃ 右極限值241.49℃，(3)積分-244.65mJ 標準化-80.53Jg-1 峰值255.86℃ 左極限值243.32℃ 右極限值292.37℃。
圖7：拉喹莫德之結晶拉喹莫德膽鹼鹽(批次5經旋轉)之XRD繞射圖，溫度25.0℃，步長：0.050℃，積分時間1.000秒，範圍：2.000-40.000°恆定掃描速率：3.000[°/min]垂直標度單位：[CPS]水平標度單位[度]。
圖8：拉喹莫德之結晶拉喹莫德膽鹼鹽(批次8經旋轉)之XRD繞射圖，溫度25.0℃，步長：0.050℃，積分時間1.000秒，範圍：2.000-40.000°恆定掃描速率：3.000[°/min]垂直標度單位：[CPS]水平標度單位[度]。
圖9A：在0-180ppm範圍內，拉喹莫德之結晶膽鹼鹽(批次5)之固態13C-NMR光譜，峰值：169.7495、168.9855、160.7157、143.6476、142.6524、131.6536、130.1416、127.9094、127.1402、122.1125、118.8875、114.1395、109.5352、68.0921、57.4369、53.6739、44.5251、28.2553、13.7011。
圖9B：在100-180ppm範圍內，拉喹莫德之結晶膽鹼鹽(批次5)之固態13C-NMR光譜，峰值：169.7495、168.9855、160.7157、143.6476、142.6524、131.6536、130.1416、127.9094、127.1402、 122.1125、118.8875、114.1395、109.5352。
圖10A：4.0560mg拉喹莫德之離胺酸鹽(批次9)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-350℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min，峰：(1)積分-645.89mJ 標準化-159.24Jg-1 峰值66.74℃ 左極限值25.84℃ 右極限值147.72℃，(2)積分20.84mJ 標準化5.14Jg-1 峰值159.80℃ 左極限值150.91℃ 右極限值161.08℃，(3)積分-140.93mJ 標準化-34.75Jg-1 峰值166.74℃ 左極限值162.41℃ 右極限值161.57℃，(4)積分-33.38mJ 標準化-8.23Jg-1 峰值188.68℃ 左極限值181.71℃ 右極限值200.00℃。
圖10B：3.2900mg拉喹莫德之離胺酸鹽(批次10)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-350℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min，峰：(1)積分-415.98mJ 標準化-126.44Jg-1 峰值190.02℃ 左極限值153.59℃ 右極限值201.57℃，(2)積分-151.86mJ 標準化-46.16Jg-1 峰值224.32℃ 左極限值201.57℃ 右極限值255.37℃。
圖10C：4.1600mg拉喹莫德之離胺酸鹽(批次11)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-350℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min，峰：(1)積分-293.12mJ 標準化-70.46Jg-1 峰值89.26℃ 左極限值36.30℃ 右極限值136.98℃，(2)積分159.89mJ 標準化38.43Jg-1 峰值166.08℃ 左極限值145.39℃ 右極限值171.19℃，(3)積分-294.74mJ 標準化-70.85Jg-1 峰值237.62℃ 左極限值177.87℃ 右極限值265.80℃。
圖11：拉喹莫德之結晶L-離胺酸鹽(批次10經旋轉)之XRD繞射圖，溫度25.0℃，步長：0.050℃，積分時間1.000秒，範圍：2.000-40.000°恆定掃描速率：3.000[°/min]垂直標度單位：[CPS]水平標度單位[度]。
圖12A：3.9820mg拉喹莫德之單乙醇胺鹽(批次14)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-350℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min，峰：(1)積分-376.96mJ 標準化-94.67Jg-1 峰值94.34℃ 左極限值61.55℃ 右極限值115.82℃，(2)積分-292.55mJ 標準化-73.47Jg-1 峰值146.21℃ 左極限值117.27℃ 右極限值170.96℃。
圖12B：3.1960mg拉喹莫德之單乙醇胺鹽(批次15)之DSC熱掃描分析圖，方法：25-350℃ 10℃/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min，峰：(1)積分-333.93mJ 標準化-104.48Jg-1 峰值151.94℃ 左極限值129.50℃ 右極限值155.29℃，(2)積分-213.73mJ 標準化-66.87Jg-1 峰值160.40℃ 左極限值155.29℃ 右極限值184.07℃。
圖13：拉喹莫德之結晶單乙醇胺鹽(批次4)之XRD繞射圖，溫度25.0℃，步長：0.050℃，積分時間1.000秒，範圍：2.000-40.000°恆定掃描速率：3.000[°/min]垂直標度單位：[CPS]水平標度單位[度]。在28.5° 2θ處之峰指定為添加矽。
圖14：拉喹莫德之結晶單乙醇胺鹽(批次5)之XRD繞射圖，溫度25.0℃，步長：0.050℃，積分時間1.000秒，範圍：2.000-40.000°恆定掃描速率：3.000[°/min]垂直標度單位：[CPS]水平標度單位度]。在28.5° 2θ處之肩峰指定為添加矽。
本發明提供一種拉喹莫德胺鹽，其為拉喹莫德葡甲胺、拉喹莫德膽鹼氫氧化物、拉喹莫德L-離胺酸或拉喹莫德單乙醇胺。
在一個實施例中，拉喹莫德胺鹽為拉喹莫德葡甲胺。在另一實施例中，拉喹莫德葡甲胺為經分離的。在另一實施例中，拉喹莫德葡甲胺之特徵在於如圖4A、4B及4C中所示之DSC熱分析圖。在另一實 施例中，拉喹莫德葡甲胺之特徵在於在60-77±0.2ppm出現寬峰、在122-134±0.2ppm出現寬峰、在142.2±0.2ppm及171.3±0.2ppm出現波峰之固態13C NMR光譜。在又一實施例中，拉喹莫德葡甲胺之特徵在於如圖5A及5B中所示之固態13C NMR。
在一個實施例中，拉喹莫德胺鹽為拉喹莫德膽鹼氫氧化物。在另一實施例中，拉喹莫德膽鹼氫氧化物為經分離的。在另一實施例中，拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於如圖式6A、6B、6C、6D及6E中所示之DSC熱分析圖。在另一實施例中，拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於粉末XRD圖案在10.1°、11.8°、13.4°、14.4°及16.1° 2θ±0.2出現特徵峰。在另一實施例中，拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於粉末XRD圖案在19.3°、21.2°、22.7°、24.8°及27.6° 2θ±0.2出現特徵峰。在另一實施例中，拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於如圖7及8中所示之粉末XRD圖案。在另一實施例中，拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於在約122.1、127.2、142.7及169.7±0.2ppm出現波峰之固態13C NMR光譜。在另一實施例中，拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於具有約12.6、17.7、33.2、60.2及±0.1ppm之化學位移差之固態13C NMR光譜，該等化學位移差存在於展示最低化學位移之信號與在100至180ppm之化學位移範圍內之另一信號之間。在另一實施例中，拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於如圖9A及9B中所示之固態13C NMR。在另一實施例中，拉喹莫德膽鹼氫氧化物呈結晶形式。在又一實施例中，拉喹莫德膽鹼氫氧化物呈非晶形形式。
在一個實施例中，拉喹莫德胺鹽為拉喹莫德L-離胺酸。在另一實施例中，拉喹莫德L-離胺酸鹽為經分離的。在另一實施例中，拉喹莫德L-離胺酸之特徵在於如圖10A、10B及10C中所示之DSC熱分析圖。在另一實施例中，拉喹莫德L-離胺酸之特徵在於粉末XRD圖案在5.6°、9.0°、11.7°、13.0°及15.9° 2θ±0.2出現特徵峰。在另一實施例 中，拉喹莫德L-離胺酸之特徵在於粉末XRD圖案在17.9°、18.9°、21.1°、22.5°及23.0°度2θ±0.2出現特徵峰。在另一實施例中，拉喹莫德L-離胺酸之特徵在於如圖11中所示之粉末XRD圖案。在另一實施例中，拉喹莫德L-離胺酸呈結晶形式。在又一實施例中，拉喹莫德L-離胺酸呈非晶形形式。
在一個實施例中，拉喹莫德胺鹽為拉喹莫德單乙醇胺。在另一實施例中，拉喹莫德單乙醇胺為經分離的。在另一實施例中，拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於如圖12A中所示之DSC熱分析圖。在另一實施例中，拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於粉末XRD圖案在6.5°、14.4°、17.9°、18.7°及20.6° 2θ±0.2出現特徵峰。在另一實施例中，拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於粉末XRD圖案在17.1°、19.4°、22.3°、23.3°及24.8°度2θ±0.2出現特徵峰。在另一實施例中，拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於如圖13中所示之粉末XRD圖案。在另一實施例中，拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於如圖12B中所示之DSC熱分析圖。在另一實施例中，拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於粉末XRD圖案在8.2°、9.8°、11.2°、13.2°及17.9° 2θ±0.2出現特徵峰。在另一實施例中，拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於粉末XRD圖案在18.6°、20.4°、22.9°、24.3°及26.2° 2θ±0.2出現特徵峰。在另一實施例中，拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於如圖14中所示之粉末XRD圖案。在另一實施例中，拉喹莫德單乙醇胺呈結晶形式。在又一實施例中，拉喹莫德單乙醇胺呈非晶形形式。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含拉喹莫德胺鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一實施例中，醫藥組合物進一步包含拉喹莫德酸。在另一實施例中，在醫藥組合物中拉喹莫德酸以按醫藥組合物之總拉喹莫德含量計低於1.5%之量存在。在另一實施例中，醫藥組合物不含拉喹莫德酸。在另一實施例中，醫藥 組合物進一步包含拉喹莫德之鈉鹽。在又一實施例中，醫藥組合物不含拉喹莫德之鈉鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種製造拉喹莫德胺鹽之方法，其包含：a)將胺溶液與拉喹莫德酸合併以形成第一混合物；b)向第一混合物中添加溶劑以形成第二混合物；c)自第二混合物中移除液體；及d)回收拉喹莫德胺。在另一實施例中，該胺係選自由以下組成之群：葡甲胺、膽鹼氫氧化物、L-離胺酸及單乙醇胺。在又一實施例中，在步驟b)中添加之溶劑係選自由以下組成之群：丙酮、甲醇、乙醇及二噁烷或其組合，且在步驟c)中在環境溫度下及在減壓下移除液體。
在一個實施例中，本發明提供一種製造醫藥組合物之方法，其包含：a)獲得拉喹莫德胺鹽；及b)將拉喹莫德胺鹽與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑摻合。
在一個實施例中，本發明提供一種治療罹患多發性硬化或臨床單一症候群形式之個體的方法，其包含向該個體投與拉喹莫德胺鹽醫藥組合物以便藉此治療該個體。
在一個實施例中，本發明提供一種緩解罹患多發性硬化形式之個體之多發性硬化症狀的方法，其包含向該個體投與拉喹莫德胺鹽醫藥組合物以便藉此緩解該個體之多發性硬化症狀。
針對前述實施例，本文所揭示之各實施例預期適用於各其他所揭示之實施例。
拉喹莫德可與相對於預期投與形式經適當選擇且符合習知醫藥規範之適合之醫藥稀釋劑、增量劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥學上可接受之載劑)摻合投與。單位將呈適於經口投與之形式。拉喹莫德可單獨投與，但通常與醫藥學上可接受之載劑混合，且以錠劑或膠囊、脂質體形式或以聚結粉末形式共同投與。適合之固體載劑 之實例包括乳糖、蔗糖、明膠及瓊脂。
在以下參考文獻中描述用於製造適用於本發明之劑型之一般技術及組合物：7 Modern Pharmaceutics，第9章及第10章(Banker及Rhodes編，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman等人，1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton,Trevor Jones編，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences第7卷(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity編，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences，叢書36(James McGinity編，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第61卷(Alain Rolland編，1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the Biological Science.Pharmaceutical Technology叢書：J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson編)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第40卷(Gilbert S.Banker,ChristopherT.Rhodes編)。此等文獻以其全文引用的方式併入本申請案中。
術語/定義
除非另外說明，否則如本文所用，以下各術語應具有如下所闡述之定義。
除非用於獲得數值之分析量度之標準誤差產生較大偏差，否則「約」在數值或範圍之情形下意謂所列舉或所主張之數值或範圍的±10%。
「鹽」為已藉由製造化合物之酸或鹼鹽而改質之瞬時化合物之 鹽。就此而言，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機及有機酸或鹼加成鹽。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」係指適於人類及/或動物使用且無異常不良副作用(諸如毒性、刺激及過敏反應)且與合理的效益/風險比相稱之載劑或賦形劑。其可為醫藥學上可接受之溶劑、懸浮劑或媒劑，用於向個體傳遞該等瞬時化合物。
本文所揭示之任何範圍意謂該範圍內之所有百分位、十分位及整數單位量均作為本發明之一部分具體地揭示。因此，舉例而言，0.01mg至50mg意謂0.02、0.03……0.09mg；0.1、0.2……0.9mg；及1、2……49mg單位量作為本發明之實施例包括在內。
化合物之特徵係指化合物展現之任何品質，例如峰或滯留時間(如利用1H核磁光譜法、13C核磁光譜法、質譜法、紅外、紫外或螢光分光光度法、氣相層析法、薄層層析法、高效液相層析法(HPLC)所測定)、元素分析、艾姆氏測試(Ames test)、溶解、穩定性及可藉由分析方法測定之任何其他品質。一旦獲知化合物之特徵，即可使用該資訊例如來篩檢或測試樣品中是否存在該化合物。可利用適合之裝置(例如HPLC)來測定樣品中所存在之化合物之數量或重量百分比。
如本文所用，「經分離的」化合物為在確認分離行為後自粗反應混合物中分離之化合物。分離行為必定涉及將化合物自粗反應混合物之其他已知組分中分離，且允許保留粗反應混合物中之一些雜質、未知副產物及殘餘量之其他已知組分。純化為確認分離行為之實例。
如本文所用，「不含」化學實體之組合物意謂組合物含有(若有的話)一定量之在意欲藉由自組合物分離化學實體來純化組合物之確認行為後無法避免之化學實體。如本文所用，「不含」拉喹莫德或其鹽(若存在時)之組合物意謂拉喹莫德或其鹽相對於5-HLAQ之量(以重量計)為少數組分。
如本文所用，「穩定性測試」係指在特定時間間隔及各種環境條件(例如溫度及濕度)下進行之測試，從而得知藥品在其指定存放期時間內是否降解及達到何種程度。測試之特定條件及時間為加速藥品在其存放期內預期遭遇之情況的條件及時間。舉例而言，成品藥物之穩定性測試之詳細要求編纂於21 C.F.R §211.166中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
本發明係關於四種拉喹莫德胺鹽，已出人意料地發現其可顯著增加溶解度超過已知拉喹莫德鹽且為穩定的及醫藥學上可處理的。溶解度(具體而言水溶解度)為醫藥製劑之極重要的特徵，因為溶解度會提高生物可用性。然而，僅溶解度並不足夠，因為穩定性及醫藥可處理性亦影響藥之鹽形式之可接受性。通常高度可溶性鹽在大氣空氣下為極吸濕及易潮解的。僅在惰性氣體中或藉由使用乾室才有可能對該易潮解物質進行處理及儲存。關於某些高度可溶性物質之主要問題為分析。鹽快速吸水可產生可變的分析結果。因此某些高度吸濕形式為不可接受的。
游離拉喹莫德為弱酸(pKa=4.2)且幾乎不溶於水，其具有約0.007mg/ml之固有溶解度。此前，鈉鹽在所製備之已知拉喹莫德鹽中為最易溶及最穩定的，其具有138mg/ml之水溶解度(美國專利第7,589,208號)。
某種活性化合物之胺鹽相比於相應的鈉鹽已顯示出增加溶解度。然而，在先前技術中有許多葡甲胺、膽鹼氫氧化物、L-離胺酸及單乙醇胺鹽未能實質上增加溶解度之化合物之實例。
溶解度 葡甲胺
在某些情形下，葡甲胺鹽之溶解度比相應的鈉鹽增加。布洛芬(ibuprofen)之葡甲胺鹽溶解度比布洛芬鈉鹽提高，使其從100mg/ml (Sigma Aldrich網站)增加至1290mg/ml(美國專利第5,028,625號)。
然而，有許多葡甲胺鹽之溶解度僅比相應的鈉鹽略微增加之實例。美國專利第7,105,512號揭示美洛昔康(meloxicam)之葡甲胺鹽在pH 8.57下具有2.3mg/ml之水溶解度，相較於其鈉鹽在pH 8.06下則為2.0mg/ml。美國專利第7,105,512號亦揭示「美洛昔康之葡甲胺鹽存在之問題在於：其在水中具有相當低的溶解度，及若其在水中之溶解量增加時，則所得溶液之PH值會突增至超過5至9之較佳pH值範圍的程度」(第2欄，第18-23行)。類似資料揭示於美國專利第6,869,948號中。三氯生(triclosan)葡甲胺鹽溶解度為12.43mg/ml，相較於鈉鹽則為5.95mg/ml(Grove,2003)。相較之下，相較於拉喹莫德鈉之138mg/ml，視製備方法及形式而定，葡甲胺拉喹莫德鹽溶解度為1050或1330mg/ml(表6)。
相較於相應游離化合物，葡甲胺鹽在某些情形下亦具有增加之溶解度。三種胺基菸鹼酸衍生化合物之葡甲胺鹽之溶解度分別為2.81、0.478及0.210mg/ml，相較其相應游離胺基菸鹼酸衍生化合物之溶解度則分別為0.004、0.008及0.002mg/ml(PCT國際申請公開案第2010/102826號)。布洛芬之葡甲胺鹽之溶解度為1290mg/ml，相較於游離布洛芬之溶解度則為0.06mg/ml(美國專利第5,028,625號)。然而，此等溶解度增加均比由拉喹莫德之葡甲胺鹽達成之溶解度增加程序低了至少一個數量級，視製備方法及形式而定，該拉喹莫德之葡甲胺鹽使溶解度自0.007mg/ml增加至1050或1330mg/ml(表6)。
膽鹼氫氧化物
在某些情形下，膽鹼氫氧化物鹽相比於相應的鈉鹽具有增加之溶解度。相比於尼美舒利(nimesulide)鈉鹽，尼美舒利之膽鹼鹽提供較高溶解度且同時提供適度溶液鹼度(歐洲專利申請案第0869117A1號)。
然而，相比於相應的鈉鹽，存在許多當膽鹼鹽未能增加溶解度或僅引起溶解度略微增加時之實例。美國專利第7,572,789號揭示二氮嗪(diazoxide)之鈉鹽，其在pH 7下具有18.1mg/ml之溶解度。膽鹼二氮嗪鹽在相同pH值下之溶解度為41.5mg/ml，僅大到2.3倍。已發現雙膽鹼鹽僅具有兩倍於抗癌藥SNS-314之二鈉鹽之水溶解度的水溶解度(Muller,2009)。美國專利第6,638,537號揭示膽鹼水楊酸鹽為不溶性化合物。相比而言，拉喹莫德之膽鹼氫氧化物鹽之溶解度與鈉鹽相比大超過14倍，視製備及形式而定為2000或2100mg/ml(其被視為無限溶解度)(表6)。
相比於相應游離化合物，膽鹼鹽在某些情形下亦具有增加之溶解度。相比於溶解度為0.01mg/ml之游離尼美舒利，尼美舒利膽鹼之溶解度為500mg/ml(歐洲專利申請案第0869117A1號)。相比於溶解度為0.001mg/ml之游離雙氯芬酸(diclofenac)，雙氯芬酸膽鹼之溶解度為250mg/ml。然而，此等溶解度增加均比由拉喹莫德之膽鹼鹽達成之溶解度增加低至少一個數量級，視製備方法及形式而定，該拉喹莫德之膽鹼鹽使溶解度自0.007mg/ml增加至2000或2100mg/ml(表6)。
L-離胺酸
關於L-離胺酸鹽，相比於相應的鈉鹽，存在許多當L-離胺酸鹽未能增加溶解度或僅引起溶解度略微增加時之實例。L-離胺酸鹽未使尼美舒利或CD80拮抗劑(4-(6-氟-3-側氧基-1,3-二氫-吡唑并[4,3-c]啉-2-基)-N-(2,2-二氟-乙基)-苯甲醯胺)之溶解度顯著增加。已發現尼美舒利之L-離胺酸在水中為7.5mg/ml(pH 9.3)及0.057mg/ml(pH 6.8)(Piel,1997)。尼美舒利-L-離胺酸鹽之溶解度相對於尼美舒利游離酸形式僅表現出略微改良且相對於相應的鈉鹽(其具有低於10mg/ml之溶解度)未表現出優勢(歐洲專利申請案第0869117A1號)。L-離胺酸鹽僅當用於環糊精複合物時才使溶解度顯著增加。PCT國際申請公開案 第WO 2007/096588號中所揭示之CD80拮抗劑之L-離胺酸鹽相比於鈉鹽未使溶解度增加。相比而言，相比於拉喹莫德鈉之138mg/ml，視製備及形式而定，L-離胺酸拉喹莫德鹽溶解度為1000或1176mg/ml(表6)。
相比於相應游離化合物，L-離胺酸鹽在一些情形下增加溶解度。相比於水溶解度為0.01mg/ml之游離尼美舒利，上文所述之尼美舒利L-離胺酸鹽之水溶解度為7.5mg/ml。相比於溶解度<5mg/ml之L-離胺酸鹽，上文所述之CD80拮抗劑之游離溶解度<0.5mg/ml。然而，此等溶解度增加均比由拉喹莫德之L-離胺酸鹽達成之溶解度增加低至兩個數量級，視製備方法及形式而定，該拉喹莫德之L-離胺酸鹽使溶解度自0.007mg/ml增加至1000或1176mg/ml(表6)。
單乙醇胺
關於單乙醇胺鹽，相比於相應的鈉鹽，存在許多當單乙醇胺鹽未增加溶解度或僅引起溶解度略微增加時之實例。已發現三氯生之單乙醇胺鹽具有5.84mg/ml之水溶解度。三氯生苯甲酸鈉鹽溶解度為5.95mg/ml，僅略高於單乙醇胺鹽(Grove 2003)。美國專利第4,948,805號揭示雙氯芬酸單乙醇胺鹽為「實際上不可溶的」。已發現雙氯芬酸之鈉鹽具有13.6mg/ml之溶解度(pH 7.6)。相比而言，相比於拉喹莫德鈉之138mg/ml，視製備方法及形式而定，拉喹莫德單乙醇胺鹽溶解度為625或1176mg/ml(表6)。
相比於相應游離化合物，單乙醇胺鹽在一些情形下增加溶解度。相比於在pH 7.4下溶解度為0.17之游離吡羅昔康(piroxicam)，吡羅昔康之單乙醇胺鹽之溶解度在pH 7.4下為126.2mg/ml(Cheong,2002)。相比於在pH 7.4下溶解度為0.74mg/ml之游離美洛昔康，美洛昔康單乙醇胺之溶解度在pH 7.4下為8.36mg/ml(Ki,2007)。然而，此等溶解度增加比由拉喹莫德之單乙醇胺鹽達成之溶解度增加低至少一 個數量級，視製備方法及形式而定，該拉喹莫德之單乙醇胺鹽使溶解度自0.007mg/ml增加至625或1176mg/ml(表6)。
穩定性與形式
對於醫藥鹽而言能夠以產生物理上穩定形式之方式製備很重要。然而，鹽之性質就定性作用及量級兩者而言為不可預測的。歐洲專利申請案第0869117A1號揭示尼美舒利之膽鹼鹽為具有133℃-135℃之熔點之高度結晶固體，但胺基菸鹼酸衍生物之膽鹼鹽呈現為油狀物或非晶形固體。同時，胺基菸鹼酸衍生化合物之葡甲胺鹽為結晶(PCT國際申請公開案第2010/102826號)。
另外，溶解度及吸濕性通常與鹽之穩定性反向相關。某些吸濕固體之較低穩定性與存在水有關。所吸收之水可在固體粒子表面上形成飽和溶液層。若易受影響，則使溶解於溶液中之物質曝露於通常不會在固相中發生之液相降解反應及水解及氧化(所謂溶劑介導之反應)。因此，高度可溶性鹽之分離、處理及儲存通常成問題。然而，本文所述之拉喹莫德之胺鹽具有極高水溶性，但當與大氣空氣接觸時顯示良好的物理穩定性。結晶性對穩定性亦重要，因為非晶形性質增加可引起吸濕性增加且由此穩定性可能降低(Chen,2009)。
表7A、7B、7C及7D分別呈現葡甲胺、膽鹼氫氧化物、L-離胺酸及單乙醇胺鹽之穩定性資料。本文所述之所有實驗中製備之鹽在測試條件(冷凍機，大氣空氣)下均顯示良好的物理穩定性。同時，觀察到製備方法影響在此研究中製備之四種鹽中之三種之固體穩定性。此為鹽性質之不可預測性之另一實例。此外，葡甲胺鹽僅以非晶形形式合成，預期該形式會引起穩定性問題。然而，拉喹莫德葡甲胺鹽之三個樣品中之兩個在儲存10個月後出乎意料地未顯示物理變化。重要結論為所有四種鹽均可以可處理且穩定的形式製備。
拉喹莫德之所有四種胺鹽均具有遠高於拉喹莫德之鈉鹽之極其 良好的水溶性。相比於針對先前技術中之相應鹽發現之較適度且不可預測的溶解度變化，此等增加之量級出人意料。所有四種鹽可以產生物理上穩定之拉喹莫德鹽之方式製備。膽鹼氫氧化物、L-離胺酸及單乙醇胺可以結晶及非晶形兩種形式合成。葡甲胺僅以非晶形固體形式合成但出乎意料地並不具有穩定性問題。此不可預測的性質平衡為此等拉喹莫德胺鹽之顯著優點。
參考以下實驗細節將更好地理解本發明，但熟習此項技術者將容易瞭解：詳述之特定實驗對如在此後隨附之申請專利範圍中更充分描述之本發明僅具說明性。
實驗細節
此等實例描述四種新穎拉喹莫德胺鹽之製備及表徵。
使用pKa>9之四種醫藥學上可接受之胺鹼。該等鹼之性質概述於表1中。
設備之清單 X光繞射(XRD)
用配備有固態偵測器之ARL(SCINTAG)粉末X光繞射儀型號X'TRA進行分析。使用1.5418Å之銅輻射。掃描參數：範圍：2-40° 2θ；掃描模式：連續掃描；步長：0.05°，及3度/分鐘之速率。
固態碳-13核磁共振光譜(13C-NMR)在Bruker Avance 500 NMR US/WB光譜儀上在4-mm ZrO2轉子中進行CP/MAS 13C NMR量測。魔角旋轉(magic angle spinning，MAS)速度為10kHz。如本文所用之術語「13C NMR化學位移」係指在以上規定之條件下所量測之位移。此 等位移可因儀器不同而稍有不同且因所用之不同儀器設置及校準而可向高場或低場偏移。儘管如此，個別峰之順序保持相同。
用於形態學之顯微鏡為配備有DeltaPix照相機之Nikon Eclipse,ME-600。
實例1：拉喹莫德葡甲胺鹽
由Merck and Co.Inc.製造之葡甲胺(美國藥典委員會(USP)/歐洲藥典(Ph.Eur)級)用於本文所述之實驗。製備方法概述於以下表2中且鹽之化學結構呈現如下。
反應產物以固體形式呈現且經受分析及表徵。
1.1.自溶液中沈澱葡甲胺鹽：批次1
將0.77g葡甲胺溶解於10ml水中。在攪拌的同時逐份添加1.38g拉喹莫德酸。將所得混合物加熱至50℃，且接著添加4ml水及0.02g葡甲胺。將所得溶液(混濁，pH=9-10)冷卻至+5℃且在此溫度下保持36小時。未觀察到沈澱。
在旋轉式蒸發器中在真空下蒸發溶液(槽溫=30-45℃)。用電磁攪拌器攪拌殘留物(3.51g無色液體)且在環境溫度下逐份添加無水丙酮。
在添加15mL丙酮後，觀察到密集的沈澱。所引入之丙酮之總體積為30ml。
沈澱為無色、黏性蜂蜜樣物質，其不可過濾。
藉由蒸發來分離葡甲胺鹽：
在旋轉式蒸發器中在真空下蒸發混合物(槽溫=45℃)。殘留物(白色固體發泡體)用刮勺破碎且在環境溫度下在高真空(2毫巴)下乾燥。
對固體產物(1.82g白色粉末)進行取樣。
分析及測試：
固態(SS)NMR確認鹽形成。1H及13C NMR確認鹽結構以及微量丙酮。
XRD鑑別非晶形結構。
差示掃描量熱計(DSC)鑑別非晶形結構。
物理穩定性：在開放盤中在相對濕度(RH)=38%下使粉末之樣品曝露於大氣空氣持續20小時。未觀察到凝集或潮解之跡象。
將粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中於+5℃下儲存6個月。未觀察到物理變化。樣品為白色可流動粉末。
水溶解度為1330mg/ml H2O。
1.2.鹽自無水溶劑中沈澱：(批次2)
在攪拌的同時將0.77g葡甲胺添加至20ml無水甲醇中。接著加熱溶液。在37℃下觀察全部固體溶解且接著添加並溶解1.39g拉喹莫德酸。
將所得溶液冷卻至18℃且在攪拌的同時添加40ml無水丙酮。出現渾濁且使混合物在+5℃下在冷凍機中保持隔夜。
形成微量沈澱。
在旋轉式蒸發器中在真空下蒸發殘留物(槽溫=42℃)，攪拌殘留物(3.52g無色糖漿)且在環境溫度下添加6.5ml無水丙酮。
觀察到沈澱。沈澱為無色、黏性、蜂蜜樣的且不可過濾。
在旋轉式蒸發器中在真空下蒸發混合物(槽溫=42℃)。在冰水浴上在7-8℃下將溫的殘留物(3.77g無色糖漿)逐滴引入25ml冷的無水丙酮中。
形成黏性半固體沈澱。
1.3.藉由更換溶劑使鹽沈澱：(批次3)
將來自前述實驗之混合物加熱至40℃且在旋轉式蒸發器中在真空下蒸發(槽溫=42-60℃)，將殘留物(2.10g半固體產物)溶解於25ml無水乙醇中且在相同條件下蒸發。
將第二次蒸發之殘留物(2.19g固體發泡體)溶解於25ml無水乙醇中且在相同條件下蒸發。
將第三次蒸發之殘留物(2.22g)溶解於3ml無水乙醇中，且將溶液在45分鐘之時段內添加至冷的1,4-二噁烷中。
在添加期間，將混合物在冰水浴上冷卻且劇烈攪拌。
未觀察到產物沈澱。僅一部分二噁烷結晶。
在環境溫度下在旋轉式蒸發器中在真空下蒸發混合物。在蒸發一半溶劑之後，發生大量沈澱。
形成黏性、半固體且不可過濾的沈澱(軟膠狀物)。
藉由蒸發來分離鹽：
在加熱時繼續蒸發(槽溫=60℃)。在高真空(2毫巴)下在環境溫度下將殘留物(2.16g固體白色發泡體)乾燥。
對乾燥產物(1.95g白色粉末)進行取樣。
分析及測試：
XRD鑑別非晶形結構。
DSC鑑別非晶形結構及吸熱(endo)峰在48-80℃及147-162℃。
物理穩定性：粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中於+5℃下儲存6個月。觀察到物理變化。樣品為具有潮解跡象之成塊的白色粉末。
1.4.藉由凍乾來分離鹽：(批次4)
將0.77g葡甲胺溶解於10ml水中，在攪拌的同時逐份添加1.39g拉喹莫德酸。溶解後，溶液用2ml沖洗水轉移至聚丙烯(PP)瓶中。
溶液在-18℃下冷凍且在22小時之時段內在0.11毫巴下凍乾(收集器溫度-84℃)。
凍乾完成後，用刮勺將易碎的固體餅狀物(2.16g)破碎。對所得白色粉末進行取樣。
分析及測試：
1H及13C NMR確認結構。
XRD鑑別非晶形結構。
DSC鑑別非晶形結構及吸熱峰在42-109℃及147-162℃。
物理穩定性：粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中於+5℃下儲存6個月。未觀察到物理變化。樣品為無潮解跡象之白色粉末。
水溶解度為1050mg/ml H2O。
實例2：拉喹莫德膽鹼鹽
由Sigma-Aldrich提供之46重量%膽鹼氫氧化物水溶液用於本文所述之實驗。
實驗概述於以下表3中且化學結構呈現如下。
反應產物以固體形式呈現且經受分析及表徵。
2.1.藉由更換溶劑使鹽沈澱：(批次5)
將0.80g膽鹼氫氧化物(46重量%)溶解於2ml水中。在攪拌的同時逐份添加1.08g拉喹莫德酸。添加1ml水(沖洗)且達成全部溶解。
在攪拌的同時在環境溫度下將20ml丙酮添加至所得溶液中。未觀察到沈澱。在旋轉式蒸發器中在真空下蒸發溶液至乾燥(槽溫=30-70℃)。
將殘留物(1.46g無色玻璃狀固體)溶解於20ml無水丙酮中且在環境溫度下攪拌。5分鐘後觀察到緩慢沈澱。
將混合物在冷凍機中在+6℃下保持隔夜且接著過濾。
將濕固體產物在40℃下在真空烘箱中乾燥至恆定質量。
乾燥產物為1.07g白色粉末，其中產率為73.5%。
分析及測試：
1H及13C NMR確認結構。酸與鹼之比為1：1，且未偵測到殘餘溶劑。
XRD鑑別結晶結構。
DSC鑑別熔點在195℃。
2.2藉由凍乾來分離鹽：(批次6)
將2.39g 46%膽鹼氫氧化物溶解於5ml水中。逐份添加3.24g拉喹莫德酸。在環境溫度下劇烈攪拌溶液直至溶解。
將淡黃色澄清溶液轉移至PP瓶中，在-18℃下冷凍且在45小時之時段內在0.10-0.12毫巴下凍乾(收集器溫度-84℃)。
凍乾完成後，固體餅狀產物(4.41g)含有兩個部分：
- 脆性玻璃狀固體(部分A)
- 蜂蜜樣半固體物質(部分B)
分別對該等部分進行取樣。
收集部分B且接著使其在一週之時段內曝露於大氣空氣中。觀察到物理轉變。
濕的部分B物質(1.79g)在50℃下在真空下乾燥至恆重。所得為1.72g乾燥產物(部分B)。
分析及測試： 主要部分A
1H及13C NMR確認結構。
XRD鑑別非晶形結構。
DSC鑑別非晶形結構及吸熱峰在42-109℃及147-162℃。
物理穩定性：粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中於+5℃下儲存6個月。觀察到物理變化。樣品為具有潮解跡象之淡黃色半固體。
無水部分B
外觀為淡黃色固體。
XRD鑑別結晶結構。
DSC鑑別熔點及降解點在195℃。
2.3.藉由溶劑蒸發來分離鹽(批次7)
將2.44g 46%膽鹼氫氧化物溶解於5ml無水甲醇中且接著在攪拌的同時在10分鐘時段內逐份添加3.24g拉喹莫德酸。再次攪拌及全部溶解後，在旋轉式蒸發器中在真空下將溶液蒸發至乾燥(槽溫=50-70℃)。
在蒸發期間，蜂蜜樣殘留物在槽溫=60-70℃下發泡。在室溫下於真空中固化發泡體。
用刮勺使殘留物(4.19g固體發泡體)破碎且在高真空(2毫巴)下在室溫下乾燥隔夜。
乾燥產物為4.17g白色玻璃狀粉末。
分析及測試：
XRD鑑別非晶形結構。
DSC鑑別非晶形結構，及吸熱峰及降解出現在T>185℃。
物理穩定性：粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中，於+5℃下儲存6個月。未觀察到物理變化。樣品為無潮解跡象之白色粉末。
水溶解度為>2100mg/ml H2O(無限溶解度)
2.4藉由自二噁烷-甲醇沈澱來分離鹽(批次8)
將2.44g 46%膽鹼氫氧化物溶解於5ml無水甲醇中且接著在攪拌10分鐘期間同時逐份添加3.24g拉喹莫德酸。再次攪拌及全部溶解後，在旋轉式蒸發器中在真空下將溶液蒸發至乾燥(槽溫=50-70℃)。
在蒸發期間，蜂蜜樣殘留物在槽溫=60-70℃下發泡。該發泡體在真空下及室溫下固化。
殘留物為4.18g固體發泡體，用刮勺將其破碎且在攪拌20分鐘期間同時溶解於3ml無水甲醇及50ml 1,4二噁烷中。在添加期間，出現 沈澱。將混合物再攪拌一小時且使用布赫納濾器(Büchner filter)過濾。用二噁烷洗滌固體餅狀物且在50℃真空烘箱中乾燥。
乾燥產物為3.31g白色粉末，其中產率為76.3%。
分析及測試：
XRD鑑別結晶結構。
DSC鑑別結晶結構及熔點在189℃。
物理穩定性：粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中，於+5℃下儲存6個月。未觀察到物理變化。樣品為無潮解跡象之白色粉末。
水溶解度為2000mg/ml H2O(無限溶解度)。
實例3：拉喹莫德L-離胺酸鹽
由Sigma-Aldrich提供之L-離胺酸(>98%)用於本文所述之實驗。使以固體形式呈現之物質經受分析及表徵。
實驗概述於以下表4中且化學結構呈現如下。
3.1自水-丙酮分離鹽：(批次9)
將1.0g L-離胺酸溶解於1.8ml水中且在攪拌的同時將2.44g拉喹莫德酸添加至溶液中。部分溶解後，形成極黏性之凝膠樣溶液(pH=7)。
在攪拌的同時再添加4.5ml水及0.02g L-離胺酸，產生澄清溶液(pH=8)。
在繼續攪拌的同時，在環境溫度下向溶液中添加50ml丙酮。在添加丙酮期間出現沈澱。
停止攪拌且沈澱沈降至底部。沈降1小時後，沈澱形成下方液層。
再用5ml水(沖洗)將混合物轉移至蒸發燒瓶中，且在旋轉式蒸發器中在真空下蒸發(槽溫=45-50℃)。將殘留物(無色液體)溶解於25ml丙酮中且在相同條件下繼續蒸發。
殘留物(3.48g白色固體發泡體)用刮勺破碎且在環境溫度下在高真空(2毫巴)下乾燥。
對3.44g白色粉末固體產物進行取樣。
分析及測試：
1H及13C NMR確認結構且鑑別微量丙酮。
XRD鑑別非晶形結構。
DSC鑑別非晶形結構及降解在T>140℃。
物理穩定性：粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中於+5℃下儲存6個月。未觀察到物理變化。樣品為白色可流動粉末。
水溶解度為1176mg/ml H2O
3.2自甲醇-丙酮沈澱鹽：(批次10)
將1.0g L-離胺酸溶解於30ml無水甲醇中且在攪拌的同時將2.44g拉喹莫德酸添加至溶液中。在旋轉式蒸發器中在真空下蒸發約三分之二的所得溶液。攪拌殘留物(7.9g溶液)且在環境溫度下添加15ml無 水丙酮。在添加丙酮期間固體沈澱。將混合物再攪拌半小時且接著引入冷凍機中(+5℃)持續3小時。
藉由過濾來收集固體產物，用15ml無水丙酮洗滌且在40℃下在真空下於烘箱中乾燥。
乾燥產物為3.19g白色粉末，其中產率為92.7%。
分析及測試：
1H及13C NMR確認結構且鑑別微量丙酮。
XRD鑑別結晶結構。
DSC鑑別結晶結構及熔點在190℃。
物理穩定性：粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中於+5℃下儲存6個月。未觀察到物理變化。樣品為白色粉末。
水溶解度為1000mg/ml H2O。
3.3藉由溶劑蒸發來分離鹽：(批次11)
在攪拌的同時在環境溫度下將2.44g拉喹莫德酸添加至1.0g L-離胺酸於10ml水中之溶液中。固體部分溶解後，再添加0.03g L-離胺酸(pH=7-8)且接著將混合物加熱至45℃。
在旋轉式蒸發器中在真空下蒸發所得溶液(槽溫=65℃)。
在蒸發期間，糖漿樣殘留物發泡。發泡體在真空下固化。
殘留物(3.35g固體發泡體)用刮勺破碎且在40℃下在真空下於烘箱中乾燥隔夜。
乾燥產物為3.34g灰白色固體。
分析及測試：
1H及13C NMR確認結構。
XRD鑑別非晶形結構。
DSC鑑別非晶形結構及降解在T>140℃。
實例4：拉喹莫德乙醇胺鹽
由Sigma-Aldrich提供之單乙醇胺(純度99.7%)用於本文所述之實驗。使以固體形式呈現之物質經受分析及表徵。
實驗概述於以下表5中且化學結構呈現如下。
4.1藉由溶劑蒸發來分離鹽：(批次12)
將0.61g乙醇胺及3.50g拉喹莫德酸依序溶解於6ml水及50ml丙酮中。未觀察到沈澱。
在旋轉式蒸發器中在真空下將混合物蒸發至乾燥。
在蒸發期間，殘留物發泡。發泡體在真空中固化。
殘留物(固體玻璃狀發泡體)用刮勺破碎且在真空下在40℃下於烘箱中乾燥隔夜。
乾燥產物為2.62g白色粉末。
分析及測試：
1H及13C NMR確認結構且鑑別微量丙酮。
XRD鑑別非晶形結構。
DSC鑑別非晶形結構、吸熱峰在40-100℃及分解在140-170℃。
物理穩定性：
●在室溫下：
使白色可流動粉末之樣品在空調房間中在RH=25-30%、T=18-20℃下曝露於大氣空氣。
4小時後沒有變化。
24小時後有淡黃色凝集粉末。
●在冷凍機中：
白色可流動粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中在+5℃下儲存3個月。觀察到物理變化。樣品為淡黃色凝集粉末。
4.2藉由凍乾來分離鹽：(批次13)
在環境溫度下在攪拌的同時將0.61g乙醇胺及3.50g拉喹莫德酸溶解於10ml水中。將溶液轉移至PP容器中且在72小時之時段內在0.014-0.010毫巴下凍乾(收集器溫度-79℃至-81℃)。
產物(3.94g固體白色玻璃狀餅狀物)用刮勺破碎且對白色粉末進行取樣。
分析及測試：
1H及13C NMR確認結構。
XRD鑑別非晶形結構。
DSC鑑別非晶形結構、吸熱峰在40-100℃及分解在140-170℃。
物理穩定性：粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中在+5℃下儲存3個月。樣品為灰白色粉末。
水溶解度為1176mg/ml H2O。
4.3自二噁烷沈澱鹽：(批次14)
將0.61g乙醇胺溶解於25ml無水甲醇中，接著在攪拌的同時添加並溶解3.50g拉喹莫德酸。
在旋轉式蒸發器中在真空下蒸發溶液(槽溫=65℃)，且將所得殘留物(4.38g半固體物質)溶解於10ml溫的1,4二噁烷中。
形成白色固體沈澱。再引入15ml二噁烷且在環境溫度下攪拌所得漿料2小時。
藉由過濾來收集固體產物，用5ml二噁烷洗滌且在真空下在40℃下於烘箱中乾燥。
乾燥產物為5.01g白色固體，研磨成白色可流動粉末。
分析及測試：
1H及13C NMR確認結構，且鑑別1莫耳二噁烷溶劑合物。
XRD鑑別結晶結構及形式I(溶劑合物)。
DSC鑑別結晶結構、熔點在80-90℃及分解在T>120℃。
物理穩定性：
●在室溫下：
使白色可流動粉末之樣品在空調房間中在RH=25-30%、T=18-20℃下曝露於大氣空氣。
4小時後沒有變化。
16小時後出現凝集的白色粉末。
●在冷凍機中：
白色可流動粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中在+5℃下儲存3個月。未觀察到物理變化。物質呈現為白色粉末。
4.4自丙酮沈澱鹽：(批次15)
將0.61g乙醇胺溶解於20ml無水甲醇中，且接著在攪拌的同時添加並溶解3.50g拉喹莫德酸。
在旋轉式蒸發器中在真空下將溶液蒸發至乾燥(槽溫=55℃)。
將殘留物溶解於30ml溫的無水丙酮中且在相同條件下蒸發。
接著將殘留物(4.4g白色玻璃狀發泡體)溶解於20ml溫的無水丙 酮中且在環境溫度下攪拌1小時。形成白色固體沈澱且將混合物在+5℃下儲存在冷凍機中。
藉由過濾來收集固體產物且在真空下在40℃下於烘箱中乾燥。
乾燥產物為3.44g白色粉末，其中產率為83%。
分析及測試：
1H及13C NMR確認結構且鑑別微量丙酮。
XRD鑑別結晶結構，形式II。
DSC鑑別結晶結構及熔點在150℃。
物理穩定性：
●在室溫下
使白色可流動粉末之樣品在空調房間中在RH=29-32%、T=18-20℃下曝露於大氣空氣。
4小時後沒有變化；仍為白色粉末。
25小時後沒有變化；仍為白色粉末。
●在冷凍機中
白色可流動粉末之樣品在密封透明玻璃小瓶中在+5℃下儲存3個月。很少觀察到物理變化。物質呈現為灰白色粉末。
水溶解度為625mg/ml H2O。
結果 鹽之形成
本發明之所有四種胺均在水性介質及/或極性有機溶劑(甲醇)中與拉喹莫德酸形成高度可溶的固體鹽。
該等經分離之化合物以白色粉末形式呈現。
拉喹莫德胺鹽之結晶度
藉由上述方法製備之拉喹莫德之葡甲胺鹽以非晶形固體形式呈現。
藉由沈澱而製備之拉喹莫德之膽鹼、離胺酸及單乙醇胺鹽為結晶化合物。藉由凍乾及溶劑蒸發而製備之拉喹莫德之膽鹼、離胺酸及單乙醇胺鹽為固體非晶形物質。
影響鹽結晶之重要參數為結晶混合物中存在水。即使在較低水濃度下，該等鹽亦以油狀物或半固體物質形式沈澱。
拉喹莫德胺鹽之溶解度
本發明之胺鹼鹽具有超過鈉鹽之增強之水溶解度(表6)。
根據USP本發明之胺鹽極易溶於水。現有鈉鹽僅自由溶解至可溶。已發現離胺酸及乙醇胺鹽之非晶形形式與結晶類似物相比較可溶。
拉喹莫德胺鹽之物理穩定性
葡甲胺鹽：批次1及批次4以白色可流動粉末形式呈現，且在儲存10個月之後無物理變化之跡象。在批次3中，5個月後觀察到物理變化。
膽鹼鹽：批次7及批次8以白色粉末形式呈現，且在儲存9個月之後無物理變化之跡象，藉由凍乾而製備之批次6在5個月後顯現顏色且發生潮解。
L-離胺酸鹽：批次10及批次9以白色可流動粉末形式呈現，且在儲存9個月之後無物理變化之跡象。
乙醇胺鹽：批次14以白色可流動粉末形式呈現，且在儲存7個月之後無物理變化之跡象。在批次13及批次15中觀察到一些變化。在批次13中，儲存7個月後產生輕微的凝集。在批次15中，3個月後產生顏 色變化。藉由蒸發而製備之非晶形物質(批次12)較不穩定。在此樣品中觀察到較強的顏色顯現及凝集。
所呈現之資料表明所有四種胺鹽均可以可處理且穩定的粉末形式製備。
拉喹莫德鹽形態學及粒度，顯微觀測 葡甲胺鹽：
批次1為藉由自丙酮：水溶液真空蒸發至乾燥來製備之非晶形物質。樣品為白色可流動粉末。粒子為高度凝集的且大小不規則(300-1000μm)。
批次4為藉由自水溶液凍乾而製備之非晶形物質。樣品為白色可流動粉末。粒子為凝集且不規則的。大部分初始粒子為50-200μm；凝集物為500-2000μm。
膽鹼鹽：
批次7為藉由自甲醇溶液蒸發至乾燥來製備之非晶形物質。樣品為白色粉末。粒子為不規則的，大小為200-2000μm。
批次8為藉由自二噁烷：甲醇沈澱來製備之結晶物質。樣品為白色粉末。粒子為凝集之棒形晶體，大小為2-10μm。
L-離胺酸鹽：
批次9為藉由自丙酮-水溶液蒸發至乾燥來製備之非晶形物質。樣品為白色可流動粉末。粒子為不規則的，大小為20-1000μm。
批次10為藉由自甲醇-丙酮沈澱來製備之結晶物質。樣品為白色可流動粉末。粒子為高度凝集之棒形晶體，大小為5-10μm。
乙醇胺鹽：
批次12為藉由自水-丙酮溶液蒸發至乾燥來製備之非晶形物質。樣品為白色可流動粉末。粒子為不規則的，大小為500-3000μm。
批次13為藉由凍乾水溶液而製備之非晶形物質。樣品為白色粉 末。粒子為不規則的，大小為20-2000μm。
批次14為藉由自二噁烷沈澱來製備之結晶物質(具有二噁烷之溶劑合物，形式I)。樣品為白色可流動粉末。粒子為凝集之棒形晶體，大小為20-80μm。
批次15為藉由自丙酮沈澱而製備之結晶物質(形式II)。樣品為白色可流動粉末。粒子為凝集之不規則的棒形及稜柱形晶體，大小為2-1010μm。
參考文獻
1. Chen, D. (2009) “Hygroscopicity of Pharmaceutical Crystals” , A Dissertation Submitted to the Faculty of the Graduate School of the University of Minnesota. 19-22, retrieved November 5, 2012, <conservancy.umn.edu/bitstream/47878/1/Chen_umn_0130E_10181.pdf>
2. Cheong, H.-A., Choi, H.-K. (2002) “Enhanced Percutaneous Absoption of Piroxicam via Salt Formation with Ethanolamines” , Pharm. Res. 19:1357-1380.
3. European Patent Application No. 0869117A1, published October 7, 1998.
4. Grove, C. et al. (2003) “Improving the aqueous solubility of triclosan by solubilization, complexation and in situ salt formation” , J. Cosmet. Sci. 54:537-550.
5. Ki, H.-M., Choi H.-K. (2007) “ The effect of meloxicam/ethanolamine salt formation on percutaneous absorption of meloxicam” , Arch. Pharm. Res. 30(2):215-221.
6. Muller, C. (2009) “Prodrug Approaches for Enhancing the Bioavailability of Drug with Low Solubility” , Chem. Biodivers. 6(11):2071-83.
7. PCT International Application Publication No. WO 2005/074899, published August 8, 2005.
8. PCT International Application Publication No. WO 2007/096588, published August 30, 2007.
9. PCT International Application Publication No. WO 2010/102826, published September 16, 2010.
10. Piel, G. et al. (1997) “Study of the Influence of Both Cyclodextrins and L-Lysine on the Aqueous Solubility of Nimesulide Isolation and Characterization of Nimesulide-L-Lysine-Cyclodextrin Complexes” , J. Pharm. Sci. 86(4): 475-480.
11. Sigma Aldrich Website, “Ibuprofen Sodium Salt” , retrieved November 5, 2012, <www.sigmaaldrich.com/catalog/product/FLUKA/I1892？lang=en&region =US>
12. U.S. Patent No. 4,948,805, issued August 14, 1990 (Ziggiotti et al).
13. U.S. Patent No. 5,028,625, issued July 2, 1991 (Motola et al).
14. U.S. Patent No. 6,077,851, issued June 20, 2000 (Bjork et al).
15. U.S. Patent No. 6,638,537 issued October 28, 2003 (Dennis et al).
16. U.S. Patent No. 6,869,948 issued March 22, 2005 (Bock et al).
17. U.S. Patent No. 7,105,512 issued September 12, 2006 (Morizono et al).
18. U.S. Patent No. 7,589,208 issued September 15, 2009 (Jannson et al).
19. U.S. Patent No. 7,989,473 issued August 2, 2011 (Patashnik et al).
20. U.S. Patent No. 8,178,127 issued May 15, 2012 (Safadi et al).

Claims (49)

  1. 一種拉喹莫德(Laquinimod)胺鹽，其為拉喹莫德葡甲胺、拉喹莫德膽鹼氫氧化物、拉喹莫德L-離胺酸或拉喹莫德單乙醇胺。
  2. 如請求項1之拉喹莫德胺鹽，其為拉喹莫德葡甲胺。
  3. 如請求項2之拉喹莫德葡甲胺，其為已經分離。
  4. 如請求項2或3之拉喹莫德葡甲胺，其中該拉喹莫德葡甲胺之特徵在於如圖4A、4B及4C中所示之DSC熱分析圖。
  5. 如請求項2至4中任一項之拉喹莫德葡甲胺，其中該拉喹莫德葡甲胺之特徵在於在60-77±0.2ppm出現寬峰、在122-134±0.2ppm出現寬峰、在142.2±0.2ppm及171.3±0.2ppm出現波峰之固態13C NMR光譜。
  6. 如請求項2至5中任一項之拉喹莫德葡甲胺，其中該拉喹莫德葡甲胺之特徵在於如圖5A及5B中所示之固態13C NMR。
  7. 如請求項1之拉喹莫德胺鹽，其為拉喹莫德膽鹼氫氧化物。
  8. 如請求項7之拉喹莫德膽鹼氫氧化物，其為已經分離。
  9. 如請求項7或8之拉喹莫德膽鹼氫氧化物，其中該拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於如圖6A、6B、6C、6D及6E中所示之DSC熱分析圖。
  10. 如請求項7至9中任一項之拉喹莫德膽鹼氫氧化物，其中該拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於粉末XRD圖案在10.1°、11.8°、13.4°、14.4°及16.1° 2θ±0.2出現特徵峰。
  11. 如請求項7至10中任一項之拉喹莫德膽鹼氫氧化物，其中該拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於粉末XRD圖案在19.3°、21.2°、22.7°、24.8°及27.6° 2θ±0.2出現特徵峰。
  12. 如請求項7至11中任一項之拉喹莫德膽鹼氫氧化物，其中該拉喹 莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於如圖7及8中所示之粉末XRD圖案。
  13. 如請求項7至12中任一項之拉喹莫德膽鹼氫氧化物，其中該拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於在約122.1、127.2、142.7及169.7±0.2ppm出現波峰之固態13C NMR光譜。
  14. 如請求項7至13之拉喹莫德膽鹼氫氧化物，其中該拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於具有約12.6、17.7、33.2、60.2及±0.1ppm之化學位移差之固態13C NMR光譜，該等化學位移差存在於出現最低化學位移之信號與在100至180ppm之化學位移範圍內之另一信號之間。
  15. 如請求項7至14中任一項之拉喹莫德膽鹼氫氧化物，其中該拉喹莫德膽鹼氫氧化物之特徵在於如圖9A及9B中所示之固態13C NMR。
  16. 如請求項7至15中任一項之拉喹莫德膽鹼氫氧化物，其中該拉喹莫德膽鹼氫氧化物呈結晶形式。
  17. 如請求項7至15中任一項之拉喹莫德膽鹼氫氧化物，其中該拉喹莫德膽鹼氫氧化物呈非晶形形式。
  18. 如請求項1之拉喹莫德胺鹽，其為拉喹莫德L-離胺酸。
  19. 如請求項18之拉喹莫德L-離胺酸，其為已經分離。
  20. 如請求項18或19之拉喹莫德L-離胺酸，其中該拉喹莫德L-離胺酸之特徵在於如圖10A、10B及10C中所示之DSC熱分析圖。
  21. 如請求項18至20中任一項之拉喹莫德L-離胺酸，其中該拉喹莫德L-離胺酸之特徵在於粉末XRD圖案在5.6°、9.0°、11.7°、13.0°及15.9° 2θ±0.2出現特徵峰。
  22. 如請求項18至21中任一項之拉喹莫德L-離胺酸，其中該拉喹莫德L-離胺酸之特徵在於粉末XRD圖案在17.9°、18.9°、21.1°、22.5° 及23.0°度2θ±0.2出現特徵峰。
  23. 如請求項18至22中任一項之拉喹莫德L-離胺酸，其中該拉喹莫德L-離胺酸之特徵在於如圖11中所示之粉末XRD圖案。
  24. 如請求項18至23中任一項之拉喹莫德L-離胺酸，其中該拉喹莫德L-離胺酸呈結晶形式。
  25. 如請求項18至23中任一項之拉喹莫德L-離胺酸，其中該拉喹莫德L-離胺酸呈非晶形形式。
  26. 如請求項1之拉喹莫德胺鹽，其為拉喹莫德單乙醇胺。
  27. 如請求項26之拉喹莫德單乙醇胺，其為已經分離。
  28. 如請求項26或27之拉喹莫德單乙醇胺，其中該拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於如圖12A中所示之DSC熱分析圖。
  29. 如請求項26至28中任一項之拉喹莫德單乙醇胺，其中該拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於粉末XRD圖案在6.5°、14.4°、17.9°、18.7°及20.6° 2θ±0.2出現特徵峰。
  30. 如請求項26至29中任一項之拉喹莫德單乙醇胺，其中該拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於粉末XRD圖案在17.1°、19.4°、22.3°、23.3°及24.8°度2θ±0.2出現特徵峰。
  31. 如請求項26至30中任一項之拉喹莫德單乙醇胺，其中該拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於如圖13中所示之粉末XRD圖案。
  32. 如請求項26至31中任一項之拉喹莫德單乙醇胺，其中該拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於如圖12B中所示之DSC熱分析圖。
  33. 如請求項26至32中任一項之拉喹莫德單乙醇胺，其中該拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於粉末XRD圖案在8.2°、9.8°、11.2°、13.2°及17.9° 2θ±0.2出現特徵峰。
  34. 如請求項26至33中任一項之拉喹莫德單乙醇胺，其中該拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於粉末XRD圖案在18.6°、20.4°、22.9°、 24.3°及26.2° 2θ±0.2出現特徵峰。
  35. 如請求項26至34中任一項之拉喹莫德單乙醇胺，其中該拉喹莫德單乙醇胺之特徵在於如圖14中所示之粉末XRD圖案。
  36. 如請求項26至35中任一項之拉喹莫德單乙醇胺，其中該拉喹莫德單乙醇胺呈結晶形式。
  37. 如請求項26至35中任一項之拉喹莫德單乙醇胺，其中該拉喹莫德單乙醇胺呈非晶形形式。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至37中任一項之拉喹莫德胺鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  39. 如請求項38之醫藥組合物，其進一步包含拉喹莫德酸。
  40. 如請求項38至39中任一項之醫藥組合物，其中以該醫藥組合物之拉喹莫德總含量計，該拉喹莫德酸之含量低於1.5%。
  41. 如請求項38之醫藥組合物，其不含拉喹莫德酸。
  42. 如請求項38至41中任一項之醫藥組合物，其進一步包含拉喹莫德之鈉鹽。
  43. 如請求項38至41中任一項之醫藥組合物，其不含該拉喹莫德之鈉鹽。
  44. 一種製造如請求項1至43中任一項之拉喹莫德胺鹽之方法，其包括：a)將胺溶液與拉喹莫德酸合併以形成第一混合物；b)向該第一混合物中添加溶劑以形成第二混合物；c)自該第二混合物中移除液體；及d)回收該拉喹莫德胺。
  45. 如請求項44之方法，其中該胺係選自由以下組成之群：葡甲胺、膽鹼氫氧化物、L-離胺酸及單乙醇胺。
  46. 如請求項44及45之方法，其中步驟b)中所添加之該溶劑係選自由 以下組成之群：丙酮、甲醇、乙醇及二噁烷或其組合，且其中在步驟c)中，在環境溫度下及在減壓下移除該液體。
  47. 一種製造如請求項38至43中任一項之醫藥組合物之方法，其包括：a)獲得拉喹莫德胺鹽；及b)將該拉喹莫德胺鹽與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑混合。
  48. 一種治療罹患多發性硬化或臨床單一症候群形式之個體的方法，其包括向該個體投與如請求項38至43中任一項之醫藥組合物，藉以治療該個體。
  49. 一種緩解罹患多發性硬化形式之個體之多發性硬化症狀的方法，其包括向該個體投與如請求項38至43中任一項之醫藥組合物，藉以緩解該個體之該多發性硬化症狀。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104093310A (zh) 2012-02-03 2014-10-08 泰华制药工业有限公司 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途
EP2744498A4 (en) 2012-02-16 2014-12-03 Teva Pharma N-ETHYL-N-PHENYL-1,2-DIHYDRO-4,5-DI-HYDROXY-1-METHYL-2-OXO-3-CHINOLINE CARBOXAMIDE AND THE PREPARATION AND USE THEREOF
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
KR102479693B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 조합물
MX2016013944A (es) 2014-04-29 2017-01-09 Teva Pharma Laquinimod para el tratamiento de pacientes con esclerosis multiple recidivante-remitente (rrms) con un alto estado de discapacidad.
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
WO2016154362A1 (en) 2015-03-23 2016-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Tolerogenic nanoparticles for treating diabetes mellitus
US20210220481A1 (en) 2018-08-03 2021-07-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Biocompatible tolerogenic nanoparticles
US20220031628A1 (en) 2018-11-27 2022-02-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nanoparticles for preparing regulatory b cells
KR20210124855A (ko) 2020-04-07 2021-10-15 주식회사 엘에스파마 고미가 차폐된 디클로페낙을 함유하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3024257A (en) 1961-04-10 1962-03-06 Frosst & Co Charles E Stable preparations of alkali metal salts of estrone sulfate
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IE52670B1 (en) 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
DE3437232A1 (de) 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
US4782155A (en) 1986-03-19 1988-11-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
SE8902076D0 (sv) 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
HUT60458A (en) 1991-02-01 1992-09-28 Sandoz Ag Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5139878A (en) 1991-08-12 1992-08-18 Allied-Signal Inc. Multilayer film constructions
US5540934A (en) 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
CH687615A5 (de) 1994-09-07 1997-01-15 R W Johnson Pharmaceutical Res Tropen-Verpackung.
US5912349A (en) 1997-01-31 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Process for the preparation of roquinimex
US20030124187A1 (en) 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
US6077851A (en) * 1998-04-27 2000-06-20 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9801474D0 (sv) * 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
SE9802550D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802549D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6121287A (en) 1998-07-15 2000-09-19 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6133285A (en) 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
ATE300285T1 (de) 1999-06-07 2005-08-15 Altana Pharma Ag Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor
RS51019B (sr) 1999-10-25 2010-10-31 Active Biotech Ab. Lekovi za lečenje malignih tumora
SE0002320D0 (sv) * 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
JP2002031610A (ja) 2000-07-14 2002-01-31 Ajinomoto Co Inc 生体分子複合体の界面残基を同定する方法
US6307050B1 (en) 2000-08-29 2001-10-23 R. T. Alamo Venture I Llc Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid
US6802422B2 (en) 2000-12-12 2004-10-12 Multi-Comp, Inc. Sealed blister assembly
US6706733B2 (en) 2001-05-08 2004-03-16 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Quinolinone derivative formulation and its production method
US20030119826A1 (en) 2001-09-24 2003-06-26 Pharmacia Corporation Neuroprotective treatment methods using selective iNOS inhibitors
SE0201778D0 (sv) 2002-06-12 2002-06-12 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US6875869B2 (en) 2002-06-12 2005-04-05 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US7560557B2 (en) 2002-06-12 2009-07-14 Active Biotech Ag Process for the manufacture of quinoline derivatives
ITMI20021726A1 (it) 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005041940A1 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Lupin Ltd. Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
BRPI0617477A2 (pt) 2005-10-19 2011-07-26 Teva Pharma mistura de partÍculas cristalinas de laquinimod sàdica, composiÇço, processo de cristalizaÇço de laquinimod sàdica, laquinimod sàdica, e, processo para produzir uma composiÇço farmacÊutica
BRPI0708902A2 (pt) 2006-03-16 2011-06-14 Genentech Inc mÉtodos de tratar lupus usando anticorpos cd4
EP2035001B1 (en) 2006-06-12 2011-11-09 Teva Pharmaceutical Industries Limited Stable laquinimod preparations
CN101553216B (zh) 2006-08-17 2012-03-21 芝加哥大学 炎性疾病的治疗
US20100260716A1 (en) 2007-10-23 2010-10-14 Ucb Pharma Gmbh Compounds for treating demyelination conditions
PL2682120T3 (pl) * 2007-12-20 2017-02-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stabilne preparaty lakwinimodu
US8354428B2 (en) 2008-07-01 2013-01-15 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of laquinimod and its sodium salt
BRPI0913518A2 (pt) * 2008-09-03 2016-07-26 Teva Pharma composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio mediado por função imune
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
US20100260755A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Medicinova, Inc. Ibudilast and immunomodulators combination
MX2011013902A (es) 2009-06-19 2012-02-23 Teva Pharma Tratamiento de esclerosis multiple con laquinimod.
ME02414B (me) 2009-07-30 2016-09-20 Teva Pharma Tretman kronove bolesti lakvinimodom
EP3064206B1 (en) 2009-08-10 2019-03-20 Active Biotech AB Treatment of huntington's disease using laquinimod
US20130035390A1 (en) * 2010-01-13 2013-02-07 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Treatment of multiple sclerosis
PT2542080T (pt) 2010-03-03 2016-11-16 Teva Pharma Tratamento de artrite causada por lúpus usando laquinimod
JP5819328B2 (ja) 2010-03-03 2015-11-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドとメトトレキセートとの組合せによる関節リウマチの治療
AU2011274502A1 (en) 2010-07-09 2013-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
SG10201505236YA (en) 2010-07-09 2015-08-28 Teva Pharma Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
WO2012078591A1 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of laquinimod for reducing fatigue, improving functional status, and improving quality of life in multiple sclerosis patients
EP2537517A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-26 Active Biotech AB Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide
IN2014MN00333A (zh) 2011-07-28 2015-09-25 Teva Pharma
CN103781355A (zh) 2011-07-28 2014-05-07 泰华制药工业有限公司 用拉喹莫德与干扰素-β的组合治疗多发性硬化症
US8889627B2 (en) 2011-10-12 2014-11-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod
CN104093310A (zh) 2012-02-03 2014-10-08 泰华制药工业有限公司 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途
EP2744498A4 (en) 2012-02-16 2014-12-03 Teva Pharma N-ETHYL-N-PHENYL-1,2-DIHYDRO-4,5-DI-HYDROXY-1-METHYL-2-OXO-3-CHINOLINE CARBOXAMIDE AND THE PREPARATION AND USE THEREOF
US20130259856A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and dimethyl fumarate
TW201347762A (zh) 2012-05-02 2013-12-01 Teva Pharma 高劑量拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）於治療多發性硬化症之用途
TW201350467A (zh) * 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
WO2014004733A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 The Regents Of The University Of California Composition for lupus nephritis and methods of making and using the same
AR091706A1 (es) 2012-07-11 2015-02-25 Teva Pharma Formulaciones de laquinimod sin agentes alcalinizantes
UY34896A (es) 2012-07-12 2014-02-28 Teva Pharma Tratamiento de la esclerosis múltiple con una combinación de laquinimod y fampridina
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
TW201410243A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療大麻素受體型１（ｃｂ１）媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）

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