CN107303392A - 一种聚乙二醇-纳洛酮组合物及应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种聚乙二醇‑纳洛酮组合物及其在患者使用阿片类药物引起便秘中的治疗应用，组合物包括聚乙二醇‑纳洛酮和维生素C，聚乙二醇‑纳洛酮是选择性的阿片受体拮抗剂，可以在不影响阿片类药物镇痛和麻醉效果的情况下，预防和治疗阿片类药物引起的便秘。但是，癌症患者本身体质较弱，耐受性差，加之聚乙二醇‑纳洛酮不够稳定性，给患者尤其是癌症患者的使用带来了隐患。维生素C的应用，不仅显著提高了聚乙二醇‑纳洛酮的稳定性，而且可以提高患者的抵抗力，起到辅助癌症治疗的目的。本发明主要用于治疗癌痛患者使用阿片类药物引起的便秘，包括癌症镇痛和手术麻醉引起的便秘。

Description

一种聚乙二醇-纳洛酮组合物及应用

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地说，是涉及一种聚乙二醇-纳洛酮组合物及应用。聚乙二醇-纳洛酮是一种选择性的阿片受体拮抗剂，仅作用于外周系统的阿片受体，适用于治疗患者在服用阿片类药物镇痛时所引发的便秘，和使用阿片类麻醉药所引起的肠蠕动变缓。

背景技术

众所周知，阿片受体既存在于中枢神经系统，也存在于外周神经系统，二者比例约为1：1.3。阿片类药物通过作用于中枢系统的阿片受体而发挥镇痛和麻醉作用；而作用于外周系统的阿片受体，则造成肠蠕动变缓，引起严重的阿片诱导性便秘，发生率几乎100％，通常会持续整个治疗过程，极大影响此类药物的临床使用。纳洛酮作为临床常用的阿片受体拮抗剂，可以缓解阿片类药物引起的便秘，然而，纳洛酮极易通过血脑屏障，在缓解阿片样物质引起的便秘的同时，会完全抵消掉阿片类药物的镇痛和麻醉作用，使阿片类药物的主疗效丧失。而且纳洛酮口服生物利用率低，只能注射使用，患者依顺性差。

聚乙二醇-纳洛酮是一种聚乙二醇化的纳洛酮，由于聚乙二醇链段的存在，聚乙二醇-纳洛酮成为选择性的阿片受体拮抗剂，血脑屏障透过率极低，仅作用于外周神经系统的阿片受体，不影响阿片类药物在中枢系统的镇痛和麻醉作用，可以有效地预防和治疗阿片类药物引起的便秘；而且聚乙二醇-纳洛酮口服生物利用度很高，可以制成各种形式的口服制剂，患者使用的依顺性大大提高。

聚乙二醇-纳洛酮，化学名称：(5α,6α)-17-烯丙基-6-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-4,5-环氧基吗啡喃-3,14-二醇草酸盐，分子式为C₃₄H₅₃NO₁₁.C₂H₂O₄，分子量为742，化学结构式如下：

聚乙二醇-纳洛酮存在的主要问题是稳定差，由于其本身的结构特点，易氧化降解，产生一种基因毒性杂质-缩水甘油醛，为服用的患者带来极大的安全隐患；其次是适应症较窄，由于癌症患者本身体质较弱，耐受性差，加之聚乙二醇-纳洛酮不够稳定性，给癌症患者的使用带来了隐患。目前市售制剂的适应证为非癌症疼痛患者阿片诱导的便秘的治疗。

维生素C(vitc)是一种具有6个碳原子的酸性多羟基化合物，具有抗氧化和提高免疫力两大作用。

其分子中2位和3位碳原子的两个烯醇式羟基极易解离,释放出H⁺,而被氧化成脱氢vitc。vitc和脱氢vitc在人体内形成可逆的氧化还原系统,此系统在生物氧化、还原作用及细胞呼吸中起重要作用。vitc参与氨基酸代谢；神经递质、胶原蛋白和组织细胞间质的合成；可降低毛细血管的通透性,加速血液凝固,刺激凝血功能,促进铁在肠内的吸收,促使血脂下降；增加对感染的抵抗能力,参加解毒功能,并有抗组胺的作用及阻止致癌物质生成的作用。

对肿瘤而言，补充细胞组织中维生素C的储备，可以提高宿主对肿瘤细胞抵抗力，可将许多免疫反应的参数提高到远高于正常的范围，包括细胞免疫和一些内源性干扰素的产生。临床实验证明，在某些条件下，维生素C在人体内达到某一浓度可选择性地对恶性细胞有细胞毒反应，而对正常细胞无害，导致在极少数病例中出现肿瘤消退。

根据国内外临床研究，维生素C对传统治疗受限制的终末期肿瘤患者不失为一种重要的姑息治疗手段，可提高机体的抗癌能力，减慢和控制肿瘤的发展，减轻患者痛苦，改善生活质量，延长生存时间。

我们通过在聚乙二醇-纳洛酮片处方中加入维生素C，成功地解决了聚乙二醇-纳洛酮稳定性差和适应症窄的问题。少量的维生素C可以起到抗氧化作用，替代市售制剂的抗氧化剂；大量的维生素C可以对癌症病人起到辅助治疗作用。本发明即可用于治疗癌痛病人服用阿片类药物引起的便秘；又可以治疗手术病人使用阿片类麻醉药引起的肠蠕动变缓；同时口服制剂的开发，增加了患者服用药物的依顺性，更加体现了聚乙二醇-纳洛酮良好的药用价值和巨大的社会价值。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种聚乙二醇-纳洛酮组合物，能够显著的抑制其降解产物的产生，从而提高产品的稳定性；同时拓展了聚乙二醇-纳洛酮的适用人群。

本发明提供了一种聚乙二醇-纳洛酮组合物，其特征在于聚乙二醇-纳洛酮：维生素C比例为1:0.1～4.0。

优选的，所述聚乙二醇-纳洛酮的粒度为D₉₀≤70μm。

本发明还提供了一种聚乙二醇-纳洛酮组合物，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂等药学上可以接受的口服制剂形式。其特征如下：

聚乙二醇-纳洛酮5％～10％；

维生素C 0.1％～40％；

填充剂 60％～80％；

崩解剂 2％～10％；

润滑剂 0.5％～1.5％

优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维素和甘露醇。

优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选交联羧甲基淀粉钠。

优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡和山嵛酸甘油酯中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

本发明提供了一种聚乙二醇-纳洛酮组合物，聚乙二醇-纳洛酮：维生素C比例为1:0.1～4.0。本发明还提供了一种聚乙二醇-纳洛酮片剂，聚乙二醇-纳洛酮5％～10％；维生素C 0.1％～40％；微晶纤维素40％～60％、甘露醇20％～30％；交联羧甲基纤维素钠2％～10％；硬脂酸镁0.5％～1.5％。制成片剂后，包衣增重3％～6％。包衣粉由包括羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇，氧化铁红和氧化铁黑的混合物组成。

与现有技术相比，本发明所提供的聚乙二醇-纳洛酮片剂，稳定性好且溶出速率快，采用常规方法制备，工艺简单，易于操作，生产成本低，适合工业化大规模生产。既可以增加聚乙二醇-纳洛酮的储存稳定性；又可以提高免疫力。既适用于普通患者，也适用于癌症病人。

本发明的有益技术效果体现在：经过优化和对比试验证明，聚乙二醇-纳洛酮片具有杂质少，稳定性好的特点，特别是本发明中加入维生素C，大大减少了聚乙二醇-纳洛酮的基因毒性降解产物-缩水甘油醛的产生和其他杂质的生成。

本发明的有益技术效果还体现在：制成的片剂后，适应症得到更广泛的扩展，具体为适应症人群的扩展，即由原来的治疗非癌症疼痛患者服用阿片样物质引起的便秘，变为治疗癌痛和非癌痛患者服用阿片样物质引起的便秘，和治疗癌痛和非癌痛患者使用阿片类麻醉药引起肠蠕动变缓。同时提高患者的抵抗力，辅助癌症治疗。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种聚乙二醇-纳洛酮组合物，包括以下组分：聚乙二醇-纳洛酮5％～10％；维生素C 0.1％～40％。

本发明还提供了一种聚乙二醇-纳洛酮片剂，聚乙二醇-纳洛酮5％～10％；维生素C 0.1％～40％；微晶纤维素40％～60％、甘露醇20％～30％；交联羧甲基纤维素钠2％～10％；硬脂酸镁0.5％～1.5％。制成片剂后，包衣3％～6％。包衣粉由包括羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇，氧化铁红和氧化铁黑的混合物组成。

按照本发明，所述聚乙二醇-纳洛酮片剂的制备方法优选为干法制粒压片或直接混粉压片；更优选为直接压片。若为胶囊剂或者颗粒剂，则优选直接分装或者灌装。

将聚乙二醇-纳洛酮与填充剂、崩解剂混合均匀，之后加入润滑剂混合均匀，压片，最后进行包衣，得到聚乙二醇-纳洛酮片剂。

本发明提供的聚乙二醇-纳洛酮片剂稳定性好，制备方法简单，易于操作。此外，本发明优选的方案中，所述的聚乙二醇-纳洛酮片剂中加入了维生素C，减少了聚乙二醇-纳洛酮的氧化降解，即缩水甘油醛的产生。

为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。

一、原辅料的相容性研究

将聚乙二醇-纳洛酮与常用辅料(乳糖，淀粉，微晶纤维素，甘露醇、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，硬脂酸镁、维生素C、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠)按照一定的比例混合，分别置于高温、高湿、光照条件下10天，与0天相比较，结果表1～2。

表1、辅料相容性试验0天有关物质结果(％)

表2、辅料相容性试验高温、高湿、光照10天有关物质检查结果(％)

结果表明，不同辅料与原料药的混合物的杂质降解程度，与原料本身没有明显的区别，说明原料与各个辅料相容性较好。原料药本身极易吸湿，高湿、光照实验，产生降解杂质N-去烃基化合物和缩水甘油醛，对热相对稳定。维生素C、没食子酸丙酯等抗氧剂与原料混合，经高温、光照、高湿实验后，明显好于其他辅料，尤其是维生素C，说明抗氧剂可以增加聚乙二醇-纳洛酮的稳定性。

二、片剂实施例

实施例1(湿法制粒工艺+VC抗氧化剂)：

将聚乙二醇-纳洛酮28.5g与微晶纤维素200g、甘露醇100g，交联羧甲基纤维素钠17g。维生素C 3.5g，通过等量递加的方式混合均匀，加入纯化水适量，制粒，干燥、整粒后加入硬脂酸镁1.7g混合均匀，用椭圆形的冲头压片，最后进行包衣，得到聚乙二醇-纳洛酮片剂；所述包衣增重4％，其中，包衣粉配方组成如下：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇，氧化铁红，和氧化铁黑。

实施例2(直接压片工艺+VC抗氧化剂)：

将聚乙二醇-纳洛酮28.5g与微晶纤维素200g、甘露醇100g，交联羧甲基纤维素钠17g。维生素C 3.5g，通过等量递加的方式混合均匀，之后加入硬脂酸镁1.7g混合均匀，用椭圆形的冲头压片，最后进行包衣，得到聚乙二醇-纳洛酮片剂；所述包衣增重4％，其中，包衣粉配方组成如下：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇，氧化铁红，和氧化铁黑。

实施例3(直压+VC复方)：

将聚乙二醇-纳洛酮28.5g与微晶纤维素180g、甘露醇80g，交联羧甲基纤维素钠17g。维生素C 40g，通过等量递加的方式混合均匀，之后加入硬脂酸镁1.7g混合均匀，用椭圆形的冲头压片，最后进行包衣，得到聚乙二醇-纳洛酮片剂；所述包衣增重4％，其中，包衣粉配方组成如下：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇，氧化铁红，和氧化铁黑。

实施例4(直压+没食子酸丙酯抗氧化剂)：

将聚乙二醇-纳洛酮28.5g与微晶纤维素200g、甘露醇100g，交联羧甲基纤维素钠17g。没食子酸丙酯0.5g，通过等量递加的方式混合均匀，之后加入硬脂酸镁1.7g混合均匀，用椭圆形的冲头压片，最后进行包衣，得到聚乙二醇-纳洛酮片剂；所述包衣增重4％，其中，包衣粉配方组成如下：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇，氧化铁红，和氧化铁黑。

对比例1(湿法制粒工艺)：

将聚乙二醇-纳洛酮28.5g与微晶纤维素200g、甘露醇100g，交联羧甲基纤维素钠17g。通过等量递加的方式混合均匀，加入纯化水适量，制粒，干燥、整粒后加入硬脂酸镁1.7g混合均匀，用椭圆形的冲头压片，最后进行包衣，得到聚乙二醇-纳洛酮片剂；所述包衣增重4％，其中，包衣粉配方组成如下：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇，氧化铁红，和氧化铁黑。

对比例2(直接压片工艺)：将聚乙二醇-纳洛酮28.5g与微晶纤维素200g、甘露醇100g，交联羧甲基纤维素钠17g。通过等量递加的方式混合均匀，之后加入硬脂酸镁1.7g混合均匀，用椭圆形的冲头压片，最后进行包衣，得到聚乙二醇-纳洛酮片剂；所述包衣增重4％，其中，包衣粉配方组成如下：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇，氧化铁红，和氧化铁黑。

对实施例1～4、对比例1～2中的聚乙二醇-纳洛酮片剂进行影响因素实验，分别置于高温60℃、高湿75％、光照4500LX下进行放样10天，和0天做对比，对有关物质进行检测，结果见表3～6。

表3、0天有关物质检测结果(％)

表4、高湿

75％10天有关物质检测结果(％)

表5、光照4500LX10天有关物质检测结果(％)

表6、高温60℃10天有关物质检测结果(％)

结果表明：实施例1、2与对比例1、2相比较可知，使用了抗氧剂VC后可以有效减少缩水甘油醛的产生，提高产品的稳定性；分别比较实施例1与实施例2以及对比例1与对比例2，说明本品不适合湿法制粒压片；比较实施例2～4可知，不同的抗氧剂对缩水甘油醛的抑制程度有所不同，其中维生素C效果最好，能有效提高聚乙二醇-纳洛酮片的稳定性，且当维生素C量加大的时候，更有能有效抑制所说甘油醛的产生。因此，直接压片工艺和抗氧剂维生素C的使用，可以有效控制聚乙二醇-纳洛酮片的质量，即实施例3最优。

三、动物实验

实验准备：

碳粉溶液(溶媒)：准确称取4.0克碳粉，加水生理盐水40毫升，振荡混匀，得10％活性碳溶液。

吗啡溶液：取吗啡注射液(30mg)，加20毫升生理盐水，振荡混匀，得1.5mg/kg吗啡溶液(给药体积为2ml/kg)。

聚乙二醇-纳洛酮溶液：精确称取适量聚乙二醇-纳洛酮，加入生理盐水制成每ml约含聚乙二醇-纳洛酮4.0mg的溶液。

试验方案：ICR小鼠(购自维通利华)30只，体重40-60克，雌雄各半。随机分成3组，试验方案见表7。

表7、动物实验给药分组

试验方法：

将全部实验动物称重，采用随机区组法进行分组，共3组，每组10只，雌雄各半；根据实验方案，溶媒组对动物进行皮下注射生理盐水2ml/kg；吗啡组皮下注射吗啡溶液2ml/kg；吗啡+聚乙二醇-纳洛酮组先灌胃聚乙二醇-纳洛酮溶液20ml/kg，再皮下注射吗啡溶液2ml/kg。各组完成给药后20分钟，按体重灌胃给予10％碳粉适量，再过20分钟后处死动物，取胃肠道，进行碳粉推进测量。实验结果见表8。

表8、动物实验结果

实验结论：聚乙二醇-纳洛酮可以有效地拮抗吗啡引起便秘。

四、临床试验

研究对象：18～84岁因非肿瘤性疾病和肿瘤性疾病规律使用30mg～1000mg吗啡类药物四周或以上，排便频率<3次/周，或过去四周1/4的时间有排便不尽感或肛门直肠梗阻感的患者144例。

随机分组：非癌痛患者(聚乙二醇-纳洛酮)组、癌痛患者组(聚乙二醇-纳洛酮)组及安慰剂(不服用聚乙二醇-纳洛酮)组，各组患者服用对应的药物12周。

评定周期：为患者接受治疗12周后的反应情况。

有效：排便次数增加至3-4次/周，或治疗9周后每周排便次数较基线水平至少上升1-2次。

无效：患者在某周内大于4天的时间没有任何排便记录。

临床试验的结果见表9。

表9、临床实验结果

该研究中，聚乙二醇-纳洛酮组每周排便次数均较安慰剂组增多，患者粪便硬度、变形程度及排便不完全感觉均有改善。非癌痛患者组、癌痛患者组患者的有效率明显高于安慰剂组，即聚乙二醇-纳洛酮组的有效率较安慰剂组高，并且其他观察指标均较显著改善，因而口服聚乙二醇-纳洛酮对非癌性疼痛和癌性疼痛均是有效的。

综上所述，聚乙二醇-纳洛酮能有效缓解慢性非癌性疼痛患者和癌痛患者服用阿片类药物所引起的便秘，且不会影响中枢镇痛作用。

Claims (9)

1.一种聚乙二醇-纳洛酮组合物及其在阿片类药物诱导便秘或肠蠕动变缓中的治疗应用，其特征在于该组合物主要有聚乙二醇-纳洛酮和维生素C组成；维生素C既可以增加聚乙二醇-纳洛酮的储存稳定性；又可以提高免疫力；既适用于普通患者，也适用于癌症病人。

2.根据权利要求1所述的聚乙二醇-纳洛酮组合物，其特征在于，所述聚乙二醇-纳洛酮的粒度为D₉₀≤70μm。

3.根据权利要求1所述的聚乙二醇-纳洛酮组合物，维生素C的存在既增加了主药的抗氧化稳定性，又拓宽了适用人群。

4.根据权利要求1所述的聚乙二醇-纳洛酮组合物，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂等药学上可以接受的口服固体制剂形式；优选片剂，其特征如下：

聚乙二醇-纳洛酮5%～10%；

维生素c 0.1%～40%；

填充剂60%～80%；

崩解剂2%～10%；

润滑剂0.5%～1.5%。

5.根据权利要求1所述的聚乙二醇-纳洛酮组合物，制备工艺包括但不限于为直接压片、湿法制粒压片、干法制粒压片工艺，优选的直接压片工艺。

6.一种聚乙二醇-纳洛酮组合物的应用，主要治疗癌痛患者服用阿片类药物引起的便秘和使用阿片类麻醉药引起的肠蠕动变缓。

7.根据权利要求6，阿片类药物-诱导便秘的适应人群，包括但不限于非癌症疼痛患者，更确切的说是癌痛患者，同时，提高患者的抵抗力，辅助癌症治疗。

8.根据权利要求6，阿片类麻醉剂-诱导肠蠕动变缓的适应人群，包括但不限于普通手术病人，更确切的说是癌症患者。

9.根据权利要求6，阿片类药物包括但不限于可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、去甲吗啡、阿芬太尼、叔芬太尼、芬太尼、哌替啶(度冷丁)、曲马多、布马佐辛、环佐辛、地佐辛、非那佐辛、蒂巴因、那可丁、罂粟碱、丙吡兰、丙氧吩、左美丙嗪、麦啶、阿尼利定等。