UA112847C2 - ОКСАЛАТНА СІЛЬ КОН'ЮГАТА mPEG7-O-НАЛОКСОЛУ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЇЇ ОТРИМАННЯ (ВАРІАНТИ) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ - Google Patents

ОКСАЛАТНА СІЛЬ КОН'ЮГАТА mPEG7-O-НАЛОКСОЛУ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЇЇ ОТРИМАННЯ (ВАРІАНТИ) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ Download PDF

Info

Publication number
UA112847C2
UA112847C2 UAA201303320A UAA201303320A UA112847C2 UA 112847 C2 UA112847 C2 UA 112847C2 UA A201303320 A UAA201303320 A UA A201303320A UA A201303320 A UAA201303320 A UA A201303320A UA 112847 C2 UA112847 C2 UA 112847C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
naloxol
salt
oxalate salt
polyethylene glycol
tpes7
Prior art date
Application number
UAA201303320A
Other languages
English (en)
Inventor
Бенґт Леонард Аслунд
Карл-Йоган АУРЕЛЛ
Мартін Ханз Бохлін
Тесфай Себхату
Бо Інґвар Ймен
Ерік Томас Хелі
Девід Річард Йенсен
Девід Томас Йонайтіс
Стівен Перент
Original Assignee
Астразенека Аб
Нектар Терапеутікс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45893441&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA112847(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб, Нектар Терапеутікс filed Critical Астразенека Аб
Publication of UA112847C2 publication Critical patent/UA112847C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Compression Or Coding Systems Of Tv Signals (AREA)

Abstract

Запропоновано кон'югати налоксол-поліетиленгліколю формули:у формах оксалатної або фосфатної солі, охоплюючи кристалічні форми. Також запропоновано способи отримання форм солей та фармацевтичних композицій, які містять форми солей.

Description

тЕСН,
Н
-
МУ
; я но -(снсн,о--сН, у формах оксалатної або фосфатної солі, охоплюючи кристалічні форми. Також запропоновано способи отримання форм солей та фармацевтичних композицій, які містять форми солей.
Ця заявка стверджує перевагу пріоритету до Ш.5. Ргомізіопа! Раїепі Арріїсайоп 5ег. Мо. 61/388,501, зареєстровано - вересень 30, 2010, яка охоплена тут посиланням.
Кон'югати налоксол-поліетиленгліколю запропоновано тут у формах твердої солі фосфату та оксалату. Також тут запропоновано способи отримання форм солі та фармацевтичних композицій, які містять форми солі.
Ефективне лікування болю часто потребує застосування опіоїдних анальгетиків. Однак, окрім бажаної аналгетичної дії застосування опіоїдного анальгетику може супроводжуватися певними небажаними побічними діями, як-то, між іншим, дисфункція кишечнику, нудота, запор.
Такі побічні дії можуть обумовлюватися опіоїдними рецепторами поза центральної нервової системи, переважно в шлунково-кишковому тракті. Клінічні та доклінічні дослідження обгрунтовують застосування тРЕС;-О-налоксолу, кон'югату опіоїдного антагоністу налоксолу та поліетиленгліколю для протидії небажаній побічній дії, асоційованій із застосуванням опіоїдних анальгетиків. При пероральному застосуванні до пацієнта тРЕС;-О-налоксол не перетинає значною мірою гематомозковий бар'єр до центральної нервової системи, та має мінімальний вплив на індуковану опіоїдом аналгезію. Дивись, наприклад, МО 2005/058367; МО 2008/057579; Мебрвзіег евї а!., "ЧКТВ8-118 Бідпітісапну ВНемегзев5 Оріоіїа-Іпдисейд Сопвіїрайоп", Ровіег 39, 201п ААРМ Апппаї Сіїпіса! Мееїїіпд (Рпоєпіх, А7), Осіобег 10, 2009.
Щоб увести кандидата до ліків, як-то тРЕС;-О-налоксол до життєздатного фармацевтичного продукту, важливо розуміти, чи має кандидат до ліків поліморфні форми, а також відносну стабільність та взаємні перетворення цих форм в умовах подібних тим, які виникають після широкого виробництва продукції, транспортування, зберігання та приготування перед застосуванням. Тверді форми речовини ліків часто є бажаними для зручності в розробці рецептури продукту ліків. До цього часу не отримували доступну тверду форму речовини ліків тРЕСУ-О-налоксолу, яку виробляли та виділяли як олію у формі вільної основи. Часто не є очевидним, як це зробити. Наприклад, кількість фармацевтичних продуктів, які Є оксалатними солями, обмежено. Не спостерігали форму вільної основи тРЕС7-О-налоксолу з утворенням кристалічної фази навіть при охолодженні до -60 "С, та спостерігали існування у вигляді скла з температурою переходу, приблизно, -45 "С. Крім того, тРЕС;-О-налоксол у формі вільної основи може піддаватися окиснювальному розкладу на повітрі. Для запобігання розкладу вільної основи її, наприклад, слід зберігати під інертним газом. Однак, тверда форма тРЕс7-О- налоксолу є одною із кращих, бо є стабільною при втриманні на повітрі, якщо це бажано.
Згідно з одним аспектом тут запропоновано тверду форму солі тРЕС7-О-налоксолу.
Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано способи отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю, солі, яка містить іонні групи тРЕС7-О-налоксолу та щавлевої кислоти. Формули тРЕС7-О-налоксолу та щавлевої кислоти є наступними: 0 но о о 4 , н
КИ т но о о-снасньо-) "Сн
У певному втіленні запропоновано способи, які полягають у наступному: розчинення вільної основи тРЕС7-О-налоксолу в етанолі; додавання метил-т-бутил-етеру до розчину тРЕС7-О- налоксолу; додавання щавлевої кислоти в метил-т-бутил-етері до розчиненого тРЕС7-О- налоксолу протягом періоду, принаймні, 2 год. для отримання кашки; та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю у твердій формі.
У певному втіленні запропоновано способи, які полягають у наступному: розчинення вільної основи тРЕС7-О-налоксолу в ацетонітрилі; додавання води до розчину тРЕС7-О-налоксолу; додавання щавлевої кислоти в етилацетаті до розчиненого тРЕФС7-О-налоксолу протягом періоду, принаймні, 2 год. для отримання кашки; та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю у твердій формі.
У деяких втіленнях тверда форма солі тРЕС7-О-налоксолу є кристалічною формою.
У певних втіленнях запропонована тут тверда кристалічна сіль є суттєво чистою, маючи чистоту, принаймні, приблизно, 80 95, принаймні, приблизно, 85 95, принаймні, приблизно, 90 95,
принаймні, приблизно, 9295, принаймні, приблизно, 9595, принаймні, приблизно, 96 95, принаймні, приблизно, 97 95, принаймні, приблизно, 98 95, або, принаймні, приблизно, 99 9.
У певних втіленнях твердою формою солі тРЕС7-О-налоксолу є фосфатна сіль.
В інших втіленнях твердою формою солі тРЕС7-О-налоксолу є оксалатна сіль. Наприклад, у деяких утіленнях запропонованої тут твердої оксалатної форми солі, тверда оксалатна форма солі тРЕФС7-О-налоксолу є у формі А, як описано тут. Ще один наступний приклад, у деяких утіленнях запропонованої тут твердої оксалатної форми солі тверда оксалатна форма солі тРЕСТ-О-налоксолу є у формі В, як описано тут.
Крім того, в інших втіленнях запропоновано оксалатну сіль тРЕС7-О-налоксолу у твердій формі, отриману згідно з описаними тут способами.
Крім того, в інших втіленнях запропоновано дигідрогенфосфатну сіль тРЕС7-О-налоксолу у твердій формі, отриману згідно з описаними тут способами.
У певних втіленнях отриманої тут твердої оксалатної солі тРЕС7-О-налоксолу форми В форма солі демонструє одиничний ендотермічний пік на диференційній сканувальній калориметрії між кімнатною температурою та, приблизно, 150 "С. Одиничний ендотермічний пік може виникати, наприклад, приблизно, при 91-94. Наприклад, у деяких утіленнях ендотермічний пік, приблизно, є при 92 "С, приблизно, 92,5 "С, або приблизно, 93 "С.
Крім того, в інших втіленнях твердої оксалатної солі тРЕС7-О-налоксолу форма А має діаграму ХКРО як на фіг. 2.
Крім того, в інших втіленнях твердої оксалатної солі тРЕС7-О-налоксолу форма В має діаграму ХКРО як на фіг. 3.
Крім того, в інших втіленнях твердої дигідрогенфосфатної солі тРЕС7-О-налоксолу вона має діаграму ХКРО як на фіг. 1.
Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано фармацевтичні композиції, які містять тверду форму солі тРЕС7-О-налоксолу та фармацевтично прийнятний наповнювач. У деяких втіленнях запропоновані тут фармацевтичні композиції скомпоновано для перорального застосування до суб'єкта у твердій формі.
На фігурі 1 показано дифрактограму рентгенівської дифракції на порошку (ХКРО) кристалічної дигідрогенфосфатної солі пРЕС7-О-налоксолу.
Зо На фігурі 2 показано дифрактограму ХЕРО кристалічної оксалатної солі тРЕС7-О-налоксолу форми А.
На фігурі З показано дифрактограму ХЕРО кристалічної оксалатної солі тпРЕС7-О-налоксолу форми В.
Тут запропоновано тверді форми солі тРЕФС7-О-налоксолу, охоплюючи, наприклад, фосфатну та ооксалатну форми солі. Існує обмежена кількість оксалатних солей як фармацевтичних продуктів. Також запропоновано способи отримання твердої форми солі тРЕСІ-О-налоксолу. Тверді форми солі охоплюють, наприклад, суттєво чисті кристалічні форми. Певні запропоновані тут способи отримання тРЕС7-О-налоксолу можна пристосувати до великомасштабного виробництва продукції оксалатної солі тРЕС7-О-налоксолу в кристалічній формі. Як показано в наступних прикладах, наприклад, щодо твердої форми оксалатної солі, тверді форми солі тРЕС;-О-налоксолу можуть бути стабільними та можуть утворювати мало, або не утворювати продукту окислювального розпаду в умовах, де продукт окислювального розпаду генерує вільна основа тРЕС7-О-налоксолу. Створення солі генерує чистіший продукт, який є суттєво вільним від інших хімічних сполук. Намагання вихідної кристалізації не давали чистого продукту, та раніше численні способи досягнення успішного результату були невдалими. Крім того, випробовували різні кислоти перед досягненням успіху із щавлевою та фосфатною кислотами для отримання відповідних солей. Крім того, уважають, що оксалатна сіль підвищить вірогідність успіху щодо намірів виробництва. Тут також запропоновано фармацевтичні композиції, які містять тверді форми солі тпРЕС7-О-налоксолу.
Застосовані тут скорочення охоплюють наступні: ДХМ, дихлорметан; ДМФ, диметилформамід; ОС, диференційна сканувальна калориметрія; ОМ5, динамічна випаровувальна сорбція; ЕАс, етилацетат; ІРА, 2-пропанол; ІРЕ, діїзопропілетер; МЕК, метилетилкетон; Мен, метанол; МетТНЕ, 2-метилтетрагідрофуран; МІВК, метилізобутилкетон;
МТВЕ, метил-т-бутил-етер; тРЕС, метил-покритий полієтиленгліколь; РЕС, поліетиленгліколь;
РІгСМ, н-пропілціанід; КН, відносна вологість; ТГФ, тетрагідрофуран; та ХКРО, рентгенівська дифракція на порошку.
Для кращого розуміння викладеного тут розкриття нижче визначено ряд термінів. Звичайно, застосована тут номенклатура та описані тут лабораторні процедури з органічної хімії, медичної хімії та фармакології добре відомі та їх звичайно застосовують у рівні техніки. Окрім інакше визначеного, усі застосовані тут технічні та наукові терміни звичайно мають однаковий зміст, який звичайно розуміє спеціаліст у рівні техніки, якого стосується розкриття.
Як тут застосовано, терміни "тРЕС;-О-налоксол" ""д-6-тРЕСИ-О-налоксол" та "а-6-СНз- (ОСНоСН»г);-О-налоксол" застосовано до сполуки формули: н кеснь нс
Ї
М
Кк т, Н но с о-ї снасн»о-)-снз 7 яка, якщо не встановлено інакше або є очевидним із контексту, у якому її застосовано, означає форму вільної основи. Сіль тРЕС;-О-налоксолу є іонною формою тРЕФС7-О- налоксолу, яка існує із протийоном, отриманим із кислоти в цьому випадку. Отриманий із кислоти протийон тут стосується "кислотного протийону" або точно "протийону". Наприклад, коли кислотний протийон - протийон щавлевої кислоти, сіль тРЕС7-О-налоксолу є оксалатною сіллю. Щавлева кислота, якщо не обумовлено інше, має формулу: но (9) |в) он.
Коли, наприклад, кислотний протийон є протийоном фосфатної кислоти, сіль тРЕС7-О- налоксолу є фосфатною сіллю. Можуть бути три типи фосфатних солей; дигідрогенфосфат; гідрогенфосфат та фосфат. Відповідно, один, два або три гідрогени видалялись.
Без наміру обмежити будь-якою теорією або механізмом, уважають, що іонні групи тРЕС7-
О-налоксолу можуть охоплювати різновиди, де нітроген приймає протон, які мають формулу:
Н сно не ня 5
У - но ої о-ї снісньо-)-Снз 7
Без наміру обмежити будь-якою теорією або механізмом, уважають, що іонні групи щавлевої кислоти можуть охоплювати такі групи, де один, або більше гідрогенів видалено, наприклад: о о о о - ог х- о Он в) о.
Зо Як тут застосовано, та якщо не вказано інакше, терміни "близько, " та "приблизно" при застосуванні щодо доз, кількостей або відсотку за масою складових композиції або форми дозування, означають зрозумілі спеціалісту в рівні техніки дози, кількість, або відсоток за масою, щоб передбачити фармакологічну дію, еквівалентну для отримання з конкретною дозою,
кількістю або відсотком за масою. Конкретно, терміни "близько" та "приблизно", при застосуванні в цьому контексті, передбачають дозу, кількість, або відсоток за масою в межах 15 95, у межах 10 95, у межах 5 95, у межах 4 95, у межах З 95, у межах 2 95, у межах 1 95, або в межах 0,5 95 конкретної дози, кількості або відсотку за масою.
Як тут застосовано, та якщо не вказано інакше, терміни "близько" та "приблизно", при застосуванні щодо наступного: чисельність величини або область значень величин, які запропоновано для опису конкретної твердої форми, наприклад, конкретної температури або діапазону температури, наприклад, для опису плавлення, дегідратації, десольватації або склування; зміни маси, як-то, наприклад, зміна маси як функція температури (ТОА) або вологості (05); уміст розчиннику або води у термінах, наприклад, маси або відсотку; або позиція піку, як-то, наприклад, в аналізі, наприклад, наступним способом: диференційна сканувальна калориметрія (05С), термогравіметричний аналіз або рентгенівська дифракція на порошку (ХКРО); вказують, що величина або діапазон величин може відхилятися до ступеню, який вважає спеціаліст у рівні техніки при описі конкретної тверда форми. Конкретно, терміни "близько" та "приблизно" при застосуванні в цьому контексті вказують, що чисельність величини або область значень величин може відрізнятися на 5 Об, 4 9, З 95, 2 У, 1 Уо, 0,9 Фо, 0,8 Фо, 0,7 о, 0,6 90, 0,5 о, 0,4 90, 0,3 бо, 0,2 95 або 0,1 95 від цитованої величини або області значень величин при описі конкретної твердої форми.
Термін "аморфна" або "аморфна форма" означає, що речовина, складова, або продукт не є суттєво кристалічним, як визначено, наприклад, ХКРО, або, де речовина, складова, або продукт, наприклад, не є подвійнозаломлювальним або кубічним, що спостерігали, застосовуючи мікроскоп поляризованого світла. У певних втіленнях зразок, який містить аморфну форму речовини, може бути суттєво вільним від інших аморфних форм та/або кристалічних форм.
Термін "кристалічна форма" стосується кристалічної твердої хімічної сполуки, охоплюючи, але без обмеження, однокомпонентний або багатокомпонентний кристал, та/або поліморф, сольват, гідрат, клатрат, співкристал, сіль сполуки, сольвати солей, гідрати солей. Кристалічні форми речовини можна отримувати кількома способами, які відомі в рівні техніки. Такі способи охоплюють, але без обмеження, наступне: кристалізація з розплаву, охолодження розплаву,
Зо кристалізація з розчиннику, кристалізація в замкнутих об'ємах, як-то, наприклад, у нанопорах або капілярах, кристалізація на поверхнях або шаблонах, як-то, наприклад, на полімерах, кристалізація в присутності добавок, як-то, наприклад, співкристалізація контрмолекул, десольватація, дегідратація, швидке випаровування, швидке охолодження, повільне охолодження, дифузія з парової фази, сублімація, реакція кристалізації, додавання антирозчиннику, подрібнення та подрібнення краплями розчиннику.
Способи визначення кристалічних форм та аморфних форм охоплюють, але без обмеження, наступне: термічний гравіметричний аналіз (ТА), диференційна сканувальна калориметрія (0532), рентгенівська дифрактометрія на порошку (ХКРО), рентгенівська дифрактометрія монокристалу, коливальна спектроскопія, наприклад, інфрачервона (ІК) та раманівська спектроскопія, ЯМР твердого стану, оптична мікроскопія, оптична мікроскопія с нагрівальним столиком, растрова електронна мікроскопія (ЗЕМ), електронна кристалографія та кількісний аналіз, аналіз розміру часточок (РБА), аналіз площі поверхні, дослідження розчинності та дослідження розплавлення.
Як тут застосовано та, якщо не сказано інше, термін "гідрат" означає сполуку або її сіль, охоплюючи стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними міжмолекулярними взаємодіями. Як тут застосовано та, якщо не сказано інше, термін "сольват" означає сольват, утворений асоціацією запропонованої тут сполуки з одною або більше молекулами розчиннику. Термін "сольват" охоплює гідрати (наприклад, моногідрат, дигідрат, тригідрат, тетрагідрат, та подібне).
Термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" стосується фармацевтично-прийнятного матеріалу, композиції або наповнювача, як-то рідинний або твердий наповнювач, розріджувач, розчинник, або матеріал інкапсулювання. В одному втіленні кожна складова є "фармацевтично прийнятною" в розумінні сумісності 3 іншими складовими фармацевтичної композиції та придатності для застосування при контакті із тканиною або органом людини та тварин при відсутності надмірної токсичності, подразнення, алергії, імуногенності або інших проблем чи ускладнень, співрозмірних із поміркованим співвідношенням перевага/ризик. Дивись, наприклад, Кетіпд(оп: Те Зсіепсе та Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151 єд.; Прріпсоїї М/ПШіатв в УМІКіпе:
РПпйааде!рпіа, РА, 2005; Напароок ої Рпаптасешійса! Ехсіріепіб5, бій ей.; Номе еї аї., Еа5.; Те
Рпагтасешійса! Рге55 апа Атегісап Рпагтасеціїса! Авзосіайоп: 2009; Напароок ої Рпагтасецшіїсаї!
Адайіме5, За єй.; Аб5НП апа Аби Еаз.; СбСбоуег Рибіїзнпіпяа Сотрапу: 2007; РНаптпасешіса
Ргегогтиїайоп апа Еоптиіайоп, 2па єа.; Ссірзоп Еа.; САС Ргев5 1 І С: Воса Вайоп, НІ, 2009.
Термін "поліморф" або "поліморфна форма" стосується одної із двох або більше кристалічних форм, які містять однакову молекулу, молекули або іони. Відмінні поліморфи можуть мати відмінні фізичні властивості як-то, наприклад, температури плавлення, теплоти плавлення, розчинності, швидкості розпаду, та/або коливальний спектр як результат розміщення або конформації молекул або іонів у кристалічній решітці. Відмінності фізичних властивостей, обумовлені поліморфами, можуть впливати на фармацевтичні параметри, як-то стабільність при зберіганні, здатність до пресування, щільність (важлива для композиції та виробництва продукту) та швидкість розпаду (важливий фактор щодо біонакопичення).
Відмінності в стабільності можуть призводити до змін у наступному: хімічна реакційна здатність (наприклад, відмітне окиснення, за умови, що форма дозування при вмісті одного поліморфу знебарвлює швидше ніж ще одного), механічні зміни (наприклад, розпад таблеток при зберіганні, оскільки кінетично-схильний поліморф перетворюється до термодинамічно більш стабільного поліморфу), або обидві (наприклад, таблетки одного поліморфу є більш чутливими до розпаду при високій вологості). Як результат відмінностей у розчинності/розпаді, в екстремальних випадках деякі поліморфні переходи можуть призводити до відсутності активності або, до другої крайності - токсичності. Крім того, фізичні властивості кристалічної форм можуть бути важливими для обробки; наприклад, один поліморф може бути більш схильним до створення сольватів або може важко піддаватися фільтруванню та відмиванню від забруднень (наприклад, форма часточки та гранулометричний склад може відрізнятися в поліморфів).
Як тут застосовано та, якщо не сказано інше, термін "стехіометрично чиста" означає композицію, яка містить один стереоїзомер сполуки, та є суттєво вільною від інших стереоізомерів цієї сполуки. У певних втіленнях запропонований тут стехіометрично чистий а-6- тРЕСУ-О-налоксол або його сіль є суттєво вільним від інших стереоізомерів, охоплюючи, наприклад, В-6-тРЕСІУ-О-налоксол або його сіль. У певних втіленнях стехіометрично чиста сполука або її сіль містять, приблизно, більше 80 відсотків за масою одного стереоізомеру сполуки та, приблизно, менше 20 відсотків за масою інших стереоізомерів сполуки, приблизно, більше 90 відсотків за масою одного стереоізомеру сполуки та, приблизно, менше 10 відсотків за масою інших стереоізомерів сполуки, приблизно, більше 95 відсотків за масою одного стереоїзомеру сполуки та, приблизно, менше 5 відсотків за масою інших стереоізомерів сполуки, приблизно, більше 97 відсотків за масою одного стереоізомеру сполуки та, приблизно, менше З відсотків за масою інших стереоізомерів або, приблизно, більше 99 відсотків за масою одного стереоізомеру сполуки та, приблизно, менше 1 відсотку за масою інших стереоізомерів сполуки. У певних втіленнях термін "стехіометрично чистий" тРЕсІУ-О-налоксол означає, що сполука складається, приблизно, з 10095 за масою а-6-пРЕСІ7/-О-налоксолу. Указані вище відсотки базовано на загальній сумісній кількості стереоізомерів сполуки.
Як тут застосовано, кристалічна або аморфна форма, яка є "чистою", тобто, суттєво вільною від інших кристалічних або аморфних форм, містить, приблизно, менше 15 відсотків за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм, приблизно, менше 10 відсотків за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм, приблизно, менше 5 відсотків за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм, приблизно, менше З відсотків за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм, приблизно, менше 1 відсотку за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм, або, приблизно, менше 0,5 відсотків за масою одної або більше інших кристалічних або аморфних форм. У певних контекстах, як тут застосовано, "суттєво чиста" сіль тРЕС7-О-налоксолу може означати вільну від органічних забруднень, наприклад, попередніх продуктів, які не прореагували, та побічних продуктів або продуктів окислювального розпаду, які можуть бути присутніми в способі отримання вільної основи тРЕФС7-О-налоксолу, або утворені протягом зберігання вільної основи тРЕС7-О-налоксолу. Органічні забруднення можуть охоплювати, наприклад, а-б-налоксол, налоксол приєднаний до 4, 5, 6 або 8 підгруп поліетиленгліколю (тобто, мономерів етиленоксиду), і таке інше. Продуктом окиснювального розпаду вільної основи тРЕС7-О-налоксолу може бути, наприклад, гліцидальдегід. У певних втіленнях "суттєво чистий" означає менше 100 млн", менше 50 млн", менше 25 млн", 5 млн", приблизно, менше 2 млн" або ще менше, приблизно, 1 млн" гліцидальдегіду. Як така, "суттєво чиста" сіль ТРЕС7-
О-налоксолу може містити в певних втіленнях, приблизно, менше 10 95, 5905, З о, 2 о, 1 б, 0,75 96, 0,595, 0,25 96, або 0,195 за масою одної або більше інших кристалічних форм та аморфних форм сполуки та/або інших хімічних сполук. У певних втіленнях тверда форма, яка є суттєво чистою, є суттєво вільною від одної або більше інших конкретних кристалічних форм, аморфних форм, та/або інших хімічних сполук.
Терміни "суб'єкт", "пацієнт" та "особа", які тут застосовано, є взаємозамінними та стосуються живого організму, який потерпає від або є схильним до стану, котрий можна попередити або лікувати застосуванням опіоїдного антагоністу периферичної дії, та охоплює людей та тварин.
Стан може охоплювати, наприклад, дію, індуковану опіоїдом, наприклад, дисфункцію кишечнику, нудоту, сверблячку або запор.
Терміни "лікувати", "лікування" та "курс лікування", які тут застосовано щодо тРЕС7-О- налоксолу, охоплюють полегшення або скасування одного або більше дій, індукованих опіоїдом, наприклад, дисфункцію кишечнику, нудоту, сверблячку або запор у суб'єкта, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків, де суб'єкб, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків, відчуває або продовжує відчувати індуковану опіоїдом аналгезію.
Терміни "попереджати", "запобігання" та "попередження", які тут застосовано щодо тРЕС?7-
О-налоксолу, охоплюють зменшення вірогідності появи, або зменшення жорсткості, одної або більше дій. індукованих опіоїдом, наприклад, дисфункції кишечнику, нудоти, сверблячки або запору в суб'єкта, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків, де суб'єкт, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків відчуває або продовжує відчувати індуковану опіоїдом аналгезію.
Термін "терапевтично ефективна кількість" охоплює кількість солі тРЕФС7-О-налоксолу, застосовану до суб'єкта, яка є достатньою для попередження розвитку, або полегшення, до деякої міри, одної або більше дій, індукованих опіоїдом, наприклад, дисфункції кишечнику, нудоти, сверблячки або запору в суб'єкта, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків, де суб'єкт, який приймав один або більше опіоїдних анальгетиків відчуває або продовжує відчувати індуковану опіоїдом аналгезію.
Як тут застосовано, слід розуміти, що посилання на центральну аналгетичну дію означає центральну аналгетичну дію, асоційовану із суб'єктом, якого лікували опіоїдом (тобто, суб'єктом, який отримував аналгезію, базовану на опіоїді, через застосування одного або більше опіоїдних анальгетиків). Для досягнення центральної аналгетичної дії типово суб'єкту слід застосовувати агоніст опіоїду. Агоніст опіоїду можна застосовувати до суб'єкта будь-якими придатними способами, охоплюючи, наприклад, наступне: ін'єкція (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, підшкірно, інтраперитонеально, внутрішньом'язово або підшкірно), перорально, букально, назально, через слизову оболонку, місцево, через очі або інгаляцією.
Застосування агоністу опіоїду можна досягати через застосування самим суб'єктом, а також ще одною особою. Терапевтично ефективній дозі (охоплюючи частоту дозування) агоністу опіоїду типово слід відповідати звичайним схемам застосування, асоційованим із конкретним опіоїдом та придатністю, наприклад, у Огиа ЕРасі5 апа Сотрагізопв 2010 (М/оцег5 Кішмег Неайп/Еасів 8
Сотрагізопв2, 51. І оців, МО, ОА).
Як тут застосовано, "агоніст опіоїду" - будь-який природний або синтетичний алкалоїд або структурне похідне опіуму, який активує один або більше типів опіоїдних рецепторів. У деяких втіленнях агоніст опіоїду також - "опіоїдний анальгетик", як тут застосовано, котрий означає агоніст опіоїду, який при застосуванні до суб'єкта, продукує деякий рівень аналгезії або полегшення болю, однак, коротке або довго триваюче, в суб'єкта. Агоніст опіоїду може бути природним алкалоїдом, як-то пенантрен (наприклад, морфін), або бензилізохінолін (наприклад, папаверин), напівсинтетичне похідне (наприклад, гідроморфолін), або будь-які класи синтетичних похідних (наприклад, фенілпіперидини, бензморфани, пропіонаніліди, та морфінани). Типові опіоїдні агоністи охоплюють наступне: алфентаніл, бремазоцин, бупренорфін, буторфанол, кодеїн, циклазоцин, дезоцин, діацетилморфін (тобто, героїн), дигідрокодеїін, фентаніл, гідрокодон, гідроморфон, леворфанол, меперидин (петидин), метадон, морфін, налбуфін, носкапин, оксикодон, оксиморфон, папаверин, пентазоцин, петидин, феназоцин, пропірам, пропоксифен, сулфентаніл, тебаїн та трамадол. Краще, коли агоніст опіоїду вибрано із групи, яка складається з наступного: морфін, кодеїн, оксикодон, гідрокодон, дигідрокодеїін, пропоксифен, фентаніл та трамадол.
Згідно з одним аспектом запропоновано тверду форму солі тРЕС7-О-налоксолу. У певних втіленнях тверда форма солі тРЕФС7-О-налоксолу є кристалічною. У деяких втіленнях тверда форма солі - фосфатна сіль тРЕС)-О-налоксолу. В інших втіленнях тверда форма солі - оксалатна сіль тРЕС7-О-налоксолу.
Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано способи отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю, де сіль містить іонні групи тРЕС7-О-налоксолу та щавлевої кислоти, які мають формулу: (516)
ж
Но Ко) он сил но о о-Існісноо-) сна
В інших втіленнях запропоновано оксалатну сіль тРЕС7-О-налоксолу. У деяких втіленнях оксалатна сіль тРЕС7-О-налоксолу є у твердій формі, яка може бути, наприклад, у аморфній формі, єдиній кристалічній формі, багатокристалічній формі, або змішаній аморфній та кристалічній формі. Краще, коли оксалатна сіль тРЕС7-О-налоксолу є у твердій кристалічній формі.
У деяких втіленнях кристалічна форма оксалатної солі тРЕС7-О-налоксолу є у формі 1:1 кислоти до основи.
У певних втіленнях способи охоплюють етапи розчинення вільної основи тРЕС7-О- налоксолу в першому розчиннику, який містить етанол та метил-т-бутил-етер (МТВЕ), додавання щавлевої кислоти в метил-т-бутил-етер до розчиненого тРЕС7;-О-налоксолу, необов'язково застосовуючи затравку для отримання кашки, та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю у твердій формі. Типово, отриману тверду речовину промивали та сушили, що можна робити згідно зі стандартними процедурами, які відомі спеціалісту в рівні техніки.
У певних втіленнях розчинення вільної основи тРЕС7-О-налоксолу в розчиннику полягає в розчиненні вільної основи тРЕС7-О-налоксолу в 1-5 відносних об'ємах етанолу, краще - в 2 відносних об'ємах етанолу, та додаванні 5-15 відносних об'ємів МТВЕ, краще - 8 відносних об'ємів МТВЕ, до розчиненого тРЕС7-О-налоксолу в етаноловому розчині.
У деяких втіленнях щавлеву кислоту, розчинену в 5-15 відносних об'ємах МТВЕ, краще - в 10 відносних об'ємах, додавали до розчину тРЕС7-О-налоксолу протягом, принаймні, 2 год. для отримання кашки. У деяких втіленнях щавлеву кислоту додавали протягом періоду, принаймні, 5 год. У деяких втіленнях щавлеву кислоту додавали при температурі, приблизно, 0- 50 "С, приблизно, 15-30 "С, приблизно, 15-25 С або, у деяких втіленнях - при температурі, приблизно, 20 "С.
У певних втіленнях способи охоплюють етапи розчинення вільної основи тРЕС7-О- налоксолу в першому розчиннику, який містить ацетонітрил та воду, додавання щавлевої кислоти в етилацетаті до розчиненого тРЕС7-О-налоксолу, необов'язково застосовуючи
Зо затравку для отримання кашки, та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю у твердій формі. Типово, отриману тверду речовину промивали та сушили, що можна робити згідно зі стандартними процедурами, які відомі спеціалісту в рівні техніки.
У певних втіленнях розчинення вільної основи тРЕС7-О-налоксолу в розчиннику полягає в розчиненні вільної основи тРЕС7-О-налоксолу в 1-5 відносних об'ємах ацетонітрилу, краще - в 2 відносних об'ємах ацетонітрилу, та додаванні 0,5-8 еквівалентів води, краще - З еквівалентів води, до розчиненого тРЕС7-О-налоксолу в розчині.
У деяких втіленнях розчинення вільної основи тРЕС7-О-налоксолу в 2 відносних об'ємах ацетонітрилу та додавання З еквівалентів води до розчиненого тРЕС7-О-налоксолу в розчині; та додавання щавлевої кислоти в етилацетаті до розчиненого тРЕС7-О-налоксолу протягом періоду, принаймні, 2 год. для отримання кашки; та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югату налоксолу-поліетиленгліколю у твердій формі.
У деяких втіленнях щавлеву кислоту, розчинену в 5-15 відносних об'ємах етилацетату, краще - в 11 відносних об'ємах, додавали до розчиненого тРЕС7-О-налоксолу в розчині протягом періоду, принаймні, 2 год. для отримання кашки. У деяких втіленнях щавлеву кислоту додавали протягом періоду, принаймні, 5 год. У деяких втіленнях щавлеву кислоту додавали при температурі, приблизно, 0-50 "С, приблизно, 15-30 "С, приблизно, 15-25 "С або, у деяких втіленнях при температурі, приблизно, 20 "с.
У певних втіленнях кашку отримували із затравкою. В інших втіленнях кашку отримували без затравки.
У певних втіленнях кашку отримували із затравкою. В інших втіленнях кашку отримували без затравки.
У деяких втіленнях отримана сіль тРЕС7-О-налоксолу - фосфатна сіль. У деяких втіленнях фосфатна сіль тРЕС7-О-налоксолу є в кристалічній формі, яка має діаграму рентгенівської дифракції на порошку (ХЕРО), по суті таку, як передбачено на фіг. 1.
У деяких втіленнях запропоновано кристалічну фосфатну сіль тРЕС7-О-налоксолу, яка має д-величини ХРЕРО (А), які охоплюють 21,0 (5); 12,1 (5); 7,9 (5); 6,5 (5); 5,3 (5); 4,83 (5); 4,24 (5); 3,81 (5); та 3,75 (5).
У певних втіленнях а-величини ХЕРО (А) кристалічної фосфатної солі тпПРЕС7-О-налоксолу охоплюють 21,0 (5); 12,1 (5); 10,5 (т); 8,2 (т); 7,9 (5); 7,6 (т); 6,5 (5); 6,1 (т); 5,9 (т); 5,3 (5); 5,2 (т); 5,0 (т); 4,83 (5); 4,54 (м); 4,24 (в); 3,81 (5); 3,75 (5); 3,35 (т); та 3,12 (т). Крім того, в інших втіленнях д-величини (А) ХЕРО фосфатної солі тпРЕС7-О-налоксолу - 21,0 (5); 12,1 (5); 10,5 (т); 9,8 (м); 8,2 (т); 7,9 (5); 7,6 (т); 6,5 (5); 6,1 (т); 5,9 (т); 5,3 (5); 5,2 (т); 5,0 (т); 4,683 (5); 4,54 (м); 4,24 (5); 4,09 (м); 4,02 (у); 3,98 (м); 3,81 (5); 3,75 (5); 3,64 (м); 3,58 (м); 3,53 (м); 3,35 (т); та 3,12 (т).
У деяких втіленнях запропоновано кристалічну фосфатну сіль тРЕС7-О-налоксолу, яка має величини 29 піку (") ХКРО при 4,20 (5); 7,29 (в); 8,42 (т); 10,83 (т); 11,13 (65); 11,63 (т); 13,71 (5); 14,58 (т); 14,96 (т); 16,59 (5); 17,18 (т); 17,62 (т); 18,37 (5); 23,38 (5); 23,75 (5); 26,64 (т); та 28,61 (т). У певних втіленнях величини 28 піку () ХКРО кристалічної фосфатної солі пРЕС7-О- налоксолу ХКРО - 4,20 (5); 7,29 (в); 8,42 (т); 9,03 (м); 10,83 (т); 11,13 (5); 11,63 (т); 13,71 (5); 14,58 (т); 14,96 (т); 16,59 (5); 17,18 (т); 17,62 (т); 18,37 (5); 19,55 (м); 20,94 (5); 21,73 (м); 22,14 (м); 22,34 (м); 23,38 (5); 23,75 (в); 24,47 (м); 24,87 (м); 25,20 (мі); 26,64 (т); та 28,61 (т).
Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано способи отримання фосфатної солі кон'югату налоксол-поліетиленгліколю, де сіль містить іонні групи тРЕС7-О-налоксолу та фосфатної кислоти, які мають формулу: 1
Но но, / рРА--оН но ЩІ о 2 но о-стьсню )рсна
В інших втіленнях запропоновано фосфатну сіль тРЕС7-О-налоксолу. У деяких втіленнях
Зо фосфатна сіль тРЕС7-О-налоксолу є у твердій формі, яка, наприклад, може бути в аморфній формі, єдиній кристалічній формі, багатокристалічній формі або змішаній аморфній та кристалічній формі. Краще, коли фосфатна сіль тРЕС7-О-налоксолу є у твердій кристалічній формі.
У деяких втіленнях кристалічна форма фосфатної солі тРЕС7-О-налоксолу є 1:1 протийон кислоти:катіон тРЕС7-О-налоксолу.
Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано спосіб отримання фосфатної солі тРЕС7-
О-налоксолу. Наприклад, фосфатну сіль тРЕС7-О-налоксолу можна отримувати розчиненням вільної основи тРЕС7-О-налоксолу в етанолі та додаванням МТВЕ до розчиненої вільної основи тРЕС7-О-налоксолу. Фосфатну кислоту в МТВЕ додавали до розчиненої вільної основи тРЕСІ-О-налоксолу. Необов'язково в розчин тРЕС-О-налоксолу можна вводити затравку.
Типово, фосфатну кислоту повільно додавали протягом, приблизно, 2 год., краще - протягом 5 або більше годин. Однократно додавали фосфатну кислоту, суміші дозволяли зберігатися при створенні кашки при 10 "С протягом 2 год. Кашку фільтрували, що давало фосфатну сіль кон'югату тРЕС7-О-налоксолу у твердій формі. Типово, отриману тверду речовину промивали та сушили, що можна робити згідно зі стандартними процедурами, які відомі спеціалісту в рівні техніки.
У певних втіленнях вільну основу тРЕФС7-О-налоксолу розчиняли в 2 відносних об'ємах етанолу та 8 відносних об'ємах МТВЕ:фосфатної кислоти. У певних втіленнях до розчиненої вільної основи тРЕСІ7-О-налоксолу. додавали 1,01 еквівалентів фосфатної кислоти.
У деяких втіленнях запропонована тут кристалічна форма солі тРЕС7-О-налоксолу (наприклад, фосфатної або оксалатної солі) є в гідратній формі. В інших втіленнях кристалічна форма солі тРЕФС7-О-налоксолу є в несольватованій формі (наприклад, негідратованій).. У деяких втіленнях кристалічна форма солі тРЕС7-О-налоксолу є сольватом або гідратом.
У певних втіленнях запропоновано оксалатну соль кон'югату налоксол-поліетиленгліколю (наприклад, тРЕСІ-О-налоксолу), отриману згідно з описаними тут способами.
У деяких втіленнях запропоновані тут тверді форми солі тРЕСУ-О-налоксолу, охоплюючи його фосфатну або оксалатну форми солі, можна отримувати, застосовуючи способи, відмінні від запропонованих тут, як-то способи, як відомі в рівні техніки, охоплюючи, але без обмеження, наступне: охолодження розплаву, швидке охолодження розплаву, висушування виморожуванням, висушування розпилюванням, висушування роликом, ліофілізація, швидке охолодження розплаву, швидке випаровування розчиннику, повільне випаровування розчиннику, кристалізація з розчиннику, рекристалізація кашки, кристалізація з розплаву, десольватація, сублімація, рекристалізація в замкнених об'ємах (наприклад, у нанопорах або капілярах), рекристалізація на поверхнях або шаблонах (наприклад, на полімерах), рекристалізація в присутності добавок (наприклад, контрмолекул співкристалу), дегідратація, швидке охолодження, повільне охолодження, дифузія з парової фази, подрібнення, кріоподрібнення, подрібнення краплями розчиннику, осадження, індуковане мікрохвилями, осадження, індуковане ультразвуком, осадження, індуковане лазером, реакційна кристалізація, додавання антирозчиннику та осадження із зверхкритичної рідини.
У деяких втіленнях запропонованої тут твердої солі тРЕС7-О-налоксолу (наприклад, фосфатної або оксалатної солі), сіль є в суттєво чистій кристалічній формі. Наприклад, у різних суб-утіленнях, кристалічна сіль тРЕС7-О-налоксолу може мати чистоту, принаймні, приблизно, 84 95, принаймні, приблизно, 85 95, принаймні, приблизно, 90 95, принаймні, приблизно, 95 95, принаймні, приблизно, 97 95, принаймні, приблизно, 9895, принаймні, приблизно, 99 9, принаймні, приблизно, 99,2 95, принаймні, приблизно, 99,5 95, принаймні, приблизно, 99,6 95, принаймні, приблизно, 99,7 95 або, принаймні, приблизно, 99,895 за масою одиничної кристалічної форми, залишку всієї маси, яка може бути іншими кристалічними або аморфними формами, та/або іншими сполуками (як-то, наприклад, продукт окиснювального розкладу).
Зо У певних втіленнях кристалічна сіль тРЕФС7-О-налоксолу є суттєво вільною від гліцидальдегіду. У деяких втіленнях кристалічна сіль тРЕС7-О-налоксолу має, приблизно, менше 100 млн", приблизно, менше 50 млн", приблизно, менше 25 млн", приблизно, менше 5 млн", приблизно, менше 2 млн" або, приблизно, менше 1 млн", гліцидальдегіду, наприклад, коли кристалічну сіль тРЕФС7-О-налоксолу зберігали при 40 "С протягом 4 тижнів. У різних втіленнях запропонована тут кристалічна сіль тРЕФС7-О-налоксолу, суттєво вільна від гліцидальдегіду, є стабільною. "Стабільна", як тут застосовано, означає, що кристалічна сіль тРЕСТ-О-налоксолу містить, приблизно, менше 100 млн", приблизно, менше 50 млн", приблизно, менше 25 млн", приблизно, менше 5 млн", приблизно, менше 2 млн", приблизно, менше 1 млн" гліцидальдегіду, або є суттєво вільною від гліцидальдегіду, коли кристалічну сіль тРЕСТ-О-налоксолу зберігали при 40 "С протягом 4 або більше тижнів.
У певних втіленнях запропоновано оксалатну сіль тРЕЄС7-О-налоксолу, де сіль є в кристалічній формі А. Оксалатна сіль тРЕС7-О-налоксолу форми А суттєво демонструє діаграму ХКРОБ, яку показано на фігурі 2.
У певних втіленнях запропоновано оксалатну сіль тРЕЄС7-О-налоксолу, де сіль є в кристалічній формі В. Оксалатна сіль тРЕФС7-О-налоксолу форми В суттєво демонструє діаграму ХКРОБ, яку показано на фігурі 3.
У деяких втіленнях запропоновано кристалічну оксалатну сіль тРЕС7-О-налоксолу, яка має д-величини ХЕРО (А), які охоплюють 13,2 (5); 6,6 (5); та 4,39 (5).
У певних втіленнях д-величини ХЕРО (А) кристалічної оксалатної солі пПРЕС7-О-налоксолу охоплюють 13,2 (5); 7,9 (т); 7,0 (т); 6,6 (5); 6,0 (т); 5,7 (т); 5,2 (т); 5,1 (т); 4,44 (т); 4,39 (5); 3,95 (т); 3,88 (т); 3,63 (т); та 3,43 (т). Крім того, в інших втіленнях а-величини ХЕРО (А) кристалічної оксалатної солі тРЕС7-О-налоксолу є 13,2 (5); 12,0 (м); 9,7 (м); 9,4 (м); 8,3 (м); 8,2 (м); 7,9 (т); 7,4 (м); 7,0 (т); 6,6 (5); 6,0 (т); 5,7 (т); 5,6 (м); 5,4 (м); 5,2 (т); 5,1 (т); 4,91 (м); 4,686 (м); 4,78 (м); 4,71 (м); 4,48 (м); 4,44 (т); 4,39 (5); 4,17 (м); 4,09 (м); 3,95 (т); 3,91 (м); 3,88 (т); 3,69 (м); 3,63 (т); 3,43 (т); 3,29 (м); 3,14 (му); та 3,01 (м/).
У деяких втіленнях запропоновано кристалічну оксалатну сіль тРЕС7-О-налоксолу, яка має величини 28 піку (") ХКРО при 6,72 (5); 11,24 (т); 12,65 (т); 13,44 (5); 14,72 (т); 15,61 (т); 17,01 (т); 17,34 (т); 19,98 (т); 20,21 (5); 22,50 (т); 22,93 (т); 24,53 (т); та 25,99 (т). У певних втіленнях величини 28 піку ("У ХКРО кристалічної оксалатної солі тРЕС7-О-налоксолу є, 6,72 60 (5); 7,35 (м); 9,13 (м); 9,37 (м); 10,72 (м); 10,82 (м); 11,24 (т); 12,02 (м); 12,65 (т); 13,44 (5); 14,72
(т); 15,61 (т); 15,95 (му); 16,53 (м); 17,01 (т); 17,22 (м); 17,34 (т); 18,06 (м); 18,25 (м); 18,56 (м); 18,86 (м); 19,81 (м); 19,98 (т); 20,21 (5); 21,33 (м); 21,75 (м); 22,50 (т); 22,72 (м); 22,93 (т); 24,14 (м); 24,53 (т); 25,99 (т); 27,07 (м); 28,40 (м); та 29,64 (мі).
У певних втіленнях запропоновано кристалічну оксалатну сіль тРЕС7-О-налоксолу, яка демонструє одиничний ендотермічний пік на диференціальному сканувальному калориметрі між кімнатною температурою та, приблизно, 150 "С, де максимальний одиничний ендотермічний пік виникає приблизно, при 84-96 "С. У певних втіленнях ендотермічний пік є, приблизно, при 89- 95 "С, приблизно, при 92-93 "С або при приблизно, при 89 "С, приблизно, при 90 "С, приблизно, при 91 "С, приблизно, при 92 "С, приблизно, при 92,5 "С, або, приблизно, при 93 "С, та її ДН дорівнює, приблизно, 84-97 Дж/грам, або приблизно, 96,1 Дж/грам.
Слід розуміти, що запропоновані тут солі тРЕС7-О-налоксолу у твердих формах (наприклад, оксалатні солі) можуть виявляти бажані властивості для отримання, обробки та/або зберігання фармацевтичної композиції або продукту для лікування. Згідно із ще одним аспектом запропоновано фармацевтичні композиції, які містять сіль тРЕС;-О-налоксолу. У деяких втіленнях запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сіль тРЕС7-О-налоксолу та фармацевтично прийнятний наповнювач та/або носій. Вибір наповнювача в значній мірі залежить від факторів, як-то конкретний спосіб застосування, дія наповнювача на розчинність та стабільність активної складової та природи форми дозування.
Зразки твердого охоплюють гранули, пілюлі, кульки, порошки, які можна застосовувати "як такі" або для застосування до пацієнта компонувати в одне або більше з наступного: таблетка; капсула; таблетка у вигляді капсули; супозиторій; та пігулка. Краще, коли композиція є в одиничній формі дозування, вона таким чином постачає одиницю дозування, придатну для одиничного застосування дозування тРЕФС7-О-налоксолу в одиничній формі дозування.
Придатні фармацевтичні композиції та форми дозування можна отримувати, застосовуючи звичайні способи, відомі спеціалісту в галузі фармацевтичної композиції, та описані в слушних текстах та літературі, наприклад, Ветіпаїоп: Те 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рпнаптасу, 2151 вдйіоп (Прріпсоїй УМШіатв5 в УЛІКіпо5, РпіПааде!рніа, РА, 2005).
Пероральні форми дозування є переважними та охоплюють, наприклад, таблетки та капсули.
Таблетки можна виготовляти, застосовуючи звичайні способи та встаткування для отримання таблетки. Переважні способи формування таблеток охоплюють пресування та гранулювання. Крім солі тРЕС;-О-налоксолу таблеткам звичайно слід містити інертні, фармацевтично прийнятні носії, як-то зв'язувачі, змащувачі, дезінтегранти, наповнювачі, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, барвники, та подібне. Зв'язувачі застосовано для надання таблетці якості зв'язування та збереження цілісності, та, отже, забезпечують її непошкодженість. Придатний зв'язувач охоплює, але без обмеження, наступне: крохмаль (охоплюючи кукурудзяний крохмаль та попередньо желатинізований крохмаль), желатин, цукри (охоплюючи наступне: цукроза, глюкоза, декстроза та лактоза), поліетиленгліколь, воски, та природні та синтетичні смоли, наприклад, натрій альгінат акації, полівінілпіролідон, полімери целюлози (охоплюючи наступне: гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, етилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, та подібне), та Меедит. Змащувачі застосовано для сприяння виготовлення таблетки, сприянню порошковому потоку та попередженню закупорюванню (тобто, поломці часточки), коли зменшено тиск. Корисні змащувачі - магній стеарат, кальцій стеарат, та стеаринова кислота.
Дезінтегранти застосовано для сприяння розпаданню таблетки, та вони звичайно охоплюють наступне: крохмалі, глини, целюлози, альгіни, смоли, або перехресно-зв'язані полімери.
Наповнювачі охоплюють, наприклад, як-то діоксид силіцію, діоксид титану, оксид алюмінію, тальк, каолін, порошкоподібна целюлоза та мікрокристалічна целюлоза, а також розчинні матеріали, як-то манітол, сечовина, цукроза, лактоза, декстроза, натрій хлорид, та сорбіт.
Стабілізатори, які добре відомі в рівні техніки, застосовано для інгібування або затримки реакцій розкладу ліків, які охоплюють, наприклад, окиснювальні реакції.
У деяких випадках таблетки можуть бути у формі однорідної таблетки. Композиція, застосована для отримання однорідних таблеток є суттєво гомогенною сумішшю одного або більше активних засобів та одного або більше фармацевтичних наповнювачів (наприклад, розріджувачу). Композицію застосовано таку, щоб зробити таблетки, придатні для застосування в способі їх виготовлення, щоб вони були б, таким чином, у результаті суттєво повністю гомогенними.
Ще в інших випадках таблетка також може приймати форму шаруватої таблетки (з одним, двома, трьома або більше шарами). Спосіб виробництва шаруватої таблетки може охоплювати 60 комбінацію двох відмінних композиції (наприклад, одну композицію, яка містить агоніст опіоїду,
та іншу, яка містить сіль тРЕС;-О-налоксолу) та пресування двох разом для створення таблетки. Також можна створювати багатошарові таблетки із трьох або більше шарів, наприклад, подібним способом комбінування трьох або більше відмінних композицій та подальшим пресуванням.
Капсули також є придатними формами перорального дозування, якщо сіль тРЕС7-О- налоксолу можна інкапсулювати в напівтвердій або твердій формі (охоплюючи подрібнені, як-то гранули, кульки, порошки або пілюлі). Придатними капсулами можуть бути тверді або м'які, та звичайно зроблені з желатину, крохмалю, або целюлозного матеріалу, переважно желатинові капсули. Тверді желатинові капсули із двох частин краще герметизовано, як-то желатиновими ободками або подібне. Дивись, наприклад, Кетіпаїоп: Тне Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Ріпаптасу, вище, де описано матеріали та способи отримання інкапсульованих фармацевтичних виробів.
Приклади наповнювачів охоплюють, без обмеження, вибране із групи: карбогідрати, неорганічні солі, протимікробні засоби, антиоксиданти, поверхнево-активні речовини, буфери, кислоти, основи та їх комбінації.
Антиоксидант також може бути присутнім у препараті. Антиоксиданти застосовано для попередження окиснення, тобто для попередження ушкодження кон'югату або інших компонентів препарату. Придатні для застосування антиоксиданти в заявленому винаході охоплюють, наприклад, наступне: аскорбіл-пальмітат, бутилгідроксианізол, бутилгідрокситолуол, фосфорноватиста кислота, монотіогліцерин, пропілгалат, натрій бісульфіт, натрій формальдегід-сульфоксилат, натрій метабісульфіт та їх комбінації.
Поверхнево-активна речовина може бути присутньою як наповнювач. Приклади поверхнево- активних речовин охоплюють наступне: полісорбати, як-то ТМ/ЕЕМ 20 та ТУМУЕЕМ 80, та ріпгопіс5, як-то Е68 та Е88 (обидва доступні від ВАБ5Е, Моипі Оїїме, Мем/ Удегзеу); сорбітан-естери; ліпіди, як--о фосфоліпіди, як--о лецитин та інші фосфатидилхоліни, фосфатидилетаноламіни (хоча краще не в ліпосомальній формі), жирні кислоти та естери жирних кислот; стероїди, як-то холестерин; та засоби хелатування, як-то ЕОТА, цинк та інші придатні катіони.
Додатково до солі тРЕЄС7-О-налоксолу фармацевтична композиція може містити агоніст опіоїду. Кількість активних засобів (тобто, агоністу опіоїду та солі тРЕС7-О-налоксолу). у композиції слід змінювати залежно від числа факторів, але необов'язково дозі кожного
Зо активного засобу бути терапевтично ефективній, коли композицію зберігають у формі одиничної дози. Терапевтично ефективну дозу для кожного активного засобу можна визначати експериментально повторним застосуванням зростаючих кількостей активного засобу, щоб визначити кінцеву клінічно бажану кількість.
В інших втіленнях формі одиничної дози слід містити сіль тРЕС7-О-налоксолу та агоніст опіоїду, де сіль тРЕФС7-О-налоксолу присутня в такій кількості, щоб на виникало значного інгібування центральної аналгетичної дії названого опіоїду при застосуванні композиції до суб'єкта.
Кількість будь-якого окремого наповнювача в композиції слід змінювати залежно від активності наповнювача та конкретних потреб щодо композиції. Типово, оптимальну кількість будь-якого окремого наповнювача визначено звичайним способом, тобто, отриманням композицій, які містять змінні кількості наповнювача (у діапазоні від низької до високої), дослідженням стабільності та інших параметрів, а потім - визначення діапазону, при якому досягнуто оптимальної дії без значної несприятливих ефектів. Зразкові наповнювачі описано, наприклад, у Напдроок ої Рпагтасеціїса! Ехсірієпів5, 57 Еайоп (Вом/е еї аї., єадійог5; Атегісап
Рпагтасеціїса! Аззосіайоп Рибіісайоп5, УМазпіпдаіп 0.С., 2005).
Згідно із ще одним аспектом тут запропоновано спосіб застосування композиції, запропонованих тут до пацієнтів, які потерпають від стану, який є відгуком на лікування агоністом опіоїду. Краще, коли цей спосіб містить застосування одиничної форми дозування, як описано тут. Спосіб застосування можна призначати для лікування будь-якого стану, який можна лікувати або попереджувати застосуванням агоністу опіоїду (наприклад, пом'якшувати тяжкий біль). Спеціаліст у рівні техніки розуміє, які стани щодо агоністу опіоїду можна ефективно лікувати. Фактичну дозу, яку застосовано, слід змінювати залежно від віку, маси, та загального стану суб'єкта, а також тяжкості стану, який лікують, розсуду лікаря, та застосовного активного засобу. Терапевтично ефективні кількості відомі спеціалісту в рівні техніки та/або описані в текстах придатного посилання та літературі. Звичайно терапевтично ефективній кількості слід бути в діапазоні, приблизно, 0,001-100 мг, краще - в дозах 0,01-75 мг/добу, та найкраще - в дозах 0,10-50 мг/добу.
Зрозуміло, якщо винахід описано щодо переважного конкретного його втілення, цей попередній опис, а також подальший експеримент надано для ілюстрації та вони не обмежують 60 винахід.
ПРИКЛАДИ
Способи та процедури. Застосовані нижче реагенти та розчинники є в продажу, від АйЇдгісп
Спетіса! Со. (Міїм"аиКее, УмМі5., ОСОБА). Розчини щавлевої кислоти отримували з дигідрату щавлевої кислоти. Звичайні хімічні та фізико-хімічні аналізи робили згідно з наступними стандартними процедурами, які відомі спеціалісту в рівні техніки. Наприклад, певні аналізи робили як описано в наступних абзацах.
ХАРО. Експерименти в мікропланшетах описано нижче, діаграми ХКРО отримували на дифрактометрі ВКОКЕК 0-8 СІЗСОМЕК айтгасіотегег із системою ВКОКЕК'5 СЕМЕКАЇ. АКЕА
БІРЕЕРЕВАСТІОМ РЕТЕСТІОМ 5УО5ТЕМ (САБО, м. 4,1,20). Падаючий промінь радіації Сик отримували, застосовуючи тонкофокусний тубус (40 кВ, 40 мА), дзеркало Соебе! тігог та коліметер із подвійним мікроканалом 0,5 мм. Дифрактодіаграми отримували, застосовуючи детектор НІ-5ТАК, розташований від зразка на відстані 15 см, та обробляли, застосовуючи
САБОЗ. Інтенсивність зображення дифрактограми в САБОБЗ інтегрували, застосовуючи довжину кроку 0,04" 26. До аналізу перевіряли стандарт кремнію щодо позиції піків зі 111.
В інших випадках аналіз ХКРО робили на дифрактометрі ІМЕЇ 5КО-3000 ашкасютегїег, оснащеним детектором, чутливим до позиції з діапазоном 28 120". Дані в реальному масштабі часу підбирали, застосовуючи СиКа-випромінювання при розв'язній здатності 0,037 26. Напруга на тубусі та сила струму в амперах дорівнювали 40 кВ та 30 мА, відповідно. Калібрування приладу робили кожну добу, застосовуючи стандартний зразок кремнію.
Ще в інших випадках діаграми ХКРО отримували на системі РАпаїуїса! ХРепй РКО МРО
Шеїа-їеїа зубієт (РАМаїуїїса! В.М., АЇтеїо, МеШепапав), застосовуючи довготонкофокусне
СиКа-випромінювання, довжину хвилі рентгенівського випромінювання 1,5418 А, при 45 кВ та 40 мА. Застосовували щілину програмованого діапазону та щілину програмованого анти-розкиду, що дають довжину випромінювання 10 мм. Застосовували щілини ЗоПег 0,02 радіанів на падаючий промінь та на дифраговану траєкторію променю. Застосовували фіксовану маску 20 мм на траєкторію падаючого променю, та нікелевий фільтр розміщували перед детектором
РіІХсеї, де застосовано 255 активних каналів. Тонкі плоскі зразки отримували на плоских із нульовим фоном пластинах, зроблених із кремнію, застосовуючи шпатель. Пластини встановлювали до утримувачу зразків та повертали до горизонтальної позиції протягом
Зо вимірювання. Дифрактограми отримували між 2 28 та 507 29 способом безперервного сканування. Загальний час сканування між 2 та 50" 28 дорівнював, приблизно, 26 хвилинам.
Збирали шість сканувань та поєднані сканування розраховували додаванням окремих сканувань.
ОС. Аналізи способом диференційної сканувальної калориметрії робили на диференційному сканувальному калориметрі ТА ІМЗЕТКОМЕМТ5 айегепна! зсаппіпу саІогітесег 01000. Прилад калібрували, застосовуючи індій як еталон. Зразок розміщували в стандартний пристрій з алюмінію для ОС із конфігурацією негофрованої кришки, та зареєстрованою масою.
Пристрій для зразку врівноважували при 25 С та нагрівали зі швидкістю 10 С/вил. під потоком азоту.
ТаА. Термогравіметричні аналізи робили на термогравіметричному аналізаторі ТА
ІМБТАОМЕМТЗ 2950 Шептодгамітейіс апаулег. Стандартами для калібрування були нікель алюмель. Кожний зразок розміщували в алюмінієвий сосуд та вставляли в піч. Спочатку зразки були при 25 С, та їх нагрівали зі швидкістю 10 С/хв під потоком азоту.
Експерименти малого масштабу
Результати експериментів малого масштабу є прикладами труднощів у отриманні тРЕс7-О- налоксолу у твердій формі. В експериментах малого масштабу, пояснених нижче, отримували суміші тРЕС7-О-налоксолу та розчиннику та визначали формування твердого в різних умовах.
Тестували потенціал протийонів ряду кислот для визначення можливості створення ними твердої солі з тРЕС-О-налоксолом. В експериментах малого масштабу тестували 400 різних комбінацій кислоти/розчиннику. У таблиці 1 підсумовано протийони кислоти, тестовані в експериментах малого масштабу. У таблиці 1 протийони кислоти, позначені верхнім індексом, також тестували в експериментах малого масштабу. Як пояснено нижче в розділі, де збільшено масштаб експериментів малого масштабу до експериментів вищого масштабу, тільки це створило можливість виділити тверді форми фосфатної та оксалатної солей.
Таблиця 1
Кислоти, застосовані в експериментах малого масштабу із сіллю (Фумарова (І-Яблучна! (Пальмітинова.//7/7/:////:/:МНГ/||СССС:/3СС(/ СУИ/еі 1 Також тестовано в експериментах вищого масштабу із сіллю.
Мануальний експеримент 1. Застосовуючи технологію МІСКОЗСКЕЕМ "М (55СХ1І, частина
Арішії, УМеві І атауеце, У, ОА), суміші робили додаванням протийону кислоти до малої кількості тРЕСІ-О-налоксолу в одному з п'яти розчинників (адетон, ДХМ, ЕЮАс, Меон або ТІФ) у лунках мікропланшету. Суміші мала молярне співвідношення 1:11 тРЕС7-О-налоксолу до кислоти. Тринадцять протийонів кислоти визначали, принаймні, в одному з розчинників (наприклад, піроглутамінову кислоту тестували в Меон; бензойну кислоту тестували в кожному з п'яти розчинників), там де найбільше протийонів, тестували, принаймні, у трьох різних розчинниках. Чисті розчини спостерігали в кожній лунці після додавання протийону, що означало відсутність утворення осадження твердого. Одну із двох лунок, які містили однакову комбінацію розчиннику/протийону, піддавали швидкому випаровуванню, та іншу лунку повільному випаровуванню. У кожній лунці після випаровування спостерігали тільки олії. Інші комплекти протийонів кислоти тестували в описаному нижче мануальному експерименті 42.
Мануальний експеримент 22. Комплект із 13 протийонів кислоти визначали в мануальному мікропланшеті, застосовуючи технологію 55СІ5 МІСКОЗСРЕЕМ М, де лунки містили тРЕС7-О- налоксол в одному з наступних п'яти розчинників: ацетон, ЕТОАс, Меон, ТГФ та дієтилетер.
Певні лунки мікропланшету, які містять тРЕС7)-О-налоксол та розчинник, не мали будь-якого доданого протийону кислоти. У лунках, до яких додавали кислоту, кожну кислоту тестували в комбінації з ацетоном, МеОнН та ТГф. Деякі кислоти також додавали до лунок, які містить ЕЮАсС або етер. За винятком одної в лунках спостерігали чисті розчини. Винятком була мутна суміш, отримана, коли малеінову кислоту додавали до лунки, яки містить етер та тРЕС7;-О-налоксол.
Після випаровування вмісту лунок спостерігали, однак, тільки олії. Після цього розчинник додавали до кожної лунки та суміші руйнувати ультразвуком. Суміші руйнувати ультразвуком двома секундними викидами та дозволяли перерву протягом 50 секунд. Усього робили 20 циклів обробки ультразвуком. Обробка ультразвуком не призводила до утворення твердих речовин. Суміші швидко випаровували, та знов спостерігали тільки олії. Потім умісти мікропланшету піддавали дії 45 "С під вакуумом протягом, приблизно, 20 год. Олію спостерігали в кожній лунці, однак, приблизно, в 70 з 95 лунок також виникали суспендовані в олії малі
Зо часточки. Повні планшети аналізували способом ХЕРО. Кристалічних утворень не спостерігали.
Автоматизовані експерименти. тРЕСІ-О-налоксол розчинали в метанолі, отримуючи 0,1 М розчин. Вибрані кислоти розчинали в метанолі для отримання 0,1 М розчинів. Застосовували чотири 96б-лунокові мікропланшети, завантажені в автоматизовану платформу (Зутух
Технологіх, Іпс., Запіа Сіага, СА, ИЗА), конкретні кількості тРЕС7-О-налоксолу та стехіометричні кількості протийону кислоти розподіляти, приблизно, по 70 лунках у кожній з герметизованих мікропланшетів. Такий самий комплект із 34 кислот додавали до лунок на кожній із чотирьох мікропланшетів. Потім із мікропланшетів видаляли метанол, застосовуючи віддентровий вакуумний випаровувач при кімнатній температурі протягом, приблизно, 30 хвилин. Мікропланшети досліджували під оптичним мікроскопом щодо присутності твердих речовин. Вибрані розчинники або суміші розчинників потім автоматично розподіляли до призначених лунок мікропланшетів.
На мікропланшетах 1-3 тестували кожну кислоту в комбінації з, принаймні, одним розчинником, найбільше з З або 4 розчинниками, вибраними з наступного: ТГФ, 2-пропанол, 1,4-
діоксан, пропіонітрил, етанол, 1-бутанол та метанол. Мікропланшети 1-3 герметизували та нагрівали в печі при 40 "С, приблизно, протягом 30 хвилин. Потім мікропланшети струшували в умовах навколишнього середовища на обертальному струшувачі, приблизно, протягом 1 год.
Умісти мікропланшету 1 піддавали швидкому випаровуванню після розміщення мікропланшету до витяжної шафи, та розчинник випаровували в умовах навколишнього середовища.
Мікропланшет 2 піддавали повільному випаровування застосуванням кришки з алюмінієвої фольги з адгезивною підкладкою (один отвір на лунку) на верх мікропланшету, розміщуючи мікропланшет у витяжній шафі, та випаровуючи розчинник в умовах навколишнього середовища. Умісти мікропланшету З піддавали обробці ультразвуком, потім розчинник повільно випаровували в умовах, описаних для мікропланшету 2.
На мікропланшеті 4 кислоти тестували в комбінації з 30 мкл розчиннику ізопропілетеру, який був у одній лунці та в ще одній лунці, - ацетонітрилу. Умісти на мікропланшеті 4 піддавали обробці ультразвуком, а потім піддавали повільному випаровуванню, як описано раніше.
Лунки мікропланшетів 1-4 досліджували під оптичним мікроскопом щодо присутності твердих речовин. У переважній більшості лунок на мікропланшетах 1-4 не виявлено вмісту будь-якого життєздатного кандидату щодо твердих форм солі. Такі спостереження робили на лунках, які містять вільну основу тРЕФС7-О-налоксолу та розчинник, до якого не додавали протийон кислоти. Однак, у кількох лунках, куди додавали фосфонову, щавлеву або памову кислоти, спостерігали присутність твердих речовин.
Експерименти з 1-пропанолом, етилацетатом або ТГФ/водою (9:11). У малих пробірках розчинали олію вільної основи тРЕФС7-О-налоксолу (100 мг) у 1 мл 1-пропанолу, етилацетату або ТГф/воду (9:1). До пробірок додавали проти-іони, уміст перемішували магнітними брусками при кімнатній температурі, принаймні, протягом одного тижня. За пробірками спостерігали час від часу, та при наявності осаду відбирали пробу та аналізували ХКРО. Тести кашки в трьох серіях передбачено в таблицях 2-4. У цих таблицях, "реакцію не спостерігали" означає, будь- який нерозчинний вихідний матеріал, аморфний матеріал або чистий розчин; "чистий розчин" означає, що не спостережено тверді речовини, та "гель (аморфний)" означає, що в утвореній кашці спостерігали білі тверді речовини, тверді речовини були аморфними, як визначено ХКРО.
Таблиця 2
Результати, отримані при застосуванні співвідношення кислота:основа 1:1 -Виннокам'яна . . . . - есення фен ад нини Гнтявтн
Гель (аморфн) Реакцію не спостерігали |чистий розчин кислота
Коо)
Проти-іон - тверда форма - сам проти-іон.
Таблиця З
Результати, отримані при застосуванні співвідношення кислота:основа 2:1
Продовження таблиці З
Результати, отримані при застосуванні співвідношення кислота:основа 2:1
Таблиця 4
Гель (аморфний) (1-1 сіль)
Гель аморфний (менш в'язкий ніж фосфат)
Гель аморфний (менш в'язкий ніж фосфат)
Як показано в таблицях 2-4, у найбільшій кількості пробірок кристалізована сама кислота або кристалізація відсутня. У деяких пробірках утворювався гель. У двох із цих випадків може створюватися кристалічний матеріал з О-виннокам'яною кислотою та 1,2-етандисульфоновою кислотою, що спостерігали способом мікроскопії, але він ставав рідиною після відокремлення, згідно з тестами збільшеного масштабу.
Через один тиждень пробірки без осаду залишали повільно випаровуватися. Кристалічної фази не спостерігали на відміну від спостереження з фосфатною кислотою.
Експерименти з вільною основою тРЕС7-О-налоксолу. тРЕСУ-О-налоксол розчиняли в кожному з розчинників, етилацетаті, 1-пропанолі та ТГФф/воді (9:1) у концентраціях 100 мг/мл та 500 мг/мл. Кристалізації не спостерігали протягом З тижнів при 20 "С. Потім зразки обробляли ультразвуком, випаровували, додавали антирозчинник та розміщували в морозилку, без результату. Вільну основу випробовували в гептані, толуолі та гексан, дозволяючи розчинникам випаровуватися, але кристалізації на спостерігали.
Результати експериментів малого масштабу показали, що значна більшість комбінацій різних розчинників, можливих протийонів кислоти та умов випробовування, безперечно, не дали б твердої форми тРЕС;-О-налоксолу. Вважають, що небагато з кислот, принаймні, у певних комбінаціях, здатні створювати тверду форму солі. Ці кислоти тестували в експериментах вищого масштабу для визначення їх можливості створення форм твердої солі тРЕФС7-О- налоксолу.
Експерименти вищого масштабу
Кілька кислот, охоплюючи наступні: адипінова, капринова, фумарова, малеїінова, малонова, метансульфонова, щавлева, памова, фосфонова та толуолсульфонова, відбирали, приблизно по 30 мг кожної, для спроб вищого масштабу отримати солі тРЕС7-О-налоксолу. Розчинники, застосовані в цих експериментах, охоплювали наступне: ТГФ, н-гексани, циклогексан, ЕІАс, етер, ДХМ, ІРЕ, ацетонітрил, Меон, РгСМ, бутанол, ацетон, та їх суміші. У найбільшій кількості випадків суміш тРЕС7-О-налоксолу та кислоти в розчиннику створювала чистий розчин. Деякі винятки, наприклад, були там, де суміші містили в деяких розчинниках І -яблучну кислоту або малонову кислоту та ЕІЮАс, толуол-сульфонову кислоту та гексани, та щавлеву кислоту. Суміші піддавали різним умовам, щоб сприяти створенню осаду, як коротко описано в наступних розділах.
Інтенсивно охолоджені насичені розчини фільтрували через 0,2 мкм нейлоновий фільтр у пробірку. Пробірки потім залишали при температурі навколишнього середовища або розміщували в холодильнику.
Розчини після швидкого випаровування руйнувати ультразвуком між добавками аліквот, щоб сприяти розчиненню. Після розчинення суміші, що визначали візуально, розчин фільтрували через 0,2 мкм нейлоновий фільтр. Відфільтрований розчин випаровували при температурі навколишнього середовища у відкритій пробірці.
Повільно охолоджені насичені розчини фільтрували через 0,2 мкм нейлоновий фільтр у пробірку. Пробірки, де немає твердих речовин, або їх кількість була малою для аналізу ХКРО, розміщували в холодильник. Після охолодження пробірки, в яких не спостерігали створення твердих речовин, розміщували в морозильник. Будь-які тверді речовини, утворені протягом процедур, відокремлювали фільтруванням, висушували для аналізу.
Хоч результати експериментів малого масштабу підказували, що малеїнова, памова, О- виннокам'яна та 1,2-етандисульфонова кислоти здатні створювати тверді форми солі, у експериментах вищого масштабу із цими можливими протийонами кислоти продукували тільки олію, або, коли будь-який осад був присутнім, то осад розчинявся або плавився після відокремлення. Було неможливо визначити способом ХКРО або підтвердити створення солі для цих можливих протийонів кислоти.
Результати експериментів вищого масштабу щодо солей показали, що з можливих тестованих протийонів кислоти тільки фосфонова та щавлева кислоти створюють тверду форму, яку можна охарактеризувати. Зусилля було спрямовано на визначення препаратів твердих форм фосфатної та оксалатної солі, як передбачено нижче, разом із характеристикою кожної з отриманих твердих форм.
Отримання та опис твердих форм тРЕС7-О-налоксолу
Наступні приклади надають зразкові отримання та характеристику фосфатної солі та оксалатної форм солі тпРЕС7-О-налоксолу.
Зо Тверді форми фосфатної солі тпРЕС7-О-налоксолу
Одиничну тверду форму фосфатної солі тРЕС7-О-налоксолу отримували, застосовуючи наступні процедури.
Спосіб толуол/гептану. Сіль утворювали в суміші толуолу та гептану додаванням 85 мас. 95 (водн.) фосфатної кислоти до еквівалентної кількості вільної основи, приблизно, при 20 "С. У цих умовах кристали були малими та час фільтрації довгим. Процедура додавання розчиннику та композиції толуолу до гептану була важкою для врівноваження. У деяких експериментах утворювалася олія.
Спосіб етанолу/МТВЕ. У ряді конкретних приготувань тРЕС;-О-налоксол розчинали в етанолі та МТВЕ і потім до цього додавали фосфатну кислоту, розчинену в МТВЕ. Розчини випаровували як у деяких отриманнях кристалічної фосфатної солі. В інших отриманнях утворювалась олія, що може бути обумовленим надто швидким додаванням розчину фосфатної кислоти. Застосовуючи як затравки кристали із цих отримань, виконували наступні етапи отримання кристалічної фосфатної солі тРЕФС7-О-налоксолу: (1) вільну основу (1 грам) розчинали в 2 відносних об'ємах етанолу (2 мл) при 20 "С; (2) до розчину додавали 8 відносних об'ємів (8 мл) МТВЕ; (3) розчин фосфатної кислоти готували розчиненням 1,01 екв. фосфатної кислоти (99 мас. 95) у 10 відн. об'єм. МТВЕ (10 мл); (4) З 95 розчин фосфатної кислоти (0,3 він. об'єм.) додавали до розчину вільної основи протягом 10 хвилин при 20 С; (5) додавали затравки (1 мас. 95) та розчину дозволяли стояти, принаймні, протягом 30 хвилин; (6) розчин кислоти, який залишився, додавали протягом 5 год.; (7) розчин охолоджували до 10 "С протягом 2 год. та тримали при цій температурі, принаймні, протягом 12 год.; (8) потім кашку фільтрували; (9) твердий матеріал промивали МТВЕ, 10 відн. об'єм. та сушили під вакуумом при 20 "С. Вихід був, приблизно, 9095. У цьому способі об'єм підвищували до 10 л, застосовуючи приблизно, 400 грамів тРЕС7-О-налоксолу, що дало вихід 94 95.
Характеристика твердого стану фосфат тРЕС7-О-налоксолу. Це - сіль 1:11, де спостерігали тільки один варіант кристалу. Кристалічність солі є хорошою, як показано ХКРО (фігура 1). Дані діаграми ХЕРО надано в таблиці 5.
Таблиця 5
Величини ХКРО фосфатної солі пРЕС7-О-налоксолу 111 Куг2в6,? | а-ВеличинайА |Відносніінтенсивності, 95 /-/:(// 11117903 Її 717198 Ї 15 Ф - м'бФ 111123,75 | 375 | 60.17.7718 2 щЩщ
Як визначено Ю5ЗС, початок плавлення фосфатної солі тРЕФС7-О-налоксолу дорівнює 107,3 "С та теплота плавлення - 33,3 Дж/г, хоча пік є широким. Ізотермічна крива ОМ5 показує подовжене (експоненціальне) поглинання вологи з початку. Крива десорбції є близькою до кривої адсорбції (гістерезис відсутній). Сканувальна електронна мікроскопія показала, що це тверде скомпоновано з малих агрегованих голок.
Коли аналізували способом ЯМР, спостерігали, що хімічні зсуви спектра "Н-ЯМР розчину є сумісним з утворенням солі. Протонний ЯМР із внутрішнім стандартом (натрій форміат) показав, що фосфатна сіль є нерозчинною монофосфатною (1:1) сіллю. Сумарні результати ЯМР фосфатної солі тпРЕС7-О-налоксолу були наступними.
ІН ЯМР, млн" (мультиплетність, число Н, константи зв'язування в Гц, якщо можливо): 1,34 (т, 1Н), 1,54-1,67 (т, 2Н), 1,73 (дп, 1Н, 4, 14), 1,77-1,85 (т, 1Н), 2,48 (й, 1Н, 5, 14), 2,89 (ан, 4, 13), 3,08 (ад, 1Н, 7, 20), 3,22 (ад, 1Н, 5, 13), 3,35 (5, ЗН), 3,38 (а, 1Н, 20), 3,50-3,90 (т, З1 Н), 15. 4,01 (т, 1Н), 4,91 (а, 1Н, 5), 5,60 (а, 1Н, 10), 5,61 (й, 1Н, 17), 5,687 (т, 1Н), 6,7З (а, 1Н, 8), 6,62 (й, 1Н, 8). 136 ЯМР, млн: 20,1, 23,0, 27,2, 29,1, 45,3, 45,8. 55,7, 58,0, 62,4, 69,1, 69,4, 69,51-69,54 (множинність сигналів), 69,6, 69,8, 70,5, 70,9, 74,1, 87,2, 118,3, 119,6, 122,3, 125,8, 126,2, 1292, 137,7, 145,3.
Тверді форми оксалатної солі тпРЕС7-О-налоксолу
Наступні приклади описують отримання та характеристику твердого стану оксалатних форм солі ТРЕС;-О-налоксолу.
Форма А. В експериментах вищого масштабу, підсумованих вище в розділі, відзначено, що комбінація щавлевої кислоти та БЕїОАс, яка дала білу тверду речовину, виявилася гігроскопічною, яка переходить в рідкий стан після фільтрування. Тверду речовину успішно виділяли, коли фільтрували під сухим азотом, та описали способом ХЕРО, що надано на фігурі 2. Цю форму визначали як оксалатну сіль тРЕС7-О-налоксолу, тверду "форму А".
Форма В. В експериментах вищого масштабу, підсумованих вище в розділі, відзначено, що комбінації щавлевої кислоти з ІРЕ або з МТВЕ дали білу тверду речовину. Ці спостереження відтворювали, коли застосовували вищий масштаб із раніше вказаними кількостями 30 мг (дивись розділ, вище) до кількостей, показаних у таблиці 6. ХЕРО, та інший аналіз, розглянутий нижче, підтвердили, що тверда форма тРЕС7-О-налоксолу вироблена з комбінацій, наданих у таблиці 6, була формою, названою "формо В", яка була відмінною від форми А, отриманої з комбінації щавлевої кислоти та ЕОАс.
Таблиця 6
Виготовлення твердого стану оксалатної солі тпРЕС7-О-налоксолу, форми В
Застосовуючи для затравлювання малі кількості оксалатної солі тРЕЄС7-О-налоксолу форми В із препаратами підсумованими в таблиці 6, форму В отримували згідно з наступними етапами: (1) розчиняють вільну основу (1 грам) у 2 відносних об'ємах етанолу (2 мл) при 20 "С; (2) додають до розчину 8 відн. об'єм. (8 мл) МТВЕ; (3) розчиняють 1,01 еквіваленти щавлевої кислоти (98 95) у 10 відн. об'єм. МТВЕ (10 мл); (4) додають до розчину вільної основи розчин 10 95 щавлевої кислоти протягом 5-10 хвилин при 20 "С (1,0 відн. об'єм.); (5) додають затравки, 1 мас. 95, та чекають, принаймні, протягом 30 хвилин; (5) починають додавати решту розчину кислоти протягом 2 год.; (6) після додаткового витримування, принаймні, протягом 2 год., кашку фільтрують; (7) промивають 10 відн. об'єм. МТВЕ; та (8) сушать у вакуумі при 20 с.
Застосовуючи такий самий спосіб вищого масштабу, отримували форму В із виходом 93 95, з утворенням, приблизно, 400 грам оксалатної солі.
У ще одному прикладі форму В отримували згідно з наступними етапами: (1) розчиняють вільну основу (400 грам) у 2 відносних об'ємах ацетонітрилу (800 мл) та 3,0 еквівалентах (32,3 мл) води при 20 "С; (2) розчиняють 1,01 еквівалентів (55,46 грам) щавлевої кислоти (98 9б5) у 11 відносних об'ємах (4400 мл) етилацетату; (3) додають розчин 60 95 щавлевої кислоти до розчину вільної основи протягом приблизно, 30 хвилин при 20 "С; (4) додають затравки 1 мас. 96 та чекають, принаймні, протягом 30 хвилин; (5) починають додавати решту розчину кислоти протягом 2 год. при 20 "С; (6) охолоджують до 10 "С протягом 1 год. (7) після додаткового витримування, принаймні, протягом 1 год. кашку фільтрують; (8) промивають сумішшю ацетонітрилу (1 відн. об'єм. 400 мл) та етилацетату (5,5 відн. об'єм. 2200 мл) при
Зо 10 "С; (9) промивають 2,5 відн. об'єм. (1000 мл) етилацетату при 20 "С; (10) сушать у вакуумі при 40 "с.
Кристалічність солі була хороша, як показано ХКРО (фігура 3). Дані діаграми ХКРО для форми В передбачено в таблиці 7.
Таблиця 7
Величини ХЕРО оксалатної солі пРЕС7-О-налоксолу, форми В 1111 Кут26,7 | а-Величина А |Відносніінтенсивності, 90 -' б 71111711344 | 7777/7166 | 77717174 нннЕ"ШІЕ т и п: о По Го ПОЛО У
Продовження таблиці 7
Величини ХЕРО оксалатної солі пРЕФ7-О-налоксолу, форми В 1111 Кут26,7 | а-Величина А |Відносніінтенсивності, 90 - б
Подальшим аналізом форми В способом Ю5С показано гострий ендотермічний пік при 92,5 "С (АН є 96,1 Дж/г), що підтверджено плавленням при нагріванні способом мікроскопії.
Способом ЮМ5 показано мале поглинання вологи, відносна вологість (КН) нижче 70 95.
Поглинання вологи вище 70 95 ЕН свідчить про властивість речовини розчинятися, убираючи вологу з повітря. Протягом десорбції був гістерезис.
Термогравіметричним аналізом показано незначну втрату маси (0,3 95) до 90 "С. Способом сканувальної електронної мікроскопії показано, що виділений матеріал скомпоновано з агрегатів малих кристалічних тонких пластинок.
Коли аналізували способом ЯМР, спостерігали, що хімічні зсуви спектра "Н-ЯМР розчину є сумісним з утворенням солі. Протонний ЯМР із внутрішнім стандартом (натрій форміат) показав, що форма В є нерозчинною монооксалатною (1:1) сіллю. Сумарні результати ЯМР оксалатної солі ТРЕС7-О-налоксолу були наступними.
ІН ЯМР, млн" (мультиплетність, число Н, константи зв'язування в Гц, якщо можливо): 1,35 (т, 1Н), 1,55-1,67 (т, 2Н), 1,74 (да, 1Н, 4, 14), 1,77-1,85 (т, 1Н), 2,49 (аї, 1Н, 5, 14), 2,90 (а тн, 4, 13), 3,09 (ад, 1Н, 7, 20), 3,23 (ад, 1Н, 5, 13), 3,36 (5, ЗН), 3,39 (а, 1Н, 20), 3,51-3,90 (т, З1 Н), 4,01 (т, 1Н), 4,92 (а, 1Н, 5), 5,60 (а, 1Н, 10), 5,61 (9, 1Н, 17), 5,88 (т, 1Н), 6,73 (а, 1Н, 8), 6,83 (а, 1Н, 8).
Зб ЯМР, млн": 20,0, 23,0, 27,2, 291, 45,3, 45,8. 55,7, 58,0, 62,4, 69,1, 69,4, 69,5-69,5 (мультиплетність сигналів), 69,6, 69,8, 70,5, 70,9, 74,1, 87,2, 118,3, 119,6, 122,3, 125,6, 126,2, 129,2, 137,7, 145,3, 165,8.
Дослідження стабільності оксалатної солі тРЕС7-О-налоксолу, форми В
Стабільність оксалатної солі тРЕФС7-О-налоксолу форми В у різних умовах зберігання оцінювали зберіганням окремих зразків при температурі, приблизно, 5-70 "С при зміні відносної вологості ("КН") протягом 2 або 4 тижнів, застосовуючи посудини без додавання антиоксидантів. Після зберігання зразки перевіряли візуально, їх тверду форму аналізували
ХАКРО, та потім аналізували хімічно щодо забруднень газовою хроматографічною спектрометрією (вихідні зразки) та рідинною хроматографічною спектрометрією (всі інші зразки), охоплюючи гліцидальдегід, як підсумовано в таблиці 8. У таблиці 8 концентрації гліцидальдегіду, продукту окиснювального розпаду вільної основи тРЕС7-О-налоксолу, надано в частинах на мільйон (млн).
Таблиця 8
Стабільність оксалатної солі тпРЕС7-О-налоксолу, форми В, у порівнянні з вільною основою тРЕСУ-О-налоксолу
Органічні Гліцидальдегі
Стан, Час Період Зовнішній вигляді забруднення ХАРО цид ьд д діапазон 95 (млн")
Оксалатнасіль.///// ЇЇ о о й Блідо-жовта й о о й Блідо-жовта й порошок о й Блідо-жовтий
Вільнабсноваїд//-:/ | 7777777 Ї7777111111111111Ї11111111111111Ї111
Рідина від
Вільна основа, 0 тижні жовтої до 24 (олія) 1,6 коричневої рідина
Результати в таблиці 8 показують, що при високій відносній вологості (7595 КН), сіль розріджується, що за аналізом ЮМ5 форми В (дивись підрозділ, вище) вірогідно обумовлено поглинанням вологості. Не спостерігали збільшення забруднень у солі. На відміну від вільної основи, у якій концентрацію гліцидальдегіду збільшено з 1,6 млн" до, приблизно, 440 млн" при зберігання при 40 "С, в усіх зразках солі гліцидальдегіду було нижче 5 млн". Не спостерігали зміни щодо форми твердого стану протягом часу для будь-якого зі зразків порошку.
Типові фармацевтичні композиції
Нижче запропоновано передбачені фармацевтичні композиції, які містять тверду оксалатну сіль тРЕС7-О-налоксолу, форму В, для перорального застосування.
Типова композиція капсули для перорального застосування. Щоб отримати капсулу, складові 30 мг оксалатної солі тРЕС7-О-налоксолу, форми В, 50 мг лактози, 50 мг крохмалю, 2 мг тальку та 10 мг магній стеарату у відповідній кількість змішано та уведено в желатинову капсулу згідно зі звичайним способом отримання капсул, який знає спеціаліст у рівні техніки.
Модифікації та зміни у викладеному предметі в ілюстрованих прикладах є зрозумілими спеціалісту в рівні техніки. Тільки такі обмеження, які виявляються в доданій формулі винаходу, слід розміщувати в заявленому винаході.
Усі публікації, охоплюючи книги, патенти, заявки на патент та опубліковані заявки на патент, цитовані тут, повністю охоплено тут посиланнями, незважаючи на цілі.

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічна оксалатна сіль тРЕС7-О-налоксолу, де кристалічна форма демонструє а- 25 величини (А) піків рентгенівської порошкової дифрактометрії форми В, які охоплюють 13,2; 7,9; 7,056,6;6,0; 5,7; 5,2; 5,1; 4,44; 4,39; 3,95; 3,88; 3,63 та 3,43.
2. Спосіб отримання оксалатної солі кон'югата налоксол-поліетиленгліколю, де сіль містить іонні групи тРЕС7-О-налоксолу та щавлевої кислоти, які мають формулу:
- С Но Н г ко) он і. в " - гл а й й тво устЬсНЬОя- од ще) нНсНн Н но жОн2еН203-С Ну який полягає в наступному: розчинення вільної основи тРЕС7-О-налоксолу в 2 відносних об'ємах ацетонітрилу; додавання З еквівалентів води до розчиненого тРЕС7-О-налоксолу в розчині; додавання щавлевої кислоти в етилацетаті до розчиненого тРЕФС7-О-налоксолу протягом періоду принаймні 2 год. для отримання кашки; та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югата налоксол-поліетиленгліколю у твердій формі.
3. Спосіб отримання оксалатної солі кон'югата налоксол-поліетиленгліколю, де сіль містить іонні групи тРЕС7-О-налоксолу та щавлевої кислоти, які мають формулу: -сн; Н г ко) он і. в " - (но) й й с свосно од ще) нНсНн Н но що 203- СН який полягає в наступному: розчинення вільної основи тРЕС7-О-налоксолу в 2 відносних об'ємах етанолу; додавання 8 відносних об'ємів метил-т-бутилетеру до розчиненого тРЕЄС7-О-налоксолу в розчині; додавання щавлевої кислоти в метил-т-бутилетері до розчиненого тРЕФС7-О-налоксолу протягом періоду принаймні 2 год. для отримання кашки; та фільтрування кашки для отримання оксалатної солі кон'югата налоксол-поліетиленгліколю у твердій формі.
4. Оксалатна сіль кон'югата налоксол-поліетиленгліколю, отримана згідно зі способом за п. 2.
5. Оксалатна сіль кон'югата налоксол-поліетиленгліколю, де кон'югат налоксол- поліетиленгліколю має формулу: - Но ча і. в М й У, с с од ще) нНсНн Н но щог2 203- СнНз де сіль знаходиться в кристалічній формі, яка демонструє д-величини (А) піків рентгенівської порошкової дифрактометрії форми В, які охоплюють 13,2; 7,9; 7,056,6;6,0; 5,7; 5,2; 5,1; 4,44; 4,39; 3,95; 3,88; 3,63 та 3,43.
б. Оксалатна сіль кон'югата налоксол-поліетиленгліколю, де кон'югат налоксол- поліетиленгліколю має формулу - Но Н г і. в М ех та є) О-ЕСТЬСНоО--СНУ но 7 та де кристалічна форма демонструє діаграму рентгенівської порошкової дифрактометрії форми А, яка по суті є такою, як показано на фігурі 2.
7. Оксалатна сіль кон'югата налоксол-поліетиленгліколю за п. 5, яка має чистоту принаймні приблизно 90965.
8. Фармацевтична композиція, яка містить оксалатну сіль кон'югата налоксол-поліетиленгліколю за п. 5 та фармацевтично прийнятний наповнювач.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, сформована для перорального застосування до суб'єкта. 15000 : щ р, тової ши шши С і ше щи р. | ши Кк Я КУ Я ГУ В ЩІ ої ши ЕЕ І Ше вн її ще ; ше ШЕ НИНІ Еш 1 ЕВ, м сл, ЩЕ Ж ши шин ешЕ НШ ЕЦ; ЕЕ ПН ЯЗОК Ді; хх Еш "шк ШЕ ЩІ Щ ши! ши ДЛ ши щі І ЕЕ НДІЯ НЕ х каль А ; Сова ЗУ жом УАД отой о оо птн дод Уніан? ен 10 20 зо 40 Позиція "2Тета іріг. 1
UAA201303320A 2010-09-30 2011-09-29 ОКСАЛАТНА СІЛЬ КОН'ЮГАТА mPEG7-O-НАЛОКСОЛУ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЇЇ ОТРИМАННЯ (ВАРІАНТИ) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ UA112847C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38850110P 2010-09-30 2010-09-30
PCT/SE2011/051161 WO2012044243A1 (en) 2010-09-30 2011-09-29 Crystalline naloxol-peg conjugate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112847C2 true UA112847C2 (uk) 2016-11-10

Family

ID=45893441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201303320A UA112847C2 (uk) 2010-09-30 2011-09-29 ОКСАЛАТНА СІЛЬ КОН'ЮГАТА mPEG7-O-НАЛОКСОЛУ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЇЇ ОТРИМАННЯ (ВАРІАНТИ) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ

Country Status (39)

Country Link
US (2) US9012469B2 (uk)
EP (2) EP2621496B2 (uk)
JP (1) JP6034789B2 (uk)
KR (1) KR101791724B1 (uk)
CN (1) CN103237547B (uk)
AR (1) AR083268A1 (uk)
AU (1) AU2011307608B8 (uk)
BR (1) BR112013007113B1 (uk)
CA (1) CA2812649C (uk)
CL (1) CL2013000866A1 (uk)
CO (1) CO6700851A2 (uk)
CR (1) CR20130146A (uk)
CU (1) CU24317B1 (uk)
DK (1) DK2621496T4 (uk)
EA (1) EA023929B1 (uk)
EC (1) ECSP13012531A (uk)
ES (2) ES2819305T3 (uk)
GT (1) GT201300084A (uk)
HK (1) HK1187248A1 (uk)
HR (1) HRP20151420T4 (uk)
HU (1) HUE026726T2 (uk)
IL (1) IL225308A0 (uk)
ME (1) ME02313B (uk)
MX (1) MX2013003587A (uk)
MY (1) MY173890A (uk)
NI (1) NI201300034A (uk)
NZ (1) NZ609874A (uk)
PE (1) PE20140636A1 (uk)
PL (1) PL2621496T5 (uk)
PT (1) PT2621496E (uk)
RS (1) RS54488B8 (uk)
SA (1) SA111320808B1 (uk)
SG (1) SG188474A1 (uk)
SI (1) SI2621496T2 (uk)
SM (1) SMT201600004B (uk)
TW (1) TWI518088B (uk)
UA (1) UA112847C2 (uk)
UY (1) UY33643A (uk)
WO (1) WO2012044243A1 (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2621496T5 (pl) 2010-09-30 2019-05-31 Astrazeneca Ab Krystaliczny koniugat naloksol-peg
JP6384964B2 (ja) * 2012-10-30 2018-09-05 ネクター セラピューティクス オピオイド作動薬としてのα−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩およびその使用
KR20200045010A (ko) * 2015-03-10 2020-04-29 로드스 테크놀로지즈 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조 방법
CN107033154B (zh) 2016-02-02 2020-02-04 上海瀚迈生物医药科技有限公司 阿片受体拮抗剂缀合物及其应用
CN107033155B (zh) * 2016-02-04 2019-04-26 国药集团国瑞药业有限公司 一种吗啡酮类化合物的立体选择性还原方法
EP3228307A1 (en) 2016-04-05 2017-10-11 Sandoz Ag Solid dispersion comprising opioid antagonists
CN107303392A (zh) * 2016-04-19 2017-10-31 石家庄蒎格医药科技有限公司 一种聚乙二醇-纳洛酮组合物及应用
US11077103B2 (en) * 2016-11-23 2021-08-03 Aurobindo Pharma Ltd. Naloxegol oxalate and solid dispersion thereof
US11373198B2 (en) * 2016-12-02 2022-06-28 Honda Motor Co., Ltd. Evaluation device, evaluation method, and evaluation program
WO2019058387A1 (en) * 2017-09-19 2019-03-28 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF (5Α, 6Α) -17-ALLYL-6- (2,5,8,11,14,17,20-HEPTAOXADOCOSAN-22-YLOXY) -4,5-EPOXYMORPHINANE-3,14-DIOL AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
CN114137133B (zh) * 2021-12-03 2023-06-09 北京尚修堂医药科技有限公司 一种纳洛醇-peg衍生物有关物质的检测方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2507136A (en) † 1949-02-19 1950-05-09 New York Quinine And Chemical Alkaloid purification
CA2145207A1 (en) * 1992-09-21 1994-03-22 Bo-Yi Qin Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
WO1999030727A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
EP0995757A3 (en) 1998-08-26 2002-05-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Bivalent inhibitors of the proteasome
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
CA2394980C (en) 1999-12-22 2008-05-13 Shearwater Corporation Sterically hindered derivatives of water soluble polymers
US6413507B1 (en) 1999-12-23 2002-07-02 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol)
AU2001257577A1 (en) 2000-02-28 2001-09-03 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of artelinic acid
US7829074B2 (en) 2001-10-18 2010-11-09 Nektar Therapeutics Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers
EP1355671A2 (en) 2000-11-30 2003-10-29 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of triazine derivatives
ATE337313T1 (de) 2000-12-22 2006-09-15 Smithkline Beecham Plc 5-4'-2'-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino) ethoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion mesylatsalz
CA2437989A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6756354B2 (en) 2001-09-05 2004-06-29 Deanna Jean Nelson Therapeutic compositions containing oligo (ethylene glycol)-terminated 1,2-dithiolanes and their conjugates
MXPA04003597A (es) 2001-10-18 2004-07-30 Nektar Therapeutics Al Corp Conjugados polimericos de antagonistas opiaceos.
WO2003037384A2 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors
WO2003037385A1 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
DK2425824T5 (en) * 2002-04-05 2018-02-12 Mundipharma As Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
GB0317815D0 (en) 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
US7405198B2 (en) 2003-11-24 2008-07-29 Neose Technologies, Inc. Glycopegylated erythropoietin
US20060182692A1 (en) 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
PL1694363T3 (pl) * 2003-12-16 2014-07-31 Nektar Therapeutics Monodyspersyjne kompozycje PEGylowanego naloksolu
US8320574B2 (en) * 2006-04-20 2012-11-27 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Methods and systems for reducing acoustic echoes in communication systems
AU2007240680B2 (en) 2006-04-21 2013-05-02 Nektar Therapeutics Stereoselective reduction of a morphinone
MX2009004965A (es) * 2006-11-07 2009-06-05 Nektar Therapeutics Al Corp Formas de dosificacion y co-administracion de un agonista de opioides y un antagonista de opioides.
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
CA2723685C (en) * 2008-05-07 2016-09-27 Nektar Therapeutics Oral administration of peripherally-acting opioid antagonists
MX2012000980A (es) † 2009-07-21 2012-06-12 Nektar Therapeutics Conjugados de agonistas de oligómeros-opioides.
PL2621496T5 (pl) 2010-09-30 2019-05-31 Astrazeneca Ab Krystaliczny koniugat naloksol-peg

Also Published As

Publication number Publication date
PT2621496E (pt) 2016-02-01
BR112013007113B1 (pt) 2020-09-24
IL225308A0 (en) 2013-06-27
US9012469B2 (en) 2015-04-21
AU2011307608A8 (en) 2015-08-27
EP2621496A4 (en) 2014-09-24
US20150283257A1 (en) 2015-10-08
TW201307356A (zh) 2013-02-16
RS54488B8 (sr) 2022-11-30
CN103237547B (zh) 2015-10-07
ES2819305T8 (es) 2022-05-26
HUE026726T2 (en) 2016-07-28
ES2562643T5 (es) 2019-05-24
MY173890A (en) 2020-02-26
AU2011307608B8 (en) 2015-08-27
PL2621496T5 (pl) 2019-05-31
EA023929B1 (ru) 2016-07-29
CN103237547A (zh) 2013-08-07
RS54488B2 (sr) 2019-03-29
MX2013003587A (es) 2013-05-31
GT201300084A (es) 2015-01-16
EP2992903B8 (en) 2022-06-08
HRP20151420T1 (hr) 2016-01-29
CA2812649C (en) 2016-03-01
SMT201600004B (it) 2016-02-25
BR112013007113A2 (pt) 2017-07-25
AR083268A1 (es) 2013-02-13
RS54488B1 (en) 2016-06-30
ME02313B (me) 2016-06-20
ES2562643T8 (es) 2022-07-12
TWI518088B (zh) 2016-01-21
NZ609874A (en) 2014-10-31
EP2621496B2 (en) 2018-12-12
KR20130135844A (ko) 2013-12-11
EP2992903B1 (en) 2020-07-15
EP2621496B1 (en) 2015-12-16
CU20130047A7 (es) 2013-08-29
HRP20151420T4 (hr) 2019-04-05
CL2013000866A1 (es) 2013-08-30
AU2011307608A1 (en) 2013-05-02
EA201300423A1 (ru) 2013-09-30
SI2621496T2 (sl) 2019-04-30
DK2621496T4 (en) 2019-03-18
SI2621496T1 (sl) 2016-02-29
CR20130146A (es) 2013-05-15
DK2621496T3 (en) 2016-01-18
WO2012044243A1 (en) 2012-04-05
PE20140636A1 (es) 2014-06-18
PL2621496T3 (pl) 2016-05-31
ES2562643T3 (es) 2016-03-07
CU24317B1 (es) 2018-02-08
EP2621496A1 (en) 2013-08-07
ECSP13012531A (es) 2013-06-28
SA111320808B1 (ar) 2014-12-15
US20150038524A1 (en) 2015-02-05
KR101791724B9 (ko) 2022-06-16
AU2011307608B2 (en) 2015-04-09
JP2013538849A (ja) 2013-10-17
CO6700851A2 (es) 2013-06-28
SG188474A1 (en) 2013-05-31
EP2992903A1 (en) 2016-03-09
NI201300034A (es) 2014-01-23
ES2819305T3 (es) 2021-04-15
UY33643A (es) 2012-04-30
JP6034789B2 (ja) 2016-11-30
HK1187248A1 (zh) 2014-04-04
CA2812649A1 (en) 2012-04-05
KR101791724B1 (ko) 2017-10-30
US9149539B1 (en) 2015-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112847C2 (uk) ОКСАЛАТНА СІЛЬ КОН'ЮГАТА mPEG7-O-НАЛОКСОЛУ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ЇЇ ОТРИМАННЯ (ВАРІАНТИ) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
JP2020100624A (ja) Ｌ−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法
AU2012252380A1 (en) Polymorph of Linagliptin benzoate
PT1710245E (pt) Forma cristalinade maleato de asenapina
JP2015507022A (ja) ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態
US20120165260A2 (en) Crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate
CN111819174A (zh) 嘧啶基氨基-吡唑化合物的多晶型物和固体形式以及制备方法
US8361971B2 (en) Tablet formulation of ezatiostat
US20220251091A1 (en) Amorphous umbralisib monotosylate
US8227483B2 (en) Polymorphs of 6-beta-naltrexol