SA111320808B1 - مترافق نالوكسول-peg بلوري - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مترافق polyethlyene glycol - naloxol ات بالصيغة :في صور ملح oxalate أو phosphate بما في ذلك صوره البلورية crystalline forms . يقدم أيضا الاختراع الحالي طرقا لتحضير صور الملح والتركيبات الصيدلانية التي تشتمل على صور الملح تلك.

Description

- vy - ‏بلوري‎ PEG sus sll ‏مترافق‎ ‎Crystalline naloxol-PEG conjugate ‏الوصف الكامل‎

خلفية الاختراع

تم في هذه الوثيقة توفير مترافقات ‎naloxol-polyethlyene glycol‏ في صور ملح ‎oxalate‏ و ‎phosphate‏ صلبة. وتم أيضاً في هذه الوثيقة توفير طرق لتحضير صور ‎ddl‏ وتركيبات صيدلانية تشتمل على صور الملح.

‎We o‏ ما يتطلب العلاج الفعال للألم استخدام مسكّن أفيوني المفعول ‎analgesic‏ 001010. بالإضافة إلى تأثير المسكّن المطلوب؛ وعلى الرغم من ذلك؛ فإن ‎DUET‏ جانبية معينة غير مطلوبة؛ مثل خلل في وظائف الأمعاء ‎bowel dysfunction‏ ؛ الغثيان ‎nausea‏ ؛ الإمساك ‎constipation‏ ؛ من بين أشياء أخرى؛ قد تصاحب استخدام المسكّنات أفيوني المفعول ‎opioid analgesic‏ . وقد تكون هذه الآثار الجانبية ‎dail‏ عن استخدام المستقبلات أفيونية المفعول ‎opioid receptors‏ التي توجد خارج

‎٠‏ الجهاز العصبي المركزي ‎Law + central nervous system‏ في الجهاز المعدي المعوي ع ‎gastrointestinal‏ . وتدعم الدراسات الإكلينيكية وقبل الإكلينيكية استخدام ‎~O~mPEGy‏ ‎naloxol‏ ¢ وهو مترافق ‎naloxol‏ المضاد أفيوني المفعول و ‎polyethlyene glycol‏ ؛ لمنع الآثار الجانبية غير المطلوبة المرتبطة باستخدام المسكّنات أفيونية المفعول. وعند إعطائه عبر الفم لمريض فإن ‎naloxol=O~mPEG;‏ لا تمر منه كمية كبيرة من حاجز المخ الدموي إلى الجهاز

‎Vo‏ العصبي المركزي ‎central nervous system‏ ؛ ويكون له ‎of‏ تأثير على التسكين المستحث بالمواد

‏أفيونية المفعول. ‎«dail‏ على سبيل المثال؛ الطلب الدولي ‎7٠006/05877117‏ ؛ الطلب الدولي 4ر١‏ و

ل : ‎Webster et al., “NKTR-118 Significantly Reverses Opioid-Induced Constipation,”‏ ‎Poster 39, 20th AAPM Annual Clinical Meeting (Phoenix, AZ), October 10, 2009‏ كي يصبح ‎lic‏ مرشح ‎naloxol~0~-mPEG; Jie‏ منتجاً صيدلانياً قابلاً للتطبيق؛ فمن المهم فهم ما إذا كان هذا العقار المرشح له صور متعددة الأشكال البلورية؛ وكذلك ثباتها النسبي وتحولاتها ‎٠‏ الداخلية في ظل الظروف التي تظهر فور إنتاج كميات كبيرة؛ وتخزينها وتحضيرها قبل الاستخدام. غالباً ما تكون هنا رغبة في توفير صور صلبة من مادة عقار لإتاحتها في صياغة منتج عقار. ولم تتوافر حتى الآن صورة صلبة ‎solid form‏ من مادة عقار ‎naloxol =O~mPEG,‏ » والتي يتم حالياً تصنيعها وعزلها في صورة زيت في قاعدة حرة. ولم تكن كيفية إجراء ذلك واضحة بدقة. فعلى سبيل المثال هناك عدد محدود من المنتجات الصيدلانية التي هي عبارة عن أملاح ‎oxalate‏ . لم ‎٠‏ تلاحظ حتى الآن صورة قاعدة حرة من ‎naloxol-O~mPEG,‏ لتكوين طور بلوري ‎crystalline‏ ‎phase‏ حتى عند تبريدها إلى ‎Tom‏ درجة مئوية وقد لوحظ أنها توجد في صورة مادة زجاجية تبلغ درجة حرارتها انتقالية £0 درجة مئوية تقريباً. علاوةً على ‎«eld‏ فإن (0216«01-0-1150 في صورة قاعدته الحرة يُحتمل أن تكون عرضة للتحلل بالأكسدة فور تعرضها للهواء. ويجب توخي الحذر في معالجة هذه الصورة الحرة؛ على سبيل المثال؛ عند تخزينها تحت غاز خامل؛ تفادياً ‎١٠‏ لتحللها. وعلى الرغم من ذلك؛ فإن هناك رغبةٌ في توفير صورة صلبة ‎solid form‏ من ‎"MPEG?‏ ‎naloxol —O‏ » يفضل تلك التي تكون صلبةً عند تعريضها للهواء بصورة مستمرة. الوصف العام للاختراع ض في أحد الجوانب؛ تم في هذه الوثيقة توفير صور ملح صلبة من ‎naloxol 0~mPEGy‏ + في جانب آخر؛ تم في هذه الوثيقة توفير طرق لإنتاج ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol‏ -

— ع _ ‎polyethlyene glycol‏ ¢ يشتمل الملح على نوع أيوني ‎ionic‏ من ‎naloxol-O-mPEG;‏ و ‎oxalic‏ ‏1 . فيما يلي صيعغ ‎oxalic acid naloxol-O—mPEG,‏ : ‎/—CH, HO 0‏ ‎H‏ . 1 ‎Hd © {como 1-04‏ في نماذج معينة؛ الطرق التي تم توفيرها تشتمل على إذابة قاعدة ‎naloxol-O-mPEG;‏ الحرة في ‎ethanol ©‏ ¢ إضافة ‎methyl t-butyl ether‏ إلى محلول ‎naloxol-O-mPEG,‏ المذاب؛ إضافة ‎oxalic acid‏ في ‎methyl t-butyl ether‏ إلى ‎naloxol=O—mPEG;‏ المذاب على مدار ساعتين على الأقل لإنتاج ملاط؛ وترشيح الملاط ‎filtering the slurry‏ للحصول على ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-polyethlyene glycol‏ في صورة صلبة ‎٠ solid form‏ في نماذج ‎(dime‏ تشتمل الطرق التي تم توفيرها على إذابة قاعدة ‎naloxol-O~mPEG;‏ الحرة في ‎acetonitrile ٠‏ ؛ إضافة ماء إلى محلول +181001-0-216 المذاب؛ إضافة ‎oxalic acid‏ ‎ethyl acetate‏ إلى ‎naloxol-O-mPEG;‏ المذاب على مدار ساعتين على الأقل لإنتاج ملاط؛ وترشيح الملاط ‎filtering the slurry‏ للحصول على ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-‏ ‎polyethlyene glycol‏ في صورة صلبة ‎٠ solid form‏ في بعض النماذج؛ تكون صور الملح الصلابة ل ‎Sle naloxol~O—mPEG,‏ عن ‎Ba‏ بلورية ‎٠ crystalline form | ٠‏ في نماذج معينة يكون الملح البلوري الصلب ‎solid crystalline salt‏ الذي تم توفيره في هذه الوثيقة

‎QO —‏ —_— نقياً إلى حد كبير؛ لا يقل نقاؤه عن ‎A‏ ولا يقل عن ‎AS‏ ولا يقل عن 0 25؛ ولا يقل عن ‎YAY‏ يقل عن 245 ولا يقل عن 72976 ولا يقل عن ‎JAY‏ ولا يقل عن 298 أو لا يقل عن ‎S789‏ ‏في نماذج معينة؛ تكون صور الملح الصلبة ‎naloxol-O-mPEG; J‏ عبارةً عن ملح ‎-phosphate‏ ‏في نماذج أخرى» تكون صورةٍ ‎naloxol=0~mPEG;‏ الملحية عبارةٌ عن ملح ‎oxalate‏ . على سبيل المثال؛ في بعض نماذج صور أملاح ‎oxalate‏ الصلبة التي تم توفيرها في هذه الوثيقة؛ تكون صورةٍ ‎oxalate‏ الملحية الصلبة ل 081001-0-016 في الصورة ‎(A‏ كما هو موصوف في هذه الوثيقة. وفي مثال ‎OAT‏ في بعض نماذج صور أملاح ‎oxalate‏ الصلبة التي تم توفيرها في هذه الوثيقة؛ تكون صورة ‎oxalate‏ الملحية الصلبة ل +081001-0-116 في الصورة ‎LSB‏ هو ب" موصوف في هذه الوثيقة. في نماذج أخرى كذلك»؛ تم توفير ملح ‎naloxol~O—oxalate mPEG,‏ في صورة صلبة ‎solid form‏ ‎Tag‏ للطرق الموصوفة في هذه الوثيقة. في نماذج أخرى كذلك؛ تم توفير ملح ‎dihydrogenphosphate‏ من +081001-0-016 في صورة صلبة ‎solid form‏ وفقاً للطرق الموصوفة في هذه الوثيقة. ‎Ve‏ في نماذج معينة للصورة الصلبة 3 من ملح ‎naloxol-O—oxalate mPEG,‏ والتي تم توفيرها في هذه ‎(dai)‏ تظهر الصورة الملحية ذروةً حرارية واحدة على القياس الحراري بالمسح التفاضلي ‎zsh differential scanning calorimetry‏ بين درجة حرارة الغرفة و 150 درجة مئوية. ويمكن أن تتراوح القمة الحرارية الواحدة؛ على سبيل المثال؛ بين ‎9١‏ درجة مئوية إلى 54 درجة مثوية. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج تبلغ القمة الحرارية 47 درجة مئوية؛ أو 97,5 درجة مثوية؛

أو 8 درجة مئوية. في نماذج أخرى كذلك يكون للصورة الصلبة ‎A‏ من ملح ‎oxalate‏ من ‎naloxol~O~mPEG;‏ نمط ‎XRPD‏ كما في الشكل ‎.١‏ ‏في نماذج أخرى كذلك يكون للصورة الصلبة 8 من ملح ‎naloxol-O-oxalate mPEG;,‏ لها نمط ‎XRPD ©‏ كما في الشكل ‎.٠‏ ‏في تماذج أخرى كذلك يكون لملح ‎dihydrogenphosphate‏ الصلب من ‎naloxol-O—-mPEG;‏ نمط ‎XRPD‏ كما في الشكل ‎.١‏ ‏في جانب آخر؛ تم في هذه الوثيقة توفير تركيبات صيدلانية تشتمل على صورة ‎~O~mPEG7‏ ‎naloxol‏ ملحية صلبة وسواغ 1 مقبول صيدلانياً ‎٠‏ في بعض النماذج؛ تصاغ التركيبات ‎٠‏ الصيدلانية التي تم توفيرها في هذه الوثيقة لإعطائها عبر الفم لخاضع في صورة صلبة ‎solid form‏ شرح مختصر للرسومات يوفر الشكل ‎١‏ مخططاً يوضح حيود الأشعة السينية ‎X-ray‏ في المسحوق ‎(XRPD)‏ لملح ‎dihydrogenphosphate‏ بلوري ‎crystalline phosphate‏ من ‎naloxol “O~mPEG;‏ . ‎Vo‏ يوفر الشكل ‎١‏ مخطط حيود ‎XRPD‏ لصورة ‎oxalate‏ ملحية بلورية ‎A‏ من ‎naloxol ~O~mPEG;‏ + الشكل ‎١‏ يوفر مخطط حيود ‎XRPD‏ لصورة ‎oxalate‏ ملحية بلورية ‎B‏ من ‎naloxol “O~mPEG;‏ +

- ا - تم في هذه الوثيقة توفير صور صلبة لملح ‎naloxol ~O~mPEG,‏ ؛ بما في ذلك؛ على سبيل ‎(JU‏ صور ملحي ‎oxalate 5 phosphate‏ . هناك عدد محدود من أملاح 6 تُستخدم كمنتجات صيدلانية. وتم أيضاً توفير طرق لتحضير صور ملح صلبة من ‎naloxol ~O~mPEGy‏ . تتضمن صور الملح الصلبة؛ على سبيل المثال؛ صور بلورية نقية إلى حد كبير. ويمكن مواءمة © طرق ‎dima‏ لتحضير ‎naloxol ~O~mPEG;‏ الذي تم توفيرهه في هذه الوثيقة لإنتاج ملح ‎oxalate‏ ‎naloxol ~O-mPEG,‏ في صورة بلورية ‎crystalline form‏ وفقاً للمعايير الصناعية. كما هو موضح في الأمثلة التالية؛ على سبيل المثال ففي وجود صورة ‎oxalate‏ ملحية صلبة؛ يمكن أن تكون صور ‎naloxol —O~mPEG;,‏ ملحية صلبة ثابتة ويمكنها أن تؤدي إلى الحصول على ناتج تحلل ضئيل أو منعدم الأكسدة في ظل ظروف تؤدي إلى إنتاج ناتج تحلل أكسيدي ‎oxidative‏ ‎zie degradation ٠‏ في قاعدة ‎naloxol ~O—mPEG;‏ الحرة. يؤدي تكوين الملح إلى الحصول على منتج أنقى؛ يكون خالياً إلى حد كبير من مركبات كيميائية أخرى. لا تؤدي البلورة الأولية إلى الحصول على منتج نقي وتم إجراء عدة طرق قبل تحقيق نتيجة ناجحة. بالإضافة إلى ذلك تم استخدام ‎sae‏ أحماض قبل تحقيق نجاح مع ‎phosphoric acids s oxalic acid‏ لإنتاج الأملاح المناظرة. ‎Ee‏ على ذلك؛ فإنه يُعتقد أن ملح ‎oxalate‏ سيؤدي إلى زيادة احتمالية النجاح لأغراض ‎Vo‏ التصنيع. وتم أيضاً في هذه الوثيقة توفير تركيبات صيدلانية تشتمل على صور 1011567 0-16 ‎naloxol‏ ملحية صلبة. ‎١-٠‏ المصطلحات تتضمن الاختصارات المستخدمة في هذه الوثيقة ما يلي:

م - ‎Dem, dichloromethane; DMF, dimethylformamide; DSC‏ ؛ و القياس الحراري بالمسح التفاضلي ‎«DVS differential scanning calorimetry‏ امتصاص البخار الديناميكي ‎dynamic‏ ‎diisopropyl ether ¢IPE ¢ 2-propanol «IPA ¢ ethyl acetate «EtOAc ¢ vapor sorption‏ ¢ ‎methyl ethyl ketone «MEK‏ ؛ ‎«(MeOH‏ ميثانول ¢ ‎2-methyltetrahydrofuran «<MeTHF‏ ¢ ٠ه ‎polyethlyene «mPEG ¢ methyl t-butyl ether <M TBE ¢ methyl isobutyl ketone <MIBK‏ ‎glycol‏ مغطى ‎«RH ¢ n-propyl cyanide «PrCN ¢ polyethlyene glycol «PEG ¢ methyl‏ الرطوبة النسبية ‎«XRPD ¢ tetrahydrofuran «THF ¢ relative humidity‏ حيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ في المسحوق. لتيسير فهم الكشف الوارد بهذه الوثيقة؛ تم فيما يلي تعريف عدد من المصطلحات. وبصفة عامة؛ ‎٠‏ تكون التسميات المستخدمة بهذه الوثيقة والإجراءات المعملية في الكيمياء العضوية؛ والكيمياء الطبية؛ والفارماكولوجية الموصوفة بهذه الوثيقة معروفة جيداً ومستخدمة على نطاق شائع في المجال. ما لم يحدّد خلاف ذلك؛ يكون لجميع المعاني التقنية والعلمية المستخدمة بهذه الوثيقة بصفة عامة نفس المعاني التي يفهمها على نطاق شائع الشخص ذو المهارة العادية في المجال الذي ينتمي إليه هذا الكشف. ‎Yo‏ وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يُستخدم الممطلحات ‎naloxol = O~mPEG;"‏ ¢ و'ه-ا- ‎naloxol ~O~v(xCHyOCH)~+CH-"—0" 5" naloxol - 0-6‏ " محل بعضها البعض للإشارة إلى مركب له الصيغة:

روسل ‎is‏ ‎N‏ ‏10( ‎CI),‏ ‎Ho 0" 0-0100 CH‏ أي يكون؛ ما لم يحدّد أو يوضّح غير ذلك من السياق المستخدم فيه هذه المصطلحات»؛ في صورة قاعدته الحرة. يكون ملح ‎naloxol ~0-mPEG,‏ » عبارةً عن صورة أيونية من 0-507 ‎naloxol‏ تخرج مع ‎counterion‏ يتم إنتاجه من؛ في هذه ‎A‏ حمض. يُطلق في هذه الوثيقة © بصورةٍ متعددة على الأيون العكسي المنتج من الحمض ‎counterion’‏ حمضي ‎"acid counterion‏ أو فقط ‎counterion‏ ". حينما يكون» على سبيل المثال؛ الأيون العكسي الحمضي ‎acid‏ ‎counterion‏ هو ذلك الأيون الناتج عن ‎oxalic acid‏ ؛ فإن ملح ‎naloxol=O—mPEG;‏ يكون ‎He‏ ‏عن ملح ‎oxalate‏ . يكون ل ‎oxalic acid‏ الصيغة: ‎HO 0‏ ‎٠‏ حينما يكون» على سبيل المثال» الأيون العكسي الحمضي ‎acid counterion‏ هو ذلك الأيون الناتج عن حمض ‎phosphoric acids‏ » فإن ملح ‎naloxol-O-mPEG,‏ يكون عبارةً عن ملح ‎phosphate‏ ‏. هناك ثلاثة أنوا ع من أملاح ‎phosphate‏ ؛ ‎hydrogenphosphate ¢ dihydrogenphosphate‏ ‎٠ phosphate 4‏ وفقاً لذلك؛ تمت إزالة ذرة هيدروجين ‎chydrogen‏ أو ذرتي أو ثلاث ذرات ‎-hydrogen‏

و١‏ - وبدون الرغبة في التقيد بنظرية أو آلية ماء يُعتقد أن النوع الأيوني ‎ionic‏ ل ‎naloxol-O—mPEG;‏ ‏ربما يتضمن نوعاً حيث يقبل ‎nitrogen‏ بروتوناً؛ له الصيغة: ‎H‏ ‏راوص ‏0 ‏+ أ ‎H‏ ‎coh‏ ‏وال 0-0010 "0 ‎Hd‏ ‏وبدون الرغبة في التقيد بنظرية أو آلية ماء يُعتقد أن النوع الأيوني ل ‎oxalic acid‏ ربما يتضمن تلك ‎oe‏ الأنواع التي تتم فيها إزالة واحدة أو أكثر من ذرات ‎chydrogen‏ على سبيل المثال : هم "0 0 ‎O°‏ ‎OH 0 0‏ 0 وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ وما لم يحدّد غير ذلك؛ فإن المصطلحين ‎haf"‏ عند استخدامهما مع الجرعات » أو التركيبات؛ أو النسبة المئوية لمكونات تركيبة أو صورة جرعة ماء يعنيان ‎deja‏ أو كمية؛ أو نسبة مئوية يعرفها ذو المهارة العادية في المجال للحصول على تأثير ‎٠‏ فارماكولوجي مكافئ لذلك الذي تم الحصول عليه من الجرعة؛ أو الكمية؛ أو النسبة المثوية المحددة. على نحو محدد؛ فإن المصطلحين ” ‎ai‏ عند استخدامهما في هذا السياق؛ يتضمنان ‎die a‏ أو كمية؛ أو نسبة مثوية في ‎Yo SPAREN‏ 7 ¢ في حدود ‎Yo‏ 7 ¢ في حدود ‎o‏ 7 31 في حدود 74 في حدود 77 في حدود 77 في حدود 71؛ أو في حدود 7,5 من الجرعة؛ أو الكمية؛ أو النسبة المثوية المحددة.

‎١١ -‏ - وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ وما لم ‎say‏ غير ذلك؛ فإن المصطلحين " واتقريباً"؛ عند استخدامهما مع قيمة رقمية أو نطاق من القيم يتم توفير لوصف صورة صلبة ‎solid form‏ محددة؛ على سبيل ‎Jud‏ درجة حرارة أو نطاق درجات حرارة محدد؛ على سبيل المثال؛ ذلك النطاق الذي يصف ‎lea)‏ أو إزالة الماء؛ أو الإذابة أو انتقال الزجاج؛ تغير الكتلة؛ على سبيل المثال؛ تغير © الكتلة باعتبارها إحدى دوال درجة الحرارة ‎temperature‏ أو الرطوبة ‎thumidity‏ مذيب أو محتوى ماء؛ من حيث؛ على سبيل المثال؛ الكتلة أو النسبة المئوية؛ أو موضع الذرورة؛ على سبيل المثال؛ في تحليل بواسطة؛ على سبيل المثال» القياس الحراري بالمسح التفاضلي ‎differential scanning‏ ‎calorimetry (DSC)‏ التحليل الوزني الحراري أو حيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ في المسحوق ‎X-‏ ‎tray powder diffraction (XRPD)‏ يشيران إلى أن القيمة أو نطاق القيم ربما يحيد عن مدى يُعتبر ‎Ve‏ مقبولاً لذي المهارة العادية في المجال أيضاً مع وصف الصورة الصلبة المحددة. على نحو محدد؛ فإن المصطلحين " وتقريباً"» عند استخدامهما في هذا السياق؛ يشيران إلى أن القيمة الرقمية أو نطاق القيم قد يتباين بنسبة مل عل ‎JY‏ ال ل كمال لال ‎TY‏ كمال ‎Jogo‏ ‎١ SLY Ty Ts‏ من القيمة أو نطاق القيم المستشهد بها أيضاً مع وصف الصورة الصلبة المحددة. ‎Vo‏ يُقصد بالمصطلح "غير بلوري" أو "صورةٍ غير بلورية" أن المادة؛ أو المكون؛ أو المنتج محل الاهتمام غير بلوري إلى حد كبير كما حدده؛ على سبيل ‎XRPD (JB)‏ أو حيث تكون المادة» أو المكون؛ أو المنتج محل الاهتمام؛ على سبيل المثال مزدوجة الانكسارية أو مكعبة عند رؤيتها باستخدام مجهر ضوئي مستقطب. في نماذج معينة؛ قد تكون العينة التي تشتمل على صورة غير بلورية من مادة ما ‎IA‏ إلى حد كبير من صور بلورية و/أو غير بلورية أخرى.

‎١١7 -‏ - يشير المصطلح '"صورة بلورية ‎crystalline form‏ " إلى صورة بلورية ‎isla crystalline form‏ لمركب كيميائي؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء بلورة ذا مكون واحد أو عدة مكونات؛ و/أو صورة متعددة الأشكال» أو ذوابة؛ أو ‎hydrates‏ » أو ‎clathrate‏ ¢ بلورة مشتركة؛ ملح من مركب؛ ذوابات من أملاح؛ ‎hydrates‏ من أملاح. ويمكن الحصول على صور بلورية من مادة © بعدد من الطرق؛ كما هو معروف في المجال. تتضمن مثل هذه الطرق؛ على سبيل المثال لا ‎pean‏ البلورة في الحالة المصهورة؛ التبريد في الحالة المصهورة» البلورة بمذيب؛ البلورة في أحياز ‎٠‏ ‏محصورة؛ على سبيل المثال» في مسام أو شعيرات نانومترية؛ البلورة على أسطح أو قوالب؛ على سبيل المثال؛ على بوليمرات؛ البلورة في وجود مواد إضافة؛ على سبيل المثال؛ جزيئات مضادة ‎ay lll‏ المشتركة؛ الإذابة؛ ‎A)‏ الماء؛ التبخير السريع؛ التبريد السريع؛ التبريد البطيء؛ الانتشار ‎٠‏ بالبخارء التصعيد الحراري» بلورة ‎«Jeli‏ إضافة مضاد إذابة؛ الطحن والطحن بتقطير مذيبات. تتضمن تقنيات تمييز الصور البلورية وغير البلورية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ التلحيل الحراري الوزني ‎cthermal gravimetric analysis (TGA)‏ والقياس الحراري بالمسح التفاضلي ‎differential‏ ‎scanning calorimetry‏ ؛ وقياس حيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ في المسحوق ‎X-ray powder‏ ‎diffractometry (XRPD)‏ وقياس حيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ ذات البلورات الواحدة؛ والتتظير ‎٠‏ الطيفي الاهتزازي؛ على سبيل ‎(JU)‏ والتنظير الطيفي بالأشعة تحت الحمراء ‎infrared (IR)‏ وبأشعة ‎Raman‏ « و1008 في الحالة الصلبة؛ والتصوير المجهري الضوئي؛ والتصوير المجهري الضوئي في المرحلة الساخنة؛ والتصوير المجهري بالمسح الإلكتروني ‎scanning electron‏ ‎«microscopy (SEM)‏ وتصوير البلورات الإلكتروني والتحليل الكمي؛ وتحليل حجم الجسيمات ‎eparticle size analysis (PSA)‏ وتحليل مساحة السطح؛ ودراسات الذوبانية ودراسات التحلل. ‎٠‏ _وققاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة وما لم يُشر إلى غير ذلك؛ فإن المصطلح 'ذوابة" يعني مركباً

دس - أو ملحاً منه؛ بما في ذلك أيضاً كمية متكافئة أو غير متكافئة من الماء المرتبط بقوى ‎Jab‏ ‏الجزيئات غير متكافة. وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة وما لم يُشر إلى غير ذلك؛ فإن المصطلح لوابة" يعني ‎Bld‏ مكوّنة من ارتباط واحد أو أكثر من جزيئات المذيب بمركب توفيره تم في هذه الوثيقة. يتضمن المصطلح لذوابة" ‎hydrates‏ (على سبيل المثشال» ‎hydrates‏ أحادية؛ © وثنائية؛ وثلاثية؛ ورباعية؛ وخماسية؛ وما شابه ذلك). يشير المصطلح "سواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً" إلى مادة مقبولة صيدلانياً؛ أو تركيبة؛ أو مادة ناقلة مقبولة ‎loan‏ مثل مادة سائلة أو مادة تعبئة صلبة؛ مادة مخففة؛ أو مذيب؛ أو مادة تغليف. في أحد النماذج؛ يكون كل مكون "مقبولاً صيدلانياً” بمعنى أنه يكون متوافقاً مع المكونات الأخرى لصيغة صيدلانية؛ ومناسباً لاستخدامه متلامساً مع أنسجة أو أعضاء إنسان وحيوان دون سمية؛ أو تهيج؛ أو استجابة حساسية؛ أو توليد ‎٠‏ مناعي مفرط؛ أو مشكلات أو مضاعفات ‎gyal‏ أي أنه يكون متناسباً مع نسبة استفادة/مخاطرة معقولة. انظرء؛ على سبيل المثال : ‎¢Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.‏ ع ‎Lippincott Williams‏ ‎¢tHandbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed. «Wilkins: Philadelphia, PA, 2005‏ ‎The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical ¢Rowe et al., Eds.‏ ‎¢Ash and Ash Eds. ¢Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed. ¢Association: 2009 Yo‏ ‎Pharmaceutical Preformulation and Formulation, ‘Gower Publishing Company: 2007‏ ‎CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009 ¢Gibson Ed. ¢2nd ed.‏ يشير المصطلح "متعددة الأشكال" أو "صورة متعددة الأشكال" إلى واحدة من اثنتين أو أكثر من الصور البلورية التي تشتمل على نفس الجزيئ؛ أو جزيئات أو الأيونات. وقد يكون لمختلف الصور ‎Yo‏ متعددة الأشكال خواص فيزيائية مختلفة؛ على سبيل ‎(JU)‏ درجات حرارة الانصهار؛ سخونة

‎ye -‏ - الاندماج؛ قيم الذوبانية؛ معدلان الانحلال؛ و/أو أطيف الاهتزاز نتيجةٌ لترتيب أو هيئة الجزيئات أو الأيونات في شبكة البلورات. وقد تؤثر اختلافات الخواص الفيزيائية التي تظهرها الصور متعددة الأشكال على المتغيرات الصيدلانية المؤثرة؛ ‎Jie‏ ثبات التخزين؛ الانضغاطية؛ الكثافة ‎All)‏ تكون ‎fag‏ في صياغة المنتجات وتصنيعها)؛ ومعدل الانحلال (وهو عامل مهم في الإتاحة البيولوجية). © وقد تنتج اختلافات الثبات عن تغيرات في التفاعلات الكيميائية (على سبيل المثال؛ الأكسدة التفاضلية؛ كي يتغير لون صورة جرعة تغيراً أسرع حينما تشتمل على صورة واحدة متعددة الأشكال منها حينما تشتمل على صورة أخرى متعددة الأشكال)؛ والتغيرات الميكانيكية (على سبيل المثال؛ يؤدي تفتت الأقرارص فور تخزينها كصور متعددة الأشكال أفضل من الناحية الحركية إلى تحويل الصورة الأكثر ثباتاً متعددة الأشكال على نحو حراري حركي)؛ أو كليهما ‎Jo)‏ سبيل ‎JB‏ تكون ‎٠‏ أقرارص صورة واحدة متعددة الأشكال ‎ST‏ حساسيةً للتفتت عند الرطوبة العالية). ‎Lag‏ لاختلافات الذوبان/| لانحلال» على نقيض» قد تؤدي بعض التغيرات متعددة الأشكال إلى انعدام الفاعلية؛ أو إلى السمية على النقيض الآخر. بالإضافة إلى ‎alld‏ قد تكون الخواص الفيزيائية لصورة بلورية ‎Lage crystalline form‏ في المعالجة؛ على سبيل المثال؛ من الأرجح أن تشكّل صورة واحدة متعددة الأشكال ذوابات أو أن يتعذر ترشيحها وغسلها بصورة خالية من الشوائب (على سبيل ‎Vo‏ المثال؛ قد يكون شكل الجسيمات وتوزيع الحجم مختلفاً بين صور متعددة الأشكال). وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة وما لم يُشر إلى غير ذلك؛ فإن المصطلح "نقي تجاسمياً" يعني تركيبةً تشتمل على متجاسم واحد من مركب وتكون خالية إلى حد كبير من ذلك المركب. في نماذج 'ْ معينة تم في هذه الوثيقة توفير ‎naloxol-O—mPEG,~6-0‏ النقي تجاسمياً أو ملح مه يكون خالياً إلى حد كبير من متجاسمات أخرى بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ ‎naloxol=O—mPEG;=6—f‏ ‎YS‏ أو ملح منه. في نماذج معينة؛ يشتمل مركب نقي تجاسمياً أو ملح منه على أكبر من 80 بالمئة من وزن متجاسم واحد من المركب وأقل من ‎٠١‏ بالمئة من وزن متجاسمات أخرى من المركب؛

و١‏ - أكبر من ‎٠‏ بالمئة من وزن متجاسم واحد من المركب وأقل من ‎٠١‏ بالمئة من وزن المتجاسمات الأخرى من المركب؛ أكبر من © بالمئة من وزن متجاسم واحد من المركب وأقل من ‎٠‏ بالمئة من وزن المتجاسمات الأخرى من المركب؛ أكبر من 47 بالمئة من وزن متجاسم واحد من المركب ‎J,‏ من “ بالمئة من وزن المتجاسمات الأخرى أو أكبر من 49 بالمئة من وزن متجاسم واحد ‎٠‏ من المركب وأقل من ‎١‏ بالمئة من وزن المتجاسمات الأخرى من المركب. في نماذج معينة؛ فإن المصطلح "0:-0- ‎naloxol‏ ” 'نقي تجاسمياً" يعني أن المركب يتكون من ‎7٠٠١‏ تقريباً من وزن ©-0-0150-6- ‎naloxol‏ تستند النسب المتوية السابقة إلى الكمية الكلية للمتجاسمات المجمعة للمركب. وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ فإن 'صورة بلورية ‎crystalline form‏ أو غير بلورية" تكون ‎٠‏ انقية"؛ أي خالية إلى حد كبير من صور بلوري أو غير بلورية أخرى» تحتوي على أقل من ‎١9‏ ‏بالمئة من وزن واحدة أو أكثر من الصور البلورية أو غير البلورية الأخرى؛ أقل من ‎٠١‏ بالمئة من وزن واحدة أو أكثر من الصور البلورية أو غير البلورية الأخرى» أقل من ‎٠‏ بالمئة من وزن واحدة أو أكثر من الصور البلورية أو غير البلورية الأخرى؛ أقل من * بالمئة من وزن واحدة أو أكثر من الصور البلورية أو غير البلورية الأخرى؛ أقل من ‎١‏ بالمئة من وزن واحدة أو أكثر من الصور ‎٠‏ البلورية أو غير البلورية الأخرى؛ أو أقل من #,؛ بالمئة من وزن واحدة أو أكثر من الصور البلورية أو غير البلورية الأخرى. في سياقات معينة؛ وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ فإن ملح ‎naloxol-O-mPEG,‏ "النقي إلى حد كبير" قد يعني خالياً من الشوائب العضوية ‎Organic‏ ‎impurities‏ 5« على سبيل المثال؛ المواد المنتجة غير المتفاعلة والمنتجات أو منتجات التحلل الأكسيدي التي قد تكون موجودةً في عملية تحضير قاعدة ‎naloxol~O~mPEG;‏ الحرة؛ أو قد ‎Yo‏ تشكل أثناء تخزين قاعدة ‎naloxol~O—mPEG;‏ الحرة. ويمكن أن تتضمن هذه الشوائب العضوية ‎Organic impurities‏ » على سبيل المثال؛ ‎naloxol » naloxol —6—a‏ مترافق مع ‎١ 9 ot‏ أو ‎A‏

‎١١ -‏ - من وحدات ‎polyethlyene glycol‏ الفرعية (أي ‎ethylene oxide monomers‏ )؛ وهكذا. وقد يكون ناتج التحلل الأكسيدي لقاعدة ,081001-0-710 الحرة عبارةً» على سبيل المثال» عن ‎glycidaldehyde‏ . في نماذج معينة؛ يعني 'نقي إلى حد كبير” أقل من ‎٠٠١‏ جزءٍ في المليون؛ أقل من ‎٠٠‏ جزء في المليون؛ أقل من ‎Yo‏ جزء في المليون؛ © جزء في المليون؛ أقل من 7 جزء في © المليون أو أقل من ‎١‏ جزء في المليون من ‎glycidaldehyde‏ . وهكذاء فإن ملح ‎~O~mPEG;‏ ‎naloxol‏ 'النقي إلى حد كبير" قد يشتمل؛ في نماذج معينة؛ على أقل من ٠ن‏ دن 7 07 ‎١‏ 75 د, .أل را أو ‎#١‏ من وزن واحدة أو أكثر من الصور البلورية وغير البلورية الأخرى للمركب و/أو مركبات كيميائية أخرى. في نماذج معينة؛ تكون الصورة الصلبة النقية إلى حد كبير خالية إلى حد كبير من واحدة أو أكثر من الصور البلورية؛ و/أو الصور غير ‎٠‏ البلورية؛ و/أو المركبات الكيميائية المحددة الأخرى. تُستخدم المصطلحات "خاضع"؛ "مريض" وفرد" وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة محل بعضها البعض وتشير إلى ‎GS‏ حي يعاني من أو عرضة لحالة يمكن الوقاية منها أو معالجتها بإعطاء مضاد أفيوني المفعول وطرفي التأثير؛ وتتضمن ‎SIS‏ من الإنسان والحيوان. ويمكن أن تتضمن ‎Jie‏ ‏هذه الحالة؛ على سبيل ‎(Jl‏ تأثيراً مستحثاً بمركب أفيوني المفعول؛ على سبيل المثال؛ خلل في ‎٠‏ وظائف الأمعاء ‎bowel dysfunction‏ أو الغثيان ‎nausea‏ ¢ أو الحكة؛ أو الإمساك ‎constipation‏ ‏يُقصد بالمصطلحات ‎lad‏ و"علاج"؛ ‎dalled‏ وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة بالإشارة إلى ‎naloxol —0-mPEG,‏ » أنها تتضمن تخفيف أو إيقاف واحد أو أكثر من التأثيرات المستحثة بمركب أفيوني المفعول؛ على سبيل المثال» خلل في وظاثئف الأمعاء ‎bowel dysfunction‏ « أو

‎١7 -‏ - الغثيان ‎nausea‏ ¢ أو الحكة؛ أو الإمساك ‎constipation‏ ؛ في خاضع ‎Joli‏ واحداً أو أكثر من المسكّنات أفيونية المفعول؛ حيث إن الخاضع الذي يتناول واحداً أو أكثر من المسكّنات أفيونية ‎٠‏ ‏المفعول يلاحظ؛ أو يستمر في ملاحظة؛ تسكين مستحث بالمواد أفيونية المفعول. يُقصد بالمصطلحين 'يقي"» و'وقاية"؛ وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة بالإشارة إلى ‎“MPEG‏ ‎naloxol -© ٠‏ ؛ أنهما يتضمنان تقليل احتمالية حدوث؛ أو تقليل شدة؛ واحد أو أكثر من التأثيرات المستحثة بمركب أفيوني المفعول؛ على سبيل ‎(JU‏ خلل في وظائف الأمعاء ‎bowel‏ ‎dysfunction‏ » أو الغثيان ‎nausea‏ » أو الحكة؛ أو الإمساك ‎constipation‏ ¢ في خاضع يتناول واحداً أو أكثر من المسكّنات أفيونية المفعول؛ حيث إن الخاضع الذي يتناول واحداً أو أكثر من المسكّنات أفيونية المفعول يلاحظ؛ أو يستمر في ملاحظة؛ تسكين مستحث بالمواد أفيونية المفعول. ‎٠‏ يقصد بالمصطلح 'كمية فعالة علاجيا” أنه يتضمن كميةٌ من ملح ,0210801-0-186 يكون؛ عند إعطائه خاضع كافياً للوقاية من الإصابة؛ أو لتسكين إلى حد ماء واحد أو أكثر من التأثيرات المستحثة بمركب أفيوني المفعول؛ على سبيل ‎(JU‏ خلل في وظائف الأمعاء ‎bowel‏ ‎٠ dysfunction‏ أو الغثيان 8 + أو الحكة؛ أو الإمساك ‎constipation‏ ¢ في الخاضع عند إعطائه واحداً أو أكثر من المسكّنات أفيونية المفعول؛ حيث إن الخاضع الذي يتناول واحداً أو أكثر ‎١‏ .من المسكّنات أفيونية المفعول يلاحظ؛ أو يستمر في ملاحظة؛ تسكين مستحث بالمواد أفيونية المفعول. وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ من المفهوم أن الإشارة إلى تأثير مركزي لمسكّن تعني التأثير المركزي للمسكّن الذي يحدى لدى خاضع معالج بمركب أفيوني المفعول (أي خاضع يتلقى مركباً مسكّناً أفيوني المفعول عبر إعطائه واحداً أو أكثر من المسكّنات أفيونية المفعول). لتحقيق تأثير ‎٠‏ مركزي لمسكّن؛ نمطياً ما يعطى الخاضع مساعد أفيوني المفعول. ويمكن إعطاء المساعد أفيوني

‎١8 -‏ - المفعول إلى الخاضع بأي وسيلة مناسبة؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ بالحقن (على سبيل المثال» داخل الأوردة؛ أو داخل الشرايين؛ أو تحت البَثَرة» أو داخل الغشاء البروتوني؛ أو داخل العضلات أو تحت الجلد)؛ أو عبر الفم؛ أو الشدق؛ أو الأنف؛ أو عبر المخاط؛ أو موضعياً؛ أو عبر مستحضر يعطى للعين؛ أو بالاستنشاق. ويمكن إعطاء المساعد أفيوني المفعول عبر الإعطاء ‎Sao‏ بواسطة الخاضع وكذلك شخص آخر. ستكون الجرعة الفعالة علاجياً ‎Le)‏ في ذلك تكرار : إعطاء الجرعات) من المساعد أفيوني المفعول نمطياً وفقاً لمخططات الإعطاء التقليدية المرتبطة بمركب معين أفيوني المفعول وتكون متوافرةً؛ على سبيل المثال» في ‎Drug Facts and‏ ‎Comparisons®, St.

Louis, MO,‏ ع ‎Comparisons 2010 (Wolters Kluwer Health/Facts‏ ‎(Usa‏ ‎Ve‏ وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يكون "المساعد أفيوني ‎opioid agonist] sziall‏ " عبارةً عن مركب قلواني طبيعي أو ‎natural or synthetic alkaloid elim‏ أو ‎(Fide‏ بنائي من الإفيون ‎structural derivative of opium‏ الذي ينشط واحداً أو أكثر من أنوا 2 المستقبلات أفيونية المفعول. في بعض النماذج؛ يكون أيضاً المساعد أفيوني المفعول عبارةً عن "مسكّن أفيوني المفعول”؛ يعني؛ وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ مساعداً أفيوني المفعول يؤدي؛ عند إعطائه إلى خاضع ‎the‏ ‎٠‏ إلى إحداث مستوى ما من تسكين أو تخفيف الألم رغم استغراقه فترةً قصيرة أو طويلة من الخاضع. ويمكن أن يكون المساعد أفيوني المفعول مركباً قلوانياً طبيعياً مثل بينانثرين (على سبيل ‎JU‏ ‎benzylisoquinoline i ¢( morphine‏ (على سبيل ‎papaverine «JU‏ ( » مشتقاً شبه صناعي (على سبيل المقال ‎(hydromorphone‏ + أو أي من الفئات المتنوعة للمشتقات الصناعية (على سبيل ‎(JU‏ مركبات ‎phenylpiperidines, benzmorphans, priopionanilides, and‏ ‎.(morphinans ٠‏ تتضمن أمثلة المساعدات أفيونية المفعول 1601820006 ‎alfentanil,‏ ‎buprenorphine, butorphanol, codeine, cyclazocine, dezocine, diacetylmorphine‏ (أي

‎«(heroin‏ و ‎dihydrocodeine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, meperidine‏ ‎(pethidine), methadone, morphine, nalbuphine, noscapine, oxycodone, oxymorphone,‏ ‎papaverine, pentazocine, pethidine, phenazocine, propiram, propoxyphene, sufentanil,‏ ‎thebaine and tramadol. ©‏ يفضل انتقاء المساعد أفيوني المفعول من المجموعة المشتملة على : ‎morphine, codeine, oxycodone, hydrocodone, dihydrocodeine, propoxyphene, fentanyl,‏ ‎and tramadol‏ ‎١-0‏ النماذج ‎٠‏ في أحد الجوانب»؛ تم توفير صورة ملحية صلبة من +ب7126--0- ‎naloxol‏ . في نماذج معينة؛ تكون صور الملح الصلبة ل ‎naloxol-O~mPEG,‏ بلورية. في بعض النماذج؛ تكون الصورة الملحية الصلبة عبارةً عن ملح ‎naloxol —O-phosphate mPEG;‏ . في نماذج ‎«gyal‏ تكون الصورة الملحية الصلبة عبارةٌ عن ملح ‎naloxol —~O~oxalate MPEG;‏ . في جانب آخرء تم في هذه الوثيقة توفير طرق لإنتاج ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol‏ - ‎¢polyethlyene glycol ٠5‏ حيث يشتمل الملح على نوع أيوني ‎ionic‏ من ‎naloxol=O—~mPEG7‏ ‎oxalic acid‏ ؛ له الصيغة:

ا م ‎OH‏ 0- بل ‎N > (‏ 0ل 0-1100 0 ‎Hd‏ ‏في نماذج أخرى؛ تم توفير ملح ‎mPEG;‏ ع1دا8«ه-0- ‎naloxol‏ . في بعض النماذج؛ يكون ملح ‎naloxol ~O—oxalate mPEG;‏ في صورة صلبة ‎solid form‏ ؛ يمكن أن تكون؛ على سبيل المثال؛ في صورة غير بلورية» صورة بلورية ‎crystalline form‏ مفردة» صورة بلورية متعددة؛ أو صورة © بلورية وغير بلورية مخلوطة. يفضل أن يكون ملح ‎naloxol ~O~oxalate MPEG;‏ في صورة بلورية صلبة. في بعض النماذج؛ يكون صورةٍ ملح ‎naloxol~O-oxalate MPEG‏ البلورية في صورة حمض إلى قاعدة بنسبة ‎.٠:١‏ ‏في نماذج معينة؛ تشتمل الطرق على خطوات إذابة قاعدة ,081001-0-010 ‎Hall‏ في مذيب ‎٠‏ أول يشتمل على ‎methyl t-butyl ether 5 ethanol‏ « وإضافة ‎oxalic acid‏ في ‎methyl t-butyl‏ ‎ether‏ إلى ‎naloxo—O—mPEG,‏ 1 المذاب ‘ واختيارياً بذر الخليطء لإنتاج ‎«la‏ وترشيح الملاط ‎filtering the slurry‏ للحصول على ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-polyethlyene glycol‏ في صورة صلبة ‎solid form‏ . نمطياًء تغسّل المادة الصلبة الناتجة ‎Chiat‏ » حيث يمكن إجراء ذلك وفقاً للإجراءات القياسية المعروفة لدى أولئك المتمرسين في المجال. ‎Vo‏ ‏في نماذج ‎lima‏ تشتمل إذابة قاعدة ‎naloxol ~O~mPEG)‏ الحرة في مذيب على إذابة قاعدة

ّ - 7١ -

‎naloxol-O-mPEG;‏ الحرة في ‎0-١‏ من الأحجام النسبية ‎ethanol‏ ؛ يفضل ‎١‏ من الأحجام

‏النسبية ‎ethanol‏ ؛ وإضافة ‎١١-٠‏ من الأحجام النسبية ل ‎(MTBE‏ يفضل ‎A‏ من الأحجام النسبية ل

‏8 إلى ‎naloxol~O-mPEG;‏ المذاب في محلول ‎ethanol‏ .

‏في بعض النماذج» يضاف ‎oxalic acid‏ ؛ المذاب في ‎١5-٠‏ من الأحجام النسبية ل ‎MTBE‏ ‏© يفضل ‎٠١‏ أحجام نسبية؛ إلى محلول ‎naloxol~O-mPEG;‏ المذاب على مدار ساعتين على الأقل

‏لإنتاج ملاط. في بعض النماذج؛ يضاف ‎oxalic acid‏ على مدار فترة لا تقل عن © ساعات ‎٠‏ في

‏بعض النماذج؛ يضاف ‎oxalic acid‏ عند درجة حرارة تتراوح بين ‎٠‏ درجة مئوية إلى ‎٠0‏ درجة

‏مثوية؛ وبين ‎١5‏ درجة مئوية إلى ‎١‏ درجة مثوية؛ وبين ‎١١5‏ درجة مئوية إلى ‎Yo‏ درجة مثوية؛

‏أو في بعض النماذج؛ عند ‎dap‏ حرارة تتراوح ‎٠١‏ درجة مثوية.

‎٠‏ في تنماذج معينة؛ تشتمل الطرق على خطوات إذابة ‎acl‏ ( 081001-0-716 الحرة في مذيب أول يشتمل على ‎acetonitrile‏ وماء»؛ وإضافة ‎oxalic acid‏ في ‎ethyl acetate‏ إلى ‎~O~mPEG;‏ ‎naloxol‏ المذاب؛ واختيارياً بذر الخليط؛ لإنتاج ملاطء وترشيح الملاط ‎filtering the slurry‏ للحصول على ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-polyethlyene glycol‏ في صورة صلبة ‎solid‏ ‎form‏ © نمطياً؛ تغسّل المادة الصلبة الناتجة ‎cindy‏ حيث يمكن إجراء ذلك وفقاً للإجراءات

‎٠‏ القياسية المعروفة لدى أولئك المتمرسين في المجال. في نماذج ‎(dips‏ تشتمل إذابة قاعدة ‎naloxol —O—mPEG;‏ الحرة في مذيب على إذابة قاعدة ‎naloxol-O—mPEG;‏ الحرة في ‎5-١‏ من الأحجام النسبية لل ‎acetonitrile‏ يفضل ‎١‏ من الأحجام النسبية لل ‎acetonitrile‏ وإضافة 5 ‎A=‏ مكافئات من الماء؛ يفضل ¥ مكافئات من الماء؛ إلى ‎naloxol =O-mPEG;,‏ المذاب في المحلول.

‎YY - ْ‏ - في بعض النماذج؛ إذابة قاعدة ‎naloxol ~O-mPEG,‏ الحرة في ‎Y‏ من الأحجام النسبية لل ‎acetonitrile‏ واضافة ؟ مكافئات من الماء إلى محلول (1256- ‎naloxol =O‏ المذاب؛ واضافة ‎oxalic acid‏ في ‎ethyl acetate‏ إلى ‎naloxol —O0—-mPEG;‏ المذاب على مدار ساعتين على الأقل لإنتاج ملاط؛ وترشيح الملاط ‎filtering the slurry‏ للحصول على ملح 081816 من مترافق ‎naloxol-polyethlyene glycol ٠‏ في صورة صلبة ‎solid form‏ . في بعض النماذج؛ يضاف ‎oxalic acid‏ » المذاب في ‎Yo =o‏ من الأحجام النسبية ل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ¢ يفضل ‎١١‏ أحجام نسبية؛ إلى محلول ‎naloxol ~O-mPEG;‏ المذاب على مدار ساعتين على الأقل لإنتاج ملاط. في بعض النماذج؛ يضاف ‎oxalic acid‏ على مدار فترة لا تقل عن © ساعات. في بعض النماذج؛ يضاف ‎oxalic acid‏ عند درجة حرارة تتراوح بين ‎٠‏ درجة مئوية إلى ‎On Yo‏ درجة مثوية » وبين ‎\o‏ درجة مثوية إلى ‎ia Ya‏ مثوية 6 وبين ‎Yo‏ درجة مثوية إلى ‎Yo‏ ‏درجة مئوية؛ أو في بعض النماذج؛ عند درجة حرارة تتراوح ‎٠١‏ درجة مئوية. في نماذج معينة ‎ih‏ الملاط بالبذر. في نماذج أخرى, ‎ih‏ الملاط بدون البذر. في نماذج معينة ‎oh‏ الملاط بالبذر. في نماذج أخرى, ‎ih‏ الملاط بدون البذر. في بعض النماذج؛ يكون ملح ‎naloxol-O-mPEG,‏ الذي تم توفيره ‎Ble‏ عن ملح ‎phosphate‏ . ‎Vo‏ في بعض النماذج؛ يكون ملح ‎naloxol ~O-phosphate mPEG,‏ في صورة بلورية ‎crystalline‏ ‎form‏ نمط حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ في المسحوق كما تم توفيره إلى حد كبير في الشكل ‎.١‏ ‏في بعض النماذج؛ تم توفير ملح ‎naloxol-O—phosphate mPEG;,‏ بلوري له القيم ‎XRPD d‏ (بالأنجستروم) التي تشتمل على : ‎(s) 46.5 (5) 47.9 )( £12.1 (s) 21.0 (s)‏ 5.3؛ )5( 4.83 )5( 4.24؛ )5( 3.81 و() 3.75.

اس في نماذج معينة؛ تشتمل قيم 8 ‎XRPD‏ (بالأنجستروم) لملح ‎naloxol=O—phosphate mPEG;‏ البلوري على )5( 21.0 )5( 12.1؛ ‎(m) 7.9 (s) 8.2 (m) $10.5 (m)‏ 7.6؛ )5( 6.5؛ ‎46.1(m)‏ 5.9 ‎(W) £4.83 (5) 5.0 (m) £5.2 (m) 45.3 (5) ¢(m)‏ 44.54 )5( 44.24 )5( 3.81 )5( £3.75 3.35 ‎(m)s ¢(m)‏ 3.12. في نماذج أخرى كذلك؛ تكون قيم ملح ‎naloxol —O—phosphate mPEG;‏ ‎XRPDd ©‏ (بالأنجستروم) هي ‎(s)‏ 21.0؛ ‎(m) ¢12.1 (s)‏ 10.5؛ ‎(w)‏ 9.8؛ ‎(m)‏ 8.2؛ ‎(s)‏ £7.9 7.6 ‎(w) £4.83 (5) £5.0 (m) $5.2 (m) £5.3 (5) 45.9 (m) 6.1 (m) 6.5 (5) 4(m)‏ 44.54 )5( 4.24 ‎(w) 3.58 (W) £3.64 () 3.75 (s) £3.81 (5) 3.98 (w) 4.02 (w) 44.09 (w)‏ £3.53 3.35 ‎(m) 5 ¢(m)‏ 3.12 في بعض النماذج؛ تم توفير ملح ‎naloxol-O—phosphate mPEG,‏ بلوري له قيم ذروة ‎XRPD‏ 07 ‎٠‏ () عند )5( 4.20 )5( 729 ‎(m) £11.13 (5) 10.43 (m) £8.42 (m)‏ 11.63 (6) £13.71 14.58 ‎(s) £2338 (5) 18.37 (5) $17.62 (m) 17.18 (m) $16.59 (s) £14.96 (m) 4m)‏ 23.75 ‎(m)‏ 26.64 في نماذج معينة؛ تكون ‎asd‏ ذروة ‎XRPD‏ 07 )7( لملح ‎~O~phosphate mPEG;‏ ‎naloxol‏ البلوري هي )5( 4.20 )5( £7.29 ‎(m) £9.03 (w) $8.42 (m)‏ £10.83 )5( 11.13 11.63 ‎(m) £17.18 (m) 16.59 (5) 1496 (m) $14.58 (m) ¢13.71 (5) {(m)‏ 417.62 )5( 18.37{ ‎(W) £23.75 (5) £23.38 (5) £22.34 (w) £22.14 (w) 21.73 (w) £20.94 (5) £19.55 (w) 5‏ 24.47 ‎(m) 5 £26.64 (m) £25.20 (w) 24.87 (w)‏ 28.61 في جانب آخر؛ تم في هذه الوثيقة توفير طرق لإنتاج ملح ‎phosphate‏ من مترافق ‎naloxol‏ - ‎polyethlyene glycol‏ ؛ حيث يشتمل الملح على نوع أيوني ‎ionic‏ ل ‎naloxol-O—mPEG;‏ ‏وحمض ‎phosphoric acids‏ ؛ له الصيغة:

عأ - 2 ‎NN‏ ‏) = ‎HO ol of CHaCH,0 1-00‏ في نماذج أخرى؛ تم توفير ملح ‎naloxol ~O—phosphate mPEG,‏ . في بعض النماذج؛ يكون ملح ‎naloxol =O—phosphate mPEG;‏ في صورةٍ صلبة ‎solid form‏ ؛ قد تكون؛ على سبيل المثال» في صورة غير بلورية؛ وصورة بلورية ‎crystalline form‏ مفردة»؛ صورة بلورية متعددة؛ أو © صورة بلورية وغير بلورية مخلوطة. يفضل أن يكون ملح ‎naloxol~O—phosphate MPEG;‏ في صورةٍ بلورية صلبة. في بعض النماذج؛ يكون ملح ‎naloxol ~O~phosphate mPEG;‏ صورة بلورية ‎crystalline form‏ في صورة ‎counterion acid‏ إلى ‎naloxol-O-mPEG;‏ بنسبة ‎.:١‏ ‏في جانب آخر؛ تم في هذه الوثيقة توفير طريقة لتحضير ملح ‎naloxol ~O—phosphate MPEG;‏ ‎٠‏ على سبيل المثال؛ يمكن تحضير ملح ‎naloxol ~O-phosphate mPEG;‏ بإذابة قاعدة ‎~mPEG;‏ ‎naloxol —O‏ الحرة في ‎ethanol‏ وإضافة ‎MTBE‏ إلى قاعدة ‎naloxol-O-mPEG;‏ الحرةٍ المذابة. يضاف حمض ‎phosphoric acids‏ في ‎MTBE‏ إلى قاعدة ‎naloxol =O~mPEGy‏ الحرة المذابة. اختيارياًء يمكن بذر مطول ‎naloxol ~O~mPEG,‏ المذاب. نمطياً؛ يضاف حمض ‎phosphoric acids‏ ببطء على مدار فترة زمنية تبلغ " ‎caleba‏ أو على نحو أكثر نمطية على ‎Vo‏ مدار © ساعات أو أكثر . فور إضافة ‎phosphoric acids‏ ؛ يُسمح بثبات الخليط عند ‎٠١‏ درجة مثوية لمدة تبلغ ساعتين؛ مما يؤدي إلى إنتاج ملاط. يرشّح الملاط للحصول على ملح

دن - ‎phosphate‏ المترافق مع ,021001-0-516 في صورةٍ صلبة ‎solid form‏ . نمطياً؛ يُغسل المادة الصلبة الناتجة ويجّف»؛ حيث يمكن إجراء ذلك وفقاً للإجراءات القياسية المعروفة لدى أولئك المتمرسين في المجال. في نماذج معينة؛ تذاب قاعدة ‎naloxol ~O~mPEG;‏ الحرة في ؟ من الأحجام النسبية ‎ethanol‏ ‎Ay 0‏ من الأحجام النسبية ل ‎MTBE‏ قبل إضافة حمض ‎phosphoric acids‏ . في نماذج معينة؛ يضاف ‎٠,١٠‏ من مكافئات ‎phosphoric acids‏ إلى قاعدة ‎naloxol ~O~mPEG;‏ الحرة المذابة. في بعض النماذج؛ تكون صورة ملح ‎naloxol-O—mPEG;,‏ البلورية التي تم توفيرها في هذه الوثيقة ‎Je)‏ سبيل المثال؛ ملح ‎phosphate‏ أو ‎(oxalate‏ في صورة ‎hydrates‏ . في نماذج أخرى؛ تكون صورة ملح ,181001-0-086 البلورية في صورة غير مذابة (على سبيل المثال؛ ليست مميهة). ‎٠‏ في بعض النماذج؛ تكون صورة ملح ‎naloxol~O~mPEG;‏ البلورية عبارةً عن ذوابة أو ‎٠ hydrates‏ في نماذج معينة؛ تم في هذه الوثيقة توفير ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-polyethlyene glycol‏ (على سبيل المثال» ‎naloxol ~O-mPEG;‏ ) وفقاً للطرق الموصوفة. في بعض النماذج؛ يمكن تحضير صور الملح الصلبة ل ‎naloxol ~O—mPEG;‏ » بما في ذلك صور أملاح ‎phosphate‏ أو ‎oxalate‏ بهاء والتي تم توفيرها في هذه الوثيقة باستخدام تقنيات غير ‎Yo‏ تلك التي تم توفيرها في هذه الوثيقة؛ مثل تلك التقنيات المعروفة في المجال؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصر» التبريد في الحالة المصهورة؛ التبريد السريع في الحالة المصهورة؛ التجفيف بالتجميد؛ التجفيف بالرش» التجفيف بالدلفنة؛ التجفيد؛ التبريد بنقع المادة المصهورة؛ التبخير السريع للمذيبات؛ التبخير البطيء للمذيبات؛ بلورةٍ المذيبات؛ إعادة بلورة الملاط» البلورة في الحالة المصهورة؛ الإذابة؛ التصعيد الحراري؛ إعادة البلورة في أحياز محصورة (على سبيل المثال؛ في

لال - مسام أو شعيرات نانومترية ‎(nanopores or capillaries‏ »؛ ‎sale)‏ البلورة على أسطح أو قوالب (على سبيل ‎«ial‏ على بوليمرات ‎(polymers‏ إعادة البلورة في وجود مواد إضافة (على سبيل المثال؛ جزيئات مضادة للبلورات المشتركة ‎¢(-crystal counter-molecules‏ إزالة الماء؛ التبريد السريع؛ التبريد البطي»؛ الانتشار بالبخار» الطحن؛ الطحن بالتبريد؛ الطحن بتقطير المذيبات؛ الترسيب © المستحث بموجات الميكروويف؛ الترسيب المستحث بموجات فوق صوتية ‎ultrasonic‏ ؛ الترسيب المستحث بالليزرء البلورة التفاعلية؛ إضافة مضاد للذوبان والترسيب من مائع فوق حرج. في بعض نماذج ملح ‎naloxol-O-mPEG,‏ الصلب الذي تم في هذه الوثيقة توفيره (على سبيل المثال؛ ملح ‎phosphate‏ أو ‎«(oxalate‏ يكون الملح في صورةٍ بلورية ‎crystalline form‏ نقية إلى حد كبير. على سبيل المثال؛ في عدة نماذج فرعية؛ لا يقل نقاء ملح ‎naloxol ~O-mPEG,‏ بلوري ‎٠‏ عن ‎JAE‏ ولا يقل عن ‎YelAo‏ يقل عن ‎JA‏ ولا يقل عن 298 ولا يقل عن 2997 ولا يقل عن ‎JAA‏ ولا يقل عن 4 ولا يقل عن 294,7 ولا يقل عن 299,5؛ ولا يقل عن 1 ولا يقل عن 47 أو لا يقل عن 759,8 من وزن صورة بلورية ‎crystalline form‏ مفردة» حيث قد يكون باقي الوزن الكلي صوراً بلوري أو غير بلورية أخرى و/أو مركبات أخرى (على سبيل المثال؛ ناتج تحلل أكسيدي ‎oxidative degradation‏ ). ‎Vo‏ في نماذج معينة؛ يكون ملح ‎naloxol~O-mPEG,‏ البلوري خالياً إلى حد كبير من ‎glycidaldehyde‏ . في بعض النماذج؛ يكون بملح ,081001-0-156 البلوري أقل من ‎٠٠١‏ ‏جزء في المليون» أقل من 00 جزءٍ في المليون؛ أقل من ‎Yo‏ جزء في المليون» أقل من © جزء في المليون » أقل من ؟ جزء في المليون 0 أقل من ‎١‏ جزء في المليون» من ‎glycidaldehyde‏ ؛ على سبيل المثال؛ عند تخزين يكون ملح ‎naloxol-O-mPEG,‏ البلوري عند 40 درجة مئوية لمدة ‎٠‏ 0 أسابيع. في عدة نماذج؛ يكون ملح ‎naloxol-O-mPEG,‏ البلوري الخالي إلى حد كبير من

‎yy -‏ - ‎glycidaldehyde‏ والذي تم توفيره في هذه الوثيقة ثابتاً. يعني "'ثابت" وفقاً لما هو مستخدم في هذه الوقيقة؛ أن ملح ‎naloxol-O~mPEG;,‏ البلوري ‎das‏ على أقل من ‎٠٠١‏ جزء في المليون؛ أقل من 00 جزء في المليون» أقل من ‎Yo‏ جزءٍ في المليون؛ أقل من 0 جزءٍ في المليون؛ أقل من " جزء في المليون؛ أقل من ‎١‏ جزء في المليون؛ أو يكون خالياً إلى حد كبير من ‎glycidaldehyde ©‏ عند تخزين ملح +181001-0-156 البلوري عند ‎te‏ درجة مثوية لمدة ؛ أسابيع أو أكثر. في نماذج معينة؛ تم توفير ملح ‎naloxol ~O—oxalate mPEG,‏ ؛ حيث يكون الملح في صورة بلورية ‎LA crystalline form‏ يظهر ملح بوتا عنداهة«ه-0- ‎naloxol‏ للصورة ‎A‏ نمط ‎XRPD‏ ‏يكون إلى حد كبير ‎Be‏ ذلك المبين في الشكل ؟. ‎٠‏ في نماذج معينة؛ تم توفير ملح ‎naloxol —O—oxalate mPEG,‏ ¢ حيث يكون الملح في صورة بلورية ‎.B crystalline form‏ يظهر ملح ‎mPEG;‏ عندا0-08- ‎naloxol‏ للصورة ‎B‏ نمط ‎XRPD‏ ‏يكون مثل ذلك المبين في الشكل 3. في بعض النماذج؛ تم توفير ملح ‎naloxol-O-oxalate mPEG;,‏ بلوري له القيم ‎XRPD d‏ (بالأنجستروم) تشتمل على )5( 13.2؛ )5( 46.6 5)5( 4.39. ‎YO‏ في نماذج معينة؛ تشتمل ‎L) XRPD d af‏ لأنجستروم) ملح ‎naloxol —O—oxalate mPEG;‏ البلوري على ‎(s)‏ 13.2؛ ‎(m) 7.9 (m)‏ 7.0 () 46.6 (س) 46.0 ‎(m) $5.1 (m) £5.2 (m) 45.7 (m)‏ 4.44 ‎(m)5 3.63 (m) 3.88 (m) 3.95 (m) 4.39 (s)‏ 3.43. في نماذج أخرى كذلك؛ تكون قيم ‎XRPD d‏ (بالأنجستروم) لملح ‎naloxol-O-oxalate MPEG;‏ البلوري ‎(s)‏ £13.2 )( 12.0؛ 9.7 ‎(m) $6.0 (m) £6.6 (5) 7.0 (m) ¢7.4 (W) 7.9 (m) 8.2 (w) 8.3 (w) $9.4 (W) {(w)‏ 5.7

‎YA =‏ - ‎(W) 14.71 (W) $4.78 (w) £4.86 (W) 4.91 (w) £5.1 (m) $5.2 (m) £5.4 (w) £5.6 (w)‏ 14.48 ‎(w) £3.88 (m) £3.91 (W) 3.95 (mn) £4.09 (w) 4.17 (w) 14.39 (s) 44.44 (m)‏ £3.69 3:63 ‎(W) 5 £3.14 (W) £3.29 (w) 3.43 (m) ¢(m)‏ 3.01 في بعض النماذج؛ تم توفير ملح ‎naloxol-O—oxalate mPEG,‏ بلوري له قيم ذروة ‎XRPD‏ 07 ‎٠‏ )( عند ‎(m) 14.72 (m) 13.44 (5) £12.65 (m) 11.24 (m) 46.72 (s)‏ 15.61؛ ‎H7.01 (m)‏ ‎(m)5 £24.53 (m) £22.93 (m) 22.50 (m) 2021 (s) £19.98 (m) ¢17.34 (m)‏ 25.99. في نماذج معينة؛ تكون قيم ذروة ‎BY XRPD‏ )7( لملح وكسالات ‎naloxol —O-mPEG,‏ البلوري هي.9) د ‎(w)‏ كد ‎(m) £10.82 (w) £10.72 (W) 937 )( $9.13 (w)‏ £11.24 12.02 (م)؛ ‎(w) £15.95 (w) $15.61 (m) 1472 (m) £13.44 )( 12.65 (m)‏ 16.53؛ ‎(m)‏ 17.01 ‎(w) £18.86 (w) 418.56 (w) {18.25 (w) 18.06 (w) £17.34 (m) 17.22 (w) ٠‏ £19.81 1998 ‎(w) £22.93 (m) £22.72 (w) £22.50 (m) 21.75 (w) 21.33 (w) £2021 (5) (m)‏ 24.14 ‎(W).5 £28.40 () £27.07 (w) £25.99 (m) £24.53 (m)‏ 29.64 في نماذج معينة؛ تم توفير ملح ‎naloxol —O—oxalate MPEG‏ بلوري يظهر ‎A‏ حرارية واحدة على جهاز القياس الحراري بالمسح التفاضلي ‎differential scanning calorimetry‏ بين درجة حرارة ‎Vo‏ الغرفة و ‎١56‏ درجة مئوية؛ حيث تقع أقصى قمة حرارية واحدة بين 44 درجة مئوية إلى 11 درجة مئوية. في نماذج معينة؛ تكون القمة الحرارية بين 45 درجة مئوية إلى 80 درجة مئوية؛ وبين 97 درجة مئوية إلى 97 درجة مئوية أو عند ‎At‏ درجة مئوية؛ 90 درجة مثوية؛ ‎1١‏ ‏درجة مثوية؛ 97 درجة مئوية؛ 17,5 درجة مئوية؛ أو عند ‎AF‏ درجة مثوية؛ وتكون ‎AH‏ ‏الخاصة بها بين ‎Af‏ جول/الجرام إلى 97 جول//الجرام؛ أو عند 97,1 جول/الجرام. ‎Yo‏ من المعروف أن أملاح ‎naloxol =0-mPEG;‏ التي تم توفيرها في هذه الوثيقة (على سبيل المثال؛

- vq ‏يمكن أن تظهرء في صورها الصلبة؛ خصائاص مطلوبوة لتحضير؛ و/أو معالجة‎ (oxalate ‏أملاح‎ ‏و/أو تخزين تركيبة صيدلانية أو منتج عقار. وهكذاء فإنه في جانب آخر؛ تم توفير تركيبات‎ ‏في بعض النماذج؛ تم توفير تركيبة صيدلانية‎ . naloxol ~O-mPEG, ‏صيدلانية تشتمل على ملح‎ ‏و/أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.‎ excipient ‏تشتمل على ملح ,021001-0-156 وسواغ‎ ‏حد كبير؛ على عوامل؛ مثل النمط المحدد للإعطاء؛ وتأثير‎ «excipient ‏يتوقف اختيار سواغ‎ © ‏وطبيعة صورةٍ الجرعة.‎ lad ‏سواغ على الذوبانية وثبات المكون‎ ‏تتضمن أمثلة المواد الصلبة حبيبات؛ كريات؛ خرزات؛ مساحيق؛ يمكن إعطاؤها "كما هي" أو يمكن‎ ‏صياغتها في واحد أو أكثر مما يلي لإعطائها لمريض: قرص؛ كبسولة؛ قرص مكبسل؛ لبوسة؛‎ ‏وقرص محلى. يفضل أن تكون التركيبة في صورة جرعة وحدة وبالتالي لتوفير جرعة وحدة مناسبة‎ ‏في صورةٍ جرعة الوحدة. ويمكن تحضير‎ naloxol-O~mPEG; ‏للإعطاء الفردي لجرعة من‎ ٠ ‏المختصين‎ AY ‏تركيبات صيدلانية وصور جرعات مناسبة باستخدام الطرق التقليدية المعروفة‎ ‏بمجال الصياغات الصيدلانية والتي ورد وصفها في التصوص والمراجع ذات الصلة؛ على سبيل‎

Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21“ edition (Lippincott ‏المثال»‎ ‎. (Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 ‏تفضل صور الجرعات التي تعطى عبر الفم وهي تتضمن؛ على سبيل المثال؛ أقراصاً وكبسولات.‎ Vo ‏باستخدام إجراءات ومعدات معالجة الأقراص القياسية. تتضمن التفنيات‎ Gall ‏يمكن تصنيع‎ naloxol -0--:180( ‏المفضلة لتشكيل الأقراص الضغط المباشر والتحبيب. بالإضافة إلى ملح‎ ‏ستحتوي الأقراص بصفة عامة على مواد حاملة مقبولة صيدلانياً وغير نشطة؛ مثل المواد الرابطة؛‎ ‏المزلقات؛ المفتتات؛ مواد الملء؛ المثبتات؛ العوامل الخافضة للتوتر السطحيء العوامل المكسِبة‎ ‏للون؛ وما شابه ذلك. تُستخدم المواد الرابطة لإكساب القرص خواصاً لزجة؛ وبالتالي ضمان بقاء‎ Yo

سالا القرص سليماً. تتضمن المواد الرابطة المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصرء النشا (بما في ذلك نشا الذرة والنشا المعالجة مسبقاً بالجلاتين)؛ الجلاتين؛ سكريات (بما في ذلك سكروز ‎«sucrose‏ ‏جلوكوز ‎esas ٠» polyethlyene glycol «( lactose s dextrose « glucose‏ وأصماغاً طبيعية وصناعية؛ على سبيل المقال ‎acacia sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, cellulosic‏ © | #اعسرامي (بما في ذلك ‎hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, methyl‏ ‎cellulose, microcrystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose‏ ¢ وما شابه ذلك)؛ وصمغ ‎Veegum‏ . تُستخدم المزلقات لتيسير تصنيع الأقراص؛ وتعزيز تدفق المسحوق ومنع انسداد الجسيمات (أي انكسار الجسيمات ‎(particle breakage‏ عند تخفيف الضغط. من المزلقات المفيدة ‎stearate, calcium stearate, and stearic acid‏ تصناوعدع0. تُستخدم المفتتات لتيسير ‎٠‏ تفتيت القراص»؛ وتتضمن بصفة عامة النشاء الطفل؛ السيليلوز؛ ألجين؛ الأصماغ؛ أو البوليمرات المرتبطة تشابكياً. تتضمن مواد الملء؛ على سبيل المثال» مواداً ‎silicon dioxide, titanium Jie‏ ‎dioxide, alumina, talc, kaolin, powdered cellulose, and microcrystalline cellulose‏ ؛ وكذلك مواد ‎AL‏ للذوبان مثل : ‎-mannitol, urea, sucrose, lactose, dextrose, sodium chloride, and sorbitol‏ تُستخدم ‎Vo‏ المثبتات؛ كما هو معروف جيداً في المجال, لتثبيط أو إعاقة تفاعلات تحلل العقاقير بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ تفاعلات الأكسدة. في بعض الأمثلة؛ يمكن أن يكون القرص في صورة قرص منتظم. في الأقراص المنتظمة؛ تكون الصيغة المستخدمة في تحضير القرص ‎Ble‏ عن خليط متجانس إلى حد كبير من واحد أو أكثر من العوامل الفعالة وواحد أو أكثر من سواغات ‎excipients‏ الصيدلانية (على سبيل المثال؛ ‎Bala‏ ‎Yo‏ مخففة). تشستخدم بعد ذلك الصيغة لتشكيل أقراص باستخدام عملية مناسبة لتشكيل الأقراص لتكوين

ؤس بالتالي قرص يكون متجانساً من جميع جوانبه إلى حد كبير. في أمثلة أخرى كذلك؛ يمكن أيضاً أن يأخذ القرص صورةٍ قرص ذي طبقات (به واحدة؛ أو اثنتان؛ أو ثلاث من الطبقات أو أكثر) . ويمكن أن تتضمن طريقة تصنيع القرص المكون من طبقات دمج صيغتين مختلفتين (على سبيل المثال» صيغة واحدة تحتوي على مساعد أفيوني المفعول وأخرى © تحتوي على ملح ‎naloxol ~0-mPEG,‏ ) وكبس الاثنين الآخرين معاً لتشكيل القرص. ويمكن أيضاً تشكيل أقراص متعددة الطبقات تتضمن ثلاث طبقات أو أكثر ويمكن تشكيلها؛ على سبيل المثال» بصورة مشابهة وذلك بدمج ثلاث صيغ منفصلة أو أكثر ثم ضغطها. ض تكون الكبسولات أيضاً عبان عن صور جرعات مناسبة للإعطاء عبر الفم؛ يمكن فيها تغليف ملح ‎naloxol-O—mPEG;‏ في صورة صلبة ‎solid form‏ أو شبه صلبة (بما في ذلك المواد الدقائقية ‎Vo‏ مثل الحبيبات؛ الخرزات؛ المساحيق أو الكريات) . ويمكن أن تكون الكبسولات المناسبة صلبةٌ أو رخوة؛ وتصنع بصفة عامة من جلاتين؛ أو ‎clas‏ أو مادة سيليلوزية؛ حيث تفضل كبسولات الجلاتين. يفضل إحكام غلق كبسولتين صلبتين جلاتينيتين؛ وليكن بأشرطة جلاتين أو ما شابه ذلك. انظرء على سبيل ‎«Remington: The Science and Practice of Pharmacy «JUidl‏ المذكور أعلاه؛ الذي يصف ماداً وطرقاً لتحضير مستحضرات صيدلانية مغلفة. ‎Yo‏ تتضمن أمثلة سواغات ‎excipients‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ تلك المواد المنتقاة من المجموعة المشتملة على ‎carbohydrates‏ ؛ أملاح غير عضوية8819 ‎inorganic‏ ¢ عوامل مضادة للمكروبات ‎«antimicrobial agents‏ مضادات أكسدة ‎antioxidants‏ » عوامل خافضة للتوتر السطحي ‎surfactants‏ » محاليل منظمة ‎buffers‏ ؛ أحماض؛ قواعد؛ وتوليفات مما سبق. يمكن وجود مضاد أكسدة في المستحضر أيضاً. ‎paid‏ مضادات الأكسدة لمنع الأكسدة ‎prevent‏

‎vy —‏ - ‎oxidation‏ ء وبالتالي منع تحلل المترافق أو مكونات أخرى بالمستحضر. تتضمن مضادات أكسدة ‎antioxidants‏ مناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال : ‎ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene,‏ ‎hypophosphorous acid, monothioglycerol, propyl gallate, sodium bisulfite, sodium‏ ‎formaldehyde sulfoxylate, sodium metabisulfite 8‏ وتوليفات مما سبق. يمكن أن يوجد عامل خافض للتوتر السطحي في صورة سواغ. تتضمن أمثلة العوامل الخافضة للتوتر السطحي: ‎TWEEN 20 Jie » polysorbates‏ و80 ‎F68 Ji PLURONICS 5 «TWEEN‏ و7288 (يتوافر كل منهما من ‎sorbitan esters ¢(BASF, Mount Olive, New Jersey‏ ؛ شحوم ؛ ‎٠‏ مثل شحوم فوسفورية مثقل ‎lecithin‏ ومركبات ‎phosphatidylcholines‏ أخرى؛ ‎phosphatidylethanolamines‏ (على الرغم من أنه لا تفضل أن تكون في صورة جسيمية شحمية) ‎٠‏ أحماضاً دهنية ‎acids‏ لاا و إسترات دهنية ‎fatty esters‏ ؛ ستيرويدات»؛ مثل كوليستيرول؛ وعوامل ‎(EDTA Jie cada‏ وزنك ومثل هذه الكتيونات المناسبة الأخرى. بالإضافة إلى ملح ‎naloxol —O0~mPEG;‏ ؛ يمكن أن تشتمل التركيبة صيدلانية على مساعد ‎١٠‏ أفيوني المفعول. ستتباين كمية العوامل الفعالة (أي مساعد أفيوني المفعول وملح 07011567 ‎naloxol‏ ) في التركيبة حسب عدد من العوامل »؛ لكنها ستكون جرعةً فعالة علاجياً من كل عامل فعال عند تخزين التركيبة في صورة جرعة وحدة. ويمكن تحديد جرعة فعالة علاجياً لكل عامل فعال بالتجربة عن طريق الإعطاء المتكرر من كميات متزايدة من العامل الفعال لتحديد أي كمية تؤدي إلى زيادة النقطة النهائية المطلوبة إكلينيكياً.

اس في نماذج أخرى» سوف تشتمل صورة جرعة الوحدة على كل من ملح (,0156--081001-0 والمساعد أفيوني المفعول؛ حيث يوجد ملح ‎naloxol-O~mPEG,‏ بكمية معينة كي لا يحدث تثبيط كبير للتأثير المركزي للمسكّن الخاص بالمركب المذكور أفيوني المفعول عند إعطاء التركيبة لخاضع. © ستتباين كمية أي سواغ ‎excipient‏ فردي في التركيبة حسب فاعلية سواغ والمتطلبات المحددة للتركيبة. نمطياً؛ تحدّد الكمية المثلى لأي سواغ فردي بالتجارب الروتينية؛ أي وليكن بتحضير تركيبات تحتوي على كميات متباينة من سواغ (تتراوح من المنخفضة إلى المرتفعة)؛ وفحص ‎SLE‏ ‏والعوامل المؤثرة الأخرى؛ ثم تحديد المدى الذي عنده يتحقق الأداء ‎JE‏ بدون آثار عكسية كبيرة. وقد ؤصفت أمثلة للسواغات؛ على سبيل المثال؛ في : ‎Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5" Edition (Rowe et al., editors; American Ye‏ ‎Pharmaceutical Association Publications, Washington D.C., 2005‏ في جانب آخر؛ تم في هذه الوثيقة توفير طريقة لإعطاء تركيبة كما ورد في هذه الوثيقة لمريض يعاني من حالة تستجيب للمعالجة بمساعد أفيوني المفعول. يفضل أن تشتمل هذه الطريقة على إعطاء صورة جرعة وحدة كما هو موصوف في هذه الوثيقة. ويمكن استخدام طريقة الإعطاء ‎٠‏ لمعالجة أي حالة يمكن معالجتها أو الوقاية منها بإعطاء المساعد أفيوني المفعول (على سبيل ‎(JU‏ ألم متوسط إلى شديد). ويدرك ذوو المهارة العادية في المجال أي الحالات التي يتسنى علاجها علاجاً فعالاً بمساعد أفيوني المفعول. ستتوقف الجرعة الفعلية المراد إعطاؤها على عمر الخاضع؛ ووزنه؛ وحالته الصحية العامة وكذلك شدة الحالة المراد علاجها؛ ورؤية مختص الرعاية الصحية؛ والعامل الفعال الذي سيتم إعطاؤه. والكميات الفعالة ‎Ladle‏ معروفة لأولئك المتمرسين في ‎YS‏ المجال و/أو قد ؤصفت في النصوص المرجعية والأدبيات ذات الصلة. وبصفة عامة؛ فإن الكمية

— $ 7 _ الفعالة ‎Ladle‏ ستتراوح من 0001 مجم إلى ‎٠٠١‏ مجم؛ يفضل في جرعات تتراوح من ‎٠,١٠‏ ‏مجم/اليوم إلى © مجم/اليوم؛ الأفضل في جرعات تتراوح من ‎0٠١‏ مجم/إليوم إلى ‎on‏ مجم/اليوم. من المفهوم أنه على الرغم من وصف الاختراع في ضوء نماذجه المحددة المفضلة؛ فإن الوصف التفصيلي السابق وكذلك التجارب التالية يُقصد منهما شرح نطاق الاختراع وعدم قصره عليها. الأمثلة الطرق والإجراءات © ويمكن الحصول على العوامل الكاشفة ومذيبات المستخدمة أدناه من المصادر التجارية ‎(Milwaukee, Wis., USA) Aldrich Chemical Co. (fis‏ وتم تحضير محاليل ‎oxalic‏ ‎acid‏ من ‎oxalic acid dihydrate‏ . وثم إجراء تحليلات كيميائية وفيزيائية كيمياثية روتينية باتباع إجراءات التشغيل القياسية التالية التي يعرفها أولئك المتمرسون في المجال. على سبيل المثال؛ تم ‎٠‏ إجراء تحليلات ‎dime‏ كما صف في الفقرات التالية. ‎-XRPD‏ في التجارب ذات الأطباق الدقيقة والموصوفة أدناه؛ تم تجميع أنماط ‎XRPD‏ باستخدام مقياس حيود من نمط ‎BRUKER D-8 DISCOVER‏ مزرد ب ‎BRUKER’S GENERAL AREA‏ ‎DIFFRACTION DETECTION SYSTEM‏ (نوع ‎«GADDS‏ الإصدار ‎.)4,1٠١‏ وتم إنتاج حزمة سقوط لأشعة ‎CuK‏ باستخدا أنبوب تبثير دقيق ) ٠؟‏ كيلو فولت؛ 560 ملي أمبي) ‘ ومرأة ‎Goebel ٠‏ ومقياس استيزاء ذي ثقبان صغيران بحجم 4,0 مم. وتم تجميع أنماط الحيود باستخدام كاشف مساحات من نوع ‎HI-STAR‏ يوضع على بُعد ‎Vo‏ سم من العينة ومعالجتها باستخدام 895. وتم دمج الشدة في صورة ‎GADDS‏ نمط الحيود باستخدام حم تدريجي يبلغ 4 00" ‎BY‏ ‏قبل التحليل تم تحليل معيار السيليكون للتحقق من مواضع ذروة 111 ‎Si‏ ‏في أمثلة أخرى تم إجراء تحليل ‎XRPD‏ على مقياس حيود من نوع ‎NEL SRG-3000‏ مزود

دوس - بكاشف حساس للمواضع المنحنية مداه ‎BY‏ يبلغ ‎Ye‏ وتم تجميع البيانات في الزمن الفعلي باستخدام إشعاع ‎CuK‏ بدقة ¥ 0,0 07. وتم ضبط جهد الأنبوب والتيار على ‎8٠0‏ كيلو فولت ‎Fog‏ ملي أمبير» على الترتيب. وتمت المعايرة بالأجهزةٍ يومياً باستخدام مقياس مرجعي ب ‎silicon‏

PANALYTICAL X'PERT PRO ‏باستخدام نظام‎ XRPD ‏تم تجميع أنماط‎ gyal ‏في أمثلة‎

Cu Ka glad) ‏باستخدام‎ (PANalytical B.V., Almelo, Netherlands) MPD THETA-THETA ٠ طويل دقيقة البؤرة» بطول موجي للأشعات السينية يبلغ 9418 أنجوستروم؛ عند £0 كيلو فولت و١؛‏ ملي أمبير. وتم استخدام شق تباعد قابل للبرمجة وشق مضاد للتشتت قابل للبرمجة بطول مشع يبلغ ‎٠١‏ مم. وتم استخدام شقوق ‎٠,07‏ راديان من نوع ‎Soller‏ الإشعاعية على مسار أشعة السقوط وعلى مسار الأشعة المنحرفة. وتم استخدام حاجز ثابت ‎٠١‏ مم على مسار أشعة السقوط ‎٠‏ ووضع مرح نيكل أمام كاشف ‎PIXCEL‏ باستخدام ‎Bl YOO‏ نشطة. وتم تحضير عينات مسطحة رقيقة على أطباق الخلفية المسطحة الصفرية باستخدام سكّين معجون. وتم تثبيت الأطباق في وسائل الإمساك بالعينات وتدويرها في وضع أفقي أثناء القياس. وتم تجميع أنماط الحيود بين 0797 ‎O00‏ في نمط فحص مستمر. بلغ الزمن الكلي للفحص بين ؟ 5 07000 ‎YT‏ دقيقة تقريباً. وتم تجميع ست مسحات واحتساب مسحة مدمجة بإضافة المسحات المنفصلة. ‎DSC ٠‏ وتم إجراء تحليلات القياسات الحرارية بالمسح التفاضلي على مقياس حراري بالمسح التفاضلي من نوع 1000 ‎J TA INSTRUMENTS‏ وتمت معايرة الجهاز باستخدام الإنديوم كمادة مرجعية. وتم وضع العينة في وعاء ‎aluminum DSC‏ قياسي مع تهيئة الدهون غير المتجعدة؛ وتسجيل الوزن. وتمت موازنة العينة عند ‎YO‏ درجة مئوية وتسخينها مع التنظيف ‎nitrogen‏ بمعدل ‎٠‏ درجة مثوية/الدقيقة. ‎TGA Yo‏ وتم إجراء تحليلات وزنية حرارية على جهاز تحليل 2950 ‎TA INSTRUMENTS‏ وزني

— وه _ حراري. كانت معايير المعايرة ‎lie‏ عن نيكل 5 ‎JALUMEL‏ وتم وضع ‎JS‏ عينة في وعاء ‎aluminum‏ وادخالها في الفرن. وتم بدء العينات عند ‎YO‏ درجة مثوية وتسخنيها أسفل تيار من 0 بمعدل تسخين بلغ ‎٠١‏ درجة مئوية/الدقيقة. ‎٠-١‏ تجارب صغيرة التدرجات © تعطي نتائج التجارب التالية المجراة بمقاس رسم صغير ‎AB‏ للصعوبات التي تواجّه في تحضير +081001-0-126 في صورته الصلبة. في التجارب التي صغيرة التدرجات الموضحة أدناه؛ تم تحضير أخلاط بها ‎naloxol —O—mPEG;‏ ومذيب وتقييمها لتحويله إلى صورة صلبة ‎solid form‏ فيف ‎sae‏ ظروف. وتم اختبار الأيونات العكسية ‎counterion‏ الكامنة لعدد من الأحماض لتقييم ما إذا بإمكانها تشكيل ملح صلب مع 0-26 - ‎naloxol‏ . وتم اختبار ما يزيد على ‎for‏ حمض ‎٠‏ مخلتف/توليفات من المذيبات في التجارب التي صغيرة التدرجات. يلخّص الجدول ‎١‏ الأيونات العكسية ‎counterion‏ الحمضية المختبرة في التجارب التي صغيرةٍ التدرجات. في الجدول ١؛‏ تم أيضاً اختبار الأيونات العكسية ‎counterion‏ الحمضية المشار إليها بالرموز السفلية في تجارب الأملاح التي لها مقياس رسم كبير. وكما هو موضح في الجزء ‎٠‏ أدناه؛ عند ‎٠‏ اشتقاق مقياس رسم كبير من التجارب التي صغيرة التدرجات إلى تجارب ذات التدرجات ‎SY‏ ‏يمكن فقط عزل الصور الصلبة لأملاح ‎oxalate y phosphate‏ . الجدول ‎:١‏ الأحماض المستخدمة في التجارب التي صغيرةٍ التدرجات

‎vy —‏ _— ‎Phosphoric Methanesulfonic!‏ -1,5 ‎Pyroglutamic Glycolic Benzenesulfonic‏ ‎Naphthalenedisulfonic‏ ‎Naphthalenesulfonc‏ 2 ‎I-Hydroxy-2-‏ ‎Stearic Hippuric Camphoric‏ ‎Napthoic‏ ‎3-Hydroxy-2-‏ ‎Sulfuric Hydrobromic | Citric‏ ‎Napthoic‏ ‎Hy drochlri‏ ‎Ethaneslfonic‏ ‏-1,2 1 1 ‎Toluenesulfonic’ | Orotic Maleic‏ ‎Ethanedisulfonic‏ ‎ leame Joven [rues‏ ' تم اختباره أيضاً في تجارب أملاح كبيرة التدرجات. التجربة اليدوية رقم ‎.١‏ باستخدام تقنية ‎<SSCI) MICROSCREEN™‏ أحد أقسام ‎West «Aptuit‏ ‎«(USA «IN Lafayette‏ تم تشكيل أخلاط بإضافة ‎acid counterion‏ إلى كمية صغيرة من ‎naloxol~O—mPEG;‏ في أحد المذيبات الخمسة ‎MeOH «EtOAc «DCM « acetone)‏ أو ‎(THF‏ ‏© إلى أعين بها طبق دقيق. بلغت النسبة المولارية ل ‎naloxo ~O~mPEG;‏ 1 إلى الحمض للأخلاط ‎.١‏ وتم تقييم ثلاثة عشر أيوناً عكسياً حمضياً في واحد على الأقل من المذيبات (على سبيل المثال؛ تم اختبار ‎pyroglutamic acid‏ في ‎a3 ¢MeOH‏ اختبار ‎benzoic acid‏ في كل من المذيبات الخمسة) ؛ حيث تم اختبار معظم الأيونات العكسية ‎counterion‏ في ثلاثة مذيبات مختلفة على الأقل. وتمت ملاحظة المحاليل الرائقة في كل عين بعد إضافة الأيون العكسي مما أشار إلى

ارس - عدم إنتاج مترسب صلب وسيط. وتم إخضاع إحدى العينين المحتويتين على نفس توليفة المذيبات/الأيونات العكسية ‎counterion‏ لظروف تبخير سريعة والعين الأخرى لظروف تبخير بطيئة. في كل عين؛ بعد السماح بالتبخير؛ تمت ملاحظة زيوت فقط. وتم اختبار مجموعة مختلفة من الأيونات العكسية ‎counterion‏ الحمضية في التجربة اليدوية رقم ‎oY‏ والتي ستوصف أدناه. © التجربة اليدوية رقم ؟. وتم تقييم مجموعة بها ‎١7‏ أيوناً عكسياً حمضياً بطريقة يدوية أطباق دقيقة باستخدام تقنية ‎MICROSCREEN™‏ 55015 احتوت فيها الأعين على ‎naloxol=0~mPEG‏ في ‎aad‏ المذيبات الخمسة التالية: ‎diethyl ether 5 THF «MeOH «EtOAc > acetone‏ . لم ضف أي أيونات عكسية حمضية إلى أعين معينة من الطبق الدقيق المحتوي على ‎naloxol=O~mPEGy‏ ‏والمذيب. في الأعين المضاف ‎Led)‏ الحمض؛ تم اختبار كل حمض في توليفة مع ‎acetone‏ ؛ ‎MeOH, ٠‏ و1117. وثمت أيضاً إضافة بعض الأحماض إلى الأعين المحتوية على ‎BOA‏ أو ‎ether‏ باستثناء عين واحدة؛ تمت ملاحظة محاليل رائقة في الأعين. تمثل الاستثناء في وجود خليط عكر عند إضافة ‎maleic acid‏ إلى العين المحتوية على ‎ether‏ و0-00167- ‎naloxol‏ + وعلى الرغم من ذلك؛ فبعد السماح بتبخير محتويات الأعين؛ لم تلاحظ سوى الزيوت. بعد ذلك؛ أضيف مذيب إلى كل عين وتعريض الأخلاط للموجات الصوتية. وتم تعريض الأخلاط للموجات ‎٠‏ الصوتية في نبضتين استغرقت ثانيتين والسماح بثباتها لمدة ‎٠٠‏ ثانية. وتم إكمال إجمالي ‎٠‏ * دورة تعرض للموجات الصوتية. لم يؤدي التعرض للموجات الصوتية إلى تكوين مواد صلبة. وتم السماح بتبخير الأخلاط في ظروف تبخير سريعة؛ ‎Bag‏ أخرى, لم ‎aad‏ سوى الزيوت. بعد ذلك؛ تم تعريض محتويات الطبق الدقيق ل £0 درجة مئوية؛ تحت وسط تفريغ» لمدة ‎Bela ٠١‏ تقريباً. وعلى الرغم من ذلك؛ فقد لوحظ زيت في كل عين؛ في ‎٠‏ من بين ال 90 عيناً ظهرت أيضاً في صورة ‎Yo‏ جسيمات صغيرة معلقة في زيت. وتم تحليل الطبق الكلي بواسطة ‎XRPD‏ لم تلاحّظ أي تفاعلات بلورية.

~ ve -

تجارب آلية. وتمت إذابة ‎naloxol=O~mPEG;‏ في ‎methanol‏ للحصول على محلول يبلغ ‎٠١‏ ‏مولار. وتمت إذابة الأحماض المنتقاة في ‎methanol‏ للحصول على محاليل تبلغ ‎١1‏ مولار. باستخدام أربعة من الأطباق الدقيقة التي بها 976 عيناً والتي تم تحضيرها داخل برنامج أساسي تلقائي ‎(Symyx Technologies, Inc., Santa Clara, CA, USA)‏ تم توزيع كميات محددة من ‎naloxol-O-mPEG, ©‏ وكميات متكافئة كيميائية من الأيون العكسي الحمضي ‎acid counterion‏ في ‎Lie 7١‏ في كل من الأطباق الدقيقة محكمة الغلق. أضيفت نفس المجموعة التي بها ‎TE‏ ‏حمضاً إلى الأعين على كل من الأطباق الدقيقة الأربعة. وتمت بعد ذلك إزالة [مممطاء« من الأطباق الدقيقة باستخدام مبخّر خوائي يعمل بالطرد المركزي عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة تقريباً. وتم فحص الأطباق الدقيقة باستخدم مجهر ضوئي للوقوف على وجود مواد صلبة. وتم بعد ‎٠‏ ذلك توزيع المذيبات أو أخلاط المذيبات المنتقاة توزيعاً تلقائياً في أعين مناسبة من الأطباق الدقيقة. على الأطباق الدقيقة ‎P=)‏ تم اختبار كل حمض في توليفة مع مذيب واحد على الأقل؛ معظمها

مقابل “ أو ؛ مذيبات منتقاة من : ‎THF, 2-propanol, 1,4-dioxane, propionitrile, ethanol, 1-butanol and methanol‏ وتم إحكام غلق الأطباق الدقيقة ‎7-١‏ وتسخينها في فرن عند £0 درجة مئوية لمدة ‎"١‏ دقيقة تقريباً. وتم بعد ‎٠‏ ذلك تقليب الأطباق الدقيقة في الظروف المحيطة على أداة تقليب بيضاوية لمدة ساعة واحدة تقريباً. وتم إخضاع محتويات الطبق الدقيق ‎١‏ للتبخير السريع بوضع الطبق الدقيق في غطاء أبخرة؛ والسماح بتبخير المذيب في الظروف المحيطة. وتم إخضاع محتويات الطبق الدقيق ؟ للتبخير البطيء بوضع غطاء ‎aluminum‏ رقائقي مطلي بمادة لاصقة (ثقب صغير واحد لكل عين) على أعلى الطبق الدقيق؛ ووضع الطبق الدقيق في غطاء أبخرة؛ والسماح بتبخير المذيب في الظروف ‎Yo‏ المحيطة. وتم إخضاع محتويات الطبق الدقيق “ للموجات الصوتية؛ ثم السماح بتبخير المذيب في

م ظروف التبخير البطيءة الموضحة للطبق الدقيق ‎-Y microplate‏ على الطبق الدقيق 4؛ تم اختبار الأحماض في توليفة مع ‎7١‏ ميكرو لتر من المذيب الذي كان ‎ile‏ عن ‎isopropyl ether‏ في كل عين» و ‎acetonitrile‏ في عين أخرى. وثم إخضاع المحتويات على الطبق الدقيق ؛ للموجات الصوتية ثم إخضاعها للتبخير البطيء؛ كما سبق 8 توضيحه. تم فحص أعين الأطباق الدقيقة ١-؛‏ بمجهر ضوئي للوقوف على وجود مواد صلبة. لم تظهر أغلب الأعين على الأطباق الدقيقة ‎4-١‏ أنها تحتوي على أي صورة ملحية صلبة مرشحة قابلة للتطبيق. وتم أيضاً إجراء هذه الملاحظة للأعين المحتوية على قاعدة ‎3a naloxol~O~mPEG;‏ ومذيب ولم يُضف إليها أي ‎counterion‏ حمضي ‎counterion‏ 8611 . وعلى الرغم من ‎«ld‏ ‎٠‏ أضيفت أعداد محدودة من الأعين من أحماض ‎oxalic sl « phosphoric acids‏ و ‎pamoic‏ « وقد بدت المواد الصلبة موجوةً. التجارب باستخدام ‎ethyl acetate « 1-propanol‏ أو 1117/ماء ‎.(V:4)‏ في قنينات صغيرة؛ تمت إذابة زيت قاعدة 021001-0-016 الحرة )+ ‎V+‏ مجم) في ‎١‏ مل من ‎ethyl 6 I-propanol‏ 066 أو ‎[THF‏ ماء (1:5). وتمت إضافة الأيونات العكسية ‎counterion‏ إلى القنينات؛ المقلبة ‎٠‏ بقضبان مغناطيسية عند درجة حرارة الغرفة لمدة أسبوع واحد على الأقل. وتمت ملاحظة القنينات من فترة إلى أخرى وفي حالة ظهور ناتج ترسيب تم أخذ عينات من القنينة وتحليلها بواسطة ‎.XRPD‏ وتم تشغيل اختبارات الملاط في ثلاث مرات على التوالي كما ورد في الجداول ١-؛.‏ في هذه الجداول» فإن "عدم ملاحظة أي ‎"dei‏ يعني أياً من المواد البادئة غير المذابة؛ أو مادة غير بلورية أو محلول رائق؛ 'المحلول الرائق" يعني عدم ملاحظة أي مواد صلبة واجل (غير بلوري ‎"(amorphous ٠‏ يعني ملاحظة مواد صلبة بيضاء في الملاط ‎inal‏ حيث كانت هذه المواد الصلبة

‎١ -‏ - غير بلورية كما حدده ‎XRPD‏ ‏الجدول ؟: نتائج استخدام الحمض: النسبة الأساسية ‎1:١‏ ‏تفاعل تفاعل ‎Ju‏ الصورة الصلبة للأيون العكسي الأيونَ العكسي نفسه. الجدول ©: نتائج استخدام الحمض: النسبة الأساسية ‎7:١‏ ‏ض

‎Pamoicacid |‏ |[00006600 0( الجدول ؛ الحمض: ‎ee]‏ ‏القاعدة ‎Phosphoric acid‏ جل (غير بلوري) ‎Phosphoric acid‏ جل (غير بلوري) (ملح )05( ‎Homies‏ من ‎0١‏ ‎ai‏ ل ‎Fons a‏ )متي ‎1,2-Ethanedisulfonic acid‏ جل غير بلوري (لزوجة ‎Jif‏ من ‎phosphate‏ ( ‎1,2-Ethanedisulfonic acid‏ جل غير متبلّر (لزوجة أقل من ‎phosphate‏ ( كما هو موضح في الجداول ‎EY‏ أغلب القنينات تمت بلورة الحمض ذاته أو لم تكن هناك أي بلورات. في بعض القنينات تكوّن جل. في اثنتين من هذه الحالات؛ ومع ‎D-tartaric acid‏ و ‎1,2-ethanedisulfonic acid‏ » تكرّنت مادة © بلورية ‎sly‏ على الملاحظة بالمجهر الضوئي لكنها أصبحت ‎Alla‏ عند عزلها عن الاختبارات التي كبيرة التدرجات .

— 7 4 — بعد أسبوع واحد تم ترك القنيات بلا ناتج ترسيب كي تتبخر ببطء. لم يلاحَظ طور بلوري؛ غير ذلك الملاحظ مع ‎phosphoric acids‏ . التجارب مع قاعدة +181001-0-710 الحرة. وتمت إذابة ‎naloxol-O—mPEG;‏ في كل من المذيبات؛ ‎V4 ) ¢ [THF jethyl acetate, 1-propanol‏ ( في تركيزات بها ‎٠٠١‏ مجم/مل و5060 © مجم/مل. لم تلاحّظ أي بلورات لمدة © أسابيع عند ‎٠١‏ درجة مئوية. وتمت بعد ذلك معالجة العينات بالموجات الصوتية؛ والتبخير؛ وإضافة مضاد إضابة ووضعها في غرفة ‎Arent‏ دون أي نتائج. وتم أيضاً اختبار الصورةٍ الحرة في ‎hexane 5 toluene ¢ heptane‏ بالسماح بتبخير المذيبات؛ حيث كانت النتيجة هي عدم ملاحظة أي بلورات. قد أشارت نتائج التجارب التي صغيرة التدرجات أن كمية كبيرة؛ بصفة عامة؛ من التوليفات التي بها ‎Vo‏ مذيبات؛ وأيونات عكسية حمضية كامنة وظروف مختلفة تم اختبارها لم تؤدي إلى الحصول على صورة صلبة ‎solid form‏ من ‎naloxol ~0~mPEG;‏ . وقد أشارت مجموعة ضئيلة من الأحماض؛ على الأقل في توليفات معينة؛ إلى أنه يمكن الحصول على صورة ملحية صلبة. وتم اختبار هذه ‎١‏ لأحماض في تجارب كبيرةٌ التدرجات لتقييم قدرتها على تكوين صورة ‎—0-mPEG,‏ ‎naloxol‏ ملحية صلبة. ‎Vo‏ +-؟ تجارب كبيرة التدرجات تم اختبار عدة أحماض؛ بما في ذلك : ‎adipic, decanoic, fumaric, maleic, malonic, methanesulfonic, oxalic, pamoic, phosphoric‏ ‎and toluenesulfoic‏

_ ع ع _— في محاولات كبيرةٍ لإنتاج أملاح ,0-0180- ‎naloxol‏ عند ‎Yo‏ مجم تقريباً في كل حمض. تضمنت المذيبات المستخدمة في هذه التجارب : ‎THF, n-hexanes, cyclohexane, EtOAc, ether, DCM, IPE, acetonitril, MeOH, PrCN,‏ ‎butanol, acetone‏ © وأخلاط مما سبق. في أغلب الأمثلة؛ أدى خليط 081001-0-167 والحمض في مذيب إلى الحصول على محلول راثق . تمثلت بعض الاستثناءات؛ على سبيل المثال ؛ في الحالات التي تتضمنت : ‎L-malic acid or malonic acid and EtOAc, toluene-sulfonic acid and hexanes, and oxalic‏ في ‎ax‏ المذيبات . وتم إخضا 2 المذيبات لعدة ظروف يُقصد منها تقييم إنتا ‎z‏ ناتج ترسيب؛ ‎Yo‏ وستوصف مختصرةً في الفقرات التالية. تم ترشيح محاليل تصادم مشبعة-باردة من خلال مرشّح نيلون مسُمكه ‎١57‏ ميكرو متر في قنينة. وتم بعد ذلك ترك القنينات عند درجة الحرارة المحيطة أو وضعها في ثلاجة. تم إخضاع محاليل التبخير السريع بين إضافات متساوية لتقييم إذابتها . ‎VO‏ وفور وصول الخليط إلى ‎AY)‏ حسب فحص بصري؛ تم ترشيح المحلول من خلال مرشّح نيلون سلمكه 7 ميكرو متر. وثم السماح بتبخير المحلول المرشح عند درجة الحرارة المحيطة في قنينة غير مغطاة. ثم ترشيح محاليل تصادم مشبعة-باردة من خلال مرشّح نيلون سُمكه ‎١7‏ ميكرو متر في قنينات

مج _ حيث لم تكن هناك أي مواد صلبة موجودة؛ أو إذا كانت كمية المواد الصلبة ضئيلةً جداً بما لا يسمح بإجراء تحليل ‎«XRPD‏ ثم وضع القنينة في ثلاجة . بعد التتليج؛ في تلك القنينات التي لم تلاحّظ فيها أي مواد صلبة؛ تم توضع القنيئة في غرفة تجميد. وتم عزل أي مواد صلبة تكوّنت ‎LWT‏ الإجراءات بالترشيح والسماح بتجفيفها قبل إجراء التحليل. © وعلى الرغم من أن نتائج التجارب صغيرة التدرجات قد ألمحث إلى أن : ‎[Jy BY maleic, pamoic, D-tartaric and 1,2-ethanedisulfonic acids‏ ملحية صلبة؛ إلا أنه في التجارب كبيرة التدرجات لم يتم الحصول إلا على زيت مع هذه الأيونات العكسية ‎counterion‏ الحمضية الكامنة؛ أو في ‎Alla‏ وجود أي ناتج ترسيب؛ إذابة ناتج الترسيب أو صهره عند عزله. لم يكن من الممكن قياس ‎XRPD‏ أو التأكيد على التحول إلى صور ملحية خاصة بهذه ‎٠‏ الأيونات العكسية ‎counterion‏ الحمضية الكامنة. تمثلت نتائج تجارب الأملاح كبيرة التدرجات في أنه من بين الأيونات العكسية ‎counterion‏ الحمضية الكامنة المختبرة؛ لم يُعثر إلا على ‎phosphoric acids‏ و ‎oxalic‏ لإنتاج صور صلبة يمكن تمييزها. وتم توجيه الجهود إلى تحديد أمثلة مستحضرات صور ملحي ‎oxalate y phosphate‏ ¢ التي سترد ‎coli‏ مع تمييز كل صورة صلبة ‎solid form‏ يتم إنتاجها. ‎Vo‏ 1-¥ تحضير وتمييز صور ‎naloxol-O~mPEG;‏ الصلبة توفر الأمثلة التالية أمثلة لتحضير وبيان خواص صور ملحي ‎oxalate 5 phosphate‏ ل ‎~mPEG;‏ ‎naloxol =O‏ . ‎naloxol-O—phosphate MPEG 5)ga) —¥—1‏ الملحية الصلبة

تم الحصول على صورة ‎naloxol=O—phosphate mPEG;‏ ملحية صلبة واحدة باستخدام الإجراءات التالية. طريقة ‎heptane] toluene‏ . وتم تشكيل ملح في خليط ‎heptane s toluene‏ بإضافة ‎J Ao‏ وزن/وزن ‎(ile)‏ من ‎Aes phosphoric acids‏ متكافئة مع الصورة الحرة عند ‎٠١‏ درجة ‎Asia‏

‎٠‏ وبهذه الطريقة؛ كانت البلورات صغيرةً وكان زمن الترشيح ‎Ssh‏ تعذرت موازنة إجراء إضافة المذيب وتركيبة ‎toluene‏ إلى ‎heptane‏ . في بعض التجارب تكوّن زيت. طريقة ‎MTBE/ ethanol‏ في عدد من المستحضرات المنفصلة؛ تمت إذابة ‎naloxol~O—mPEG;‏ في ‎MTBE 5 ethanol‏ ثم إضافة حمض ‎phosphoric acids‏ مذاب في 8 إليه. وتمت ترك المحاليل ‎Am‏ والتي أدت

‎٠‏ في بعض المستحضرات؛ إلى الحصول على بعض ملح ‎phosphate‏ البلوري. في المستحضرات الأخرى تكوّن زيت؛ ربما نتيجةً لإضافة محلول ‎phosphoric acids‏ بسرعة جداً. باستخدام البلورات من تلك المستحضرات في صورة بذور؛ تم تنفيذ الخطوات التالية لتحضير ملح ‎phosphate‏ ‎naloxol-O—mPEG;‏ البلوري:

‎Aan ٠١ ‏عند‎ (Ja ‏(؟‎ ethanol ‏جرام) في ¥ من الأحجام النسبية‎ ١( Ha ‏تمت إذابة قاعدة‎ )١( Vo ‏تم تحضير‎ (V) ‏إلى المحلول؛‎ MTBE ‏مل) من‎ A) ‏أحجام نسبية‎ A ‏تمت إضافة‎ )7( tigi ‏ونن/‎ # 99( phosphoric acids ‏مكافئ من‎ ٠١ ‏بإذابة‎ phosphoric acids ‏محلول حمض‎ phosphoric sla ‏مل)؛ )£( تمت إضافة 77 من‎ ٠١( MTBE ‏أحجام نسبية‎ ٠١ ‏وزن) في‎ ‏درجة‎ ٠١ ‏دقيقة عند‎ ٠١ ‏حجم نسبي) إلى الصورة الحرة من المحلول على مدار‎ ,7( acids

- ogy ‏دقيقة على الأقل؛‎ Ye sad ‏وزن/ وزن) وترك المحلول ليستقر‎ 7 ١( ‏مثوية؛ (5) تمت إضافة بذور‎ ٠١ ‏تم تبريد المحلول إلى‎ (V) ‏تمت إضافة محلول الحمض المتبقي على مدار © ساعات؛‎ (1) ‏ثم‎ (A) ‏ساعة على الأقل؛‎ ١١ ‏درجة مئوية خلال ساعتين» وحفظها عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ ‏أحجام نسبية والتجفيف تحت‎ ٠١ MTBE ‏رشيح الملاط؛ )3( تم غسل المادة الصلبة باستخدام‎ ‏لتر باستخدام‎ ٠١ ‏وتم تدريج تلك الطريقة إلى‎ .74980 Aland) ‏درجة متوية. بلغت‎ ٠١ ‏التفريغ عند‎ © ‏مما أدى إلى الحصول على ناتج 36 تمييز الحالة‎ naloxol=0-mPEG; ‏من‎ aya £1 + ‏ولم يلاحّظ سوى تعديل‎ ٠:١ ‏يكون عبارةً عن ملح‎ . naloxol ~O—phosphate MPEG, ‏الصلبة‎ ‏وتم بيان نمط بيانات‎ .)١ ‏(الشكل‎ XRPD ‏كما يوضحه‎ Sag ‏بلورة واحدة فقط. تكون بلورة الملح‎ .5# ‏في الجدول‎ XRPD

Yo

- $A - naloxol~O~phosphate MPEG; ‏لملح‎ XRP ‏الجدول 0: قيم‎

Te] ‏تتا‎ ‎Cl el ay alr el ewe

وكما يحدده ‎(DSC‏ بلغت درجة بدء انصهار ملح ‎٠١,7 naloxol-O—-phosphate mPEG,‏ درجة ‎di‏ وبلغت حرارة الدمج 7,7 جول/جم ؛ على الرغم من اتساع الذروة. أظهر منحى تساوي الحرارة الناتج عن ‎DVS‏ امتصاصاً مستمراً (أسّياً للرطوبة من البداية. وقد كان منحنى المج قريباً من منحنى الامتصاص (بدون تخلف) ‎٠‏ وقد أظهر الفحعحص المجهري بمسح ‎J‏ لإلكترونات أن المادة © الصلبة ‎calli‏ من إبر متراكمة صغيرة. عند التحليل بواسطة ‎(NMR‏ لوحظ أن الإزاحات الكيميائية داخل أطياف المحلول 1008-11 كانت متوافقة مع صور الملح. وقد أشار ‎NMR‏ البروتوني مع معيار داخلي (فورمات صوديوم) إلى أن ملح ‎phosphate!‏ يكون عبارةً عن ملح مونو ‎phosphate—‏ غير مذاب ‎.)١:١(‏ فيما يلي ملخص تخصيصات ‎NMR‏ لملح ‎٠ naloxol ~O—phosphate MPEG;‏ ‎JHNMR | ٠‏ جزء في المليون (التعددية؛ عدد ‎oH‏ ثوابت اقتران في ‎Hz‏ إن أمكن) : ‎(m, 1H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.73 (dd, 1H, 4, 14), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.48 (dt, 1H, 5,‏ 1.34 ‎(dt, 1H, 4, 13), 3.08 (dd, 1H, 7, 20), 3.22 (dd, 1H, 5, 13), 3.35 (s, 3H), 3.38 (d,‏ 2.89 ,)14 ‎1H, 20), 3.50-3.90 (m, 31 H), 4.01 (m, 1H), 4.91 (d, 1H, 5), 5.60 (d, 1H, 10), 5.61 (d,‏ ‎1H, 17), 5.87 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, 8), 6.82 (d, 1H, 8).‏ ‎PCNMR ٠‏ جزء في المليون: ‎Bc NMR, ppm: 20.1, 23.0, 27.2, 29.1, 45.3, 45.8. 55.7, 58.0, 62.4, 69.1, 69.4, 69.51-‏ ‎(multiple of signals), 69.6, 69.8, 70.5, 70.9, 74. 1,87.2, 118.3, 119.6, 122.3, 125.8,‏ 69.54 .145.3 ,137.7 ,129.2 ,126.2

دوه ا ١7-؟-؟‏ صور أملاح ‎naloxol —O—oxalate Solid mPEG,‏ تصف الأمثلة التالية تحضير وخصائص صور أملاح معاطم ‎naloxol —O—oxalate‏ . الصورة ‎8A‏ التجارب التي كبيرة التدرجات؛ والتي تم تلخيصها في الجزء ‎٠‏ أعلاه؛ لوحظ أن توليفة ‎EtOAc 5 oxalic acid‏ قد أدت إلى الحصول على مادة صلبة بيضاء ظهرت مسترطبة © تميعت فور الترشيح. وتم وبنجاح عزل المادة الصلبة عند ترشيحها تحت نيتروجين جاف وتمييزها بواسطة ‎XRPD‏ كما ورد في الشكل ‎.١‏ وقد أطلق على هذه الصورة "الصورة م" لملح ‎oxalate‏ ‏ب6ط-0- ‎naloxol‏ . الصورة 8. في التجارب التي كبيرة التدرجات؛ والتي تم تلخيصها في الجزء ‎٠‏ أعلاه؛ لوحظ أن توليفة ‎oxalic acid‏ مع 8 أو مع 08 قد أدت إلى الحصول على مادة صلبة. وتم تكرار هذه ‎٠‏ الملاحظات عند زيادة مقياس الرسم من الكميات التي بلغت ‎Fo‏ مجم والمستخدمة مسبقاً (انظر الجزء ‎cr‏ أعلاه) إلى الكميات المشار إليها في الجدول +. وقد أكد تحليل ‎XRPD‏ وتحليل آخر؛ سيرد شرحه أدناه؛ على أن الصورة الصلبة ل +081001-0-016 المصنوعة من التوليفات الواردة بالجدول + كانت في صورة؛ يُطلق عليها "الصورة 8؛ التي تختلف عن الصورة ‎A‏ الناتجة عن توليفة ‎oxalic acid‏ وعذ0ا2. ‎٠‏ الجدول 11 إنتاج الصورة 13 من ملح ‎naloxol oxalate~mPEG7-0‏ في الحالة الصلبة ‎pr‏ ‎IPE‏ ‎re os‏ ‎foci ov |‏

‎oy —‏ - باستخدام كميات صغيرة من الصورة ‎B‏ من ملح ‎naloxol oxalate—mPEG7-O‏ من المستحضرات مثل تلك الموصوفة باختصار في الجدول ‎١‏ للبذورء تم إنتاج الصورة 3 باتباع تلك الخطوات : )1( قم بإذابة القاعدة الحرة ‎١(‏ جرام) في 7 من الأحجام النسبية ‎(da Y) ethanol‏ عند ‎7١‏ درجة مئوية؛ ‎(Y) ©‏ قم بإضافة ‎A‏ أحجام نسبية ‎MTBE (Ja A)‏ إلى المحلول؛ )7 قم بإذابة ‎٠,0٠‏ مكافثات من ‎A) oxalic acid‏ 4 ) في ‎Yo‏ أحجام نسبية ‎V+) MTBE‏ مل)؛ (©) قم بإضافة ‎٠١‏ 7 من محلول ‎oxalic acid‏ إلى الصورةٍ الحرة من المحلول على مدار ‎٠١-0٠‏ ‏دقيقة عند ‎٠١‏ درجة مئوية ‎pan V0)‏ نسبي)؛ )0( إضافة ‎١ «ysis‏ 7# وزن/ وزن والانتظار لمدة ‎Yo‏ دقيقة على الأقل؛ )0( قم ببدء إضافة ‎Vo‏ محلول الحمض ‎RE‏ على مدار ساعتين 5 )1( بعد التعتيق الإضافي لمدة ساعتين على الأقل « قم بترشيح ‎(V) ¢ filtering the slurry Jl‏ غسله باستخدام ‎٠١ (MTBE‏ أحجام نسبية؛ ‎(A)‏ تجفيفه عند التفريغ وعند ‎Yo‏ درجة مئوية. باستخدام نفس الطريقة؛ مرتفعة النسب؛ تم إنتاج الصورة ‎B‏ بحصيلة 797 »مع تكوين ‎50٠0‏ جرام من ملح ‎oxalate‏ . ‎Vo‏ في مثال ‎AT‏ تم إنتاج الصورة ‎B‏ باتباع الخطوات : )1( قم بإذابة الصورة الحرة )£00 جرام) في ¥ من الأحجام النسبية لل ‎(de A+ +) acetonitrile‏ و١,©‏ مكافئات ‎(Ja YY, TF)‏ ماء عند ‎٠١‏ درجة مثوية؛ ‎(Y )‏ قم بإذابة ‎٠,١١‏ مكافئات ) 8,7 جرام) من ‎A) oxalic acid‏ 3 %( في ‎١١‏ أحجام نسبية

‎Y —‏ © ‎(Jo £611)‏ من ‎ethyl acetate‏ ¢ (7) قم بإضافة 7 من محلول ‎oxalic acid‏ إلى الصورة الحرة من المحلول خلال ‎Ye‏ دقيقة عند ‎٠١‏ درجة مثوية؛ (؟) قم بإضافة ‎١ esd‏ 7 وزن/ وزن والانتظار لمدة ‎Ya‏ دقيقة على الأقل؛ © 0( قد ‎cay‏ إضافة ل ‎١‏ ش المتيةٌ مدار ساعتين عند ‎sie day ٠١‏ )7( : ٍ ر ساعتين رجة مئوية؛ )1( قم بالتبريد إلى ‎٠١‏ درجة مثوية على مدار ساعة واحدة ‎(V)‏ بعد التعتيق الإضافي لمدة ساعة واحدة على الأقل؛ قم بترشيح الملاط ‎filtering the slurry‏ ¢ ‎(A)‏ قم غسله باستخدام خليط من 80661001001 ‎V)‏ حجم نسبي + £4 ‎ethyl acetate s (Je‏ )0,© حجم نسبي 7 ‎(Je‏ عند ‎٠١‏ درجة مثوية؛ ) 9 قم بغسله ‎ot‏ مأ حجم نسبي ) ‎١٠١١‏ مل) من ‎ethyl acetate)‏ عند ‎٠١‏ درجة مثوية؛ ‎)٠١(‏ قم بتجفيفه عند التفريغ £0 درجة مئوية. كانت بلورية الملح ‎ana‏ كما وضحها ‎XRPD‏ (الشكل "). وتم تقديم نمط ‎XRPD lily‏ للصورة ‎B‏ ‏في الجدول 7. الجدول 7: ‎af‏ 0 708 للصورة ‎B‏ من ملح ‎oxalate naloxol-mPEG7-0‏ الكثافة النسبية؛ 7[

- ov — we We wre [wl o> Ey ar ow | ex AY va we ve Twa lm |e ve TT We wl eo Tee [wer] we ‏اط‎ aa ve Tem ame eT aT ae

Te TT en TT ae we va vee

Im | ev NAY veer wl oe WY wav wl eo ve | ‏كت‎ ‏ماصة للحرارة عند 97,8 درجة مثوية‎ sala ‏ذروةً‎ DSC ‏بواسطة‎ B ‏أوضح التحليل الإضافي للصورة‎ ‏جول/جم) ¢ حيث ثم التأكيد عليها في صورة مصهورةٌ بواسطة الفحص المجهري في‎ 1ر١‎ AH ‏(بلغ‎

— ¢ 0 -— المرحلة الساخنة. أظهر امتصاص الرطوبة بواسطة ‎DVS‏ امتصاصاً ‎Lala‏ يقل عن 770 من الرطوبة النسبية ‎relative humidity‏ . وفوق 770 1ل8 كان هناك امتصاص للرطوبة مما أشار إلى التميّع. يوجد ‎Calas‏ أثناء الامتصاص. ° أوضح التحليل الوزني الحراري فقد وزني طفيف )44,74( يصل إلى 90 درجة مثوية. تشير صورة الفحص المجهري بمسح الإلكترونات إلى أن المادة المعزولة تألفت تراكمات من الأطباق الرقيقة صغيرة البلورات. عند التحليل بواسطة ‎(NMR‏ لوحظ أن الإزاحات الكيميائية داخل أطياف المحلول 1008-11 كانت متوافقةً مع صور الملح . وقد أشار ‎NMR‏ البروتوني مع معيار داخلي (فورمات صوديوم) إلى أن

NMR ‏تخصيصات‎ jails ‏يلي‎ Lad .):١( ‏غير مذاب‎ mono-oxalate ‏الصورة 3 تكون ملح‎ ٠ . naloxol ~O~oxalate mPEG; ‏لملح‎ ‎: ‏إن أمكن)‎ Hz ‏ثوابت اقتران في‎ (H axe ‏جزء في المليون (التعددية؛‎ "HNMR 1.35 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.74 (dd, 1H, 4, 14), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.49 (dt, 1H, 5, 14), 2.90 (dt, 1H, 4, 13), 3.09 (dd, 1H, 7, 20), 3.23 (dd, 1H, 5, 13), 3.36 (s, 3H), 3.39 (d, 1H, 29), 3.51-3.90 (m, 31 H), 4.01 (m, 1H), 4.92 (d, 1H, 5), 5.60 (d, 1H, 10), 5.61 (d, 1H, 17), 5.88 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, 8), 6.83 (d, 1H, 8).

C NMR, ppm: 20.0, 23.0, 27.2, 29.1, 45.3, 45.8. 55.7, 58.0, 62.4, 69.1, 69.4, 69.5-69.5

(multiple of signals), 69.6, 69.8, 70.5, 70.9, 74.1, 87.2, 118.3, 119.6, 122.3, 125.8, 126.2, 129.2, 137.7, 145.3, 165.8.

£1 دراسات الثبات على الصورة ‎B‏ من ملح ‎naloxol oxalate~mPEG7-O‏

تم تقييم ثبات الصورة ‎B‏ من ملح ‎naloxol oxalate~mPEG;-O‏ في ظل ظروف تخزين مختلفة عن © طريق تخزين عينات مستقلة عند درجة حرارة تتراوح من © درجة مئوية إلى ‎٠١‏ درجة مئوية؛ مع

تغيير الرطوبة النسبية ‎relative humidity‏ ؛ لمدة ‎١‏ أو ؛ أسابيع؛ باستخدام زجاجات غير مغطاة

بدون إضافة مضادات أكسدة ‎٠ antioxidants‏

وبعد التخزين ¢ ثم فحص العينات بصرياً ¢ وتحليل صورة حالتها الصلبة بواسطة ‎«XRPD‏ ثم تحليلها

كيميائياً عن طريق كروماتوجراف غازي ترادفي/قياس طيف الكتلة (عينات بادئة) أو كروماتوجراف ‎٠‏ سائل/قياس طيف الكتلة ‎JS)‏ العينات الأخرى) للشوائب بما في ذلك ‎glycidaldehyde‏ ؛ كما هو

مختصر في الجدول ‎٠ A‏

ففي الجدول ‎A‏ تم بيان تركيزات ‎glycidaldehyde‏ » وناتج تحلل الأكسيدي لقاعدة ‎~O-mPEGy‏

‎naloxol‏ الحرة؛ في أجزاء بالمليون ‎en)‏ في المليون).

_— ب" م الجدول ‎tA‏ ‏ثبات الصورة ‎B‏ من ملح ‎naloxol oxalate~mPEG7-0‏ بالمقارنة بقاعدة ‎naloxol=O—mPEG;‏ ‏الحرة ‏الشوائب ‎glycidaldehyde‏ ‏الحالة؛ الفترةٍ الزمنية الشكل ‎XRPD‏ إ: (مساحة 7( (جزء في المليون) ‎ee‏ اد مج صغر ‎od‏ ‏©؟ درجة مئوية ‎I RH 71٠0‏ رجة ‎Ae‏ مسحوق ابيض ‎yor‏ الصورة 18 ‎١‏ <ه ‎Yo‏ درجة مئوية 710 ‎RH‏ ق ‎al‏ ‏رجة مثوية؛ مسحوق ابيض 1 الصورة 13 ‎١‏ <ه ¢ أسابيع ‎٠‏ درجة مئوية؛ 75 ‎(RH‏ | سائل أصفر باهت ‎(Ad gla <<)‏ ¢ صفر . + ٍ ‎١‏ (سائل) ‎o>‏ ‏أسبوعان ‎٠‏ درجة مئوية؛ 7975 ‎(RH‏ | سائل ‎heal‏ باهت ل مثويةه؛ ‘ صفر 1 (سائل) ذه ¢ أسابيع ض ‎ee‏ اد ‎Srl] id pm ire‏ اس نقد

اله - ‎alas‏ النتائج في الجدول ‎A‏ أنه عند رطوبة نسبية عالية (7975 ‎(RH‏ يتم إسالة الملح؛ الأمر الذي يتوافق مع تحليل ‎DVS‏ للصورة 3 (انظر القسم الفرعي ١-3؟-7؛‏ أعلاه)؛ وقد يكون ذلك ناتجاً عن امتصاص الرطوبة. لم تُلاحَظ زيادة الشوائب المرتبطة بالملح. على النقيض من الصورة الحرة التي يزيد بها تركيز ‎glycidaldehyde‏ من ‎٠,6‏ جزء في المليون إلى 446000 جزء في المليون عند التخزين عند £4 درجة مثئوية؛ يكون ‎Jil glycidaldehyde‏ من * جزء في المليون في كل عينات الملح. لم ‎BO‏ أي تغير على صورة الحالة الصلبة بمرور الزمن بالنسبة لأي من عينات المسحوق. 0-1 أمثلة للصيغ الصيدلانية فيما يلي صيغ صيدلانية توقعية تشتمل على الصورة ‎B‏ من ملح ‎naloxol oxalate~mPEG7-O‏ ‎٠‏ الصلب لإعطائها عبر الفم. مثال لصيغة كبسولة لإعطائها عبر الفم. يتم خلط مكونات ‎Vo‏ مجم من الصورة ‎B‏ من ملح ‎oxalate naloxol-mPEG;-O‏ ¢ © مجم 1861086 ¢ ‎٠٠0‏ مجم نشاء ؟ مجم تالك و١٠‏ مجم ‎magnesium stearate‏ ؛ بكمية مناسبة؛ وملئها في كبسولة جيلاتين وفقاً لطريقة تحضير تقليدية للكبسولات معروفة لأولئك المتمرسين في المجال لتكوين الكبسولة. من المعتقد أن يتوقع أولئك المتمرسون في المجال التعديلات والاختلافات التي ‎Di‏ على مادة ‎Vo‏ الموضوع المذكور في الأمثلة التوضيحية أعلاه. ‎Balin‏ أي من تلك القيود فقط كما هي في عناصر الحماية المرفقة بأي اختراع مطلوب حمايته. أرجت هنا جميع المنشورات بما في ذلك الكتب؛ وبراءات الاختراع» وطلبات براءات الاختراع وطلبات براءات الاختراع المنشورة المستشتهد بها هنا ضمن مراجع هذه الوثيقة لجميع الأغراض.

Claims (1)

1. مه - عناصر الحمابة ‎١‏ )= ملح ‎oxalate‏ بلوري ‎٠. naloxol = mPEG7-O J crystalline oxalate‏ ‎١‏ ؟- طريقة لإنتاج ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎polyethlyene glycol - naloxol‏ ¢ حيث يشتمل الملح على أنوا 2 أيونية من ‎oxalic acid 5 naloxol = mPEG;-O‏ بالصيغة: ‎SCH‏ ‎o pH‏ 16 ‎v‏ 28 ا ‎2h‏ ‏ول مدر )قا 0 ‎wl‏ ‏؛ تشتمل الطريقة على: هه إذابة قاعدة ‎naloxol = MPEG;-O‏ الحرة في ‎acetonitril‏ ¢ 1 إضافة ماء إلى محلول ‎naloxol= mPEG;-0‏ المذاب؛ ‎V‏ إضافة ‎oxalic acid‏ في ‎ethyl acetate‏ إلى ‎naloxol - mPEG7-O‏ المذاب على مدار ساعتين على ‎A‏ الأقل لإنتاج ملاط ‎slurry‏ ¢ و 4 ترشيح الملاط ‎filtering the slurry‏ للحصول على ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-polyethlyene‏ ‎glycol ٠‏ صورة صلبة. ‎١‏ *- طريقة لإنتاج ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎Cus ¢ polyethlyene glycol - naloxol‏ يشتمل الملح " على أنوا 2 أيونية من ‎oxalic acid 5 naloxol~ mPEG,-O‏ بالصيغة:

   — 9 0 — رذابا ‎nol, + oH‏ ‎MN . {‏ ‎d ©‏ | = ‎HO Y‏ 7 يتتسل فراعم ‎rd 0 of‏ ¢ تشتمل الطريقة على: © إذابة ‎naloxol- mPEG7-0 sac‏ )»5 في ‎ethanol‏ ¢ 4 إضافة ‎methyl t-butyl ether‏ إلى محلول ‎naloxol- mPEG7-O‏ المذاب؛ ‎v‏ إضافة ‎oxalic acid‏ في ‎methyl t-butyl ether‏ إلى ‎naloxol - mPEG7-O‏ المذاب على مدار ‎A‏ ساعتين على الأقل لإنتاج ملاط؛ و 4 ترشيح الملاط ‎filtering the slurry‏ للحصول على ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-polyethlyene‏ ‎glycol ٠‏ صورة صلبة. ‎١‏ 4- ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎Cus ¢ polyethlyene glycol - naloxol‏ يكون لمترافق ‎naloxol-‏ ‎polyethlyene glycol Y‏ الصيغة: وما بل ‎N‏ ‎(eh‏ ‎Hd 0" of oHon0)-cHy‏ ‎١‏ *#- ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-polyethlyene glycol‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎of‏ حيث يكون " الملح في صورة بلورية نقية.

   1.0 - )= ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-polyethlyene glycol‏ وفقاً لعنصر الحماية 5؛ حيث تظهر ‎ Y‏ الصورة البلورية قيم ‎(A)‏ الذروة ‎d‏ (أنجستروم) لحيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ في المسحوق في ‎pall‏ ‏5 تشتمل على ‎ayy‏ 4 عاك ¢1,7 مر أرق ارم )0 لل كاف 67,90 أارا؛ ؛ ‎FEY SFY‏ ‎١‏ 7- ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎as, naloxol-polyethlyene glycol‏ لعنصر الحماية 7؛ حيث تشتمل " قيم(ه) الذروة ‎d‏ (أنجستروم) لحيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ في المسحوق على 17,7 15,0 ‎LY‏ ‏6ر؛ ‎GAY GAY‏ حرا را بلا 1,1 ١ر١‏ ؟ ‎oY‏ 01 0,8 ارد )0 11 لف ؛ ماك للا ملل 4168 1؛ ١!؛‏ حكد رك مت لخ لغ تل ‎TF‏ ‏م ‎Foe) SEF EF YA er EY‏ ‎=A ١‏ ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-polyethlyene glycol‏ وفقاً لعنصر الحماية © حيث تظهر " الصورة البلورية الصورة ‎B‏ لذرى الزاوية 07 لحيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ في المسحوق عند ‎Y‏ (الدرجات): ار 646 ‎VE VY 4 VY To‏ )10,1 ركنا كرا ‎OLA‏ ‏¢ لا 00 ‎YO, 995 6VE,0F «YY, AY YY,‏ ‎١‏ 4- ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎a, naloxol-polyethlyene glycol‏ لعنصر الحماية © حيث لا يقل تقاؤه عن ‎79٠0‏

   ‎-٠١ ١‏ ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-polyethlyene glycol‏ وفقاً لعنصر الحماية 0 حيث يظهر " الملح 3450 واحدة ماصة للحرارة على القياس الحراري بالمسح التفاضلي تتراوح بين درجة حرارة الغرفة "و١9٠١‏ درجة ‎gfe‏ حيث تتراوح أقصى ‎Ad‏ حرارية واحدة بين ‎9١‏ درجة مئوية إلى 94 درجة مئوية. ¢

   ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على ملح ‎oxalate‏ من مترافق ‎naloxol-polyethlyene glycol‏ وفقاً " لعنصر الحماية © وسواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً.

   ‎١‏ ؟١-‏ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ والتي تصاغ لإعطائها لخاضع عبر الفم.

   ‎IF)‏ ملح فوسفات بلوري ‎crystalline phosphate‏ من ‎Cua naloxol - mPEG7-O‏ تبلغ القيم " 8000 له من (بالأنجستريم) ‎VY) 7٠٠‏ حك درت ارد مر ‎VIVO 5 EVAN LEY E‏