KR101791724B1 - 결정질 날록솔-ｐｅｇ 접합체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 결정질 형태를 포함하는 옥살레이트 또는 포스페이트 염 형태의 하기 화학식의 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체를 제공한다. 염 형태를 제조하는 방법, 및 염 형태를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
Description
1. 관련 출원
본원은 2010년 9월 30일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 61/388,501 (본원에 참조로 포함됨)을 우선권 주장한다.
2. 기술 분야
날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체가 고체 포스페이트 및 옥살레이트 염 형태로 본원에 제공된다. 염 형태, 및 염 형태를 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
3. 배경
효과적 통증 관리 요법은 종종 오피오이드 진통제를 요구한다. 그러나, 목적 진통 효과 이외에도 특정의 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 특히 장 기능장애, 오심, 변비가 오피오이드 진통제의 사용에 수반될 수 있다. 이러한 부작용은 주로 위장관에서, 중추 신경계의 외부에 존재하는 오피오이드 수용체로 인한 것일 수 있다. 임상 및 전임상 연구는 오피오이드 진통제의 사용과 관련된 바람직하지 않은 부작용에 대항하기 위한 오피오이드 길항제 날록솔 및 폴리에틸렌 글리콜의 접합체인 mPEG7-O-날록솔의 사용을 뒷받침한다. 환자에게 경구 투여되었을 때, mPEG7-O-날록솔은 대체로 혈뇌 장벽을 가로질러 중추 신경계 내로 들어가지 않아, 오피오이드-유도된 진통에 최소한의 영향을 미친다. 예를 들어, WO 2005/058367; WO 2008/057579; 문헌 [Webster et al., "NKTR-118 Significantly Reverses Opioid-Induced Constipation," Poster 39, 20th AAPM Annual Clinical Meeting (Phoenix, AZ), October 10, 2009]을 참조한다.
약물 후보, 예컨대 mPEG7-O-날록솔을 실용적인 제약 제품으로 만들기 위해, 약물 후보가 다형체 형태를 갖는지의 여부, 뿐만 아니라 대규모 생산, 수송, 저장 및 사용전 준비시에 봉착할 확률이 높은 조건 하에서의 이들 형태의 상대적 안정성 및 상호전환을 이해하는 것이 중요하다. 약물 물질의 고체 형태는 약물 제품을 제제화함에 있어서의 그의 편의성으로 인해 종종 바람직하다. 현재까지 mPEG7-O-날록솔 약물 물질의 어떠한 고체 형태도 이용가능하게 되지 않았으며, 이는 현재 유리 염기 형태로 오일로서 제조 및 단리된다. 이를 달성하는 정확한 방법은 종종 명확하지 않다. 예를 들어, 옥살레이트 염인 제약 제품의 수는 한정적이다. mPEG7-O-날록솔의 유리 염기 형태는 심지어 -60℃로 냉각된 경우에도 결정 상을 형성하는 것으로 관찰되지 않았고, 대략 -45℃의 전이 온도에서 유리로서 존재하는 것으로 관찰되었다. 추가로, 유리 염기 형태의 mPEG7-O-날록솔은 공기에 노출시 산화적 분해를 겪을 수 있다. 유리 염기의 분해를 회피하기 위해, 이를 취급함에 있어 주의를 기울여야 한다 (예를 들어, 이를 불활성 기체 하에 저장함). 그러나, mPEG7-O-날록솔의 고체 형태, 바람직하게는 공기에 노출된 채로 유지시 안정한 것이 요망된다.
발명의 개요
한 측면에서, mPEG7-O-날록솔의 고체 염 형태가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, mPEG7-O-날록솔 및 옥살산의 이온 종을 포함하는 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염을 제조하는 방법이 본원에 제공된다. mPEG7-O-날록솔 및 옥살산의 화학식은 하기와 같다:
특정 실시양태에서, 제공된 방법은 mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 에탄올 중에 용해시키는 것; 메틸 t-부틸 에테르를 용해된 mPEG7-O-날록솔 용액에 첨가하는 것; 메틸 t-부틸 에테르 중 옥살산을 용해된 mPEG7-O-날록솔에 2시간 이상의 기간에 걸쳐 첨가하여 슬러리를 제조하는 것; 및 슬러리를 여과하여 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염을 고체 형태로 수득하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제공된 방법은 mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 아세토니트릴 중에 용해시키는 것; 물을 용해된 mPEG7-O-날록솔 용액에 첨가하는 것; 에틸 아세테이트 중 옥살산을 용해된 mPEG7-O-날록솔에 2시간 이상의 기간에 걸쳐 첨가하여 슬러리를 제조하는 것; 및 슬러리를 여과하여 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염을 고체 형태로 수득하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔의 고체 염 형태는 결정질 형태이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 결정질 염은 실질적으로 순수하고, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 순도를 갖는다.
특정 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔의 고체 염 형태는 포스페이트 염이다.
다른 실시양태에서, 고체 mPEG7-O-날록솔 염 형태는 옥살레이트 염이다. 예를 들어, 본원에 제공된 고체 옥살레이트 염 형태의 일부 실시양태에서, 고체 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태는 본원에 기재된 바와 같은 형태 A로 있다. 또 다른 예로서, 본원에 제공된 고체 옥살레이트 염 형태의 일부 실시양태에서, 고체 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태는 본원에 기재된 바와 같은 형태 B로 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 고체 형태의 mPEG7-O-날록솔의 옥살레이트 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 고체 형태의 mPEG7-O-날록솔의 디히드로겐포스페이트 염이 제공된다.
본원에 제공된 고체 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 B의 특정 실시양태에서, 염 형태는 실온 내지 약 150℃의 시차 주사 열량측정법 상의 단일 흡열 피크를 나타낸다. 단일 흡열 피크는, 예를 들어 약 91℃ 내지 약 94℃에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 흡열 피크는 약 92℃, 약 92.5℃, 또는 약 93℃에 있다.
고체 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염의 또 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 2에서의 것과 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
고체 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염의 또 다른 실시양태에서, 형태 B는 도 3에서의 것과 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
고체 mPEG7-O-날록솔 디히드로겐포스페이트 염의 또 다른 실시양태에서, 이는 도 1에서의 것과 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
또 다른 측면에서, 고체 mPEG7-O-날록솔 염 형태 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 대상체에의 경구 투여를 위해 고체 형태로 제제화된다.
4. 도면의 설명
도 1은 결정질 mPEG7-O-날록솔 디히드로겐포스페이트 염의 X선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공한다.
도 2는 결정질 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 A의 XRPD 회절도를 제공한다.
도 3은 결정질 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 B의 XRPD 회절도를 제공한다.
도 1은 결정질 mPEG7-O-날록솔 디히드로겐포스페이트 염의 X선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공한다.
도 2는 결정질 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 A의 XRPD 회절도를 제공한다.
도 3은 결정질 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 B의 XRPD 회절도를 제공한다.
5. 상세한 설명
예를 들어 포스페이트 염 및 옥살레이트 염 형태를 비롯한 mPEG7-O-날록솔 염의 고체 형태가 본원에 제공된다. 제약 제품으로서 한정된 수의 옥살레이트 염이 있다. mPEG7-O-날록솔의 고체 염 형태를 제조하는 방법이 또한 제공된다. 고체 염 형태는, 예를 들어 실질적으로 순수한 결정질 형태를 포함한다. 본원에 제공된 mPEG7-O-날록솔을 제조하는 특정 방법은 결정질 형태의 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염의 산업 규모 생산에 맞춰질 수 있다. 예를 들어 고체 옥살레이트 염 형태로 하기 실시예에 설명된 바와 같이, 고체 mPEG7-O-날록솔 염 형태는 안정할 수 있고, mPEG7-O-날록솔 유리 염기에서 산화적 분해 생성물을 생성하는 조건 하에 산화적 분해 생성물을 거의 또는 전혀 생성하지 않을 수 있다. 염 형성은 보다 순수한 생성물을 생성하고, 이는 다른 화학적 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다. 초기 결정화 노력은 순수한 생성물을 수득하지 않았고, 성공적인 결과가 달성되기 전에 수많은 방법이 시도되었다. 또한, 상응하는 염을 제조하기 위해 성공이 달성되기 전에 다양한 산, 예컨대 옥살산 및 인산이 시도되었다. 추가로, 옥살레이트 염은 목적물을 제조하기 위한 성공 가능성을 증가시킬 것으로 여겨진다. mPEG7-O-날록솔 고체 염 형태를 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다.
5.1 용어
본원에 사용된 약어는 하기를 포함한다: DCM, 디클로로메탄; DMF, 디메틸포름아미드; DSC, 시차 주사 열량측정법; DVS, 동적 증기 흡착; EtOAc, 에틸 아세테이트; IPA, 2-프로판올; IPE, 디이소프로필 에테르; MEK, 메틸 에틸 케톤; MeOH, 메탄올; MeTHF, 2-메틸테트라히드로푸란; MIBK, 메틸 이소부틸 케톤; MTBE, 메틸 t-부틸 에테르; mPEG, 메틸-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜; PEG, 폴리에틸렌 글리콜; PrCN, n-프로필 시아나이드; RH, 상대 습도; THF, 테트라히드로푸란; 및 XRPD, X선 분말 회절.
본원에 열거된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어를 아래 정의한다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법, 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학의 실험실 절차는 당업계에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 전문 학술 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "mPEG7-O-날록솔" "α-6-mPEG7-O-날록솔" 및 "α-6-CH3-(OCH2CH2)7-O-날록솔"은 하기 화학식을 갖는 화합물을 지칭하기 위해 동의어로 사용되며, 이는 달리 언급되거나 이것이 사용된 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 그의 유리 염기 형태를 의미한다:
mPEG7-O-날록솔의 염은, 이 경우에 산으로부터 생성된 반대이온과 함께 존재하는 mPEG7-O-날록솔의 이온 형태이다. 산으로부터 생성된 반대이온은 "산 반대이온" 또는 단지 "반대이온"으로서 본원에서 다양하게 지칭된다. 예를 들어, 산 반대이온이 옥살산의 것인 경우에, mPEG7-O-날록솔 염은 옥살레이트 염이다. 옥살산은 하기 화학식을 갖는다:
예를 들어, 산 반대이온이 인산의 것인 경우에, mPEG7-O-날록솔 염은 포스페이트 염이다. 3가지 유형의 포스페이트 염; 디히드로겐포스페이트; 히드로겐포스페이트 및 포스페이트가 있을 수 있다. 따라서, 1, 2 또는 3개의 수소가 제거되었다.
임의의 이론 또는 메카니즘에 의해 제한되도록 의도되지 않으면서, mPEG7-O-날록솔의 이온 종은 하기 화학식을 갖는, 질소가 양성자를 수용하는 종을 포함할 수 있는 것으로 여겨진다:
임의의 이론 또는 메카니즘에 의해 제한되도록 의도되지 않으면서, 옥살산의 이온 종은 1개 이상의 수소가 제거된 것들, 예를 들어:
를 포함할 수 있는 것으로 여겨진다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 용량, 양 또는 중량%와 관련하여 사용되는 경우에, 명시된 용량, 양 또는 중량%로부터 얻어지는 것과 동등한 약리 효과를 제공하는 것으로 당업자들에게 인식되는 용량, 양 또는 중량%를 의미한다. 구체적으로, 용어 "약" 및 "대략"은, 이 문맥에서 사용되는 경우에, 명시된 용량, 양 또는 중량%의 15% 이내, 10% 이내, 5% 이내, 4% 이내, 3% 이내, 2% 이내, 1% 이내, 또는 0.5% 이내의 용량, 양 또는 중량%를 고려한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 특정한 고체 형태를 설명하기 위해 제공되는 수치 값 또는 값들의 범위, 예를 들어 특정 온도 또는 온도 범위, 예컨대 예를 들어 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이를 설명하는 온도 또는 온도 범위; 질량 변화, 예컨대 예를 들어 온도 (TGA) 또는 습도 (DVS)의 함수로서의 질량 변화; 용매 또는 물 함량 (예를 들어, 질량 또는 백분율에 관하여); 또는 피크 위치 (예컨대 예를 들어, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량 분석 또는 분말 X선 분말 회절 (XRPD)에 의한 분석에서)와 관련하여 사용되는 경우에, 값 또는 값들의 범위가 특정한 고체 형태를 여전히 설명하면서 당업자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도로 벗어날 수 있다는 것을 나타낸다. 구체적으로, 용어 "약" 및 "대략"은, 이 문맥에서 사용되는 경우에, 수치 값 또는 값들의 범위가 특정한 고체 형태를 여전히 설명하면서 언급된 값 또는 값들의 범위의 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%만큼 달라질 수 있다는 것을 나타낸다.
용어 "무정형" 또는 "무정형 형태"는 해당 물질, 성분 또는 생성물이 예를 들어 XRPD에 의해 결정시에 실질적으로 결정질이 아니거나, 또는 해당 물질, 성분 또는 생성물이 예를 들어 편광 현미경을 사용하여 관찰했을 때 복굴절이 아니거나 또는 입방형이 아닌 것을 의미하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태를 포함하는 샘플은 다른 무정형 형태 및/또는 결정질 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
용어 "결정질 형태"는 단일-성분 또는 다중-성분 결정을 포함하나 이에 제한되지 않는 화학적 화합물의 결정질 고체, 및/또는 화합물의 다형체, 용매화물, 수화물, 클라트레이트, 공결정, 염, 염의 용매화물, 염의 수화물을 지칭한다. 물질의 결정질 형태는 당업계에 공지된 바와 같은 수많은 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 방법은 용융 결정화, 용융 냉각, 용매 결정화, 국한된 공간, 예컨대 예를 들어 나노포어 또는 모세관에서의 결정화, 표면 또는 템플레이트, 예컨대 예를 들어 중합체 상에서의 결정화, 첨가제, 예컨대 예를 들어 공결정 카운터-분자의 존재 하에서의 결정화, 탈용매화, 탈수, 급속 증발, 급속 냉각, 저속 냉각, 증기 확산, 승화, 반응 결정화, 역용매 첨가, 분쇄 및 용매-적하 분쇄를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
결정 형태 및 무정형 형태를 특성화하기 위한 기술은 열 중량 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정법 (DSC), X선 분말 회절측정법 (XRPD), 단결정 X선 회절측정법, 진동 분광분석법, 예를 들어 적외선 (IR) 및 라만(Raman) 분광분석법, 고체-상태 NMR, 광학 현미경검사, 핫 스테이지(hot stage) 광학 현미경검사, 주사 전자 현미경검사 (SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 속도 연구를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "수화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자의 본원에 제공된 화합물로의 회합으로부터 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물 (예를 들어, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물 등)을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 한 실시양태에서, 각각의 성분은 제약 제제의 다른 성분과 상용적이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉시켜 사용하기에 적합하다는 점에서 "제약상 허용된다". 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]을 참조한다.
용어 "다형체" 또는 "다형체 형태"는 동일 분자, 분자들 또는 이온들을 포함하는 2가지 이상의 결정 형태 중 하나를 지칭한다. 상이한 다형체는 결정 격자 내의 분자들 또는 이온들의 배열 또는 입체형태의 결과로서, 예를 들어 용융 온도, 융해열, 용해도, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 특성의 차이는, 저장 안정성, 압축성, 밀도 (제제화 및 제품 제조에 중요함), 및 용해 속도 (생체이용률에서의 중요 인자)와 같은 제약 파라미터에 영향을 미칠 수 있다. 안정성의 차이는 화학적 반응성의 변화 (예를 들어, 하나의 다형체로 구성된 투여 형태가 또 다른 다형체로 구성된 투여 형태보다 더 신속히 퇴색되도록 하는 차별적 산화), 기계적 특성의 변화 (예를 들어, 동역학적으로 유리한 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환됨에 따라 저장시 정제가 부서짐) 또는 둘 다의 변화 (예를 들어, 하나의 다형체의 정제는 높은 습도에서 분해되기가 더 쉬움)로부터 유래될 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 극단적인 경우에, 일부 다형성 전이가 효능의 결여를 일으킬 수 있거나, 또는 또 다른 극단적인 경우에는 독성을 일으킬 수 있다. 또한, 결정질 형태의 물리적 특성은 가공에서 중요할 수 있고; 예를 들어, 하나의 다형체가 용매화물을 형성하기 더 쉬울 수 있거나, 또는 불순물을 제거하기 위해 여과하고 세척하기 어려울 수 있다 (예를 들어, 입자 형상 및 크기 분포가 다형체 간에 상이할 수 있음).
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은, 화합물의 한 입체이성질체를 포함하며 화합물의 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 의미한다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 β-6-mPEG7-O-날록솔 또는 그의 염을 비롯한 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 입체이성질체적으로 순수한 α-6-mPEG7-O-날록솔 또는 그의 염이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 입체이성질체적으로 순수한 화합물 또는 그의 염은 약 80 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 약 90 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 약 95 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 약 97 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 또는 약 99 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 1 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "입체이성질체적으로 순수한" mPEG7-O-날록솔은 화합물이 대략 100 중량%의 α-6-mPEG7-O-날록솔로 구성된다는 것을 의미한다. 상기 백분율은 화합물의 합한 입체이성질체의 총량을 기초로 한다.
본원에 사용된 "순수한", 즉, 다른 결정질 또는 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 또는 무정형 형태는 약 15 중량% 미만의 하나 이상의 다른 결정질 또는 무정형 형태, 약 10 중량% 미만의 하나 이상의 다른 결정질 또는 무정형 형태, 약 5 중량% 미만의 하나 이상의 다른 결정질 또는 무정형 형태, 약 3 중량% 미만의 하나 이상의 다른 결정질 또는 무정형 형태, 약 1 중량% 미만의 다른 결정질 또는 무정형 형태, 또는 약 0.5 중량% 미만의 하나 이상의 다른 결정질 또는 무정형 형태를 함유한다. 특정 문맥에서, 본원에 사용된 "실질적으로 순수한" mPEG7-O-날록솔 염은 유기 불순물, 예를 들어 mPEG7-O-날록솔 유리 염기의 제조 공정 중에 존재할 수 있거나 또는 mPEG7-O-날록솔 유리 염기의 저장 동안 형성될 수 있는 미반응 전구체 및 부산물 또는 산화적 분해 생성물을 함유하지 않는 것을 의미할 수 있다. 유기 불순물은, 예를 들어 α-6-날록솔, 4, 5, 6 또는 8개의 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛 (즉, 에틸렌 옥시드 단량체)에 접합된 날록솔 등을 포함할 수 있다. mPEG7-O-날록솔 유리 염기의 산화적 분해 생성물은, 예를 들어 글리시드알데히드일 수 있다. 특정 실시양태에서, "실질적으로 순수한"은 100 ppm 미만, 50 ppm 미만, 25 ppm 미만, 5 ppm, 약 2 ppm 미만 또는 약 1 ppm 미만의 글리시드알데히드를 의미한다. 이에 따라 "실질적으로 순수한" mPEG7-O-날록솔 염은, 특정 실시양태에서, 약 10 중량%, 5 중량%, 3 중량%, 2 중량%, 1 중량%, 0.75 중량%, 0.5 중량%, 0.25 중량% 또는 0.1 중량% 미만의 화합물의 하나 이상의 다른 결정 형태 및 무정형 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 순수한 고체 형태는 하나 이상의 다른 특정한 결정 형태, 무정형 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 상호교환가능하고, 말초적으로 작용하는 오피오이드 길항제의 투여에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 상태를 앓거나 또는 그에 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭하며, 인간 및 동물 둘 다를 포함한다. 이러한 상태는 예를 들어 오피오이드-유도된 효과, 예를 들어 장 기능장애, 오심, 소양증 또는 변비를 포함할 수 있다.
mPEG7-O-날록솔과 관련하여 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 하나 이상의 오피오이드 진통제를 투여받는 대상체에서 하나 이상의 오피오이드-유도된 효과, 예를 들어 장 기능장애, 오심, 소양증 또는 변비를 완화시키거나 제거하는 것을 포함하도록 의도되고, 여기서 하나 이상의 오피오이드 진통제를 투여받는 대상체는 오피오이드-유도된 진통을 경험하거나, 또는 경험하기를 계속한다.
mPEG7-O-날록솔과 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은, 하나 이상의 오피오이드 진통제를 투여받는 대상체에서 하나 이상의 오피오이드-유도된 효과, 예를 들어 장 기능장애, 오심, 소양증 또는 변비의 발생 가능성을 감소시키거나 그의 중증도를 감소시키는 것을 포함하도록 의도되고, 여기서 하나 이상의 오피오이드 진통제를 투여받는 대상체는 오피오이드-유도된 진통을 경험하거나, 또는 경험하기를 계속한다.
용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되었을 때, 하나 이상의 오피오이드 진통제가 투여된 경우에 대상체에서 하나 이상의 오피오이드-유도된 효과, 예를 들어, 장 기능장애, 오심, 소양증 또는 변비의 발병을 예방하거나 또는 어느 정도 완화시키기에 충분한 양의 mPEG7-O-날록솔 염을 포함하도록 의도되고, 여기서 하나 이상의 오피오이드 진통제를 투여받는 개체는 오피오이드-유도된 진통을 경험하거나, 또는 경험하기를 계속한다.
본원에 사용된 바와 같이, 중추 진통 효과에 대한 언급은 오피오이드-치료된 대상체 (즉, 하나 이상의 오피오이드 진통제의 투여를 통해 오피오이드-기반 진통 효과를 얻은 대상체)와 관련된 중추 진통 효과를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 중추 진통 효과를 달성하기 위해, 대상체는 전형적으로 오피오이드 효능제를 투여받을 것이다. 오피오이드 효능제는 예를 들어 주사 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 진피하, 복강내, 근육내 및 피하)에 의해, 경구로, 협측으로, 비강에, 경점막으로, 국소로, 안과 제제를 통해, 또는 흡입에 의해 투여하는 것을 비롯한 임의의 적합한 수단에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 오피오이드 효능제의 투여는 대상체에 의한 자가 투여 뿐만 아니라 또 다른 사람에 의한 투여를 통해 달성될 수 있다. 오피오이드 효능제의 치료 유효 용량 (투여 빈도 포함)은 전형적으로, 예를 들어 문헌 [Drug Facts and Comparisons 2010 (Wolters Kluwer Health/Facts & Comparisons®, St. Louis, MO, USA)]에서 이용가능하며 특정 오피오이드와 관련된 통상적인 투여 계획에 따를 것이다.
본원에 사용된 "오피오이드 효능제"는 하나 이상의 오피오이드 수용체 유형을 활성화하는 임의의 천연 또는 합성 알칼로이드 또는 오피움의 구조적 유도체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 바와 같이 오피오이드 효능제는 또한 "오피오이드 진통제"이고, 이는 대상체에게 투여되었을 때 어느 수준의 진통 또는 통증의 경감을 일으키지만 대상체에 대해 짧게 또는 길게 지속되는 오피오이드 효능제를 의미한다. 오피오이드 효능제는 천연 알칼로이드, 예컨대 페난트렌 (예를 들어, 모르핀), 또는 벤질이소퀴놀린 (예를 들어, 파파베린), 반합성 유도체 (예를 들어, 히드로모르폰), 또는 다양한 부류의 합성 유도체 중 임의의 것 (예를 들어, 페닐피페리딘, 벤조모르판, 프리오피온아닐리드 및 모르피난)일 수 있다. 예시적인 오피오이드 효능제는 알펜타닐, 브레마조신, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 시클라조신, 데조신, 디아세틸모르핀 (즉, 헤로인), 디히드로코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘 (페티딘), 메타돈, 모르핀, 날부핀, 노스카핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베린, 펜타조신, 페티딘, 페나조신, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 테바인 및 트라마돌을 포함한다. 바람직하게는, 오피오이드 효능제는 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 디히드로코데인, 프로폭시펜, 펜타닐 및 트라마돌로 이루어진 군으로부터 선택된다.
5.2 실시양태
한 측면에서, mPEG7-O-날록솔의 고체 염 형태가 제공된다. 특정 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔의 고체 염 형태는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 고체 염 형태는 mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염이다. 다른 실시양태에서, 고체 염 형태는 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염이다.
또 다른 측면에서, 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염을 제조하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 염은 하기 화학식을 갖는 mPEG7-O-날록솔 및 옥살산의 이온 종을 포함한다:
다른 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염은, 예를 들어 무정형 형태, 단결정질 형태, 다중-결정질 형태, 또는 혼합된 무정형 및 결정질 형태로 있을 수 있는 고체 형태로 있다. 바람직하게는, mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염은 고체 결정질 형태로 있다.
일부 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 결정질 형태는 1:1 산 대 염기 형태로 있다.
특정 실시양태에서, 방법은 mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 에탄올 및 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)를 포함하는 제1 용매 중에 용해시키는 단계, 메틸 t-부틸 에테르 중 옥살산을 용해된 mPEG7-O-날록솔에 첨가하는 단계, 임의로 혼합물을 시딩하여 슬러리를 제조하는 단계, 및 슬러리를 여과하여 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염을 고체 형태로 수득하는 단계를 포함한다. 전형적으로, 생성된 고체를 세척하고 건조시키며, 이는 당업자에게 공지된 표준 절차에 따라 수행할 수 있다.
특정 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 용매 중에 용해시키는 것은 mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 1-5 상대 부피의 에탄올, 바람직하게는 2 상대 부피의 에탄올 중에 용해시키고, 5-15 상대 부피의 MTBE, 바람직하게는 8 상대 부피의 MTBE를 에탄올 용액 중에 용해된 mPEG7-O-날록솔에 첨가하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 5-15 상대 부피의 MTBE, 바람직하게는 10 상대 부피 중에 용해된 옥살산을 용해된 mPEG7-O-날록솔 용액에 2시간 이상의 기간에 걸쳐 첨가하여 슬러리를 제조한다. 일부 실시양태에서, 옥살산을 5시간 이상의 기간에 걸쳐 첨가한다. 일부 실시양태에서, 옥살산을 약 0℃ 내지 약 50℃, 약 15℃ 내지 약 30℃, 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 첨가하거나, 또는 일부 실시양태에서, 약 20℃의 온도에서 첨가한다.
특정 실시양태에서, 방법은 mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 아세토니트릴 및 물을 포함하는 제1 용매 중에 용해시키는 단계, 에틸 아세테이트 중 옥살산을 용해된 mPEG7-O-날록솔에 첨가하는 단계, 임의로 혼합물을 시딩하여 슬러리를 제조하는 단계, 및 슬러리를 여과하여 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염을 고체 형태로 수득하는 단계를 포함한다. 전형적으로, 생성된 고체를 세척하고 건조시키며, 이는 당업자에게 공지된 표준 절차에 따라 수행할 수 있다.
특정 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 용매 중에 용해시키는 것은 mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 1-5 상대 부피의 아세토니트릴, 바람직하게는 2 상대 부피의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 0.5-8 당량의 물, 바람직하게는 3 당량의 물을 용액 중에 용해된 mPEG7-O-날록솔에 첨가하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 2 상대 부피의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 3 당량의 물을 용해된 mPEG7-O-날록솔 용액에 첨가하고; 에틸 아세테이트 중 옥살산을 용해된 mPEG7-O-날록솔에 2시간 이상의 기간에 걸쳐 첨가하여 슬러리를 제조하고; 슬러리를 여과하여 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염을 고체 형태로 수득한다.
일부 실시양태에서, 5-15 상대 부피의 에틸 아세테이트, 바람직하게는 11 상대 부피 중에 용해된 옥살산을 용해된 mPEG7-O-날록솔 용액에 2시간 이상의 기간에 걸쳐 첨가하여 슬러리를 제조한다. 일부 실시양태에서, 옥살산을 5시간 이상의 기간에 걸쳐 첨가한다. 일부 실시양태에서, 옥살산을 약 0℃ 내지 약 50℃, 약 15℃ 내지 약 30℃, 약 15℃ 내지 약 25℃에서 첨가하거나, 또는 일부 실시양태에서 약 20℃의 온도에서 첨가한다.
특정 실시양태에서, 슬러리를 시딩을 이용하여 제조한다. 다른 실시양태에서, 슬러리를 시딩 없이 제조한다.
특정 실시양태에서, 슬러리를 시딩을 이용하여 제조한다. 다른 실시양태에서, 슬러리를 시딩 없이 제조한다.
일부 실시양태에서, 제공된 mPEG7-O-날록솔 염은 포스페이트 염이다. 일부 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염은 실질적으로 도 1에 제공된 것과 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 결정질 형태로 있다.
일부 실시양태에서, 21.0 (s); 12.1 (s); 7.9 (s); 6.5 (s); 5.3 (s); 4.83 (s); 4.24 (s); 3.81 (s); 및 3.75 (s)를 포함하는 XRPD d 값 (Å)을 갖는 결정질 mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염이 제공된다.
특정 실시양태에서, 결정질 mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염 XRPD d 값 (Å)은 21.0 (s); 12.1 (s); 10.5 (m); 8.2 (m); 7.9 (s); 7.6 (m); 6.5 (s); 6.1 (m); 5.9 (m); 5.3 (s); 5.2 (m); 5.0 (m); 4.83 (s); 4.54 (w); 4.24 (s); 3.81 (s); 3.75 (s); 3.35 (m); 및 3.12 (m)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염 XRPD d 값 (Å)은 21.0 (s); 12.1 (s); 10.5 (m); 9.8 (w); 8.2 (m); 7.9 (s); 7.6 (m); 6.5 (s); 6.1 (m); 5.9 (m); 5.3 (s); 5.2 (m); 5.0 (m); 4.83 (s); 4.54 (w); 4.24 (s); 4.09 (w); 4.02 (w); 3.98 (w); 3.81 (s); 3.75 (s); 3.64 (w); 3.58 (w); 3.53 (w); 3.35 (m); 및 3.12 (m)이다.
일부 실시양태에서, 4.20 (s); 7.29 (s); 8.42 (m); 10.83 (m); 11.13 (s); 11.63 (m); 13.71 (s); 14.58 (m); 14.96 (m); 16.59 (s); 17.18 (m); 17.62 (m); 18.37 (s); 23.38 (s); 23.75 (s); 26.64 (m); 및 28.61 (m)에서 XRPD 2θ 피크 (°) 값을 갖는 결정질 mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염이 제공된다. 특정 실시양태에서, 결정질 mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염 XRPD 2θ 피크 (°) 값은 4.20 (s); 7.29 (s); 8.42 (m); 9.03 (w); 10.83 (m); 11.13 (s); 11.63 (m); 13.71 (s); 14.58 (m); 14.96 (m); 16.59 (s); 17.18 (m); 17.62 (m); 18.37 (s); 19.55 (w); 20.94 (s); 21.73 (w); 22.14 (w); 22.34 (w); 23.38 (s); 23.75 (s); 24.47 (w); 24.87 (w); 25.20 (w); 26.64 (m); 및 28.61 (m)이다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식을 갖는 mPEG7-O-날록솔 및 인산의 이온 종을 포함하는 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 포스페이트 염을 제조하는 방법이 본원에 제공된다:
다른 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염은 예를 들어 무정형 형태, 단결정질 형태, 다중-결정질 형태, 또는 혼합된 무정형 및 결정질 형태로 있을 수 있는 고체 형태로 있다. 바람직하게는, mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염은 고체 결정질 형태로 있다.
일부 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염 결정질 형태는 mPEG7-O-날록솔 양이온 형태에 대한 1:1 산 반대이온으로 있다.
또 다른 측면에서, mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염을 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염은, mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 에탄올 중에 용해시키고, MTBE를 용해된 mPEG7-O-날록솔 유리 염기에 첨가함으로써 제조할 수 있다. MTBE 중 인산을 용해된 mPEG7-O-날록솔 유리 염기에 첨가한다. 임의로, 용해된 mPEG7-O-날록솔 용액을 시딩할 수 있다. 전형적으로, 인산을 약 2시간의 기간에 걸쳐, 보다 전형적으로는 5시간 이상에 걸쳐 천천히 첨가한다. 일단 인산을 첨가한 후, 혼합물을 10℃에서 2시간에 걸쳐 정치하여 슬러리를 제조한다. 슬러리를 여과하여 mPEG7-O-날록솔 접합체 포스페이트 염을 고체 형태로 수득한다. 전형적으로, 생성된 고체를 세척하고 건조시키며, 이는 당업자에게 공지된 표준 절차에 따라 수행할 수 있다.
특정 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 인산의 첨가 전에 2 상대 부피의 에탄올 및 8 상대 부피의 MTBE 중에 용해시킨다. 특정 실시양태에서, 1.01 당량의 인산을 용해된 mPEG7-O-날록솔 유리 염기에 첨가한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 mPEG7-O-날록솔 염 결정질 형태 (예를 들어, 포스페이트 또는 옥살레이트 염)는 수화물 형태로 있다. 다른 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 염 결정질 형태는 비-용매화된 (예를 들어, 비-수화된) 형태로 있다. 일부 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 염 결정질 형태는 용매화물 또는 수화물이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 (예를 들어, mPEG7-O-날록솔) 옥살레이트 염이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 mPEG7-O-날록솔의 고체 염 형태 (그의 포스페이트 또는 옥살레이트 염 형태 포함)는 본원에 제공된 것들 이외의 기술, 예컨대 당업계에 공지된 바와 같은 기술, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 용융 냉각, 급속 용융 냉각, 냉동 건조, 분무 건조, 롤러 건조, 동결건조, 용융물의 켄치 냉각, 급속 용매 증발, 저속 용매 증발, 용매 결정화, 슬러리 재결정화, 용융 결정화, 탈용매화, 승화, 국한된 공간에서 (예를 들어, 나노포어 또는 모세관에서)의 재결정화, 표면 또는 템플레이트 상에서 (예를 들어, 중합체 상에서)의 재결정화, 첨가제 (예를 들어, 공결정 카운터-분자)의 존재 하에서의 재결정화, 탈수, 급속 냉각, 저속 냉각, 증기 확산, 분쇄, 초저온-분쇄, 용매-적하 분쇄, 마이크로웨이브-유도된 침전, 초음파처리-유도된 침전, 레이저-유도된 침전, 반응 결정화, 역용매 첨가, 및 초임계 유체로부터의 침전을 이용하여 제조할 수 있다.
본원에 제공된 고체 mPEG7-O-날록솔 염 (예를 들어, 포스페이트 또는 옥살레이트 염)의 일부 실시양태에서, 염은 실질적으로 순수한 결정질 형태로 있다. 예를 들어, 다양한 하위실시양태에서, 결정질 mPEG7-O-날록솔 염은 적어도 약 84 중량%, 적어도 약 85 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량%, 적어도 약 98 중량%, 적어도 약 99 중량%, 적어도 약 99.2 중량%, 적어도 약 99.5 중량%, 적어도 약 99.6 중량%, 적어도 약 99.7 중량%, 적어도 약 99.8 중량%의 단결정질 형태의 순도를 가질 수 있고, 총 중량의 나머지는 다른 결정질 또는 무정형 형태 및/또는 다른 화합물 (예컨대 예를 들어, 산화적 분해 생성물)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 결정질 mPEG7-O-날록솔 염은 글리시드알데히드를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 결정질 mPEG7-O-날록솔 염이 4주 동안 40℃에서 저장될 때, 결정질 mPEG7-O-날록솔 염은 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 2 ppm 미만 또는 약 1 ppm 미만의 글리시드알데히드를 갖는다. 다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 글리시드알데히드를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 mPEG7-O-날록솔 염은 안정하다. 본원에 사용된 "안정한"은, 결정질 mPEG7-O-날록솔 염이 4주 이상 동안 40℃에서 저장될 때, 결정질 mPEG7-O-날록솔 염이 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만의 글리시드알데히드를 포함하거나 또는 이를 실질적으로 함유하지 않는 것을 의미한다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태 A의 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염이 제공된다. 형태 A의 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염은 실질적으로 도 2에 제시된 것과 같은 XRPD 패턴을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태 B의 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염이 제공된다. 형태 B의 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염은 실질적으로 도 3에 제시된 것과 같은 XRPD 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 13.2 (s); 6.6 (s); 및 4.39 (s)를 포함하는 XRPD d 값 (Å)을 갖는 결정질 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염이 제공된다.
특정 실시양태에서, 결정질 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 XRPD d 값 (Å)은 13.2 (s); 7.9 (m); 7.0 (m); 6.6 (s); 6.0 (m); 5.7 (m); 5.2 (m); 5.1 (m); 4.44 (m); 4.39 (s); 3.95 (m); 3.88 (m); 3.63 (m); 및 3.43 (m)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 XRPD d 값 (Å)은 13.2 (s); 12.0 (w); 9.7 (w); 9.4 (w); 8.3 (w); 8.2 (w); 7.9 (m); 7.4 (w); 7.0 (m); 6.6 (s); 6.0 (m); 5.7 (m); 5.6 (w); 5.4 (w); 5.2 (m); 5.1 (m); 4.91 (w); 4.86 (w); 4.78 (w); 4.71 (w); 4.48 (w); 4.44 (m); 4.39 (s); 4.17 (w); 4.09 (w); 3.95 (m); 3.91 (w); 3.88 (m); 3.69 (w); 3.63 (m); 3.43 (m); 3.29 (w); 3.14 (w); 및 3.01 (w)이다.
일부 실시양태에서, 6.72 (s); 11.24 (m); 12.65 (m); 13.44 (s); 14.72 (m); 15.61 (m); 17.01 (m); 17.34 (m); 19.98 (m); 20.21 (s); 22.50 (m); 22.93 (m); 24.53 (m); 및 25.99 (m)에서 XRPD 2θ 피크 (°) 값을 갖는 결정질 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염이 제공된다. 특정 실시양태에서, 결정질 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 XRPD 2θ 피크 (°) 값은 6.72 (s); 7.35 (w); 9.13 (w); 9.37 (w); 10.72 (w); 10.82 (w); 11.24 (m); 12.02 (w); 12.65 (m); 13.44 (s); 14.72 (m); 15.61 (m); 15.95 (w); 16.53 (w); 17.01 (m); 17.22 (w); 17.34 (m); 18.06 (w); 18.25 (w); 18.56 (w); 18.86 (w); 19.81 (w); 19.98 (m); 20.21 (s); 21.33 (w); 21.75 (w); 22.50 (m); 22.72 (w); 22.93 (m); 24.14 (w); 24.53 (m); 25.99 (m); 27.07 (w); 28.40 (w); 및 29.64 (w)이다.
특정 실시양태에서, 실온 내지 약 150℃의 시차 주사 열량계 상에서의 단일 흡열 피크를 나타내는 결정질 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염이 제공되며, 여기서 단일 흡열 피크 최대값은 약 84℃ 내지 약 96℃에서 발생한다. 특정 실시양태에서, 흡열 피크는 약 89℃ 내지 약 95℃, 약 92℃ 내지 약 89℃, 약 90℃, 약 91℃, 약 92℃, 약 92.5℃, 또는 약 93℃에 있고, 그의 ΔH는 약 84 J/그램 내지 약 97 J/그램에, 또는 약 96.1 J/그램에 있다.
본원에 제공된 mPEG7-O-날록솔 염 (예를 들어, 옥살레이트 염)은 그의 고체 형태에서 제약 조성물 또는 약물 제품의 제조, 가공 및/또는 저장을 위한 바람직한 특성을 나타낼 수 있는 것으로 인식될 것이다. 이에 따라, 또 다른 측면에서, mPEG7-O-날록솔 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, mPEG7-O-날록솔 염 및 제약상 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 활성 성분의 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 의존한다.
예시적인 고체는, "그대로" 투여되거나 또는 환자에의 투여를 위해 하기 중 하나 이상 내로 제제화될 수 있는 과립, 펠릿, 비드, 분말을 포함한다: 정제; 캡슐; 캐플릿; 좌제; 및 트로키. 바람직하게는, 조성물은 mPEG7-O-날록솔의 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량을 단위 투여 형태로 제공하기 위해 단위 투여 형태 내에 있을 것이다. 적합한 제약 조성물 및 투여 형태는 제약 제제의 당업자에게 공지되고 적절한 교과서 및 문헌, 예를 들어 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005)]에 기재된 통상적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
경구 투여 형태가 바람직하고, 이는 예를 들어 정제 및 캡슐을 포함한다.
정제는 표준 정제 가공 절차 및 장치를 이용하여 제조될 수 있다. 정제를 형성하기 위한 바람직한 기술은 직접 압축 및 과립화를 포함한다. mPEG7-O-날록솔 염 뿐만 아니라, 정제는 일반적으로 불활성, 제약상 허용되는 담체 물질, 예컨대 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제, 안정화제, 계면 활성제, 착색제 등을 함유할 것이다. 결합제는 정제에 응집 성질을 부여하기 위해 사용되고, 따라서 정제가 무손상으로 남는 것을 보증한다. 적합한 결합제 물질은 전분 (옥수수 전분 및 예비젤라틴화 전분 포함), 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스성 중합체 (히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 등 포함), 및 비검을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 윤활제는 정제 제조를 용이하게 하는데 사용되어, 분말 유동을 촉진하고, 압력이 완화될 때 입자 캡핑 (즉, 입자 파손)을 방지한다. 유용한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 및 스테아르산이다. 붕해제는 정제의 붕해를 용이하게 하는데 사용되며, 일반적으로 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 또는 가교 중합체이다. 충전제는 예를 들어 이산화규소, 이산화티타늄, 알루미나, 활석, 카올린, 분말화 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스와 같은 물질, 뿐만 아니라 만니톨, 우레아, 수크로스, 락토스, 덱스트로스, 염화나트륨 및 소르비톨과 같은 가용성 물질을 포함한다. 안정화제는 당업계에 널리 공지된 바와 같이, 예로서 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 억제하거나 또는 지연시키는데 사용된다.
일부 경우에, 정제는 균일한 정제의 형태로 있을 수 있다. 균일한 정제에서, 정제를 제조하는데 사용된 제제는 하나 이상의 활성제 및 하나 이상의 제약 부형제 (예를 들어, 희석제)의 실질적으로 균질한 혼합물이다. 이어서, 상기 제제를 사용하여 적합한 정제화 공정을 이용하여 정제를 제조함으로써 정제 전체에 걸쳐 실질적으로 균질한 정제를 생성한다.
또 다른 경우에, 정제는 또한 1층, 2층, 3층 또는 그 초과의 층의 층상 정제의 형태를 취할 수 있다. 층상 정제를 제조하는 방법은, 2종의 상이한 제제 (예를 들어, 오피오이드 효능제를 함유하는 한 제제 및 mPEG7-O-날록솔 염을 함유하는 또 다른 제제)를 합하고, 둘을 함께 압축시켜 정제를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 3층 이상의 다중 층상 정제가 또한 가능하며, 이는 예를 들어 3종 이상의 구별되는 제제를 합하고, 이어서 압축시키는 유사한 방식으로 형성할 수 있다.
캡슐은 또한 mPEG7-O-날록솔 염이 반고체 또는 고체 형태 (미립자, 예컨대 과립, 비드, 분말 또는 펠릿 포함)로 캡슐화될 수 있는 경우에, 적합한 경구 투여 형태이다. 적합한 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있고, 일반적으로 젤라틴, 전분 또는 셀룰로스 물질로 만들어지며, 젤라틴 캡슐이 바람직하다. 2-피스 경질 젤라틴 캡슐은 바람직하게는 예컨대 젤라틴 밴드 등으로 밀봉된다. 예를 들어, 캡슐화된 약제를 제조하기 위한 물질 및 방법을 기재한 상기 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy]를 참조한다.
예시적인 부형제는 비제한적으로 탄수화물, 무기 염, 항미생물제, 항산화제, 계면활성제, 완충제, 산, 염기, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
항산화제가 마찬가지로 제제 중에 존재할 수 있다. 항산화제는 산화를 방지하는데 사용되어, 접합체 또는 제제의 다른 성분의 열화를 방지한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 항산화제는, 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 중아황산나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 및 이들의 조합물을 포함한다.
계면활성제가 부형제로서 존재할 수 있다. 예시적인 계면활성제는 폴리소르베이트, 예컨대 트윈(TWEEN) 20 및 트윈 80, 및 플루로닉스(PLURONICS), 예컨대 F68 및 F88 (이들 둘 다 바스프(BASF, 뉴저지주 마운트 올리브)로부터 입수가능함); 소르비탄 에스테르; 지질, 예컨대 인지질, 예컨대 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 (바람직하게는 리포솜 형태가 아님), 지방산 및 지방산 에스테르; 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤; 및 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 아연 및 다른 이러한 적합한 양이온을 포함한다.
mPEG7-O-날록솔 염 뿐만 아니라, 제약 조성물은 오피오이드 효능제를 포함할 수 있다. 조성물 중 활성제 (즉, 오피오이드 효능제 및 mPEG7-O-날록솔 염)의 양은 다수의 인자에 따라 달라질 것이지만, 최적으로는 조성물이 단위 투여 형태로 저장될 때 각 활성제의 치료 유효 용량일 것이다. 각 활성제에 대한 치료 유효 용량은 임상적으로 목적하는 종점을 생성하는 양이 어느 정도인지 결정하기 위해 증가량의 활성제의 반복 투여에 의해 실험적으로 결정될 수 있다.
다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 mPEG7-O-날록솔 염 및 오피오이드 효능제 둘 다를 포함할 것이며, 여기서 mPEG7-O-날록솔 염은 조성물이 대상체에게 투여될 때 상기 오피오이드의 중추 진통 효과의 유의한 억제가 발생하지 않는 양으로 존재한다.
조성물 중 임의의 개별 부형제의 양은 부형제의 활성 및 조성물의 특정한 필요에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 일상적인 실험을 통해, 즉, 다양한 양의 부형제 (낮은 양 내지 높은 양 범위)를 함유하는 조성물을 제조하고, 안정성 및 다른 파라미터를 시험하고, 이어서 유의한 역효과 없이 최적 성능이 달성되는 범위를 결정함으로써 임의의 개별적인 부형제의 최적량을 결정한다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition (Rowe et al., editors; American Pharmaceutical Association Publications, Washington D.C., 2005)]에 기재되어 있다.
또 다른 측면에서, 오피오이드 효능제를 사용한 치료에 반응성인 상태를 앓는 환자에게 본원에 제공된 바와 같은 조성물을 투여하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 바람직하게는, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 단위 투여 형태를 투여하는 것을 포함한다. 투여하는 방법을 이용하여 오피오이드 효능제의 투여에 의해 치료되거나 또는 예방될 수 있는 임의의 상태 (예를 들어, 중등도 내지 중증 통증)를 치료할 수 있다. 당업자는 어느 상태를 오피오이드 효능제가 효과적으로 치료할 수 있는지를 인지한다. 투여될 실제 용량은 대상체의 연령, 체중 및 일반적 상태 뿐만 아니라 치료될 상태의 중증도, 건강 관리 전문가의 판단, 및 투여될 활성제에 따라 달라질 것이다. 치료 유효량은 당업자에게 공지되어 있고/거나 적절한 참조 교과서 및 문헌에 기재되어 있다. 일반적으로, 치료 유효량은 약 0.001 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.01 mg/일 내지 75 mg/일의 용량, 보다 바람직하게는 0.10 mg/일 내지 50 mg/일의 용량 범위일 것이다.
본 발명은 그의 바람직한 구체적 실시양태와 함께 기재되었지만, 상기 기재 뿐만 아니라 하기 실험은 본 발명을 예시하도록 의도되며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니라는 것이 이해되어야 한다.
6. 실시예
방법 및 절차. 하기 사용된 시약 및 용매는 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.; 미국 위스콘신주 밀워키)로부터 입수할 수 있었다. 옥살산의 용액을 옥살산 2수화물로부터 제조하였다. 당업자에게 공지된 표준 작업 절차에 따라 일상적인 화학적 및 물리화학적 분석을 수행하였다. 예를 들어, 특정 분석을 하기 단락에서 기재된 바와 같이 수행하였다.
XRPD. 하기 기재된 마이크로플레이트 실험에서, 브루커(BRUKER)의 일반 영역 회절 검출 시스템 (GADDS, v. 4.1.20)이 장착된 브루커 D-8 디스커버(DISCOVER) 회절계를 사용하여 XRPD 패턴을 수집하였다. CuK 방사선의 입사 빔을 파인-포커스 튜브 (40 kV, 40 mA), 괴벨(Goebel) 반사경 및 0.5 mm 이중-핀홀 콜리미터를 사용하여 생성하였다. 회절 패턴을 샘플로부터 15 cm에 위치한 하이-스타(HI-STAR) 영역 검출기를 사용하여 수집하고, GADDS를 사용하여 가공하였다. 회절 패턴의 GADDS 이미지에서의 강도를 0.04° 2θ의 단계 크기를 이용하여 통합하였다. 분석 전에 규소 표준물을 분석하여 Si 111 피크 위치를 검증하였다.
다른 경우에, XRPD 분석은 120°의 2θ 범위를 갖는 곡선형 위치-감지 검출기가 장착된 INEL SRG-3000 회절계 상에서 수행하였다. 실시간 데이터를 CuK α 방사선을 이용하여 0.03° 2θ의 해상도로 수집하였다. 튜브 전압 및 암페어수는 각각 40 kV 및 30 mA로 설정하였다. 규소 참조 표준물을 사용하여 기기 보정을 매일 수행하였다.
또 다른 경우에, 45 kV 및 40 mA에서 롱-파인-포커스 Cu Kα-방사선, X선 파장 1.5418 Å을 이용하는 파날리티칼 엑스'퍼트 프로 MPD 세타-세타 (PANALYTICAL X'PERT PRO MPD THETA-THETA) 시스템 (파날리티칼 B.V.(PANalytical B.V.), 네덜란드 알멜로) 상에서 XRPD 패턴을 수집하였다. 10 mm의 조사 길이를 제공하는 프로그램작동가능한 발산 슬릿 및 프로그램작동가능한 항-스캐터 슬릿을 사용하였다. 0.02 라디안 솔러(Soller) 슬릿을 입사 빔 경로 및 회절 빔 경로 상에서 사용하였다. 20 mm 고정 마스크를 입사 빔 경로 상에서 사용하고, 니켈-필터를 255개의 활성 채널을 사용하는 픽셀(PIXCEL) 검출기 전방에 위치시켰다. 스패튤라를 사용하여, 규소로 만들어진 편평 0 배경 플레이트 상에서 얇은 편평 샘플을 제조하였다. 플레이트를 샘플 홀더에 탑재시키고, 측정 동안 수평 위치에서 회전시켰다. 회절 패턴을 연속 스캔 모드에서 2°2θ 내지 50°2θ에서 수집하였다. 2 내지 50°2θ의 스캔을 위한 총 시간은 대략 26분이었다. 6회의 스캔을 수집하고, 별개의 스캔을 가산함으로써 병합된 스캔을 계산하였다.
DSC. 시차 주사 열량측정 분석을 TA 인스트루먼츠(TA INSTRUMENTS) 시차 주사 열량계 Q1000 상에서 수행하였다. 참조 물질로서 인듐을 사용하여 기기를 보정하였다. 비-크림핑된 뚜껑 입체배열을 갖는 표준 알루미늄 DSC 팬에 샘플을 넣고, 중량을 기록하였다. 샘플 세포를 25℃에서 평형화시키고, 10℃/분의 속도로 질소 퍼징 하에 가열하였다.
TGA. 열중량 분석을 TA 인스트루먼츠 2950 열중량 분석기 상에서 수행하였다. 보정 표준은 니켈 및 알루멜(ALUMEL)이었다. 각 샘플을 알루미늄 팬에 넣고, 노(furnace)에 삽입하였다. 샘플을 25℃에서 출발하여 10℃/분의 가열 속도로 질소 스트림 하에 가열하였다.
6.1 소규모 실험
하기 소규모 실험의 결과는 mPEG7-O-날록솔을 고체 형태로 제조함에 있어서의 어려움을 예증하였다. 하기 설명된 소규모 실험에서, mPEG7-O-날록솔 및 용매의 혼합물을 다양한 조건 하에 고체 형성에 대해 제조하고 평가하였다. 수많은 산의 잠재적 반대이온을 시험하여 이들이 mPEG7-O-날록솔과 고체 염을 형성할 수 있는지의 여부를 평가하였다. 400가지 초과의 다양한 산/용매 조합을 소규모 실험으로 시험하였다. 표 1에 소규모 실험으로 시험된 산 반대이온을 요약하였다. 표 1에서, 위첨자로 표시된 산 반대이온을 또한 증가된 규모의 염 실험으로 시험하였다. 하기 섹션 6.2에 설명된 바와 같이, 소규모 실험에서 대규모 실험까지 규모를 증가시켰을 때, 단지 포스페이트 및 옥살레이트 염의 고체 형태만을 단리할 수 있었다.
<표 1> 소규모 염 실험에 사용된 산
수동 실험 #1. 마이크로스크린(MICROSCREEN)™ 기술 (SSCI, 아프투이트(Aptuit) 분과, 미국 인디애나주 웨스트 라파예트)을 이용하여, 마이크로플레이트의 웰에 5종의 용매 (아세톤, DCM, EtOAc, MeOH 또는 THF) 중 1종 중의 소량의 mPEG7-O-날록솔에 산 반대이온을 첨가함으로써 혼합물을 제조하였다. 혼합물은 mPEG7-O-날록솔 대 산의 1:1 몰비를 가졌다. 13종의 산 반대이온을 적어도 1종의 용매 중에서 평가하였고 (예를 들어, 피로글루탐산을 MeOH 중에서 시험하고; 벤조산을 각각의 5종의 용매 중에서 시험하였음), 여기서 대부분의 반대이온을 적어도 3종의 상이한 용매 중에서 시험하였다. 투명한 용액이 반대이온을 첨가한 후 각 웰에서 관찰되었고, 이는 어떠한 즉각적인 고체 침전물도 생성되지 않았다는 것을 나타내었다. 동일한 용매/반대이온 조합을 함유하는 2개의 웰 중 1개를 급속 증발 조건에 적용시키고, 다른 웰을 저속 증발 조건에 적용시켰다. 각 웰에서, 증발하도록 한 후, 단지 오일만이 관찰되었다. 산 반대이온의 다양한 세트를 하기 기재된 수동 실험 #2로 시험하였다.
수동 실험 #2. 13종의 산 반대이온의 세트를 SSCI의 마이크로스크린™ 기술을 이용하여 수동 마이크로플레이트 방법으로 평가하였고, 여기서 웰은 하기 5종의 용매: 아세톤, EtOAc, MeOH, THF 및 디에틸 에테르 중 1종 중의 mPEG7-O-날록솔을 함유하였다. mPEG7-O-날록솔 및 용매를 함유하는 마이크로플레이트의 특정 웰은 어떠한 첨가된 산 반대이온도 갖지 않았다. 산이 첨가된 웰에서, 각각의 산을 아세톤, MeOH 및 THF와 조합하여 시험하였다. 일부 산을 또한 EtOAc 또는 에테르를 함유하는 웰에 첨가하였다. 1개의 웰을 제외하고는, 투명한 용액이 웰에서 관찰되었다. 예외는 에테르 및 mPEG7-O-날록솔을 함유하는 웰에 말레산을 첨가했을 때 생성된 흐린 혼합물이었다. 그러나, 웰의 내용물을 증발하도록 한 후, 단지 오일만이 관찰되었다. 그 후, 용매를 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하였다. 혼합물을 2초 버스트로 초음파처리하고, 50초 동안 휴지시켰다. 총 20회의 초음파처리 주기를 완료하였다. 초음파처리는 고체의 형성을 일으키지 않았다. 혼합물을 급속 증발 조건 하에 증발하도록 하였고, 다시 단지 오일만이 관찰되었다. 다음으로, 마이크로플레이트의 내용물을 대략 20시간 동안 진공 하에 45℃에 노출시켰다. 오일이 각 웰에서 관찰되었지만, 95개의 웰 중 약 70개에서, 오일 중에 현탁된 소립자가 또한 있는 것으로 보였다. 전체 플레이트를 XRPD에 의해 분석하였다. 어떠한 결정질 반사도 관찰되지 않았다.
자동화 실험. mPEG7-O-날록솔을 메탄올 중에 용해시켜 0.1 M 용액을 제공하였다. 선택된 산을 메탄올 중에 용해시켜 0.1 M 용액을 제공하였다. 자동화 플랫폼 (시믹스 테크놀로지스, 인크.(Symyx Technologies, Inc.), 미국 캘리포니아주 산타 클라라) 내에서 준비된 4개의 96-웰 마이크로플레이트를 사용하여, 명시된 양의 mPEG7-O-날록솔 및 화학량론적 양의 산 반대이온을 각각의 밀봉된 마이크로플레이트에서 약 70개의 웰 내에 분배하였다. 34종의 산의 동일한 세트를 각각의 4개의 마이크로플레이트 상의 웰에 첨가하였다. 이어서, 실온에서 대략 30분 동안 원심분리 진공 증발기를 사용하여 메탄올을 마이크로플레이트로부터 제거하였다. 마이크로플레이트를 광학 현미경 하에 고체의 존재에 대해 검사하였다. 이어서, 선택된 용매 또는 용매 혼합물을 마이크로플레이트의 적절한 웰 내로 자동분배하였다.
마이크로플레이트 1-3에서, 각각의 산을 적어도 1종의 용매와 조합하여 시험하였고, 대부분은 THF, 2-프로판올, 1,4-디옥산, 프로피오니트릴, 에탄올, 1-부탄올 및 메탄올로부터 선택된 3 또는 4종의 용매에 대해 시험하였다. 마이크로플레이트 1-3을 밀봉하고, 오븐에서 대략 30분 동안 40℃에서 가열하였다. 이어서, 마이크로플레이트를 궤도 진탕기 상에서 대략 1시간 동안 주위 조건에서 진탕시켰다. 마이크로플레이트 1의 내용물을, 마이크로플레이트를 퓸 후드에 위치시키고, 용매를 주위 조건 하에 증발하도록 함으로써 급속 증발에 적용시켰다. 마이크로플레이트 2의 내용물을, 마이크로플레이트의 상단에 접착성 후면을 갖는 알루미늄 호일 커버 (웰당 1개의 핀 홀)를 적용하고, 마이크로플레이트를 퓸 후드에 위치시키고, 용매를 주위 조건 하에 증발하도록 함으로써 저속 증발에 적용시켰다. 마이크로플레이트 3의 내용물을 초음파처리에 적용시키고, 이어서 용매를 마이크로플레이트 2에 대해 설명된 저속 증발 조건 하에 증발하도록 하였다.
마이크로플레이트 4에서, 산을 한 웰에서는 이소프로필 에테르이고, 또 다른 웰에서는 아세토니트릴인 용매 30 μl와 조합하여 시험하였다. 마이크로플레이트 4 상의 내용물을 초음파처리에 적용시키고, 이어서 앞서 기재된 바와 같은 저속 증발에 적용시켰다.
마이크로플레이트 1-4의 웰을 광학 현미경 하에 고체의 존재에 대해 검사하였다. 마이크로플레이트 1-4 상의 웰 중 대다수는 어떠한 실행가능한 후보 고체 염 형태도 함유하는 것으로 보이지 않았다. 상기 관찰을 또한 어떠한 산 반대이온도 첨가하지 않은 mPEG7-O-날록솔 유리 염기 및 용매를 함유하는 웰에 대해 수행하였다. 그러나, 인산, 옥살산 또는 파모산을 첨가한 웰 중 몇개에서, 고체가 존재하는 것으로 보였다.
1-프로판올, 에틸 아세테이트 또는 THF/물 (9:1)을 사용한 실험. 소형 바이알에서, mPEG7-O-날록솔 유리 염기의 오일 (100 mg)을 1-프로판올, 에틸 아세테이트 또는 THF/물 (9:1) 1 ml 중에 용해시켰다. 반대이온을 바이알에 첨가하고, 실온에서 적어도 1주 동안 자기 막대에 의해 교반하였다. 때때로 바이알을 관찰하고, 침전이 나타나면 바이알을 샘플링하여 XRPD에 의해 분석하였다. 슬러리 시험을 표 2-4에 제공된 바와 같이 3개의 시리즈로 실행하였다. 이들 표에서, "반응이 관찰되지 않음"은 용해되지 않은 출발 물질, 무정형 물질 또는 투명한 용액 중 임의의 것을 의미하고; "투명한 용액"은 어떠한 고체도 관찰되지 않았다는 것을 의미하고, "겔 (무정형)"은 생성된 슬러리 중에 고체가 관찰되었을지라도 XRPD에 의해 결정했을 때 고체가 무정형이었다는 것을 의미한다.
<표 2> 1:1의 산:염기 비를 이용한 결과
<표 3> 2:1의 산:염기 비를 이용한 결과
<표 4>
표 2-4에 제시된 바와 같이, 대부분의 바이알에서 산 자체가 결정화했거나 또는 어떠한 결정화도 없었다. 일부 바이알에서 겔이 형성되었다. 이들 경우 중 D-타르타르산 및 1,2-에탄디술폰산을 사용한 2개의 경우에서, 현미경검사에 기반하여 결정질 물질이 형성되었을 수 있지만, 증가된 규모의 시험으로부터 단리했을 때는 액체가 되었다.
1주 후, 어떠한 침전도 없는 바이알을 천천히 증발하도록 정치하였다. 인산을 사용하여 관찰된 것 이외에는 어떠한 결정질 상도 관찰되지 않았다.
mPEG7-O-날록솔 유리 염기를 사용한 실험. mPEG7-O-날록솔을 각각의 용매, 에틸 아세테이트, 1-프로판올 및 THF/물 (9:1) 중에 100 mg/ml 및 500 mg/ml의 농도로 용해시켰다. 20℃에서 3주 동안 어떠한 결정화도 관찰되지 않았다. 이어서, 샘플을 초음파처리, 증발, 역용매 첨가 및 동결기 내에 두기로 처리하였으나, 성과가 없었다. 유리 염기를 또한 헵탄, 톨루엔 및 헥산 중에서 용매를 증발하도록 함으로써 시험하였으나, 어떠한 결정화도 관찰되지 않는 결과를 얻었다.
소규모의 실험의 결과는, 시험된 다양한 용매, 잠재적 산 반대이온 및 조건의 조합 중 대다수가 단연코 mPEG7-O-날록솔의 고체 형태를 생성하지 않을 것임을 나타내었다. 적어도 특정 조합에서, 산 중 몇개는 고체 염 형태가 가능할 수 있음을 시사하였다. 이들 산을 증가된 규모의 실험으로 시험하여 고체 mPEG7-O-날록솔 염 형태를 형성하기 위한 이들의 잠재력을 평가하였다.
6.2 증가된 규모의 실험
아디프산, 데칸산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 옥살산, 파모산, 인산 및 톨루엔술폰산을 비롯한 여러 산을 각각 대략 30 mg으로 mPEG7-O-날록솔 염을 생성하기 위한 규모 증가 시도를 위해 선택하였다. 이들 실험에 사용된 용매는 THF, n-헥산, 시클로헥산, EtOAc, 에테르, DCM, IPE, 아세토니트릴, MeOH, PrCN, 부탄올, 아세톤, 및 그의 혼합물을 포함하였다. 대부분의 경우에, 용매 중 mPEG7-O-날록솔 및 산의 혼합물은 투명한 용액을 생성하였다. 일부 예외가 있었고, 예를 들어 혼합물이 일부 용매 중 L-말산 또는 말론산 및 EtOAc, 톨루엔-술폰산 및 헥산, 및 옥살산을 포함하는 경우였다. 혼합물을 침전을 생성하는 것을 보조하도록 의도된 다양한 조건에 적용시켰고, 이는 하기 단락에 간략하게 기재되어 있다.
충돌 냉각 - 포화 용액을 바이알 내로 0.2 μm 나일론 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 바이알을 주위 온도에서 정치하거나 또는 냉장고 내에 위치시켰다.
급속 증발 - 용액을 분취액 첨가 사이에 초음파처리하여 용해를 보조하였다. 육안 관찰에 의해 판단시 혼합물이 용해에 도달하면, 용액을 0.2 μm 나일론 필터를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 캡핑되지 않은 바이알에서 주위 온도에서 증발하도록 하였다.
저속 냉각 - 포화 용액을 바이알 내로 0.2 μm 나일론 필터를 통해 여과하였다. 바이알에서 고체가 존재하지 않는 경우에, 또는 고체의 양이 XRPD 분석을 위해 너무 적다고 판단된 경우에, 바이알을 냉장고 내에 위치시켰다. 냉장 후, 어떠한 고체도 관찰되지 않은 바이알에서, 바이알을 동결기 내에 위치시켰다. 절차 동안 형성된 임의의 고체를 여과에 의해 단리하고, 분석 전에 건조되도록 하였다.
소규모의 실험의 결과가 말레산, 파모산, D-타르타르산 및 1,2-에탄디술폰산이 고체 염 형태를 형성할 수도 있음을 암시했을지라도, 증가된 규모의 실험에서는 이들 잠재적 산 반대이온을 사용하여 단지 오일만이 생성되거나, 또는 임의의 침전물이 존재하는 경우에는 침전물이 단리시 용해 또는 용융되었다. 이들 잠재적 산 반대이온에 대해 XRPD를 측정하거나 또는 염 형성을 확인하는 것은 가능하지 않았다.
증가된 규모의 염 실험의 결과는, 시험된 잠재적 산 반대이온 중에서 단지 인산 및 옥살산만이 특성화될 수 있는 고체 형태를 생성하는 것으로 밝혀졌다는 것이었다. 고체 포스페이트 및 옥살레이트 염 형태의 예시적인 제조를 결정하기 위한 노력을 기울였고, 이는 생성된 각각의 고체 형태의 특성화와 함께 하기 제공되어 있다.
6.3 mPEG7-O-날록솔 고체 형태의 제조 및 특성화
하기 실시예는 mPEG7-O-날록솔의 포스페이트 염 및 옥살레이트 염 형태의 예시적인 제조 및 특성화를 제공한다.
6.3.1 고체 mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염 형태
단일 고체 mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염 형태를 하기 절차를 이용하여 수득하였다.
톨루엔/헵탄 방법. 약 20℃에서 톨루엔 및 헵탄의 혼합물 중에서 유리 염기에 동등량의 85% w/w (수성) 인산을 첨가함으로써 염을 형성하였다. 상기 방법에서, 결정은 소형이었고, 여과 시간은 길었다. 용매 첨가의 절차 및 톨루엔 대 헵탄의 조성은 균형을 맞추기가 어려웠다. 일부 실험에서 오일이 형성되었다.
에탄올/MTBE 방법. 수많은 별개의 시료에서, mPEG7-O-날록솔을 에탄올 및 MTBE 중에 용해시키고, 이어서 MTBE 중에 용해된 인산을 그에 첨가하였다. 용액을 증발하도록 하였고, 시료 중 일부에서 약간의 결정질 포스페이트 염이 생성되었다. 다른 시료에서 오일이 형성되었고, 이는 인산 용액을 너무 빠르게 첨가했기 때문일 수 있었다. 이들 시료로부터의 결정을 시드로 사용하여, 결정질 mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염을 제조하기 위해 하기 단계를 수행하였다: (1) 20℃에서 유리 염기 (1 그램)를 2 상대 부피의 에탄올 (2 ml) 중에 용해시키고; (2) 8 상대 부피 (8 ml)의 MTBE를 용액에 첨가하고; (3) 1.01 당량의 인산 (99% w/w)을 10 상대 부피의 MTBE (10 ml) 중에 용해시킴으로써 인산 용액을 제조하고; (4) 20℃에서 인산 용액 중 3% (0.3 상대 부피)를 유리 염기 용액에 10분에 걸쳐 첨가하고; (5) 시드 (1% w/w)를 첨가하고, 용액을 적어도 30분 동안 정치시키고; (6) 남아있는 산 용액을 5시간에 걸쳐 첨가하고; (7) 용액을 2시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고, 그 온도에서 적어도 12시간 동안 유지하고; (8) 이어서, 슬러리를 여과하고; (9) 고체 물질을 10 상대 부피의 MTBE로 세척하고, 20℃에서 진공 하에 건조시켰다. 수율은 약 90%였다. 상기 방법을 약 400 그램의 mPEG7-O-날록솔을 사용하여 10 L로 규모를 증가시킴으로써 94%의 수율을 얻었다.
고체 상태의 mPEG7-O-날록솔 포스페이트의 특성화. 이것은 1:1 염이었고, 단 하나의 결정 변형이 관찰되었다. 염의 결정화도는 XRPD에 의해 나타난 바와 같이 우수하였다 (도 1). XRPD 패턴 데이터는 하기 표 5에 제공되어 있다.
<표 5> mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염에 대한 XRPD 값
DSC에 의해 결정된 바와 같이, 피크가 넓을지라도, mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염의 용융 개시점은 107.3℃이고, 융해열은 33.3 J/g이었다. DVS로부터의 등온 곡선은 시작점으로부터 연속적 (지수) 수분 흡수를 보여주었다. 탈착 곡선은 흡착 곡선에 근접하였다 (히스테리시스 없음). 주사 전자 현미경검사는 고체가 소형의 응집된 침상체로 구성되어 있다는 것을 밝혀내었다.
NMR에 의해 분석시, 용액 1H-NMR 스펙트럼 내에서의 화학적 이동이 염 형성과 일치한다는 것이 관찰되었다. 내부 표준 (포름산나트륨)을 사용한 양성자 NMR은 포스페이트 염이 비용매화 모노-포스페이트 (1:1) 염이라는 것을 나타내었다. mPEG7-O-날록솔 포스페이트 염에 대한 NMR 할당의 개요는 하기와 같았다.
6.3.2 고체 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태
하기 실시예는 고체 상태 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태의 제조 및 특성화를 기재한다.
형태 A. 상기 섹션 6.2에 요약된 증가된 규모의 실험에서, 옥살산 및 EtOAc의 조합이 여과시 조해되는 흡습성인 것으로 보이는 백색 고체를 생성했다는 것에 주목하였다. 건조 질소 하에 여과했을 때 고체를 성공적으로 단리하였고, 도 2에 제공된 바와 같이 XRPD에 의해 특성화하였다. 상기 형태를 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 고체 "형태 A"로 명명하였다.
형태 B. 상기 섹션 6.2에 요약된 증가된 규모의 실험에서, 옥살산의 IPE 또는 MTBE와의 조합이 백색 고체를 생성했다는 것에 주목하였다. 이들 관찰은 앞서 사용한 (상기 섹션 6.2 참조) 30 mg의 양을 하기 표 6에 제시된 양으로 규모를 증가시켰을 때 재현되었다. 하기 논의된 XRPD 및 다른 분석은 표 6에 제공된 조합으로부터 제조된 mPEG7-O-날록솔의 고체 형태가, 옥살산 및 EtOAc의 조합을 사용하여 생성된 형태 A와 상이한 형태 ("형태 B"로 명명함)로 있다는 것을 확인하였다.
<표 6> 고체 상태 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 B의 생성
시딩을 위해 표 6에 요약된 것과 같은 시료로부터의 소량의 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 B를 사용하여, 형태 B를 하기 단계에 따라 생성하였다: (1) 20℃에서 유리 염기 (1 그램)를 2 상대 부피의 에탄올 (2 ml) 중에 용해시키고; (2) 8 상대 부피 (8 ml)의 MTBE를 용액에 첨가하고; (3) 1.01 당량의 옥살산 (98%)을 10 상대 부피의 MTBE (10 ml) 중에 용해시키고; (4) 20℃에서 옥살산 용액 중 10%를 유리 염기 용액에 5-10분에 걸쳐 첨가하고 (1.0 상대 부피); (5) 1% w/w의 시드를 첨가하고, 적어도 30분 동안 대기시키고; (5) 2시간에 걸친 남아있는 산 용액의 첨가를 시작하고; (6) 적어도 2시간 동안 추가로 숙성시킨 후, 슬러리를 여과하고; (7) 10 상대 부피의 MTBE로 세척하고; (8) 진공 하에 20℃에서 건조시켰다. 규모를 증가시켜 동일한 방법을 사용함으로써, 약 400 그램의 옥살레이트 염의 형성과 함께 형태 B를 93%의 수율로 생성하였다.
또 다른 예에서, 형태 B를 하기 단계에 따라 생성하였다: (1) 20℃에서 유리 염기 (400 그램)를 2 상대 부피의 아세토니트릴 (800 ml) 및 3.0 당량 (32.3 ml)의 물 중에 용해시키고; (2) 1.01 당량 (55.46 그램)의 옥살산 (98%)을 11 상대 부피 (4400 ml)의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고; (3) 20℃에서 옥살산 용액 중 60%를 유리 염기 용액에 약 30분에 걸쳐 첨가하고; (4) 1% w/w의 시드를 첨가하고, 적어도 30분 동안 대기시키고; (5) 20℃에서 2시간에 걸친 남아있는 산 용액의 첨가를 시작하고; (6) 1시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고; (7) 적어도 1시간 동안 추가로 숙성시킨 후, 슬러리를 여과하고; (8) 10℃에서 아세토니트릴 (1 상대 부피 400 ml) 및 에틸 아세테이트 (5.5 상대 부피 2200 ml)의 혼합물로 세척하고; (9) 20℃에서 2.5 상대 부피 (1000 ml)의 에틸 아세테이트로 세척하고; (10) 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
염의 결정화도는 XRPD에 의해 입증된 바와 같이 우수하였다 (도 3). 형태 B에 대한 XRPD 패턴 데이터는 하기 표 7에 제공되어 있다.
<표 7> mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 B에 대한 XRPD 값
DSC에 의한 형태 B의 추가 분석은 92.5℃에서 예리한 흡열 피크를 보여주었고 (ΔH가 96.1 J/g임), 이를 핫 스테이지 현미경검사에 의해 용융으로서 확인하였다.
DVS에 의한 수분 흡수는 70% 상대 습도 (RH) 미만의 적은 흡수를 보여주었다. 70% RH 초과에서는 조해를 나타내는 수분 흡수가 있었다. 탈착 동안 히스테리시스가 있었다.
열중량 분석은 90℃까지 무시할 만한 중량 손실 (약 0.3%)을 보여주었다. 주사 전자 현미경검사 시각화는 단리된 물질이 소형 결정질 박판의 응집체로 구성되어 있다는 것을 나타내었다.
NMR에 의해 분석시, 용액 1H-NMR 스펙트럼 내에서의 화학적 이동이 염 형성과 일치한다는 것이 관찰되었다. 내부 표준 (포름산나트륨)을 사용한 양성자 NMR은 형태 B가 비용매화 모노-옥살레이트 (1:1) 염이라는 것을 나타내었다. mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염에 대한 NMR 할당의 개요는 하기와 같았다.
6.4 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 B 상에서의 안정성 연구
다양한 저장 조건 하에서의 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 B의 안정성을, 개별 샘플을 약 5℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도에서, 상대 습도 ("RH")를 달리하면서, 2 또는 4주 동안, 항산화제의 첨가 없이 밀봉되지 않은 병을 사용하여 저장함으로써 평가하였다. 저장 후, 하기 표 8에 요약된 바와 같이 샘플을 시각적으로 조사하고, 그의 고체 상태 형태를 XRPD에 의해 분석하고, 이어서 탠덤 기체 크로마토그래피/질량 분광측정법 (출발 샘플) 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법 (모든 다른 샘플)에 의해 글리시드알데히드를 비롯한 불순물에 대해 화학적으로 분석하였다. 표 8에서, 글리시드알데히드의 농도, mPEG7-O-날록솔 유리 염기의 산화적 분해 생성물은 백만분율 (ppm)로 제공되어 있다.
<표 8>
mPEG7-O-날록솔 유리 염기와 비교한 mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 B의 안정성
표 8의 결과는 높은 상대 습도 (75% RH)에서 염은 액화되고, 이는 형태 B의 DVS 분석과 일치하며 (상기 서브섹션 6.3.2 참조), 이는 수분 흡수로 인한 것일 확률이 높다는 것을 보여준다. 염 중에 회합된 불순물은 증가하는 것으로 관찰되지 않았다. 40℃에서 저장했을 때 글리시드알데히드의 농도가 1.6 ppm에서 약 440 ppm으로 증가된 유리 염기와 달리, 글리시드알데히드는 모든 염 샘플에서 5 ppm 미만이었다. 임의의 분말 샘플에 대해 시간이 지남에 따라 고체 상태 형태로의 어떠한 변화도 관찰되지 않았다.
6.5 예시적인 제약 제제
경구 투여를 위한 고체 B mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 B를 포함하는 예측 제약 제제가 하기 제공되어 있다.
경구 투여를 위한 예시적인 캡슐 제제. 30 mg mPEG7-O-날록솔 옥살레이트 염 형태 B, 50 mg 락토스, 50 mg 전분, 2 mg 활석 및 10 mg 스테아르산마그네슘의 성분을 적절한 양으로 혼합하고, 캡슐을 위한 당업자에게 공지된 통상적인 제조에 따라 젤라틴 캡슐 내에 충전시켜 캡슐을 제공하였다.
상기 예시적인 실시예에 기재된 주제에서의 수정 및 변형이 당업자에 의해 발생할 것으로 예상된다. 첨부된 특허청구범위에 나타난 바와 같이 이러한 제한은 오직 임의의 청구된 발명 상에 두어야 한다.
본원에 인용된 서적, 특허, 특허 출원 및 공개 특허 출원을 비롯한 모든 공보는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Claims (15)
13.2; 7.9; 7.0; 6.6; 6.0; 5.7; 5.2; 5.1; 4.44; 4.39: 3.95; 3.88; 3.63; 및 3.43을 포함하는 X선 분말 회절 피크 d 값 (Å)을 나타내는, mPEG7-O-날록솔의 옥살레이트 염의 결정형 B.
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날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체가 하기 화학식을 갖는 것인, 13.2; 7.9; 7.0; 6.6; 6.0; 5.7; 5.2; 5.1; 4.44; 4.39; 3.95; 3.88; 3.63; 및 3.43을 포함하는 X선 분말 회절 피크 d 값 (Å)을 나타내는 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염의 결정형 B.
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제5항에 있어서, 상기 염이 13.2; 12.0; 9.7; 9.4; 8.3; 8.2; 7.9; 7.4; 7.0; 6.6; 6.0; 5.7; 5.6; 5.4; 5.2; 5.1; 4.91; 4.86; 4.78; 4.71; 4.48; 4.44; 4.39; 4.17; 4.09; 3.95; 3.91; 3.88; 3.69; 3.63; 3.43; 3.29; 3.14; 및 3.01을 포함하는 X선 분말 회절 피크 d 값 (Å)을 나타내는 것인 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염의 결정형 B.
제5항에 있어서, 시차 주사 열량측정법 상에서 실온 및 150℃ 사이에서 단일 흡열 피크를 나타내고, 여기서 단일 흡열 피크 최대치가 91℃ 내지 94℃에서 발생하는 것인 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염의 결정형 B.
제5항에 있어서, 염이 6.72; 11.24; 12.65; 13.44; 14.72; 15.61; 17.01; 17.34; 19.98; 20.21; 22.50; 22.93; 24.53 및 25.99 (도)에서 X선 분말 회절 2θ 각 피크를 나타내는 것인 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염의 결정형 B.
제5항에 있어서, 적어도 90%의 순도를 갖는 날록솔-폴리에틸렌 글리콜 접합체 옥살레이트 염의 결정형 B.
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