CN104955522A - 拉喹莫德胺盐 - Google Patents

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CN104955522A CN201380058339.0A CN201380058339A CN104955522A CN 104955522 A CN104955522 A CN 104955522A CN 201380058339 A CN201380058339 A CN 201380058339A CN 104955522 A CN104955522 A CN 104955522A
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艾维特·雷克斯尔
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Abstract

本发明提供了拉喹莫德胺盐，其是拉喹莫德葡甲胺、拉喹莫德氢氧化胆碱、拉喹莫德L-赖氨酸或拉喹莫德单乙醇胺。

Description

拉喹莫德胺盐
本申请要求于2012年11月7日提交的美国临时申请号61/723495的优先权，其全部内容通过引用的方式并入本文。
在本申请全文中，引用了各种出版物、公布的专利申请和专利。这些文件的全部公开内容通过引用的方式并入本申请，以更充分地描述本发明所述领域的的现有技术的状态。
发明背景
U.S.专利号7989473和8178127公开了N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺(CAS号248281-84-7)的稳定制剂，该化合物也称为拉喹莫德(laq.)。U.S.专利号6077851证明，拉喹莫德对急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(aEAE)模型有效。U.S.专利号6077851公开了拉喹莫德的合成及其钠盐的制备。U.S.专利号6875869公开了拉喹莫德的其他合成方法。
PCT国际申请公开号WO 2005/074899公开了包含拉喹莫德钠的药物组合物。
U.S.专利号7589208公开了拉喹莫德的Li、Na、Ca、Cu、Zn、Fe和Mn盐的水溶性，以及拉喹莫德的Na、Ca、Fe(III)、Li和Zn盐的实验制备。
发明概述
本发明提供了拉喹莫德胺盐，其是拉喹莫德葡甲胺、拉喹莫德氢氧化胆碱、拉喹莫德L-赖氨酸或拉喹莫德单乙醇胺。
附图简要说明
图1：第1批拉喹莫德的无定形LAQ葡甲胺盐在旋转(spin)下的XRD衍射图。
图2：第3批拉喹莫德的无定形LAQ葡甲胺盐在旋转下的XRD衍射图。
图3：第4批拉喹莫德的无定形LAQ的葡甲胺盐在旋转(spin)下的XRD衍射图。
图4A：拉喹莫德葡甲胺盐(第3批)的DSC热谱扫描，4.2640mg，方法：25-250C 10C/min(分钟)40ml/min N2(QC-Tech-cr)25.0-250.0℃ 100℃/min N2 40.0ml/min。
图4B：拉喹莫德葡甲胺盐(第1批)的DSC热谱扫描，2.6140mg，方法：25-300C 10C/min N2(QC-Tech)25.0-300.0℃ 100℃/min N240.0ml/min，峰：(1)积分 -20.33mJ 归一化 -7.78Jg-1 峰 60.46℃ 左极限 48.55℃ 右极限 80.96℃,(2)积分 -46.07mJ 归一化 -17.62Jg-1 峰152.84℃左极限 147.84℃ 右极限 158.48℃。
图4C：拉喹莫德葡甲胺盐(第4批)的DSC热谱扫描，4.1280mg，方法：25-300C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech)25.0-300.0℃ 10.00℃/min N240.0ml/min，峰：积分 -203.80mJ 归一化 -49.37Jg-1 峰 61.95℃ 左极限42.91℃ 右极限 109.95℃。
图5A：在0-180ppm范围内，无定形拉喹莫德葡甲胺盐(第1批)的固态13C-NMR谱，1.3ppm/161.1Hz，峰：171.6212,161.5944,142.4736,128.2495,119.3887,113.5591,109.3619,72.0529,54.3312,44.3044,34.5108,29.8472,13.5245。
图5B：在100-180ppm范围内，无定形拉喹莫德葡甲胺盐(第1批)的固态13C-NMR谱，100.93ppm/12693.06Hz，峰：171.6212,168.4172,161.5944,142.4736,128.2495,119.3887,113.5591,109.3619。
图6A：拉喹莫德胆碱盐(第5批)的DSC热谱扫描，3.1820mg，方法：25-300C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech)25.0-300.0℃ 10.00℃/min N240.0ml/min,峰:积分 -204.59mJ 归一化 -64.30Jg-1 峰 196.50℃ 左极限183.85℃ 右极限 201.00℃。
图6B：拉喹莫德胆碱盐(第6批)的DSC热谱扫描，3.4960mg，方法：25-350C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N240.0ml/min,峰:(1)积分 -2.36mJ 归一化 -.67Jg-1 峰 123.62℃ 左极限103.92℃ 右极限 133.81℃,(2)积分 -885.25mJ 归一化 -253.22Jg-1 峰188.58℃ 左极限 134.97℃ 右极限 242.75℃,(3)积分 -468.82mJ 归一化-134.10Jg-1 峰 258.48℃ 左极限 242.77℃ 右极限 336.61℃。
图6C：拉喹莫德胆碱盐(第6批)的DSC热谱扫描，6.0640mg，方法：25-350C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N240.0ml/min,峰:(1)积分 -584.87mJ 归一化 -96.45Jg-1 峰 134.13℃ 左极限 31.32℃ 右极限 160.71℃,(2)积分 -253.79mJ 归一化 -41.85Jg-1 峰185.53℃ 左极限 160.88℃ 右极限 191.78℃,(3)积分 -644.96mJ 归一化-106.36Jg-1 峰 216.28℃ 左极限 191.78℃ 右极限 236.59℃,(4)积分-105.19mJ 归一化 -17.35Jg-1 峰 258.56℃ 左极限 250.07℃ 右极限275.58℃,(5)积分 -2.85mJ 归一化 -0.47Jg-1 峰 276.58℃ 左极限275.76℃ 右极限 286.53℃。
图6D：拉喹莫德胆碱盐(第7批)的DSC热谱扫描，3.7440mg，方法：25-350C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N240.0ml/min,峰:(1)积分 -868.62mJ 归一化 -232.00Jg-1 峰 188.70℃ 左极限 140.72℃ 右极限 240.20℃,(2)积分 -381.62mJ 归一化 -101.93Jg-1峰 254.86℃ 左极限 240.49℃ 右极限 329.23℃。
图6E：拉喹莫德胆碱盐(第8批)的DSC热谱扫描，4.0420mg，方法：25-350C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N240.0ml/min,峰:(1)积分 -104.57mJ 归一化 -25.87Jg-1 峰 156.68℃ 左极限 106.47℃ 右极限 185.97℃,(2)积分 -333.47mJ 归一化 -82.50Jg-1 峰221.69℃ 左极限 167.42℃ 右极限 241.49℃,(3)积分 -244.65mJ 归一化-80.53Jg-1 峰 255.86℃ 左极限 243.32℃ 右极限 292.37℃。
图7：拉喹莫德的晶体拉喹莫德胆碱盐(第5批，带旋转)的XRD衍射图，温度25.0℃,步骤.050℃,积分时间1.000秒,范围：2.000-40.000°恒定扫描速度：3.000[°/min]垂直刻度单位：[CPS]水平刻度单位[deg]。
图8：拉喹莫德的晶体拉喹莫德胆碱盐(第8批，带旋转)的XRD衍射图，温度25.0℃,步骤.050℃,积分时间1.000秒,范围：2.000-40.000°恒定扫描速度：3.000[°/min]垂直刻度单位：[CPS]水平刻度单位[deg]。
图9A：在0-180ppm范围内，晶体拉喹莫德胆碱盐(第5批)的固态13C-NMR谱，峰:169.7495,168.9855,160.7157,143.6476,142.6524,131.6536,130.1416,127.9094,127.1402,122.1125,118.8875,114.1395,109.5352,68.0921,57.4369,53.6739,44.5251,28.2553,13.7011.
图9A：在100-180ppm范围内，晶体拉喹莫德胆碱盐(第5批)的固态13C-NMR谱，峰:169.7495,168.9855,160.7157,143.6476,142.6524,131.6536,130.1416,127.9094,127.1402,122.1125,118.8875,114.1395,109.5352.
图10A：拉喹莫德赖氨酸盐(第9批)的DSC热谱扫描，4.0560mg，方法：25-350C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/minN2 40.0ml/min,峰:(1)积分 -645.89mJ Normalize -159.24Jg-1 峰 66.74℃左极限 25.84℃ 右极限 147.72℃,(2)积分 20.84mJ 归一化 5.14Jg-1 峰159.80℃ 左极限 150.91℃ 右极限 161.08℃,(3)积分 -140.93mJ 归一化-34.75Jg-1 峰 166.74℃ 左极限 162.41℃ 右极限 161.57℃,(4)积分-33.38mJ 归一化 -8.23Jg-1 峰 188.68℃ 左极限 181.71℃ 右极限200.00℃.
图10B：拉喹莫德赖氨酸盐(第10批)的DSC热谱扫描，3.2900mg,方法：25-350C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/minN2 40.0ml/min,峰:(1)积分 -415.98mJ 归一化 -126.44Jg-1 峰 190.02℃左极限 153.59℃ 右极限 201.57℃,(2)积分 -151.86mJ 归一化-46.16Jg-1 峰 224.32℃ 左极限 201.57℃ 右极限 255.37℃。
图10C：拉喹莫德赖氨酸盐(第11批)的DSC热谱扫描，4.1600mg,方法：25-350C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/minN2 40.0ml/min,峰:(1)积分 -293.12mJ 归一化 -70.46Jg-1 峰 89.26℃ 左极限 36.30℃ 右极限 136.98℃,(2)积分 159.89mJ 归一化 38.43Jg-1 峰166.08℃ 左极限 145.39℃ 右极限 171.19℃,(3)积分 -294.74mJ 归一化-70.85Jg-1 峰 237.62℃ 左极限 177.87℃ 右极限 265.80℃。
图11：晶体拉喹莫德L-赖氨酸盐(第10批，带旋转)的XRD衍射图，温度25.0℃,步骤.050℃,积分时间1.000秒,范围：2.000-40.000°恒定扫描速度：3.000[°/min]垂直刻度单位：[CPS]水平刻度单位[deg]。
图12A：拉喹莫德单乙醇胺盐(第14批)的DSC热谱扫描，方法：25-350C10C/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/min N2 40.0ml/min,峰:(1)积分 -376.96mJ 归一化 -94.67Jg-1 峰 94.34℃ 左极限 61.55℃右极限 115.82℃,(2)积分 -292.55mJ 归一化 -73.47Jg-1 峰 146.21℃ 左极限 117.27℃ 右极限 170.96℃。
图12B：拉喹莫德单乙醇胺盐(第15批)的DSC热谱扫描，3.1960mg，方法：25-350C 10C/min 40ml/min N2(QC-tech-cr)25.0-350.0℃ 10.00℃/minN2 40.0ml/min,峰:(1)积分 -333.93mJ 归一化 -104.48Jg-1 峰 151.94℃左极限 129.50℃ 右极限 155.29℃,(2)积分 -213.73mJ 归一化-66.87Jg-1 峰 160.40℃ 左极限 155.29℃ 右极限 184.07℃。
图13：晶体拉喹莫德单乙醇胺盐(第4批)的XRD衍射图，温度25.0℃,步骤.050℃,积分时间1.000秒,范围：2.000-40.000°恒定扫描速度：3.000[°/min]垂直刻度单位：[CPS]水平刻度单位[deg].28.5°2θ的峰指示硅的加入。
图14：晶体拉喹莫德单乙醇胺盐(第5批)的XRD衍射图，温度25.0℃,步骤.050℃,积分时间1.000秒,范围：2.000-40.000°恒定扫描速度：3.000[°/min]垂直刻度单位：[CPS]水平刻度单位[deg].28.5°2θ的肩形(shoulder)指示硅的加入。
发明详述
本发明提供了拉喹莫德胺盐，其是拉喹莫德葡甲胺、拉喹莫德氢氧化胆碱、拉喹莫德L-赖氨酸或拉喹莫德单乙醇胺。
在一种实施方案中，拉喹莫德胺盐是拉喹莫德葡甲胺。在另一实施方案中，拉喹莫德葡甲胺是分离的。在另一实施方案中，拉喹莫德的特征为图4A、4B和4C所示的DSC热谱。在另一实施方案中，拉喹莫德葡甲胺的特征为固态13C NMR谱，其在60-77ppm处有宽峰，122-134ppm处有宽峰，在142.2和171.3±0.2ppm处有峰。在又一实施方案中，拉喹莫德葡甲胺的特征图5A和5B所示的固态13C NMR。
在一种实施方案中，拉喹莫德的胺盐是拉喹莫德氢氧化胆碱。在另一实施方案中，拉喹莫德氢氧化胆碱是分离的。在另一实施方案中，拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为图6A、6B、6C、6D和6E所示的DSC热谱。在另一实施方案中，拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为在10.1°、11.8°、13.4°、14.4°和16.1°2-θ±0.2处有特征峰的的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为在19.3°、21.2°、22.7°、24.8°和27.6°2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为图7和8所示的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德氢氧化胆碱表征为在约122.1、127.2、142.7和169.7±0.2ppm处有特征峰的固态13C NMR谱。在另一实施方案中，拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为固态13C NMR谱，所述固态13C NMR谱在100-180ppm的化学位移范围内，在显示最低化学位移的信号与另一信号之间的化学位移差为约12.6、17.7、33.2、60.2和±0.1ppm。在另一实施方案中，拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为图9A和9B所示的固态13C NMR。在另一实施方案中，拉喹莫德氢氧化胆碱为晶体形式。在又一实施方案中，拉喹莫德氢氧化胆碱为无定形形式。
在一个实施方案中，拉喹莫德胺盐是拉喹莫德L-赖氨酸。在另一实施方案中，拉喹莫德L-赖氨酸盐为分离的。在另一实施方案中，拉喹莫德L-赖氨酸的特征为图10A、10B和10C所示的DSC热谱。在另一实施方案中，拉喹莫德L-赖氨酸的特征为在5.6°、9.0°、11.7°、13.0°和15.9°2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德L-赖氨酸的特征为在17.9°、18.9°、21.1°、22.5°和23.0°度2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德L-赖氨酸的特征为图11所示的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德L-赖氨酸为晶体形式。在又一实施方案中，拉喹莫德L-赖氨酸为无定形形式。
在一个实施方案中，拉喹莫德胺盐是拉喹莫德单乙醇胺。在另一实施方案中，拉喹莫德单乙醇胺是分离的。在另一实施方案中，拉喹莫德单乙醇胺的特征为图12A所示的DSC热谱。在另一实施方案中，拉喹莫德单乙醇胺的特征为在6.5°、14.4°、17.9°、18.7°和20.6°2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德单乙醇胺的特征为在17.1°、19.4°、22.3°、23.3°和24.8°度2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德单乙醇胺的特征为图13所示的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德单乙醇胺的特征为图12B所示的DSC热谱。在另一实施方案中，拉喹莫德单乙醇胺的特征为在8.2°、9.8°、11.2°、13.2°和17.9°2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德单乙醇胺的特征为在18.6°、20.4°、22.9°、24.3°和26.2°2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德单乙醇胺的特征为图14所示的粉末XRD图谱。在另一实施方案中，拉喹莫德单乙醇胺为晶体形式。在又一实施方案中，拉喹莫德单乙醇胺为无定形形式。
在一种实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含拉喹莫德胺盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方案中，所述药物组合物还包含拉喹莫德酸。在另一实施方案中，基于药物组合物的总拉喹莫德含量，药物组合物中的拉喹莫德酸的存在量为低于1.5％。在另一实施方案中，所述药物组合物不含拉喹莫德酸。在另一实施方案中，药物组合物还包含拉喹莫德钠盐。在又一实施方案中，药物组合物中不含拉喹莫德钠盐。
在一种实施方案中，本发明提供了用于制备拉喹莫德胺盐的方法，其包括：a)使胺溶液与拉喹莫德酸组合，以形成第一混合物；b)向第一混合物中加入溶剂，以形成第二混合物；c)从第二混合物中去除液体；以及d)回收拉喹莫德胺。在另一实施方案中，所述胺选自葡甲胺、氢氧化胆碱、L-赖氨酸和单乙醇胺。在又一实施方案中，在步骤b)中加入的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和二氧六环或其组合，并且在步骤c)中在环境温度和减压下去除液体。
在一种实施方案中，本发明提供了用于制备药物组合物的方法，其包括：a)获得拉喹莫德胺盐；以及b)将拉喹莫德胺盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
在一种实施方案中，本发明提供了治疗患有多发性硬化症形式或临床孤立综合征的个体的方法，其包括对所述个体施用拉喹莫德胺盐的药物组合物，以由此治疗所述个体。
在一种实施方案中，本发明提供了用于减轻患有多发性硬化症形式的个体中的多发性硬化症症状的方法，其包括对所述个体施用拉喹莫德胺盐的药物组合物，以由此减轻所述个体中的多发性硬化症症状。
对于前述实施方案，预期本文公开的每个实施方案都可适用于每个其他公开的实施方案。
可以适当地根据预定给药形式并符合常规药学实践，使拉喹莫德与适合的药用稀释剂、增量剂、赋形剂或载体(本文统称为药学上可接受的载体)混合施用。单位会采用适于口服的形式。拉喹莫德可以单独施用，但通常是与药学上可接受的载体混合，并以片剂或胶囊剂、脂质体或作为团聚粉剂的形式共同施用。合适的固体载体的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。
制备用于本发明的剂型的常用技术和组合物描述于以下参考文献中：7现代药学(7Modern Pharmaceutics),第9章和第10章(Banker &Rhodes,编辑,1979)；药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(Lieberman et al.,1981)；Ansel,药物剂型简介(Introduction toPharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)；雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),第17版(Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985)；药物科学前沿(Advances in PharmaceuticalSciences)(David Ganderton,Trevor Jones,编辑,1992)；药物科学前沿第7卷(Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7)(David Ganderton,TrevorJones,James McGinity,编辑,1995)；用于药物剂型的水性聚合物包衣(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)、药物和药物科学，系列36(Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Series 36)(JamesMcGinity,编辑,1989)；药物颗粒载体：治疗应用：药物和药物科学，第61卷(Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugsand the Pharmaceutical Sciences,Vol 61)(Alain Rolland,Ed.,1993)；胃肠道的药物递送(Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)(Ellis HorwoodBooks in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology(生物科学中的Ellis Horwood丛书，药学技术系列)；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson,编辑)；现代药学，药物和药物科学，第40卷(ModernPharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Vol.40)(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes,编辑)。这些参考文献的全部内容通过引用并入本申请。
术语/定义
除非另有说明，本文使用的以下每个术语应具有以下所述的定义。
在数值或范围背景下的“约”是指引述或要求保护的数值或范围的±10％，除非用于获得该数值的分析测量的标准误差导致较大偏差。
“盐”是已通过制备本发明化合物的酸性盐或碱性盐而改性的所述化合物的盐。在这一方面的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒性的无机和有机酸或碱加成盐。
本文所使用的“药学上可接受的载体”是指适用于人类和/动物且无过度不良副作用(如毒性、刺激和过敏反应)的与合理的功效/风险比相称的载体或赋形剂。其可以是用于将本化合物递送给个体的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒介。
本文公开的任何范围的意思是，在所述范围内的所有百分之一、十分之一和整数的单位量都作为本发明一部分而被特别公开。因此，例如0.01mg-50mg意思是0.02、0.03...0.09；0.1、0.2...0.9；以及1、2...49mg单位量都作为本发明的实施方案而包含在内。
化合物的特征是指化合物表现出的任何特性，例如，通过以下方式测得的峰及保留时间，溶解性、稳定性以及可通过分析方法测得的任何其他特性：通过1H核磁光谱、13C核磁光谱、质谱、红外、紫外或荧光分光光度法、气相色谱、薄层色谱、高效液相色谱(HPLC)、元素分析、艾美氏试验。一旦已知化合物的特征，则该信息可用于例如对样品中化合物的存在进行筛选或检测。存在于样品中的化合物的量或重量百分比可通过合适的设备例如HPLC来测定。
本文所使用的“分离的”化合物是在确认的分离行为后从粗反应混合物中分离的化合物。分离行为必须包括将化合物与粗反应混合物的其他已知成分分离，所述粗反应混合物具有一些杂质、未知副产物和残留量的允许保留的粗反应混合物的其他已知成分。纯化是确认的分离行为的实例。
本文所用的“不含(free)”化学实体(chemical entity)的组合物意思是，如果在化学实体存在的情况下，所述组合物含有一定量的所述化学实体，其在用于通过将化学实体与组合物分离而纯化组合物的确认行为后是不可避免的。本文所使用的“不含”拉喹莫德或其盐(如果存在的话)的组合物意思是，拉喹莫德或其盐在重量上相对于5-HLAQ的量是少数部分。
本文所使用的“稳定性测试”是指以特定时间间隔和各种环境条件(例如温度和湿度)下进行的测试，以观察药物产品在其指定保质期时间内是否降解，以及降解到何种程度。测试的特定条件和时间是加速在其保质期内药物产品预期会遇到的条件。例如对于成品药物的稳定性测试的详细要求编入21C.F.R§211.166中，其全部内容通过引用并入本文。
本申请涉及拉喹莫德的四种胺盐，意外地发现它们相对于已知的胺盐而言可溶性显著提高，并且是稳定的，以及是药物可加工的。溶解性、特别是水溶性，对于药物制剂而言是非常重要的特征，因为溶解性增强生物可利用性。然而，单独的溶解性是不够的，因为稳定性和药物可加工性也影响着药物盐形式的可接受性。通常，高溶解性的盐在大气空气下非常吸湿且易潮解。这些易潮解物质的加工和储存只有在惰性气体中或通过使用干燥室才是可能的。某些高溶解物质的主要问题是分解。通过盐快速吸水可导致变化的实验结果。因此，某些高吸湿形式是不可接受的。
游离拉喹莫德是弱酸性的(pKa＝4.2)，且在水中几乎不溶，其固有溶解度约为0.007mg/ml。之前，钠盐是所制备的溶解性最高且最稳定的已知拉喹莫德盐，水溶解度为138mg/ml(US专利号7589208)。
某些活性化合物的胺盐已显示相比相应钠盐溶解性提高。然而，在现有技术中有许多化合物实例，其葡甲胺、氢氧化胆碱、L-赖氨酸和单乙醇胺的盐的溶解性没有大幅提高。
溶解性
葡甲胺
在某些背景下，葡甲胺盐相对相应的钠盐溶解性提高。布洛芬的葡甲胺盐相比布洛芬钠盐溶解性从100mg/ml(Sigma Aldrich网站)提高至1290mg/ml(U.S.专利号5028625)。
然而，有很多葡甲胺盐导致相对相应钠盐溶解性仅有略微提高的实例。U.S.专利号7105512公开了美洛昔康的葡甲胺盐，相比在pH 8.06下钠盐的2.0mg/ml的水溶解度，其在pH 8.57下具有2.3mg/ml的水溶解度。美国专利号7105512还公开了“美洛昔康的葡甲胺盐遭遇以下问题，即其在水中具有相当低的溶解性，且如果增加其在水中的溶解量，所得溶液的pH值会突然增加至pH值超过5-9的优选范围的程度”(col.2,lns.18-23)。美国专利号6869948中公开了相似的数据。相比三氯生的钠盐的5.95mg/ml的溶解度，其葡甲胺盐的溶解度为12.43mg/ml(Grove,2003)。相比之下，相较于拉喹莫德钠的138mg/ml的溶解度，拉喹莫德的葡甲胺盐的溶解度根据制备方法和形式(表6)为1050或1330mg/ml。
在某些背景下，葡甲胺盐相比相应的游离化合物也具有提高的溶解性。相比三种游离氨基盐酸衍生化合物的0.004、0.008和0.002mg/ml的溶解度，相应的氨基烟酸衍生化合物的葡甲胺盐的溶解度分别为2.81,0.478和0.210mg/ml(PCT国际申请公开号2010/102826)。相比游离布洛芬的0.06mg/ml的溶解度，布洛芬的葡甲胺盐的溶解度为1290mg/ml(U.S.专利号5028625)。然而，这些溶解度的提高比通过拉喹莫德葡甲胺盐获得的溶解度提高都要小至少一个量级，拉喹莫德葡甲胺盐的溶解度提高根据制备方法和形式从0.007mg/ml提高至1050或1330mg/ml(表6)。
氢氧化胆碱
在某些背景下，氢氧化胆碱盐相比相应钠盐具有提高的溶解性。尼美舒利的胆碱盐相比尼美舒利钠盐提供了高溶解度，并同时提供了温和的溶液碱性(欧洲专利申请号0869117A1)。
然而，有很多胆碱盐相对相应钠盐未提高溶解性或仅带来略微的溶解性提高的实例。美国专利号7572789公开了二氮嗪的钠盐在pH 7下的溶解度为18.1mg/ml。二氮嗪胆碱盐在同一pH下溶解度为41.5mg/ml，仅高了2.3倍。发现二胆碱盐仅具有用于抗癌药物SNS-314的二钠盐的两倍的水溶解度(Muller,2009)。美国专利号6638537公开了作为不溶化合物的胆碱水杨酸盐。相比之下，拉喹莫德氢氧化胆碱盐的溶解度比其钠盐大14倍以上，钠盐的溶解度根据制备方法和形式为2000或2100mg/ml，这被认为是无限制的溶解度(表6)。
在某些背景下，胆碱盐相比相应的游离化合物也具有提高的溶解性。相比游离尼美舒利的0.01mg/ml的溶解度，尼美舒利胆碱的溶解度为500mg/ml(欧洲专利公开号0869117A1)。相比游离双氯芬酸的0.001mg/ml的溶解度，双氯芬酸胆碱的溶解度为250mg/ml。然而，这些溶解度的提高比通过拉喹莫德胆碱盐获得的溶解度提高都要小至少一个量级，拉喹莫德胆碱盐的溶解度根据制备方法和形式从0.007mg/ml提高至2000或2100mg/ml(表6)。
L-赖氨酸
关于L-赖氨酸盐，有很多L-赖氨酸盐相对相应钠盐未提高溶解性或仅带来略微的溶解性提高的实例。对于尼美舒利或CD80拮抗剂(4-(6-氟-3-氧代-1,3-二氢-吡唑并[4,3-c]喋啶基-2-基)-N-(2,2-二氟-乙基)-苯甲酰胺而言，L-赖氨酸不提供显著的溶解度提高。发现在pH 9.3下尼美舒利的L-赖氨酸于水中的溶解度为7.5mg/ml，在pH 6.8下为0.057mg/ml(Piel,1997)。尼美舒利-L-赖氨酸盐的溶解度相比尼美舒利游离酸形式的仅显示略微的改善，且相比相应的钠盐没有优势，钠盐的溶解度小于10mg/ml(欧洲专利申请号0869117A1)。L-赖氨酸盐仅在用于环糊精包合物中时提供溶解度的显著提高。在PCT国际申请公开号WO 2007/096588中公开的CD80拮抗剂的L-赖氨酸盐相比钠盐不提供溶解度的提高。相比之下，相较于拉喹莫德钠的138mg/ml的溶解度，拉喹莫德L-赖氨酸盐溶解度根据制备方法和形式为1000或1176mg/ml(表6)。
在一些背景下，L-赖氨酸盐相比相应游离化合物溶解度提高。相比游离尼美舒利的0.01mg/ml的水溶解度，上面讨论的尼美舒利L-赖氨酸盐的水溶解度为7.5mg/ml。相比L-赖氨酸盐的<5mg/ml的游离溶解度，上面讨论的CD80拮抗剂的游离溶解度<0.5mg/ml。然而，这些溶解度的提高比通过拉喹莫德L-赖氨酸盐获得的溶解度提高都要小至少一个量级，拉喹莫德L-赖氨酸盐的溶解度根据制备方法和形式从0.007mg/ml提高至1000或1176mg/ml(表6)。
单乙醇胺
关于单乙醇胺盐，有很多单乙醇胺盐相对相应钠盐未提高溶解性或仅带来略微的溶解性提高的实例。发现三氯生的单乙醇胺盐的水溶解度为5.84mg/ml。三氯生苯甲酸钠盐溶解度为5.95mg/ml，仅略微高于单乙醇胺盐(Grove 2003)。U.S.专利号4948805公开了“几乎不溶的”双氯芬酸单乙醇胺盐。发现双氯芬酸钠盐的溶解度为13.6mg/ml(pH 7.6)。相比之下，相较于拉喹莫德钠的138mg/ml的溶解度，拉喹莫德单乙醇胺盐根据制备方法和形式溶解度为625或1176mg/ml(表6)。
在一些背景下，单乙醇胺盐相比相应游离化合物溶解度提高。相比游离吡罗昔康在pH 7.4下0.17的溶解度，吡罗昔康的单乙醇胺盐在pH 7.4的溶解度为126.2mg/ml(Cheong,2002)。相比游离美洛昔康在pH 7.4下0.74mg/ml的溶解度，美洛昔康单乙醇胺在pH 7.4的溶解度为8.36mg/ml(Ki,2007)。然而，这些溶解度的提高比通过拉喹莫德单乙醇胺盐获得的溶解度提高都要小至少一个量级，拉喹莫德单乙醇胺盐的溶解度根据制备方法和形式从0.007mg/ml提高至625或1176mg/ml(表6)。
稳定性与形式
对于药用盐而言，重要的是能够以带来物理稳定形式的方式制备。然而，盐的性质在质量效应和量级方面是不可预知的。欧洲专利申请号0869117A1公开了尼美舒利的胆碱盐是高结晶固体，熔点为133-135℃，但氨基烟酸衍生物的胆碱盐作为油或无定形固体出现。同时，氨基烟酸衍生化合物的葡甲胺盐是晶体(PCT国际申请公开号2010/102826)。
另外，溶解度和吸湿性通常与盐的稳定性是负相关的。某些吸湿固体的低稳定性与水的存在有关。吸收的水可以在固体颗粒表面上形成饱和溶液层。如果易受影响的话，溶解在溶液中的物质遭受通常不会在固相中发生的液相降解反应和水解与氧化(所谓的溶剂介导的反应)中。因此，高溶解性的盐的分离、加工和储存通常存在问题。然而，本文所述的拉喹莫德胺盐具有很高的水溶解性，但在与大气空气接触时显示良好的物理稳定性。结晶性对于稳定性而言也很重要，因为无定形性质的提高可以导致吸湿性提高，并由此可能使稳定性降低(Chen,2009)。
图7A、7B、7C和7D分别代表葡甲胺、氢氧化胆碱、L-赖氨酸和单乙醇胺盐的稳定性数据。在本文所示实验中制备的所有的盐在测试条件(冰箱、大气空气)都显示出良好的物理稳定性。同时，观察到制备方法影响在本研究中制备的4种盐中的3种的固体稳定性。这是盐性质的不可预料性的另一实例。此外，葡甲胺盐仅以无定形形式合成，预期这会导致稳定性的问题。然而，三分之二的拉喹莫德葡甲胺盐的样品在储存10个月后意外地未显示出物理变化。重要结论是，四种盐都可以以可加工且稳定的形式制备。
所有四种拉喹莫德胺盐都具有比拉喹莫德钠盐的水溶性高得多的极为良好的水溶性。相比在现有技术中发现的相应盐的最适度和不可预期的溶解度变化而言，这些提高的量级是没有预料到的。所有四种盐均可以以带来物理上稳定的拉喹莫德盐的方式制备。氢氧化胆碱、L-赖氨酸和单乙醇胺可以以晶体和无定形形式合成。葡甲胺仅作为无定形固体合成，但意料之外的是不具有稳定性问题。这种不可预期的性质的平衡是这些拉喹莫德胺盐的显著优势。
通过参照以下的实验细节将更好地理解本发明，但本领域技术人员应容易认识到，详述的具体实验仅用于说明如权利要求中更充分描述的本发明。
实验细节
这些实施例描述了四种新型拉喹莫德胺盐的制备及表征。
使用了pKa>9的四种药学上可接受的胺碱。
所述碱的性质总结于表1中。
表1.胺碱的性质
碱 pKa MW 物理性质
葡甲胺 9.5 195.2 结晶固体
氢氧化胆碱 13.9 104.17 46％水溶液
L-赖氨酸 8.95；10.53 146.19 结晶固体
单乙醇胺 9.50 61.08 挥发性液体
设备列表
X射线衍射(XRD)
在配备固态检测器的ARL(SCINTAG)粉末X射线衍射仪型号X’TRA上进行分析。使用的铜放射。扫描参数：范围：2-40度2-θ；扫描模式：连续扫描；步长：0.05°，且速度为3度/分钟。
固态13C核磁共振光谱(13C-NMR)
在Bruker Avance 500NMR US/WB光谱仪上在4-mm ZrO2转子中进行CP/MAS 13C NMR测定。魔角旋转(MAS)速度为10kHz。本文所用的术语“13C NMR化学位移”是指在上述特定条件下测定的位移。这些位移在仪器间可能略有不同，并由于所用的不同仪器设置和校准而移动到高场或低场。然而，各个峰的次序保持相同。
用于形貌学的显微镜为配有DeltaPix照相机的Nikon Eclipse，ME-600。
实施例1：拉喹莫德葡甲胺盐
在本文所述的实验中使用了Merck and Co.Inc制备的美国药典委员会(USP)/欧洲药典(Ph.Eur)级别的葡甲胺。制备方法总结于下表2中，盐的化学结构表示如下：
反应产物呈现为固体，并进行分析和表征。
表2.拉喹莫德葡甲胺盐的制备
1.1.从溶液沉淀葡甲胺盐：第1批
将0.77g葡甲胺溶于10ml水。在搅拌的同时分批(by portions)加入1.38g拉喹莫德酸。将所得混合物加热至50℃，然后加入4ml水和0.02g葡甲胺。将所得溶液(浑浊，pH＝9-10)冷却至+5℃，并在该温度下保持36小时。未观察到沉淀。
在旋转蒸发仪(水浴T＝30-45℃)中于真空下蒸发溶液。用磁搅拌子搅拌残余物(3.51g无色液体)，并在环境温度下分批加入无水丙酮。
在加入15ml丙酮后，观察到密集沉淀。加入的丙酮总体积为30ml。
沉淀为不可过滤的无色粘性蜜状物质。
通过蒸发分离葡甲胺盐：
在旋转蒸发仪中于真空下(水浴T＝45℃)蒸发混合物。用刮刀敲碎呈白色固体泡沫的残余物，并在环境温度下于高真空(2mbar)下干燥。
取1.82g白色粉末状的固体产物作为样品。
分析与测试
固态(SS)NMR确证盐的形成。1H和13C NMR确证盐结构以及痕量的丙酮。
XRD鉴定出无定形结构。
示差扫描热量仪(DSC)鉴定出无定形结构。
物理稳定性：将粉末样品在相对湿度(RH)＝38％下在打开的盘中暴露于大气空气20小时。未观察到团聚或潮解的迹象。
将粉末样品在+5℃下在密封透明玻璃瓶中储存6个月。未观察到物理变化。样品为白色可流动粉末。
水溶解度为1330mg/ml H2O。
1.2.从无水溶剂沉淀盐(第2批)
将0.77g葡甲胺加入20ml无水甲醇中，同时搅拌。然后加热溶液。在37℃观察到固体完全溶解，然后加入1.39g拉喹莫德酸，并溶解。
将所得溶液冷却至18℃，在搅拌下加入40ml无水丙酮。发生浑浊，在+5℃下将混合物在冰箱中保持过夜。
形成微小量的沉淀物。
在旋转蒸发仪(水浴T＝42℃)中于真空下蒸发残余物，在环境温度下搅拌残余物(3.52g无色浆体)，并加入6.5ml无水丙酮。
观察到沉淀。沉淀为无色粘性蜜状，且不可过滤。
在旋转蒸发仪(水浴T＝42℃)中于真空下蒸发残余物。在7-8℃下，在冰水浴上，逐滴将温热的残余物(3.77g无色浆体)导入25ml冷无水丙酮。
形成粘性半固体沉淀。
1.3.通过溶剂交换沉淀盐：(第3批)
将来自前面实验的混合物加热至40℃，并于真空下在旋转蒸发仪(水浴T＝42-60℃)中蒸发，将残余物(2.10g半固体产物)溶解于25ml的无水乙醇，并在同一条件下蒸发。
将第二次蒸发的残余物(2.19g固体泡沫)溶解于25ml的无水乙醇，并在同一条件下蒸发。
将第三次蒸发的残余物(2.22g)溶解于3ml的无水乙醇，在45分钟的时间内将溶液加入冷1,4-二氧六环。
在添加过程中，在冰水浴上冷却混合物，并剧烈搅拌。
未观察到产物沉淀。仅一部分二氧六环结晶。
在环境温度下，于真空下在旋转蒸发仪中蒸发混合物。在蒸发一半溶剂后，发生体积沉淀(volume precipitation)。
形成粘性半固体和不可过滤的沉淀物(软胶状)。
通过蒸发分离盐：
在加热的同时继续蒸发(水浴T＝60℃)。在高真空(2mbar)于环境温度下干燥2.16g白色固体泡沫状的残余物。
取1.95g白色粉末的干燥产物作为样品。
分析与测试
XRD鉴定出无定形结构。
DSC鉴定出无定形结构和在48-80℃和147-162℃的吸热(endo)峰。
物理稳定性：将粉末样品在+5℃下于密封透明玻璃瓶中储存6个月。观察到物理变化。样品为成块的(lumped)白色粉末，有潮解的迹象。
1.4.通过冻干分离盐：(第4批)
将0.77g葡甲胺溶于10ml水，分批加入1.39g拉喹莫德酸，同时搅拌。溶解后，将溶液转入有2ml漂洗水的聚丙烯(PP)瓶。
在-18℃下冷冻溶液，并在0.11mbar(收集器温度-84℃)下冻干，进行22小时的时间。
冻干完成后，用刮刀将易碎的固体块状物(2.16g)弄碎。对所得白色粉末取样。
分析与测试：
1H和13C NMR确证结构。
XRD鉴定出无定形结构。
DSC鉴定出无定形结构和在42-109℃和147-162℃的吸热(endo)峰。
物理稳定性：将粉末样品在+5℃下于密封透明玻璃瓶中储存6个月。未观察到物理变化。样品为白色粉末，没有潮解的迹象。
水溶解度为1050mg/ml H2O。
实施例2：拉喹莫德胆碱盐
在本文描述的实验中使用Sigma-Aldrich供应的氢氧化胆碱的46wt％水溶液。
实验总结于下表3中，化学结构表示如下：
反应产物呈固体，并进行分析与表征。
表3.拉喹莫德胆碱盐的制备
2.1.通过溶剂交换沉淀盐：(第5批)
将0.80g的46wt％氢氧化胆碱溶于2ml水。分批加入1.08g拉喹莫德酸，同时搅拌。加入1ml水(漂洗)，并达到完全溶解。
于环境温度下将20ml丙酮加入所得溶液，同时搅拌。未观察到沉淀。在真空下于旋转蒸发仪(浴T＝30-70℃)中蒸发溶液至干燥。
在环境温度下将残余物(1.46g无色玻璃状固体)溶于20ml无水丙酮，并搅拌。5分钟后观察到缓慢沉淀。
将混合物在冰箱中于+6℃下保持过夜，然后过滤。
在真空烘箱里于40℃下干燥潮湿固体产物，直到恒重。
干燥产物为1.07g白色粉末，产率73.5％。
分析与测试：
1H和13C NMR确证结构。酸与碱比例为1:1，未检测到残留溶剂。
XRD鉴定出晶体结构。
DSC鉴定出熔点在195℃。
2.2.通过冻干分离盐：(第6批)
将2.39g 46％氢氧化胆碱溶于5ml水。分批加入3.24g拉喹莫德酸。在环境温度下剧烈搅拌溶液，直到溶解。
将淡黄色清澈溶液转入PP瓶，在-18℃冷冻，并在0.10-0.12mbar(收集器温度-84℃)下冻干，进行45小时的时间。
冻干完成后，固体块状产物(4.41g)含有两个部分：
-易碎玻璃状固体(部分A)
-蜜状半固体物质(部分B)
分别对各部分取样。
收集部分B，然后将其暴露于大气空气一周的时间，观察到物理转变。
在真空下于50℃将潮湿的部分B物质(1.79g)干燥至恒重。所得物为1.72g干燥产物(部分B)。
分析与测试：
主要部分A
1H和13C NMR–确证结构。
XRD鉴定出无定形结构。
DSC鉴定出无定形结构和在42-109℃和147-162℃的吸热峰。
物理稳定性：将粉末样品在+5℃下于密封透明玻璃瓶中储存6个月。观察到物理变化。样品为淡黄色半固体，有潮解迹象。
干燥部分B
外观为淡黄色固体。
XRD鉴定出晶体结构。
DSC鉴定出熔点和降解点(degradation point)在195℃。
2.3.通过溶剂蒸发分离盐(第7批)
将2.44g 46％氢氧化胆碱溶于5ml无水甲醇，然后在10分钟时间内分批加入3.24g拉喹莫德酸，同时搅拌。另外搅拌并完全溶解后，在旋转蒸发仪中于真空下(水浴T＝50-70℃)将溶液蒸发至干燥。
在蒸发期间，在水浴T＝60-70℃下蜜状残余物起泡。在环境温度下于真空中泡沫凝固。
用刮刀弄碎4.19g固体泡沫残余物，并在高真空(2mbar)和环境温度下干燥过夜。
干燥产物为4.17g白色玻璃状粉末。
分析与测试：
XRD鉴定出无定形结构。
DSC鉴定出无定形结构和在T>185℃的吸热峰和降解。
物理稳定性：将粉末样品在+5℃下于密封透明玻璃瓶中储存6个月。未观察到物理变化。样品为白色粉末，没有潮解迹象。
水溶解度为>2100mg/ml H2O(无限制的溶解度)。
2.4.通过从二氧六环-甲醇沉淀分离盐(第8批)
2.44g 46％氢氧化胆碱溶于5ml无水甲醇，然后在10分钟时间内，分批加入3.24g拉喹莫德酸同时搅拌。在另外搅拌并完全溶解后，在旋转蒸发仪中于真空下(水浴T＝50-70℃)将溶液蒸发至干燥。
在蒸发期间，在水浴T＝60-70℃下蜜状残余物起泡。在环境温度下于真空中泡沫凝固。
残余物为4.18g固体泡沫，用刮刀将残余物弄碎，并在20分钟内将其溶于3ml无水甲醇和50ml 1,4二氧六环，同时搅拌。在添加期间，发生沉淀。将混合物另外搅拌1小时，并使用布赫纳(Büchner)滤器过滤。用二氧六环洗涤固体块状物，并在50℃下于真空烘箱中干燥。
干燥产物为3.31g白色粉末，产率为76.3％。
分析与测试：
XRD鉴定出晶体结构。
DSC鉴定出晶体结构和189℃的熔点。
物理稳定性：将粉末样品在+5℃下于密封透明玻璃瓶中储存6个月。未观察到物理变化。样品为白色粉末，没有潮解迹象。
水溶解度为2000mg/ml H2O(无限制的溶解度)。
实施例3：拉喹莫德L-赖氨酸盐
在本文所述的实验中使用Sigma-Aldrich供应的>98％的L-赖氨酸。对呈固体的物质进行分析与表征。
实验总结于下表4中，化学结构表示如下：
表4.拉喹莫德L-赖氨酸盐的制备
3.1.从水-丙酮分离盐：(第9批)
将1.0g L-赖氨酸溶解于1.8ml水，并在搅拌的同时向溶液中加入2.44g拉喹莫德酸。在部分溶解后，形成很粘的胶状溶液(pH＝7)。
在搅拌的同时，加入另外的4.5ml水和0.02g L-赖氨酸，产生清澈溶液(pH＝8)。
在环境温度下，将50ml丙酮加入溶液中，同时持续搅拌。加入丙酮期间，发生沉淀。
停止搅拌，并使沉淀物沉降到底部。沉降1小时后，沉淀物形成下部液层。
将混合物转移到具有另外5ml水(润洗)的蒸发瓶，并在旋转蒸发仪中于真空下(水浴T＝45-50℃)蒸发。将无色液体残余物溶于25ml丙酮，并在同一条件下继续蒸发。
用刮刀将3.48g白色固体泡沫残余物弄碎，并在环境温度下于高真空(2mbar)下干燥。
取3.44g白色粉末固体产物作为样品。
分析与测试：
1H和13C NMR确证结构并鉴定出痕量丙酮。
XRD鉴定出无定形结构。
DSC鉴定出无定形结构和在T>140℃的降解。
物理稳定性：将粉末样品在+5℃下于密封透明玻璃瓶中储存6个月。未观察到物理变化。样品为白色可流动粉末。
水溶解度为1176mg/ml H2O。
3.2从甲醇-丙酮沉淀盐:(第10批)
将1.0g L-赖氨酸溶解于30ml无水甲醇，并在搅拌的同时向溶液中加入拉喹莫德酸。在旋转蒸发仪中于真空下蒸发约三分之二的所得溶液。搅拌7.9g溶液残余物，并在环境温度下加入15ml无水丙酮。在加入丙酮期间，固体沉淀。将混合物另外搅拌半小时，然后放入冰箱(+5℃)3小时。
通过过滤收集固体产物，用15ml无水丙酮洗涤，并在40℃烘箱于真空下干燥。
干燥产物为3.19g白色粉末，产率为92.7％。
分析与测试：
1H和13C NMR确证结构并鉴定出痕量丙酮。
XRD鉴定出晶体结构。
DSC鉴定出晶体结构和熔点在190℃。
物理稳定性：将粉末样品在+5℃下于密封透明玻璃瓶中储存6个月。未观察到物理变化。样品为白色粉末。
水溶解度为1000mg/ml H2O。
3.3通过溶剂蒸发分离盐:(第11批)
在环境温度和同时搅拌下，将2.44g拉喹莫德酸加入1.0g L-赖氨酸在10ml水的溶液中。在固体部分溶解后，加入另外0.03g的L-赖氨酸(pH＝7-8)，然后将混合物加热至45℃。
在旋转蒸发仪中于真空下(浴T＝65℃)蒸发所得溶液。
在蒸发期间，浆体状的残余物起泡。在真空下固化泡沫。
用刮刀将残余物3.35g固体泡沫弄碎，并在40℃烘箱中真空干燥过夜。
干燥产物为3.34g类白色固体。
分析与测试：
1H和13C NMR确证结构。
XRD鉴定出无定形结构。
DSC鉴定出无定形结构和在T>140℃的降解。
实施例4：拉喹莫德乙醇胺盐
在本文所述实验中使用由Sigma-Aldrich供应的单乙醇胺(纯度99.7％)。对呈固体的物质进行分析和表征。
实验总结于下表5，化学结构表示如下:
表5.拉喹莫德乙醇胺盐的制备
4.1.通过溶剂蒸发分离盐：(第12批)
将0.61g乙醇胺和3.50g拉喹莫德酸溶于6ml水，随后加入50ml丙酮。未观察到沉淀。
在旋转蒸发仪中于真空下将混合物蒸发至干燥。
在蒸发期间，残余物起泡。在真空下固化泡沫。
用刮刀将固体玻璃状泡沫残余物弄碎，并在40℃烘箱中真空干燥过夜。
干燥产物为2.62g白色粉末。
分析与测试：
1H和13C NMR确证结构并鉴定出痕量丙酮。
XRD鉴定出无定形结构。
DSC鉴定出无定形结构和在40-100℃的吸热峰，在140-170℃的分解。
物理稳定性：
·在室温下：
在RH＝25-30％、T＝18-20℃的空调室中，将白色可流动粉末样品暴露于大气空气。
4小时后，无变化。
24小时后，有淡黄色团聚粉末。
·在冰箱中：
将白色可流动粉末样品在+5℃下于密封透明玻璃瓶中储存3个月。观察到物理变化。样品为淡黄色团聚粉末。
4.2通过冻干分离盐：(第13批)
在环境温度和同时搅拌下，将0.61g乙醇胺和3.50g拉喹莫德酸溶于10ml水。将溶液转移至PP容器，并在0.014-0.010mbar下冻干(收集器温度-79至-81℃)，进行72小时的时间。
用刮刀将产物3.94g固态白色玻璃块状物弄碎，并对白色粉末取样。
分析与测试：
1H和13C NMR确证结构。
XRD鉴定出无定形结构。
DSC鉴定出无定形结构和在40-100℃的吸热峰，以及在140-170℃的分解。
物理稳定性：将粉末样品在+5℃下于密封透明玻璃瓶中储存3个月。样品为类白色粉末。
水溶解度为1176mg/ml H2O。
4.3.从二氧六环沉淀盐：(第14批)
将0.61g乙醇胺溶于25ml无水甲醇中，然后在搅拌的同时加入3.50g拉喹莫德酸并溶解。
在旋转蒸发仪(水浴T＝65℃)中于真空下蒸发溶液，并将所得残余物(4.38g半固体物质)溶于10ml温热的1,4二氧六环。
形成白色固体沉淀物。加入另外的15ml二氧六环，在环境温度下搅拌所得浆体2小时。
通过过滤收集固体产物，用5ml二氧六环洗涤，并在40℃烘箱中真空干燥。
干燥产物为5.01g白色固体，研磨成白色可流动粉末。
分析与测试：
1H和13C NMR-确证结构并鉴定出1摩尔的二氧六环–溶剂化物。
XRD鉴定出晶体结构和形式I(溶剂化物)。
DSC鉴定出晶体结构、在80-90℃的熔点，以及在T>120℃的分解。
物理稳定性：
·在室温下：
在RH＝25-30％、T＝18-20℃的空调室中，将白色可流动粉末样品暴露于大气空气。
4小时后，无变化。
16小时后，有团聚白色粉末。
·在冰箱中：
将白色可流动粉末样品在+5℃下于密封透明玻璃瓶中储存3个月。未观察到物理变化。物质呈现为白色粉末。
4.4.从丙酮沉积盐：(第15批)
将0.61g乙醇胺溶于20ml无水甲醇，然后在搅拌的同时加入3.50g拉喹莫德酸并溶解。
在旋转蒸发仪(浴T＝55℃)中于真空下将溶液蒸发至干燥。
将残余物溶于30ml温热无水丙酮中，并在同一条件下蒸发。
然后将残余物(4.4g白色玻璃状泡沫)溶于20ml温热无水丙酮，并在环境温度下搅拌1小时。形成白色固体沉淀物，并将混合物储存在+5℃冰箱内。
通过过滤收集固体产物，并在40℃烘箱内真空干燥。
干燥产物为3.44g白色粉末，产率为83％。
分析与测试：
1H和13C NMR-确证结构并鉴定出痕量丙酮。
XRD鉴定出晶体结构，形式II。
DSC鉴定出晶体结构和在150℃的熔点。
物理稳定性：
·在室温下：
在RH＝29-32％、T＝18-20℃的空调室中，将白色可流动粉末样品暴露于大气空气。
4小时后，无变化；保持白色粉末
25小时后，无变化；保持白色粉末。
·在冰箱中：
将白色可流动粉末样品在+5℃下于密封透明玻璃瓶中储存3个月。观察到很小的物理变化。所述物质呈现为类白色粉末。
水溶解度–625mg/ml H2O。
结果
盐的形成
在水介质和/或极性有机溶剂(甲醇)中，本发明的所有四种胺与拉喹莫德酸都形成高度可溶的固体盐。
分离的化合物呈白色粉末。
拉喹莫德胺盐的结晶性
通过上述方法制备的拉喹莫德葡甲胺盐呈无定形固体。
通过沉淀制备的拉喹莫德的胆碱、赖氨酸和单乙醇胺盐为结晶化合物。通过冻干和溶剂蒸发制备的拉喹莫德的胆碱、赖氨酸和单乙醇胺盐为固态无定形物质。
影响盐结晶化的重要因素是结晶混合物中水的存在。甚至在低水浓度下，盐作为油或半固体物质沉淀。
拉喹莫德胺盐的溶解性
本发明的胺碱盐相比钠盐具有提高的水溶性(表6)。
表6.拉喹莫德盐的溶解性
*U.S.专利号7589208
**-无限制的溶解度
根据USP，本发明的胺盐极易溶于水，现有的Na盐仅是易溶或可溶的。发现无定形形式的赖氨酸和乙醇胺盐比晶体类似物更可溶。
拉喹莫德胺盐的物理稳定性
表7A.在+5℃和大气空气下，于玻璃瓶中葡甲胺盐的物理稳定性
表7B.在+5℃和大气空气下，于玻璃瓶中胆碱盐的物理稳定性
表7C.在+5℃和大气空气下，于玻璃瓶中L-赖氨酸盐的物理稳定性
表7D.在+5℃和大气空气下，于玻璃瓶中乙醇胺盐的物理稳定性
葡甲胺盐：第1批和第4批呈白色可流动粉末，在储存10个月后，无物理变化迹象。在第3批中，5个月后观察到物理变化。
胆碱盐：第7批和第8批呈白色粉末，在储存9个月后，无物理变化迹象，通过冻干制备的第6批在5个月后显现颜色，并发生潮解。
L-赖氨酸盐：第10批和第9批呈白色可流动粉末，在储存9个月后，无物理变化迹象。
乙醇胺盐：第14批呈白色可流动粉末，在储存7个月后，无物理变化迹象。在第13批和第15批中观察到一些变化。在第13批中，储存7个月后发生轻微团聚。在第15批中，3个月后发生颜色变化。通过蒸发(第12批)制备的无定形物质较不稳定。在该样品中观察到更强的颜色显现和团聚。
所示数据表明，四种胺盐均可制备为可加工的且稳定的粉末。
拉喹莫德盐的形貌和粒径，显微观察
葡甲胺盐：
第1批是通过从丙酮：水溶液真空蒸发至干燥制备的无定形物质。样品为白色可流动粉末。颗粒是高度团聚的，且尺寸不规则(300-1000μm)。
第4批是从水溶液冻干制备的无定形物质。样品为白色可流动粉末。颗粒团聚且不规则。大部分原级颗粒为50-200μm；团聚物为500-2000μm。
胆碱盐：
第7批是从甲醇溶液蒸发至干燥制备的无定形物质。样品为白色粉末。颗粒不规则，尺寸为200-2000μm。
第8批是从二氧六环:甲醇沉淀制备的晶体物质。样品为白色粉末。颗粒是团聚的杆状晶体，尺寸为2-10μm。
L-赖氨酸盐：
第9批是从丙酮-水溶液蒸发至干燥制备的无定形物质。样品为白色可流动粉末。颗粒不规则，尺寸为20-1000μm。
第10批是从甲醇-丙酮沉淀制备的晶体物质。样品为白色可流动粉末。颗粒是高度团聚的杆状晶体，尺寸为5-10μm。
乙醇胺盐：
第12批是从水-丙酮溶液蒸发至干燥制备的无定形物质。样品为白色可流动粉末。颗粒不规则，尺寸为500-3000μm。
第13批是由水溶液冻干制备的无定形物质。样品为白色粉末。颗粒不规则，尺寸为20-2000μm。
第14批是从二氧六环沉淀制备的晶体物质(有二氧六环的溶剂化物，形式I)。样品为白色可流动粉末。颗粒是团聚的杆状晶体，尺寸为20-80μm。
第15批是从丙酮沉淀制备的晶体物质(形式II)。样品为白色可流动粉末。颗粒是团聚不规则杆状棱镜形晶体，尺寸为2-1010μm。
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Claims (49)

1.拉喹莫德胺盐，其是拉喹莫德葡甲胺、拉喹莫德氢氧化胆碱、拉喹莫德L-赖氨酸或拉喹莫德单乙醇胺。
2.如权利要求1所述的拉喹莫德胺盐，其是拉喹莫德葡甲胺。
3.如权利要求2所述的拉喹莫德葡甲胺，其是分离的。
4.如权利要求2或3所述的拉喹莫德葡甲胺，其中所述拉喹莫德葡甲胺的特征为图4A、4B和4C所示的DSC热谱。
5.如权利要求2-4中任一项所述的拉喹莫德葡甲胺，其中所述拉喹莫德葡甲胺的特征为在60-77ppm处具有宽峰、在122-134ppm处具有宽峰、在142.2ppm以及171.3±0.2ppm处具有宽峰的固态13CNMR谱。
6.如权利要求2-5中任一项所述的拉喹莫德葡甲胺，其中所述拉喹莫德葡甲胺的特征为图5A和5B所示的固态13C NMR。
7.如权利要求1所述的拉喹莫德胺盐，其是拉喹莫德氢氧化胆碱。
8.如权利要求7所述的拉喹莫德氢氧化胆碱，其是分离的。
9.如权利要求7或8所述的拉喹莫德氢氧化胆碱，其中所述拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为图6A、6B、6C、6D和6E所示的DSC热谱。
10.如权利要求7-9中任一项所述的拉喹莫德氢氧化胆碱，其中所述拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为在10.1°、11.8°、13.4°、14.4°和16.1°2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。
11.如权利要求7-10中任一项所述的拉喹莫德氢氧化胆碱，其中所述拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为在19.3°、21.2°、22.7°、24.8°和27.6°2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。
12.如权利要求7-11中任一项所述的拉喹莫德氢氧化胆碱，其中所述拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为图7和8所示的粉末XRD图谱。
13.如权利要求7-12中任一项所述的拉喹莫德氢氧化胆碱，其中所述拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为在约122.1、127.2、142.7和169.7±0.2ppm处有峰的固态13C NMR谱。
14.如权利要求7-13中任一项所述的拉喹莫德氢氧化胆碱，其中所述拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为固态13C NMR谱，所述固态13C NMR谱在100-180ppm的化学位移范围内，在显示最低化学位移的信号与另一信号之间的化学位移差为约12.6、17.7、33.2、60.2和±0.1ppm。
15.如权利要求7-14中任一项所述的拉喹莫德氢氧化胆碱，其中所述拉喹莫德氢氧化胆碱的特征为图9A和9B所示的固态13C NMR。
16.如权利要求7-15中任一项所述的拉喹莫德氢氧化胆碱，其中所述拉喹莫德氢氧化胆碱为晶体形式。
17.如权利要求7-15中任一项所述的拉喹莫德氢氧化胆碱，其中所述拉喹莫德氢氧化胆碱为无定形形式。
18.如权利要求1所述的拉喹莫德胺盐，其是拉喹莫德L-赖氨酸。
19.如权利要求18所述的拉喹莫德L-赖氨酸，其是分离的。
20.如权利要求18或19所述的拉喹莫德L-赖氨酸，其中所述拉喹莫德L-赖氨酸的特征为图10A、10B和10C所示的DSC热谱。
21.如权利要求18-20中任一项所述的拉喹莫德L-赖氨酸，其中所述拉喹莫德L-赖氨酸的特征为在5.6°、9.0°、11.7°、13.0°和15.9°2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。
22.如权利要求18-21中任一项所述的拉喹莫德L-赖氨酸，其中所述拉喹莫德L-赖氨酸的特征为在17.9°、18.9°、21.1°、22.5°和23.0°度2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。
23.如权利要求18-22中任一项所述的拉喹莫德L-赖氨酸，其中所述拉喹莫德L-赖氨酸的特征为图11所示的粉末XRD图谱。
24.如权利要求18-23中任一项所述的拉喹莫德L-赖氨酸，其中所述拉喹莫德L-赖氨酸为晶体形式。
25.如权利要求18-23中任一项所述的拉喹莫德L-赖氨酸，其中所述拉喹莫德L-赖氨酸为无定形形式。
26.如权利要求1所述的拉喹莫德胺盐，其是拉喹莫德单乙醇胺。
27.如权利要求26所述的拉喹莫德单乙醇胺，其是分离的。
28.如权利要求26或27所述的拉喹莫德单乙醇胺，其中所述拉喹莫德单乙醇胺的特征为图12A所示的DSC热谱。
29.如权利要求26-28中任一项所述的拉喹莫德单乙醇胺，其中所述拉喹莫德单乙醇胺的特征为在6.5°、14.4°、17.9°、18.7°和20.6°2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。
30.如权利要求26-29中任一项所述的拉喹莫德单乙醇胺，其中所述拉喹莫德单乙醇胺的特征为在17.1°、19.4°、22.3°、23.3°和24.8°度2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。
31.如权利要求26-30中任一项所述的拉喹莫德单乙醇胺，其中所述拉喹莫德单乙醇胺的特征为图13所示的粉末XRD图谱。
32.如权利要求26-31中任一项所述的拉喹莫德单乙醇胺，其中所述拉喹莫德单乙醇胺的特征为图12B所示的DSC热谱。
33.如权利要求26-32中任一项所述的拉喹莫德单乙醇胺，其中所述拉喹莫德单乙醇胺的特征为在8.2°、9.8°、11.2°、13.2°和17.9°2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。
34.如权利要求26-33中任一项所述的拉喹莫德单乙醇胺，其中所述拉喹莫德单乙醇胺的特征为在18.6°、20.4°、22.9°、24.3°和26.2°2-θ±0.2处有特征峰的粉末XRD图谱。
35.如权利要求26-34中任一项所述的拉喹莫德单乙醇胺，其中所述拉喹莫德单乙醇胺的特征为图14所示的粉末XRD图谱。
36.如权利要求26-35中任一项所述的拉喹莫德单乙醇胺，其中所述拉喹莫德单乙醇胺为晶体形式。
37.如权利要求26-35中任一项所述的拉喹莫德单乙醇胺，其中所述拉喹莫德单乙醇胺为无定形形式。
38.药物组合物，其包含权利要求1-37中任一项所述的拉喹莫德胺盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
39.如权利要求38所述的药物组合物，其还包含拉喹莫德酸。
40.如权利要求38或39所述的药物组合物，其中，基于所述药物组合物的总拉喹莫德含量，所述拉喹莫德酸的存在量为小于1.5％。
41.如权利要求38所述的药物组合物，其不含拉喹莫德酸。
42.如权利要求38-41中任一项所述的药物组合物，其还包含拉喹莫德钠盐。
43.如权利要求38-41中任一项所述的药物组合物，其不含拉喹莫德钠盐。
44.用于制备权利要求1-43中任一项所述的拉喹莫德胺盐的方法，其包括：
a)使胺溶液与拉喹莫德酸组合，以形成第一混合物；
b)向所述第一混合物中加入溶剂，以形成第二混合物；
c)从所述第二混合物中去除液体；以及
d)回收拉喹莫德胺。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述胺选自葡甲胺、氢氧化胆碱、L-赖氨酸和单乙醇胺。
46.如权利要求44和45所述的方法，其中在步骤b)中加入的溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和二氧六环或其组合，且在步骤c)中在环境温度和减压下去除所述液体。
47.用于制备权利要求38-43中任一项所述的药物组合物的方法，其包括：
a)获得拉喹莫德胺盐；以及
b)将所述拉喹莫德胺盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
48.治疗患有多发性硬化症形式或临床孤立综合征的个体的方法，其包括对所述个体施用权利要求38-43中任一项所述的药物组合物，以由此治疗所述个体。
49.用于减轻患有多发性硬化症形式的个体中的多发性硬化症症状的方法，其包括对所述个体施用权利要求38-43中任一项所述的药物组合物，以由此减轻所述个体中的多发性硬化症症状。
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