MX2013003832A - Formulaciones y metodos para atenuar la depresion respiratoria inducida por sobredosis de opioides. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a composiciones y métodos para atenuar la depresión respiratoria inducida por opioides. Tales composiciones comprenden opioides y antagonistas opioides secuestrados en una formulación de dosis de partículas múltiples.

Description

FORMULACIONES Y METODOS PARA ATENUAR LA DEPRESION RESPIRATORIA INDUCIDA POR SOBREDOSIS DE OPIOIDES ANTECEDENTES DE LA INVENCION La plataforma de desactivación de un núcleo "deactacore" de King Pharmaceuticals , la incorporación de I naltrexona secuestrada en el núcleo de una forma de dosis Nos. 7,682,633 y 7,682, 634, Publicaciones d'e Patentes Estadounidenses Nos. US 20080233156, US 20090131466, I US 20040131552, US 20100152221, US 2010;0151014 y US 20100143483 y Solicitudes de PCT Nos. PCT/ÜS08 087030, PCT/US08/087043, PCT/US08/87047 , y PCT/US08/08¡7055 y se I incorporan en la presente para referencia. | El fármaco analgésico Embeda® (también referido como ALO-01) es un ejemplo de una formulación de fármaco comercializado que incorpora la tecnología de desactivación de un núcleo. (Información de prescripción: Embeda® (sulfato de morfina y clorhidrato de naltrexona) capsulas de liberación prolongada. Alpharma Pharmaceuticals1 LLC, una subsidiaria de propiedad total de King Pharmaceutijcals, Inc., Bristol, TN junio de 2009) . Comercializado en 2?|?9, Embeda® es una formulación en cápsula que contiene gránulos de liberación controlada que liberan cantidades terapéuticas de sulfato de morfina lentamente con el tiempo. El HC1 de Naltrexona se secuestra en el núcleo interijor en una proporción de 1:20 con morfina y se libera solamente cuando se altera la matriz polimérica secuestrante. Cuando se toma completo, el núcleo interno se mantiene int'acto y la naltrexona no afecta el potencial analgésico de la morfina. Sin embargo, cuando Embeda® se mastica, tritura, o de otra forma se manipula físicamente, se libera la nal¡trexona, se absorbe oralmente, y se une competitivamente con el receptor de mu-opioide, debatiendo o disminuyendo de este modo los efectos eufóricos de la morfina. ! í La cantidad de naltrexona en la plataforma de desactivación de un núcleo varía dependiendo de jla potencia del analgésico opioide. Embeda utiliza 4% de naltrexona (morfina y naltrexona en una proporción 20:1). Los estudios han demostrado que 12% de naltrexona o más pueden ser óptimos para oxicodona e hidrocodona. Aunque la respuesta de dosis con respecto a la euforia y gusto por en combinación de opioides y antagonistas ha explorado, poco se sabe acerca de la proporción de respuesta de dosis de naltrexona con respecto a otros efectos farmacológicos de opioides, que incluyen ' el mecanismo primario de sobredosis de opioides fatal: depresión respiratoria. (White JM and Irvine RJ. Mechanisms of fatal opioid overdose. Addiction. 1999; 94 (7) : 961-72; Dahan A, Aarts L, and Smith TW. Incidence, reversal, and prevention of opioid-induced respiratory depression. Ane logy 2010; 112 : 226-38) .

Actualmente, la naloxona es el fármaco ¡de elección para uso terapéutico como una medicación de rescate en la rápida inversión de la actividad inducida por los¡ opioides y reacciones adversas. (Longnecker DE, Grazis PA, and Eggers GW . Naloxone for antagonism of morphine-induced respiratory depression. Anesthesia and Analgesia Current Researches 1973; 52 (3) : 47-53) . Los efectos farmacodinámicos de naloxona, parenteralmente administrados, con respecto a revertir la depresión respiratoria inducida por opioides se han caracterizado bien. (Yassen A, Olofsen E, van Dorjp E, Sarton E, Teppema L, Danhof M and Dahan Mechanism-based i pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of rjeversal of i buprenorphine-induced respiratory depression by naloxone. Clin Pharmacokinet 2007; 46 (11) : 965-80; Kaufman RD, Gabthuler ML, and Bellville W. Potency, duration of actionj and pA2 in i man of intravenous naloxone measured by reversal óf morphine-depressed respiration. J of Pharmacol and Exp. ¡Ther. 1981; 219:156-62. En sobredosis de opioides conocidas o sospechadas, la dosis IV usual de naloxona es 0.4-2 mg para invertir la depresión respiratoria inducida por opioides. (American Hospital Formulary Services (AHFS) Information. Naloxone hydrochloride . 2003:2088-89). Esta infusión inicial puede complementarse por inyecciones múltiples de jnoloxona en intervalos frecuentes o con una infusión Jintravenosa continua. En un ajuste post-operatorio, una dosisj en bolo de naloxona puede complementarse con una infusión intravenosa IV continua de naloxona de 3.7 mcg/kg por hora a la depresión ! respiratoria inversa. j i La Patente Estadounidense No. 5,834,477 describe composiciones de una mezcla homogénea que contiene tanto agonistas como antagonistas opioides que inducen a la depresión respiratoria mínima. La patente describe el uso de oxalato de sufentanilo y nalmefeno en una proporción molar de 15:1.

Los efectos de una combinación de bitartrato de i ; hidrocodona y clorhidrato de naltrexona enj depresión i respiratoria en ratas han se han evaluados. (K. Hew, S. Masón and H. Penton, A Respiratory Safety Pharmacologyj Assessment of Hydrocodone Bitartrate and Naltrexone Hydrochljoride) . Una comparación de oxicodona y morfina con resp¡ecto a la depresión respiratoria en pacientes se ha conduckdo (Change et al, A comparison of therespiratory effects oif oxycodone í versus morphine: a randomized, double-blind, placebo cuando la naltrexona se administra primero de madera gradual y crónicamente para tratar la dependencia de opiatos y i alcohol. Cuando no se secuestra en la formulación de j desactivación de un núcleo, por ejemplo después de triturar o masticar la formulación y, después, ingerir, la naltrexona se absorbe al menos tan rápidamente como el opioide ( Figura 2 ) , aunque el opioide, persiste más tiempo más que la naltrexona . Esto puede sugerir que la naltrexona tiene tanto ún potencial como para prevenir la depresión respiratoria en la situación de sobredosis por opioide aguda que puede ien ya sea invertirse o abatirse, dependiendo de la cantidad de cada fármaco absorbido. Por lo tanto, el desarrolla¡r un mejor entendimiento de la relación dosis-respuesta ¡ entre la naltrexona y la depresión respiratoria inducida pjor opioides es una cuestión de importancia clínica. \ La presente invención se refiere a composiciones opioides que comprenden un antagonista opioide ! secuestrado que cuando se ingiere después de la manipulación (por ejemplo, triturar, masticar o disolver), ¡libera el antagonista opioide y atenúa la depresión respiratoria cuando se administra o se ingiere después de la manipulación. Las composiciones de la presente invención j comprenden formulaciones de fármacos analgésicos opiáceos que comprenden una forma de dosis sólida de liberación controlada, oral que comprende una pluralidad de gránulos de capas múltiples, cada gránulo comprende un núcleo soluble en agua, una capa antagonista que comprende naltrexona o ¡ una sal I farmacéuticamente aceptable de naltrexona que jrecubre al núcleo, una capa polimérica secuestrante que recubre la capa antagonista, una capa agonista que comprende opioide o una sal farmacéuticamente aceptable del opioide que recubre la i capa polimérica secuestrante, y una capa de ¡ liberación i controlada que recubre la capa agonista. Cuando las composiciones se administran a un humano intacto, lo cual significa que las composiciones no se han manipulado con, sustancialmente toda la naltrexona permanece secuestrada. Sin embargo, si las composiciones se manipulan, lo cuajl significa I que la composición se ha triturado, masticado, disuelto, o de otra forma alterado de modo que la naltrexona y el opioide en la composición se han liberado de la forma de dosificación original, las composiciones tienen suficiente naltirexona para atenuar la depresión respiratoria mediada por opipides en un individuo que ha tomado la forma manipulada de las composiciones.

La presente invención se refiere a formulaciones de fármaco analgésico opiáceo que comprende una forma de dosis sólida oral, de liberación controlada que comprende una í pluralidad de gránulos de capas múltiples, cada gránulo que comprende un núcleo soluble en agua, una capa antagonista que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de naltrexona que recubre el núcleo, una capa polimérica secuestrante que recubre la capa antagonista,, una capa agonista que comprende un opioide o una sal farmacéuticamente aceptable de un opioide que recubre la capa j polimérica secuestrante, y una capa de liberación controlada !que recubre la capa agonista en donde sustancialmente ninguna naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de naltrexona se libera cuando se administra intacta a un humano y en donde la depresión respiratoria se induce a un humano cuando la formulación se ha manipulado con anterioridad a la administración al humano.

La presente invención también se refiere a métodos que atenúan la depresión respiratoria mediada por ; fármacos en un humano, relativo a la administración al humano de un fármaco mediador de la depresión respiratoria, én donde el método comprende administrar al humano una formulación de fármaco analgésico opiáceo que comprende un ¡sólido, de liberación controlada, en forma de dosis oral que comprende una pluralidad de gránulos de multicapas, cada gránulo comprende un núcleo soluble en agua, una capa antagonista que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente Aceptable de naltrexona que cubre el núcleo, una capa j polimérica secuestrante que recubre la capa antagonista,! una capa agonista que comprende un opioide o una sal farmacéuticamente aceptable de un opioide que recubre la capa ! polimérica secuestrante, y una capa de liberación controlada ¡que recubre i de la capa agonista.

FIGURAS Figura 1. Gráfica que compara las concentraciones i de plasma de naloxona y naltrexona seguida de la; terapia IV con naloxona (rojo) y bajo la liberación completa de una dosis oral de 80 mg ALO 02 o ALO-04 que contiene 12% de i naltrexona (azul) . ¡ Figura 2. Gráfica que compara las concentraciones en plasma de naltrexona y oxicodona seguida de una dosis triturada teórica de ALO-02 que contiene 80 mg de 'oxicodona y 12% (9.6 mg) de naltrexona.

Figura 3. Gráfica de la respuesta ventilatoria de reinhalación modificada Figura 4. Gráfica de la media (± DE) de ¡los Valores Emax para C02 Corriente Final mediante Tratamiento ¡ Figura 5. Gráfica de la media ( +/- EE) ¡ de niveles de saturación de oxigeno (Sp02) durante el tiempo Jdeterminado de oximetria de pulso seguido por administración ! oral de 60 mg de oxicodona, 60 mg de oxicodona + 7.2 mg de¡ naltrexona (12% - la proporción actual de naltrexona en ALO-02), y placebo .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se proporcionan en la presente composiciones y métodos para la administración de una composición que comprende agentes activos múltiples a un mamífero en una i forma y manera que minimice los efectos de cualquier agente activo con el otro in vivo. En particular, la presente invención se refiere a composiciones opioides que atenúan la depresión respiratoria cuando se administran a un humano. En ciertas modalidades, al menos dos agentes activos se formulan como parte de una composición farmacéutica. Un prjimer agente opioide activo puede proporcionar un efecto terapéutico in i vivo. El segundo agente activo puede ser un antagonista del primer agente activo, y puede ser útil en !ate:nuar la depresión respiratoria si la composición se manipula con. La composición permanece intacta durante el uso normal por los pacientes y el antagonista no se libera. Sin embargo, tras la i manipulación con la composición (por ejemplo triturar, masticar o disolver la composición) , el antagonista puede liberarse previniendo, abatiendo o atenuando el j opioide de i inducir depresión respiratoria significativa. En ciertas modalidades, los agentes activos ambos se encuentran contenidos dentro de una sola unidad, tal como u gránulo o perla, en la forma de capas. Los agentes activos pueden formularse con una barrera sustancialmente impermeable como, por ejemplo, una composición de liberación controlada, de tal manera que la liberación del antagonista de la composición se I disminuye. En ciertas modalidades, el antagonista se libera en ensayos in vitro, pero sustancialmente no se libera in i vivo. La liberación in vitro e in vivo del agentje activo de la composición puede medirse por cualquiera diversas técnicas bien conocidas. Por ejemplo, la liberación in vivo puede determinarse al medir los niveles en plasma! del agente activo o metabolitos del mismo (es decir, AUC, Cmax) .

En una modalidad, la invención proporciona una subunidad secuestrante que comprende un antagonista opioide y un agente de bloqueo, en donde el agente de bloqueo sustancialmente evita la liberación del antagonista opioide de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un periodo de tiempo que es mayor que 24 jhoras. Esta i subunidad secuestrante se incorpora en una sola unidad farmacéutica que también incluye un agonista opioide. La unidad farmacéutica de este modo incluye una j porción de i núcleo a la cual se aplica el agonista ^pioide. Un recubrimiento sellador se aplica opcionalmente a continuación, en el antagonista. Tras el recubrimiento sellador se aplica entonces una composición que comprende el agente farmacéuticamente activo en una forma libprable. Una capa adicional que contiene el mismo o un agente de bloqueo diferente puede aplicarse entonces opcionalmenté de manera que el agonista opioide se libera en el tracto digestivo con el tiempo (es decir, liberación controlada) .

Alternativamente, la capa de agonista opioide puejde estar en i una forma de liberación inmediata. De estej modo, el I antagonista opioide y el agonista opioide se encuentran ambos contenidos dentro de una sola unidad farmacéutica, que es típicamente en la forma de una perla.

El término "subunidad secuestrante" como' se utiliza en la presente se refiere a cualquier unidad farmacéutica (por ejemplo, perlas o gránulos) que comprende un medio para contener un antagonista y prevenir o sustancialmente evitar la liberación del mismo en el tracto gastrointestinal cuando está intacto, es decir, cuando no se manipule con.. El término "agente de bloqueo", como se utiliza en la piresente, se I refiere a los medios por los cuales la subunidad Secuestrante es capaz de evitar sustancialmente que el antagonista sea liberado. El agente de bloqueo puede ser un polímero secuestrante, por ejemplo, como se describe en mayor detalle a continuación.

Los términos "evita sustancialmente", | "evita", o cualesquier palabras procedentes de las misma¿, como se utilizan en la presente, significan que el ¡antagonista sustancialmente no se libera de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal. Por "sustancialmente do liberado" se entiende que el antagonista puede liberarse en ¡una pequeña cantidad, pero la cantidad liberada no afecta significativamente la eficacia analgésica cuando dosificación se administra oralmente a un huésped, por i ejemplo, un mamífero (por ejemplo, un humano)), como se pretende. Los . términos "evita sustancialmente", 1 "evita", o cualesquier palabras procedentes de la misma> como se i utilizan en la presente, no implican necesariamente una prevención completa o del 100%. Más bien, existen diferentes grados de prevención de la cual alguien con ¡experiencia I ordinaria en la técnica reconoce que tiene un beneficio potencial. En este sentido, el agente de bloqueo evita sustancialmente o evita la liberación del antágonista al i grado de que al menos aproximadamente el 80% del ¡antagonista se evita de ser liberado de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un período de tiempo que es mayor que 24 horas. De preferencia, el agente ¡de bloqueo evita la liberación de al menos aproximadamente 90% del antagonista de la subunidad secuestrante en j el tracto gastrointestinal durante un período de tiempo que es mayor que 24 horas. De mayor preferencia, el agente de bloqueo evita la liberación de por lo menos aproximadamente 95% del antagonista de la subunidad secuestrante. Más preferiblemente, el agente de bloqueo evita la liberación de i al menos aproximadamente 99% del antagonista de la subunidad secuestrante en el tracto gastrointestinal durante un período i de tiempo que es mayor que 24 horas. ! Para propósitos de esta invención, la cantidad del antagonista liberado después de la administración^ oral puede I medirse in vitro por pruebas de disolución, como se describe en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP26) en capítulo <711> Disolución. Por ejemplo, utilizando 900 mi HC1 0.1 N, Aparato 2 (Paleta), 75 rpm, a 37°C para medir la liberación en diversos momentos de la unidad de ddsificación . i Otros métodos de medición de la liberación de un ¡antagonista de una subunidad secuestrante durante un período determinado de tiempo son conocidos en la técnica (véase, ejemplo, USP26) .

Sin estar delimitado por ninguna teoría ¡particular, i se cree que la subunidad secuestrante de la invertción supera las limitaciones de las formas secuestradas de un ¡antagonista conocido en la técnica en que la subunidad secuestrante de la i invención reduce la liberación accionada osmóticamente del antagonista de la subunidad secuestrante. Además, se cree que la presente subunidad secuestrante de la invenció reduce la j liberación del antagonista durante un período de; tiempo más largo (por ejemplo, mayor de 24 horas) en comparación con las formas secuestradas de antagonistas conocidos en ¡la técnica.

El hecho de que la subunidad invención proporcione una prevención más ración del antagonista es particularmente relevante, puestoj que puede I ocurrir un retiro precipitado después del tiempo j durante el i cual el agente terapéutico se libera y actúa. Se conoce bien que el tiempo de tránsito del tracto gastrointestinal para los individuos varia en gran medida dentro de la! población, Por lo tanto, el residuo de la forma de dosificación puede retenerse en el tracto durante más de 24 horas, y; en algunos casos durante más de 48 horas. Además, es bien sabido que los analgésicos opioides provocan motilidad ; intestinal i disminuida, prolongando asi el tiempo de tránsitoj del tracto gastrointestinal. Actualmente, las formas de j liberación sostenida que tienen un efecto durante un periodo de tiempo de 24 horas se han aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos. En este sentido, la, subunidad secuestrante de la presente invención proporciona prevención de liberación del antagonista durante un periodo de tiempo que es mayor que 24 horas cuando la subunidad secuestrante no se ha manipulado.

La subunidad secuestrante de la invención está diseñada para evitar sustancialmente la liberación del antagonista cuando está intacto. Por "intacto" significa que la forma de dosificación no ha experimentado manipulación. Como tal, el antagonista y el agonista están separados uno de otro dentro de la forma de dosificación intacta.: El término "manipulación" significa que incluye cualquier manipulación por medios mecánicos, térmicos y/o químicos, lo ¡cual cambia las propiedades físicas de la forma de dosificación. La manipulación puede ser, por ejemplo, la trituración (por ejemplo, por mortero y mano de mortero), cizallamiento, molienda, masticación, disolución en un : solvente, calentamiento, (por ejemplo, mayor de aproximadamente 45°C) , j o cualquier combinación de los mismos. Cuando j la unidad I secuestrante de la invención se ha manipulado con, el antagonista se libera inmediatamente de la1 subunidad secuestrante. Una forma de dosificación que se ha; manipulado de tal manera que el antagonista se ha liberado del mismo se considera "sustancialmente desestabilizada" en donde, con la administración de la forma de dosificación a un sujeto (por ejemplo, un humano) , el antagonista inhibe o de ¡otra manera interfiere con la actividad del agonista en el ; sujeto que incluye interferir con la capacidad agonista para inducir depresión respiratoria. Si el antagonista se inhibe o no, o de otra forma interfiere con la actividad del agdnista puede determinarse utilizando cualquiera de las ; mediciones farmacodinámicas (PD) o farmacocinéticas (PK) ¡disponibles para alguien de experiencia en la técnica, incluidas pero no limitadas a aquellas descritas en la presente. Si el antagonista se interfiriere con la acción del agonista, una I diferencia estadísticamente significativa en las' mediciones I de una o más mediciones de PD o PK se observa ¡típicamente entre las formas de dosificación. J I Por "subunidad" significa que incluye una composición, mezcla, partículas; etc., que puede proporcionar una forma de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación oral) cuando se combina con otra subunidad. La subunidad puede estar en la forma de perla, pellas, gránulo, esferoide, o los similares, y pueden combinarse con las mismas o diferentes subunidades adicionales, en la forma de una cápsula, tableta o los similares, para propo cionar una forma de dosificación, por ejemplo, una forma de dosificación oral. La subunidad también puede ser parte dé una sola unidad, más grande, que forma parte de esa unidad, tal como una capa. Por ejemplo, la subunidad puede ser | un núcleo recubierto con un antagonista y un recubrimiento sellador; esta subunidad puede entonces revestirse con composiciones adicionales que incluyen un agente farmacéuticamente activo, tal como un agonista opioide. j Por "antagonista de un agente terapéutico" significa cualquier fármaco o molécula, de origen natural o sintético que se enlaza a la misma molécula objetivo (por ejemplo, un receptor) del agente terapéutico, que aún no produce una respuesta terapéutica, intracelular , o in vivo. A este respecto, el antagonista de un agente terapéutico se une j al receptor del agente terapéutico, evitando que el agente terapéutico actúe en el receptor. En él caso de opioides, un antagonista puede evitar la ! depresión respiratoria. ! Pueden usarse mediciones farmacodinámicas (PD) y farmacocinéticas (PK) estándares para comparar los: efectos de diferentes formas de dosificación (por ejemplo, intacta versus "manipulada con" o "sustancialmente desesdabilizada") en un sujeto o para determinar si la forma de dosificación se ha manipulado con o se suministra sustancialmente desestabilizada. Las mediciones estándar incluyen, por i ejemplo, estándares de PD conocidos o escalas que incluyen pero no se limitan a uno o más de Enlace de fármaco VAS (Balster & Bigelo , 2003; Griffiths et al. 2003) , Enlace de Fármaco Completo VAS, forma corta de ARCI (Martin et al., 1971), Cole/ARCI (Colé et al., 1982), Euforia por Estimulación Cole/ARCI, Valor de Fármaco ' Subjetivo (Girffiths, et al., 1993; Griffiths, et al. 1996);, Potencial de Abuso Cole/ARCI, Grupo Bencedrina Morfina-ÁRCI (MBG) , Buenos Efectos VAS, Sensación Máxima VAS, Malos Efectos VAS, Sentirse Enfermo VAS, Náusea VAS, ARCI-LSD, Insatisfacción Física Cole/ARCI, Insatisfacción-Disforia ; Cole/ARCI, Cualesquier Efectos VAS, Mareo VAS, anfetamina ARCI, BG-ARCI, Estimulación Motriz Cole/ARCI, Somnolencia VAS, j PCAG-ARCI, Sedación Mental Cole/ARCI, Sedación Motriz, y/o pupilometria (Knaggs, et al. 2004), entre otros. Las mediciones pueden incluir media y/o mediana del Área Bajo la Curva de Efecto 0-2 h Posteriores a la Dosis (AUE(0-2h))r Área Bajo la Curva de Efecto 0-8 h Posteriores a la Dosis (AUE(0-8h)) / Área Bajo la i Curva de Efecto 0-24 h Posteriores a la Dosis ; (AUE(o-24h> ) / I Diámetro Aparente de la Pupila Posterior a la j Dosis (por ejemplo, PCmin, PAOC(o-2h), PAOC(0-8h), PAOC(o-24)), Puntaje Bruto a 1.5 horas Posteriores a la Dosis (HR1.5), efecto máximo (Emax) , Tiempo para Alcanzar el Efecto Máximo (TEmax) · Particularmente informativas son las medidas Em'ax para el enlace de Fármaco VAS, Enlace de Fármaco Completo VAS, Euforia por Estimulación Cole/ARCI, Valor de Fármaco i Subjetivo, Potencial de Abuso Cole/ARCI, ARCI-MBG, Buenos Efectos VAS, Sensación de Euforia VAS, y pupilometria .

Para las composiciones descritas en la presente, las mediciones de PK en relación a la liberación de morfina y naltrexona pueden ser útiles. Las mediciones de los niveles de morfina, naltrexona y/o 6-p-naltrexol en la sangre (por ejemplo, plasma) o pacientes a quienes se les ha administrado varias formas de dosificación son útiles. Los parámetros de PK específicos que pueden medirse incluyen, por ejemplo, media y/o mediana del pico de concentración en la i concentración máxima de plasma (Cmax) , tiempo paraj el pico de concentración (Tmax) , constante de velocidad de ;eliminación (??) , vida media terminal (Ti/2) , área bajo la curvia de tiempo de concentración 0 horas posteriores a la dosis a 8 horas posteriores a la dosis (AUC0-8h) (pg*h/ml) , área bap'o la curva de tiempo de concentración desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración cuantificable ( AUCúitima ) (pg*h/ml) , y área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma desde el tiempo cero extrapolado a infinito ( AUCin f ) I (pg*h/ml), velocidad de eliminación (ke) (1/h), áclaramiento (L/h) , y/o volumen de distribución (L) . Las muestras (por ejemplo, sangre) pueden retirarse de aquellos a los que la forma de dosificación se ha administrado en varios puntos de tiempo (por ejemplo, aproximadamente cualquiera !de 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 horas después de la administración) . En donde la muestra es sangre,¡ el plasma puede prepararse a partir de estas muestras , utilizando técnicas estándares y las mediciones pueden hacerse a partir de los mismos. La media y/o mediana de las mediciones de plasma pueden entonces calcularse y compararse para las diversas formas de dosificación.

En ciertas modalidades, una o másj de tales mediciones estándar observadas que siguen a la administración de una forma de dosificación pueden considerarse diferentes, reducidas o incrementadas de aquellas observadas : que siguen la administración de una forma de dosificación diferente, en i donde la diferencia entre los efectos de lasl formas de i dosificación difieren por alrededor de cualquier de los siguientes intervalos: 5-10%, ! 10-15%, 15-20%, 10-20%, 20-25%, 25-30%, 20-30%, 30-35%, 35-40%, 30-40%, 40-45%, 45-50%, 40-50%, 50-55%, 55-60%, 50-60%, 60-65%, 65-70%, 60-70%, 70-75%, 75-80%, 70-80%, 80-85%, 85-90%, 80-90%, 90-95%, 95-100% y 90-100%. En algunas modalidades, las mediciones pueden considerarse "similares" entre si en donde existen menos de aproximadamente cualquiera de 0%, 5%, 10%, 15%, 20% ó 25% de diferencia. La! diferencia también puede expresarse como una fracción o proporción. Por ejemplo, la medición observada para una dosis intacta o una forma de dosificación sustancialmente desestabilizada puede expresarse como, por ejemplo, aproximadamente cualquiera de ½ (un medio) , 1/3 (un tercio) , (un cuarto) , 1/5 (jun quinto) , 1/6 (un sexto) , 1/7 (un séptimo) , 1/8 (un octavó) , 1/9 (un noveno) , 1/10 (un décimo) , 1/20 (un vigésimo) > 1/30 (un trigésimo) , 1/40 (un cuadragésimo) , 1/50 (un quincuagésimo) , 1/100 (un centésimo) , 1/250 (un doscentésimo quincuagésimo) , 1/500 (un quingentésimo) , o 1/1000 (un milésimo) ¡de aquel de la forma de dosificación sustancialmente desestábilizada o intacta, respectivamente. La diferencia puede también expresarse como una proporción (por ejemplo, aproximadamente cualquier de .001:1, .005:1, .01:1, 0.1, 0.2:1, 0.¡3:1, 0.4:1, 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1:2, 1:3¡ 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, ó 1:10) .

Para considerarse como "significativo", "estadísticamente diferente", "significativamente ¡reducido" o "significativamente superior", por ejemplo, los valores numéricos o mediciones en relación con la o las diferencias observadas pueden someterse a análisis estadístico. Las mediciones de líneas básales pueden recolectars^ y pueden encontrarse con un efecto de línea basal significativo. El efecto del tratamiento puede evaluarse después idel ajuste covariado de línea basal que se hace en el modelo 'de análisis de covarianza (ANCOVA) . El modelo puede incluir tratamiento, período y secuencia como los efectos fijos y se sujeta dentro de la secuencia como un efecto aleatorio. Para mediciones farmacodinámicas que tienen valores previos a la dosis, el modelo puede incluir el valor de línea basal previo a la dosis como un covariado. El modelo lineal de efectos mixtos puede basarse en la población por protocolo. Un índice de error tipo I de 5% con un valor p de menos de , 0.05 puede considerarse "estadísticamente significativo" para todas las pruebas de hipótesis individuales. Todas las pruebas estadísticas pueden realizarse utilizando el driterio de significancia de doble cola. Para cada uno de los efectos principales, la hipótesis nula puede ser "no hubo un efecto i principal", y la hipótesis alternativa puede ser "hubo un efecto principal". Para cada uno de los contrastes, la hipótesis nula puede ser "no hubo ninguna diferencia de efecto entre el par de prueba", y la hipótesis alternativa puede ser "hubo diferencia de efecto entre el par probado". El procedimiento de Benjamín y Hochberg puede utilizarse para el control del error de Tipo I que surge de las comparaciones múltiples de tratamiento para todos los criterios de valoración principales. i La significancia estadística puede también medirse utilizando un análisis de varianza (ANOVA) y el procedimiento de doble prueba t unilateral de Schuimann en el nivel de significancia de 5%. Por ejemplo, parámetros de exposición de PK transformados logarítmicamente Cmax, AUCúitiL y AUCi.nf pueden compararse para determinar las jdiferencias estadísticamente significativas entre las formas de í dosificación. El intervalo de confianza de 90 % para el intervalo de la media geométrica (Prueba/Referencia) puede calcularse. En ciertas modalidades, las formas de dosificación puede decirse que son "bioequivalentes" o la "bioequivalencia" puede declararse si los intervalos de confianza superior e inferior de los parámetros transformados logarítmicamente se encuentran dentro de aproximadamente cualquiera de 70- 125% , 80% - 125 % , ó 90- 125% entre sí. Un bioequivalente o la bioequivalencia se declaran de preferencia en donde los intervalos de confianza! superior e inferior de los parámetros transformados logarítmicamente son alrededor de 80% - 125% . ! La liberación de morfina, naltrexona y 6-ß- naltrexol de las composiciones diferentes in yitro puede determinarse utilizando las técnicas de prueba de¡ disolución estándar, tal como aquellas descritas en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP26) en el capitulo <7 ejemplo, 900 mL de HC1 0.1 N, Aparato 2 37°C; 37°C y lOOrpm) o 72 horas en un amortiguador adecuado tal como 500mL de amortiguador de fosfato 0.05M pH 7.5) para medir la liberación en diversos momentos de la: unidad de i dosificación. Otros métodos para medir la liberación de un antagonista de una subunidad secuestrante durante un periodo de tiempo determinado se conocen en la técnica '(véase, por ejemplo, USP26) y pueden también utilizarse. Tales ensayos pueden también utilizarse en forma modificada al, por í ejemplo, utilizar un sistema regulador que contiene un tensioactivo (por ejemplo, 72 horas en Tritón X-100 al 0.2%/ acetato de sodio al 0.2%/HCl 0.002N, pH 5.5). Los; niveles en sangre (incluyendo, por ejemplo, niveles de plasma) de morfina, naltrexona y d-ß-naltrexol pueden medirsé utilizando técnicas estándar. antagonista puede ser cualquier agente que niegue el efecto del agente terapéutico o produzca una disminución de los efectos nocivos de la depresión respiratoria inducida por opioides.

El agente terapéutico puede ser un agonista opioide. Por "opioide" significa que incluye un fármaco, hormona, u otra sustancia química o biológica, j natural o j sintética, que tiene efecto o efectos sedantes, narcóticos, u otros efectos similares a aquellos que contienen 1 opio o sus derivados naturales o sintéticos. Por "agonist opioide", algunas veces utilizado en la presente intercambiablemente con los términos "opioide" y "analgésico opioide"|, significa i que incluye uno o más agonistas opioides, ya sea j solos o en i combinación, y además significa que incluye lá base del opioide, agonistas-antagonistas mezclados o combinados, agonistas parciales, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, éteres de los I mismos, ésteres de los mismos, y combinaciones de los mismos. i Los agonistas opioides incluyen, pojr ejemplo, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína , dihidroetorfina, dihidromorfina , dimenoxadol, dímefeptanol, I dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, ¡dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, étilmorfina, etonitaceno, etorfina, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, c tobemidona, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadonaj metopón, j morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, ;normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, pjapaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fjenomorfano, i fenoperidina, piminodina, piritramida, prjofeptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, derivados o complejos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los ¡mismos, y i combinaciones de los mismos. De preferencia, él agonista i opioide se selecciona del grupo que consiste de hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, dihidrocodeína, ! codeina, dihidromorfina, morfina, buprenorfina, derivados o complejos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos. De mayor preferencia, el agonista opioide es morfina, hidromorfona, ¿>xicodona o hidrocodona. En una modalidad preferida, el agonista opioide I comprende oxicodona o hidrocodona y se encuentra presente en la forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 45 mg, y el antagonista opioide comprende naltrexona y está presente en la i forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 0.5 a I aproximadamente 5 mg. Las dosis calculadas equianelgésicas (mg) de estos opioides, en comparación con una dosis de 15 mg de hidrocodona, son como sigue: oxicodona (13.5 mg) ; codeina (90.0 mg) , hidrocodona (15.0 mg) , hidromorfona !(3.375 mg) , levorfanol (1.8 mg) , meperidina (15.0 mg) , metadona (9.0 mg) , y morfina (27.0). | La hidrocodona es un analgésico ¡ narcótico ! semisintético y antitusivo con acciones múltiples en el sistema nervioso y gastrointestinal. Químicamente, la hidrocodona es , 5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinán-6-ona, y también se conoce como dihidrocodeinona . Similar a otros opioides, la hidrocodona puede ser aditiva y puede producir dependencia a fármacos del tipo morfina. Similar a otros i derivados de opio, las dosis excesivas de hidrocodona i deprimirán la respiración. ¡ La hidrocodona oral también se encuentra1 disponible en Europa (por ejemplo, Bélgica, Alemania, Grecia, Italia, Luxemburgo, Noruega y Suiza) como un agente antitusivo. Una formulación parenteral también se encuentra disponible en Alemania como un agente antitusivo. Para suj uso como analgésico, el bitartrato de hidrocodona sel encuentra disponible comúnmente en los Estados Unidos solamente como una combinación fija con fármacos no opioides (por ejemplo, ibuprofeno, acetaminofen, aspirina; etc.) para el ; alivio del dolor moderado a moderadamente severo.

En modalidades en las cuales el agonista opioide comprende hidrocodona, las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden incluir dosis analgésicas de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 50 mg de hidrocodona por unidad de dosificación. En forma de dosificación oral de liberación sostenida en donde la hidromorfona es el opioide terapéuticamente activo, se incluyen una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona. En otra modalidad, el agonista opioide comprende morfina, y las formas de dosificación oral de liberación sostenida de la invención injcluyen de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 800 mg ¡de morfina, I por peso. En aún otra modalidad, el agonisjta opioide j comprende oxicodona y las formas de dosificación oral de i liberación sostenida incluyen de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 800 mg de oxicodona.

En una modalidad preferida, el antagonijs:ta opioide comprende naltrexona o una sal de naltrexona. En el tratamiento de pacientes previamente adictos a opioides, la i naltrexona se ha utilizado en grandes dosis orales (más de I 100 mg) para evitar los efectos euforigénic'os de los agonistas opioides. La naltrexona se ha reportadoj que ejerce una fuerte acción de bloqueo preferencial contra sitios mu j sobre delta. La naltrexona se conoce como ui congénere sintético de oximorfona sin las propiedades agonistas no I opioides, y difiere en estructura de la oximorfona por el reemplazo del grupo metilo ubicado en el átomo de nitrógeno de oximorfona con un grupo ciclopropilmetilo . La sal de clorhidrato de naltrexona es soluble en agua hasta aproximadamente 100 mg/cc. Las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas de naltrexona se han evaluado en múltiples estudios animales y clínicos. Véase, por ejemplo, González et al. Drugs 35:192-213 (1988). Seguido de la administración oral, la naltrexona se absorbe rápidamente (dentro' de 1 hora) y tiene una biodisponibilidad oral que varía dé 5-40%. El enlace de proteína de naltrexona es de aproximadamente 21% y el volumen de distribución que sigue la administración de una sola dosis es 16.1 L/kg. j I La naltrexona se encuentra comercialmente disponible en forma de tabletas (Revia®, DuPont (iiWilmington, Del.)) para el tratamiento de dependencia del alcohol y para el bloqueo de opioides administrados exogenamente. Véase, por ejemplo, Revia (tabletas de clorhidrato de naltrexona) , Physician's Desk Reference, 51a ed., Montvale, NJ.i; y Medical Economics 51:957-959 (1997). Una dosis de 50 de Revia® bloquea los efectos farmacológicos de 25 mg !de heroína administrada IV por hasta 24 horas. Se sabe que^ cuando se coadministra con morfina, heroína u otros opioides en una base crónica, la naltrexona bloquea el desarrollo de dependencia física a opioides. Se cree que el método por el cual la naltrexona bloquea los efectos de la ¡ heroína es mediante la unión competitiva a los receptores de opioides. La naltrexona se ha utilizado para tratar la j adicción a narcóticos mediante el bloqueo completo de los ! efectos de opioides. Se ha encontrado que el uso más exitoso de naltrexona para una adicción a los narcóticos es ¡con adictos a narcóticos que tienen un buen pronóstico, como parte de un programa integral ocupacional o de rehabilitación ¡que implica el control de conducta u otros métodos para ¡mejorar el cumplimiento. Para el tratamiento de la dependencia a narcóticos con naltrexona, es deseable que el paciente se encuentre libre de opioides durante al menos 7-10 días. La dosificación inicial de naltrexona para tales propósitos ha I sido típicamente de alrededor de 25 mg, y si no se presentan signos de abstinencia, la dosis puede incrementarse a 50 mg por día. Una dosis diaria de 50 mg se considera que produce bloqueo clínico adecuado de las acciones de opioides administrados parenteralmente . La naltrexona también se ha utilizado para el tratamiento de alcoholismo como un I complemento con métodos sociales y psicoterapéutícos . Otros antagonistas opioides preferidos incluyen, por ejemplo, ciclazocina y naltrexona, ambos de los cuales tienen sustituciones de ciclopropilmetilo en el nitrógenó, conservan mucha de su eficacia por la vía oral, y duran más, con duraciones que se aproximan a 24 horas después de la administración oral.

Basado en estimaciones de aclaramiento s^istémico de naloxona y vida media, los perfiles de concentración de naloxona después de una inyección IV de 0.4 mg, con y sin infusión continua de naloxona durante 4 horas pueden simularse como se muestra en la Figura 1, con la: linea roja continua que representa el perfil de concentración de naloxona en plasma seguida de una dosis en bolo simple y la linea discontinua que representa el perfil seguido de la i dosis de bolo adicional y la infusión continuaj durante 4 horas .

Contrastado con los perfiles de concentración terapéuticos para naloxona está el perfil de concentración de i naltrexona si el total del fármaco se libera de una dosis de I 80 mg de ALO-02 (80 mg de oxicodona) que contiene 12% de naltrexona. Teóricamente, con los picos de concentración de i naltrexona alcanzando como máximo 2500 pg/mL, la jcantidad de i naltrexona que alcanza la circulación sistémica j actúa como una medicación de rescate, si una formulación dé, naltrexona secuestrada de oxicodona se mastica o tritura en¡ un intento de uso indebido de la formulación. (González JP ¡and Brogden RN. Naltrexone: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the i management of opioid dependence. Drugs 1988 ;;35 : 192-213; I Verebey K, Volavka J, Mute SJ, and Resnick RB. jNaltrexone: Dispositión, metabolims and effects after acute and chronic dosing. Clin Pharm and Ther. 1976; 20 (3) : 315-28; Willette RE i and Barnett G. Narcotic antagonists: ¡ naltrexone pharmacochemistry and sustained-release preparation. Department of Health and Human Services. Nationa;! Institute on Drug Abuse (NIDA) División of Research. NI DA Research Monotraph 28, 1981) . j La proporción de opioide agonista/naltrexona que atenuará la depresión respiratoria inducida por opioides dependerá en parte del agonista opioide. Idealmente, la proporción es tal que si la formulación es manipulada con la I cantidad de naltrexona liberada hasta la manipulación evitará la inducción de depresión respiratoria cuando se administra la formulación manipulada a un humano. Las formulaciones de la presente invención también incluyen proporciones de agonista opioide/naltrexona que reducen la severidad de la i depresión respiratoria inducida por el abuso de opioides. En ciertas modalidades la proporción de oxicodona a¡ naltrexona i en la composición es de aproximadamente 2% a aproximadamente 30%. En otra modalidad la proporción de oxicodona a naltrexona en la composición es de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%. En una modalidad la proporción de oxicodona a naltrexona en la composición es de aproximadamente desde 2:1 (50%) a aproximadamente 50:1 (2%). En una modalidad preferida, la proporción de oxicodona a la I naltrexona en la composición es de aproximadamente 5:01 (20%) a aproximadamente 25:1 (4%). En una modalidad prpferida, la proporción de oxicodona a naltrexona en la composición es de aproximadamente 10:1 (10%) a aproximadamente 20:3 ¡(15%). i En una modalidad la proporción de hidrocodona a naltrexona en la composición es de aproximadamente desde 1:1 (100%) a aproximadamente 100:1 (1%). En unaj modalidad preferida la proporción de hidrocodona a la naltrexona en la composición es desde aproximadamente 5:01 | (20%) a aproximadamente 25:1 (4%). En una modalidad preferida, la proporción de hidrocodona a naltrexona en la composición es de aproximadamente 10:1 (10%) a aproximadamente 20 j: 3 (15%).

En una modalidad la proporción de ; morfina a I naltrexona en la composición es de aproximadamente desde 1:1 (100%) hasta aproximadamente 100:1 (1%). En una modalidad preferida la proporción de morfina a naltrexona en la composición es de aproximadamente 5:1 (20%) a aproximadamente 25:1 (4%). En una modalidad preferida, la proporción de I morfina a naltrexona en la composición es de aproximadamente 50:1 (2%) a aproximadamente 20:3 (15%). j La respiración es el intercambio de ¡ oxigeno y dióxido de carbono. La adecuación de la respiración puede medirse en términos de mantenimiento de dióxido ¡ de carbono arterial y tensiones de oxigeno dentro de intervalos normales. La ventilación se describe usualmente |en términos de ventilación alveolar lo suficiente para maintener C02 I arterial y 02 · Desafortunadamente la medición continúa, no invasiva de las tensiones de gas en sangre arterial no está disponible. Es posible un mejor muestreo intermitente de gas en sangre, pero esto requiere la colocación de| una linea arterial invasiva y puede considerarse clínicamente inapropiado en ciertas poblaciones de estudio. Por consiguiente sustitutos de C02 arterial y 02 se han buscado por ejemplo, C02 al final de la espiración (el nivel de dióxido de carbono en el aire exhalado del cuerpo', los valores normales de los cuales son 4% a 6%, que es equivalente de 35 a 45 mm Hg) y Sp02 (la oximetría de pulso proporciona estimaciones de la saturación de oxihemoglobina arterial (Sa02) al utilizar longitudes de onjda de luz seleccionadas no invasivas para determinar la saturación de oxihemoglobina), respectivamente.

La ventilación requiere ambos de ün sistema respiratorio intacto (unidades de pulmón, vías rejspiratorias accesibles) y una unidad neural intacta (centro respiratorio del tronco cerebral, médula espinal) . Los componentes físicos de ventilación pueden medirse (por ejemplo, : frecuencia respiratoria, volumen corriente) y reportarse ya sea solos o en combinación (ventilación por minuto = j frecuencia I respiratoria x volumen corriente) . La unidad neural puede medirse al medir la respuesta ventilatoria al inducir hipoxia y/o hipercapnia. La frecuencia respiratoria puede jser difícil de medir por un observador, particularmente en tasas bajas o irregulares. La medición indirecta de la ¡ frecuencia respiratoria utilizando cambios en la impedancia eléctrica del ECG puede producir la frecuencia respiratoria, pero estos son propensos a error. La medición de la trazai de C02 al final de la espiración es dependiente de ! las vías respiratorias accesibles, como la medición volumen corriente por neumotacógrafo.

El patrón característico de la ! depresión i respiratoria inducida por opioides es una frecuencia respiratoria reducida (bradipnea) con ventilaciones profundas, suspirando. Los pacientes a menudo estarán conscientes pero carecerán del impulso para respirar. Una vez que se han dado las órdenes verbales para respirar, el paciente cumplirá y tomará respiraciones cuando se le indique. La pérdida del estímulo respiratorio central es típica de los opioides, pero esta característica ¡ es difícil de cuantificar. j i La tensión de dióxido de carbono arterijal promedio es de 38 mmHg y no varía con la edad. En contraste, la tensión de oxígeno arterial varía con la edad (tíficamente 94 mmHg en el intervalo de edad de 20 - 29; 81 ¡mmHg en el intervalo de edad de 60 - 69) . Además, la tensión de oxígeno arterial se altera significativamente en la presencia de oxígeno suplementario. Por lo tanto, es importante establecer la fracción de oxígeno inspirada siempre que se reporten las tensiones de oxígeno arterial. Para propósitos de i investigación respiratoria, es preferible conducir el estudio con sujetos que respiren aire ambiente en lugar ¡ de oxígeno í I suplementario. ¡ Si la respiración es el mantenimiento de las tensiones de C02 arterial y 02 adecuadas, entonces la depresión respiratoria puede definirse como la Incapacidad para mantener estas tensiones de C02 arterial y 02. Diversos documentos han señalado la dificultad para d'efinir los umbrales específicos de depresión respiratoria, ya1 que por lo general no tienen acceso a los datos de gases; en sangre arterial y así se seleccionan otros parámetros respiratorios. Actualmente no existe consenso en cuanto a qué parámetros individuales o combinaciones de parámetros constituyen adecuadamente la depresión respiratoria. j Por lo tanto, para propósitos de esta solicitud un umbral primario de la depresión respiratoria puede desarrollarse por hipercapnia, la condición física de tener la presencia de un nivel anormalmente alto de ! dióxido de carbono en la sangre circulante (PaC02 > 45 mmHg) .: Durante la depresión respiratoria clínicamente significativa, la hipercapnia ocurre generalmente en combinación con una reducción en el rendimiento de ventilación, a menudo se manifiesta como cualquier combinación de una redu ción en la frecuencia respiratoria, reducción en el volumen ¡final de la espiración, reducción en el ' volumen por minuto, r'educción en el pH arterial, reducción en la saturación de 02 e incremento en C02 de corriente final (ET C02) o niveles de C02 transcutáneos . La atenuación de la depresión respiratoria inducida por opioides con naltrexona puede evidenciarse por una reducción significativa en PETC02, un incremento en i rendimiento del ventilador, un incremento del pH, j un aumento en 02 y un incremento en la pendiente de la relación de ventilación-PETC02 basado en el respuesta ventilatoria i hipercápnica (HCVR) . La atenuación de la j depresión respiratoria inducida por opioides puede definirse como al menos una reducción del 5% en PETC02 O al menos un incremento de 5% en la ventilación o al menos un incremento de 5% en la pendiente de la relación de ventilación-PETC02 basada en la respuesta ventilatoria hipercápnica. En jmodalidades preferidas, la atenuación de la depresión respiratoria inducida por los opioides proporcionarán por loj menos una j reducción del 10% en PETC02 o por lo menos un incremento del 10% en la ventilación o al menos un incremento del 10% en la pendiente de la relación ventilación-PETC02 basada en la respuesta ventilatoria hipercápnica. En modalidades más preferidas la atenuación de la depresión respiratoria inducida por opioides proporcionará al menos una reducción del 20% en PETCC>2 o al menos un incremento del 20% en la ventilación o al menos un incremento de 20% en lia pendiente de la relación ventilación-PETC02 basada en lá respuesta ventilatoria hipercápnica. j De este modo, la presente invención sé refiere a formulaciones de fármaco analgésico opioide y métodos para administrar estas formulaciones en las cuales la depresión respiratoria se atenúa en un humano cuando se haj manipulado la formulación antes de la administración al humano.

Otras modalidades y caracterizaciones de la presente invención se proporcionan en los siguientjes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS i Ejemplo 1 Efectos de naltrexona i.v. en depresión respiratoria inducida por morfina en voluntarios sanos j El estudio de la depresión respiratoria es un estudio aleatorizado de doble ciego, estudio cruzado de 4 vías en voluntarios sanos, sujetos masculinos o femeninos entre las edades de 21 y 35 años, inclusive, y; en general buena salud como se determina por el Investigador.; En la parte A del Periodo de Dosis I, seguido de un periodo de Selección de 15 días, una cohorte de 4 ¡sujetos que cumplan los requerimientos de inclusión/exclusión ¡deL estudio se enlistan y aleatorizan en una proporción de 3:1 para recibir ya sea una inyección de sulfato de morfina de 10 mg (N=3) o placebo (N=l) . i Durante cada periodo de tratamiento, cada sujeto se admite en la unidad clínica en la noche del Día -1. En el día 1 el sujeto recibe uno o más fármacos de estudio y se somete a los procedimientos de evaluación farmacjodinámicos , farmacocínéticos y de seguridad. El sujeto permajnece en la unidad clínica hasta la mañana del Día 2 tiempo en el cual se le libera de la unidad clínica a discreción del Investigador.

Al término de la Parte A de Período de Dosis 1, el Investigador y el Patrocinador revisan la seguridad no cegada y los datos de los criterios de PD y determina lk idoneidad del aumento de la dosis de sulfato de morfina a 20|mg.

Si se considera médicamente seguro y apropiado, una segunda cohorte de 4 sujetos es aleatorizada en una proporción de 3:1 para recibir ya sea la inyección de sulfato de morfina de 20 mg (N=3) o un placebo (N=l) . Al término del Período de Dosis 2, el Investigador y el Patrocinador revisan i la seguridad no cegada y los datos de los criterios de PD y I determinan la idoneidad del aumento de la dosis de sulfato de morfina a 30 mg. ' Si se considera médicamente seguro y apropiado, una tercera cohorte de 4 sujetos se aleatorizan en una proporción de 3 : 1 para recibir ya sea 30 mg de sulfato de morfina (N=3) o un placebo (N=l) . Al término del Período de Dosis 3, el Investigador y el Patrocinador revisan la seguridád no cegada I y los datos de los criterios de PD toman una determinación acerca de la dosis apropiada de la inyección de sulfato de morfina para tomar en la Fase B.

Durante cada uno de los períodos de dosis en la Parte A (IA-IIIA), los sujetos son confinados a la unidad clínica durante aproximadamente 40 horas (2 noches y 3 días) y cada período de dosis se separa por un período de reposo farmacológico de al menos 7 días.

Un mínimo de 4 y un máximo de 12 sujetos; participan en la Parte A. ¡ Parte B : Fase de Tratamiento La parte B es un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo, cruzado de 4 vías en 12 voluntarios sanos. Seguido de un período de selección de 15 días de la Parte B, los sujetos que reúnen los requerimientos de inclusión/exclusión del estudio se enlistan y jaleatorizan i en uno de los cuatro grupos de secuencia de jtratamiento 1 (1-4), como se muestra a continuación. Cada sujeto recibe todos los 4 tratamientos (A, B, C, y D) , con cada ¡tratamiento separado por al menos un período de reposo farmacológico de 1 semana. La dosis de inyección de sulfato de morfina utilizada en la parte B es una dosis determinada para ser Médicamente segura y apropiada en la parte A. ,: i Tabla 1. Esquema de Tratamiento Tratamiento A: Sulfato de morfina* i.v. + Placebo (solución salina) i.v.

Tratamiento B: Sulfato de morfina* i.v. + Naltrexona* 4% i.v.

Tratamiento C: sulfato de morfina* i.v. + Naloxona* 4% i.v.

Tratamiento D: placebo (solución salina) i.v. + Naltrexona* 4% i.v.

* La dosis de sulfato de morfina (10, 20, ó 30 mg) se determinará a partir de la parte A del estudio. La dosis de HC1 de naltrexona y HC1 de naloxona (antagonista) en la parte B será de 4% de la dosis de sulfato de morfina utilizada en la parte B (por ejemplo, 10 mg de morfina con 0.4 mg del antagonista , 20 mg de morfina con 0.8 mg del antagonista , y 30 mg de morfina con 1.2 mg del antagonista) . , Durante cada período de tratamiento, cada sujeto se admite en la unidad clínica en la noche del Día lj. En el Día 1 el sujeto recibe el o los fármacos de estudio y ¡se somete a los procedimientos de evaluación farmacodinámicos, farmacocinéticos y de seguridad. El sujeto permanece en la unidad clínica hasta la mañana del Día 2 tiempo en el cual se libera de la unidad clínica a discreción del Investigador. Los sujetos permanecen en la unidad clínica hasta la mañana del Día 2 tiempo en el cual se liberan de la unidad a discreción del Investigador. ! i Durante cada uno de los 4 periodos de ¡tratamiento i (I-IV) en la Parte B los sujetos se confinan aj la unidad clínica durante aproximadamente 40 horas (2 noches1 y 3 días), y cada tratamiento se separa por un período : de reposo farmacológico de al menos 7 días. Se realiza una, evaluación de seguridad final al Final del Estudio.

Los proveedores comerciales se utilizan para obtener soluciones intravenosas de sulfato de morfina y HC1 de naloxona y naltrexona. Las soluciones de dosificación i.v. se extraen en jeringas y se diluyen con solución salina normal (cloruro de sodio al 0.9% por inyección), de modo que el volumen final de la solución de dosificación de cada fármaco será el mismo: sulfato de morfina = 10 mg ¡en 10 mi de i solución salina; naltrexona = 0.4 mg en 10 mi ele solución salina; naloxona = 0.4 mg en 10 mi de solución! salina, y placebo = 10 mi de solución salina. Todos los fármacos del estudio (es decir, morfina + placebo; morfina + naltrexona; morfina + naloxona; y placebo + naltrexona) se administran intravenosamente, concurrentemente utilizando un ^dispositivo difuso conectado a una tubería de ultra mini-volumen suministrado por una bomba de infusión con jeringa. Este método de suministro permite que cualquiera de dos medicamentos se inyecte simultáneamente con la mezcla mínima reduciendo así el riesgo de problemas de compatibilidad intravenosa. Cada medicamento se infunde durante j un período ""^Los períodos de tratamiento se separarán por un perío¡do de reposo farmacológico de 7 días entre dosis 2Definido como aproximadamente 24 horas posteriores a la dosis de la Parte B del Período de Dosis IV. 3E1 examen físico incluirá altura, peso e IMC. 4Se realizarán pruebas de laboratorio clínico. 5Selección de VIH-1, VIH-2, hepatitis B, hepatitis C j I 6Se medirán los signos vitales (presión sanguínea', frecuencia I cardíaca, frecuencia respiratoria) . Durante los períodos de dosis de la Parte A y B, los signos vitales se monitorearán ¡continuamente durante las primeras 6 horas posteriores a la dosis. L¡a temperatura oral se tomará durante la Selección y en el registro período de dosis (Partes A y B) . 7E1 monitoreo de BIS se hará continuamente hasta 6 horas los períodos de dosis de la Parte B. | I 8Se realizará la neumotacografía y la pletismografía d¡e inductancia respiratoria (RIP) . ! I 9E1 desafío ventilatorio hipercápnico se llevará a cabo en, la línea basal (dentro de 1 hora previa a la dosis) y en ¡1 y 4 horas posteriores a la dosis. Un HCVR se evaluará basal (dentro de 1 hora previa a la dosis), en el punto la depresión respiratoria y siguiendo la recuperación de respiratoria . 10Se determinarán los gases en sangre arterial. ¡ uSe hará muestreo de PK. ! Se hará una pupilometría .

Como se señala en el programa de tiempo y eventos (Tabla 2) , para los periodos de dosis IA hasta IIIA (Parte A) i y I hasta IV (Parte B) , los sujetos seguirán los procedimientos señalados en lo siguiente durante cada estancia de 40 horas en la Unidad de Investigación Clínica Duke (DCRU) . Cada tratamiento se separará por a!l menos un período de reposo farmacológico de 1 semana entre las dosis del o los fármacos de estudio.

Día de Estudio -1 (Noche Antes de la Dosificación) Los sujetos que cumplen los criterios de entrada basados en la evaluación de selección se reportarán al DCRU al menos 10 horas antes de la dosis. Se les puede ofrecer a los sujetos una comida y/o un aperitivo cuando seja apropiado dependiendo del tiempo de registro. Los procedimientos observados a continuación se realizarán: • Los sujetos se asignarán a una Secuencia de Tratamiento de acuerdo con el programa de aleatorización (Parte B solamente) . i . · Prueba de embarazo en orina (sólo mujeres) .

• Selección del fármaco en orina. La prueba debe ser negativa para que el sujeto continúe.

• Prueba de alcohol en orina. La prueba debe ser negativa para que el sujeto continúe. ¡ • Determinar el uso de fármacos antes y el registro en eCRF.

• Los signos vitales, incluye Todos los sujetos experimentarán ayuno mínimo de 6 horas antes del tratamiento cuando se desee, excepto 2 horas antes y después de la dosis. Durante los períodos de hospitalización, los sujetos serán supervisados en todo momento. El médico personal ya sea estará presente o disponible en todo el estudio. ¡ Dia de Tratamiento Siguiendo un ayuno durante la noche supervisado de por lo menos 6 horas, los procedimientos estudio comenzarán. El sujeto se confinará a una cama en un ángulo de aproximadamente 35° durante al menos 6 horas tiempo durante el cual el sujeto se acuesta en silencio y coopera; plenamente con el Investigador y el personal responsable de !administrar el o los fármacos de estudio, el monitoreo de seguridad, y la adquisición de datos experimentales. Se proporcionarán 0.4 mg Ondansetron i.v. una hora antes de la dosis del : fármaco de estudio en las partes A y B. Todos los fármacos del estudio se administrarán intravenosa y concurrentemente durante un período de 2 minutos utilizando un dispositivo minibomba de bifusión que es capaz de infusionar dos fármacos simultáneamente. El neumotacográfo se removerá i durante 15 minutos cada dos horas durante las seis horas posteriores al período de dosis (Partes A y B) en cuyo tiempo ají sujeto se le puede proporcionar una dieta líquida completa que tolere. i Después del intervalo de tiempo de horas, a discreción del Investigador, el participante en !el estudio puede deambular cuando lo permita el personal DGRU. En ese momento, al sujeto se servirá un almuerzo estándar. Después de eso, no se le restringirá el agua o caminar y se le servirá una cena estándar durante la noche. ; El sujeto permanecerá en el DCRU hasta 24 horas después de la dosis i (Día 2) cuando al sujeto se liberará después de cumplir los ! requerimientos del estudio. j Cada tratamiento se separará por al menos un periodo de reposo farmacológico de 1 semana entre las dosis.

Mediciones Farmacodinámi cas Los siguientes procedimientos se realizaron para cada tratamiento descrito en la Parte A y Parte Bl Todos los i tiempos de muestreo se determinarán en relación con el tiempo del comienzo de la infusión del o los fármacos de estudio.

Las mediciones neumotacográficas se realizan para determinar ventilación por minuto, la 1 frecuencia respiratoria, volumen al final de la espiración y C02 en el tiempo: -30 minutos, -10 y -5 minutos previos !a la dosis (valores de linea basal previos a la dosis) y en 5 , 15, 30, y 45 minutos y 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, y 6 horas posteriores de la dosis del o los fármacos de estudio.

Las muestras intermitentes de la sangre arterial se realiza en tiempo de: -15 min (dosis previas) y én 5, 15, y 30 minutos y 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, ;y 6 horas i posteriores a la dosis para medir los niveles de ! dióxido de carbono arterial (PaC02), pH arterial y saturación! de oxigeno (Sa02) . i La oximetria de pulso se realiza continuamente desde -30 minutos previos a la dosis hasta 6 horas posteriores a la dosis para monitorear la saturación de oxigeno (Sp02) . Del mismo modo, la telemetría cardíaca se utiliza para monitorear la frecuencia cardiaca y \ la presión sanguínea, se utiliza un dispositivo SenTec para; monitorear I continuamente el dióxido de carbono transcutáneo '(PtcC02), y se utiliza un monitor de índice biespectral (BIS) para i monitorear el nivel de conciencia durante el mismoj período de tiempo. Las mediciones se registraron en -15 min: (previos a la dosis) y en 5, 15, y 30 minutos y 1, 1.5, 2, 2|.5, 3, 3.5, 4, 5, y 6, 8, 12, y 24 horas posteriores a la dosis.

Se utiliza un dispositivo SenTec para j monitorear continuamente el dióxido de carbono transcutáneo (PtcC02), y se utilizará un monitor de índice biespectral ¡ (BIS) para monitorear el nivel de la conciencia durante el mísmo período de tiempo. \ Se realizaron las mediciones de pupilometría a -20 minutos antes de la dosis y 10, 20 y 40 minutos y 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas posteriores a la dosis.

Se utiliza pletismografia respiratoria inductiva (RIP) como una medida secundaria para monitorear la frecuencia respiratoria y el volumen por minuto dé tiempo de -30 minutos previos a la dosis hasta 6 horas posteriores a la dosis.

El desafio de respuesta ventilatoria h|ipercápnica (HCVR) se realizó en la linea basal (dentro de 1 hora previa a la dosis) y en 1 hora y 4 horas posteriores alia dosis a discreción del Investigador. La respuesta ventilatoria hipercápnica se evaluó en la linea basal, en el! punto más bajo de la depresión respiratoria y siguiendo la recuperación de la depresión respiratoria.

Se utilizará telemetría cardiaca para monitorear continuamente la frecuencia cardiaca, presión sanguínea, frecuencia respiratoria de -30 minutos hasta 6 horas posteriores a la dosis. Posteriormente, para los puntos de tiempo 8, 12, y 24 horas posteriores a la dosis,; se tomarán los signos vitales con el sujeto en posición sentada con los pies apoyados en el suelo. El sujeto debe estar! sentado en silencio durante aproximadamente 2 minutos arttes de la obtención de las mediciones de presión sanguínea y frecuencia cardiaca. ¡ Muestras seriadas de sangre venosa se realiizan como se describe a continuación.

Mediciones Fazmacoclnétlcas j Recolección de Muestras de Sangre y Almacenamientoj Parte A: Durante la Parte A del estudio jan total de hasta 195 mi de sangre (13 muestras por tratamiento x 5 mi por muestra x 3 tratamientos) se extrajeron para e¡l propósito de cuantificar las concentraciones de morfina, M3G y M6G en plasma. Las muestras de sangre se recolectan en tubos (de recolección) Vacutainer® K2-EDTA etiquetados apropiadamente en el tiempo 0 (previos a la dosis) y en 0.25, C 5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas posteriores a la dosis. Ni la naloxona ni la naltrexona se someten a prueba durante esta parte del estudio.

Inmediatamente después de la toma de muejstras, cada uno de los tubos de recolección de sangre se invierten con cuidado varias veces para asegurar que el anticoágulante se i mezcle completamente con la sangre y después se enfría en un criobloque (o baño de hielo) . Dentro de los ¡45 minutos después de la recolección, las muestras de ¡ sangre se centrifugan a 4°C durante 10 minutos a 3,000 RPM.I Utilizando I técnicas de pipeteo apropiadas, el plasma de cada! muestra se transfiere a 2 tubos de transferencia con tapa ele rosca de polipropileno (uno principal y otro de respaldo) i¡etiquetados con la información del sujeto y el estudio (es decir, el nombre del patrocinador, el número de estudio, ID jdel sujeto, fecha, tiempo nominal, analito) . Las muestras de plasma se almacenan en una posición vertical a -20 ± 10°C o menor hasta i su ensayo. ! Parte B: Durante la Parte B del estudio un total de hasta 520 mi de sangre (13 muestras por tratamiento x 10 mi por muestra x 4 tratamientos) se extrajeron con el propósito de cuantificar las concentraciones de morfina y cualquiera de naloxona o naltrexona y metabolitos relevantes ¡ (M3G, M6G, ß-ß-naltrexol) en plasma. Las muestras de sangre se recolectaron en los tubos (de recolección) Vacútainer® de K2-EDTA etiquetados apropiadamente en el tiempo 0 (previos a la dosis) y a las 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4,| 6, 8, 12 y i 24 horas posteriores a la dosis. [ Inmediatamente después de la toma de muejstras, cada uno de los tubos de recolección de sangre se invierte con cuidado varias veces para asegurar que el anticoagulante se i mezcle completamente con la sangre y después se enfrie en un criobloque (o baño de hielo) . Dentro de los ¡45 minutos después de la recolección, las muestras de ; sangre se centrifugaron a 4°C durante 10 minutos a ¡3,000 RPM. Utilizando técnicas de pipeteo apropiadas, el plasma de cada muestra se transfiere a 2 tubos de transferencia on tapa de rosca de polipropileno (uno para la morfina y uno para la naloxona/naltrexona) etiquetados con la información del estudio y el sujeto (es decir, nombre del patrocinador, número de estudio, ID del sujeto, fecha, tiempo nominal, i analito) . Las muestras de plasma se almacenan en posición vertical en -20 ± 10°C o menor hasta su ensayo.

Los parámetros farmacodinámicos (PD) principales de interés incluirán ya sea cualquiera del efecto máximo (por ejemplo, la Emax para PaC02 y ET C02) o un efecto mínimo (por ejemplo, Emin para V, RR, ET C02, la pendiente y pH arterial) i que ocurre dentro de las 4 horas de la dosis del' fármaco de estudio. Parámetros adicionales de apoyo para PaC02/ MV, se incluirá el área bajo la curva de efecto con tiempo de línea basal (tiempo 0) a 1 hora posterior a la dosis (AUEo-ih) 2 horas posteriores a la dosis (AUEo-2h) 3 horas i posteriores a la dosis (AUE0-3h) , 4 horas posterjiores a la dosis (AUE0-4h) , y 6 horas posteriores a la dosis ;(AUEo-6h) , y el tiempo para el efecto máximo (Tmax) .

Criterios de Valoración Primarios • Pico de dióxido de carbono arterial! (PaC02) Criterios de Valoración Secundarios I' • Ventilación por minuto (MV) • Frecuencia respiratoria : • C02 al final de la espiración (ET C02) • Pendiente de la curva de MV versus PaC02 (respuesta ventilatoria hipercápnica) i • pH arterial ! • Saturación de 02 arterial • Nivel de dióxido de carbono tjranscutáneo (PtcC02) • Diámetro pupilar j • índice biespectral (BIS) ] Criterios de Valoración Farmacocinéticos Se calcularán los siguientes parámetros farmacocinéticos donde es aplicable para la morfina, morfina-3-glucurónido (M3G) , morfina-6-glucurónido (M6G) , naltrexona, d-ß-naltrexol , y naloxona: • Pico de concentración (Cmax) el tiempo de pico de concentración (Tmax) • Área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma (AUC) ' • Distribución y eliminación de vidas medias (t½a i y t½p) y tiempo medio de residencia (|MRT) • Aclaramiento sistémico (CL) Ejemplo 2 I Efectos de naltrexona i.v. en depresión respiratoria inducida por morfina en sujetos masculinos no dependientes que prefieren opioides .

Un estudio cruzado de una dosis única, en 28 sujetos masculinos no dependientes en experiencia en opioides, indica que 1.2 mg de HC1 de : naltrexona administrados por vía intravenosa en combinación con 30 mg de sulfato de morfina (Tratamiento A) t disminuyó significativamente la depresión respiratoria inducida por morfina comparada con 30 mg de sulfato de morfina intravenoso administrados solos (Tratamiento B) o solución salina normal (placebo, tratamiento C) (Figura 4). Todos los sujetos se aleatorizaron a tres dosis de tratamiento secuenciales utilizando un diseño cruzado. Los sujetos recibieron una i dosis en cada día de dosificación en una maner'a de doble ciego, cruzada (periodo de reposo farmacológico ambulatorio de 6 días entre los mismos) . Un Análisis exploratorio de EtC02 detectó diferencias estadísticamente significativas en la media de LS en todos los grupos de tratamiento para Emax y AUEs parcial (p<0.0001). No se detectaron diferencias entre los grupos de combinación de morfina + naltrexona y placebo i en los niveles de EtC0 (p=0.3064), lo cual énfatiza el efecto de PD el desplazamiento de morfina en el receptor µ-opioide por naltrexona. ; Ejemplo 3 ! Estudio de la Determinación de la Dosis de la Naltrexona para Depresión Respiratoria Inducida por Bloqueo de Oxicodona.

Diseño y Plan de Investigación: El estudio es un estudio cruzado aleatorizado, pentadireccional de doble ciego, para evaluar los1 efectos de i naltrexona oral en la depresión respiratoria inducida por i oxicodona en voluntarios adultos hombres ¡y mujeres saludables. La dosis de umbral de oxicodona que produce depresión respiratoria se investiga como un estudio en dos partes. Durante la Parte A (Respuesta de Dosis de| Oxicodona) I e intensifica las dosis únicas de tabletas de ! liberación ! inmediata (IR) de oxicodona que se administrarán pralmente a sujetos sanos para determinar la dosis apropiada de oxicodona que puede producir en forma segura reducciones distinguibles en la función respiratoria (medida como ventijlación por minuto reducida) en voluntarios sanos. La dosis de oxicodona es seleccionada de la Parte A que se utiliza en , la Parte B (Respuesta de Dosis a Naltrexona) en voluntarios j sanos para i evaluar la relación dosis-respuesta a naltrexona con respecto a atenuar la depresión respiratoria inducida por oxicodona.

Selección ! i Todos los sujetos requerirán cumplir del criterio de inclusión/exclusión del estudio y completar los requerimientos de Selección para participar en la ¡Parte A o B del estudio. La Selección se hará en no más de 30¡ días antes de recibir el fármaco de estudio.

Parte A: Respuesta a la Dosis de Oxicodona y Dosis de "Prueba" de Naltrexona ! Parte A del estudio se realiza en! forma de requerimiento de dosis en 6 voluntarios adultos hombres y mujeres sanos. El estudio evalúa los criterios dej valoración de seguridad y farmacodinámicos (PD) asociados con una sola dosis de 40 mg de oxicodona IR administra oralmente en condiciones de dosificación no mezcladas de acuerdo con los ! I procedimientos de estudio descritos a continuación. Si la dosis de oxicodona IR simple de 40 mg es bien tolerada, entonces se administra un segundo tratamiento que consiste de I una dosis única de 80 mg de oxicodona IR. Sin embargo, si la dosis de oxicodona IR de 40 mg no es bien tolerada, la dosis de oxicodona se reduce a 20 mg. Todos los tratamientos serán i separados por al menos un periodo de reposo farmacológico de 1 semana.

La seguridad y PD se evalúan antes de cada i incremento de dosis, sin embargo, el objetivo es seleccionar la dosis de oxicodona máxima para la Parte B i que podría tolerarse en forma segura y producir depresión respiratoria I significativa, definida como una ventilación por minuto deprimida que conduce a un valor de PaC02 mayor que 45 mmHg (Figura 3) . Una vez que la dosis de oxicodona apropiada se identifica una "dosis de prueba" de 25 mg de naltrexona se administra con la dosis apropiada de oxicodona para determinar la administración de naltrexona concorriitantemente con oxicodona que atenúa la depresión respiratoria inducida por oxicodona. La eficacia se determinará por unj aumento de la ventilación por minuto, con una reducción acompañante en PaC02 y al regreso a los valores de línea basal considerados "clínica inversa" de la depresión respiratoria. ! Parte B: Respuesta de Dosis de Naltrexona La Parte B del estudio se conduce en 12 voluntarios I i adultos hombres y mujeres sanos, que utilizanj un diseño i cruzado aleatorizado, pentadireccional en el cual una dosis estándar de oxicodona (por ejemplo, 80 mg) se có-administra con una dosis variable (y en ciego) de naltrexona, que se i determina como un por ciento de la dosis de oxicodona como se describe en la Tabla 1 y en lo siguiente en "Fármacos de Estudio y Régimen". Por último la dosificación de, naltrexona utilizada para los tratamientos A-E depende de la dosis de I oxicodona (20 mg, 40 mg u 80 mg) seleccionada de' la Parte A del estudio. ; Tabla 1. Dosis de Naltrexona por Tratamiento ¦••cantidades de naltrexona en ALO-02 (12% NTX) Procedimientos de Estudio Durante cada periodo de dosis los .sujetos se admitieron a la unidad de investigación clínica (CRU) en la noche del día -1. En el Día 1, siguiendo un ayuno ¡nocturno de al menos 10 horas, comenzarán los procedimientos del estudio.

Las mediciones de línea basal de HCVR se realizan bajo ambas condiciones de desafío hiperóxico e hipóxico. Del ,mismo modo, se establecen los valores de línea basal de ¡ dióxido de j carbono arterial (PaC02) , pH sistémico, dióxido . de carbono i transcutáneo (PtcC02), volumen de aspiración y la frecuencia respiratoria utilizando pletismografía inductiva respiratoria (RIP) . Los sujetos se estudian en la posición sentada en un ángulo de 35° durante 6 horas, tiempo durante el! cual yacen en silencio y cooperan con el Investigador (y el personal) responsable de controlar las condiciones dé estudio, administrar los fármacos de estudio, monitorear para seguridad, y adguirir datos relacionados con los criterios de valoración primarios y secundarios. i El fármaco de estudio, que consiste de una dosis fija de oxicodona IR ± cantidades variables de na'ltrexona en solución acuosa (Tratamientos A-E), se administran! oralmente.

En su caso, siguieron y registraron continuamente ciertas evaluaciones de PD (PtcC02, frecuencia respiratoria, volumen de espiración), mientras que otros (PaC02, pH siétémico) se determinan en los puntos específicos de tiempo {0 , , 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, y 24 horas) de acuerdo con el protocolo. De igual modo, la toma de muestras en serie de sangre venosa se realiza previa a la dosis (tiempo 0), 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, y 24 horas posteriores a la dosis para la determinación de oxicodona, naltrexona y concentraciones de metabolitos relacionados en plasma.

Se mide el dióxido de carbono transcutáneo (PtcC02) utilizando un sujetador de oreja como un medio no invasivo para calcular el PaC02 arterial. Se utiliza ¡un monitor cardiaco para medir los signos vitales básicos. ¡Además, una VivoMetrics Life Short, que contiene bandas elásticas que miden la expansión relativa del tórax y abdomen, durante la respiración, se utilizan por el sujeto para medir el volumen de espiración y la frecuencia respiratoria basada en la pletismografia inductiva respiratoria (RIP) . i El HCVR bajo condiciones de desafio hiperóxico e hipóxico es el procedimiento de mayor labor ; intensiva, tomando hasta 20 minutos para completar cada prueba. Esto se hace en tiempo 0 (linea basal) , y en 1, 2, 4, y 6 horas i posteriores a la dosis del o los fármacos de estudio. El procedimiento implica asegurar una máscara faciai RespirAct de plástico transparente a la cara del sujeto¡ y después controlar la liberación de una mezcla de gas de C02/02 al i sujeto. Esta técnica de "re-inhalación" se conduce típicamente bajo dos diferentes condiciones de Ó2, hipóxica (50 mmHg de P02) e hiperóxica (150 mmHg de P02) . L!a condición hipóxica aumenta la actividad de los quimidrreceptores periféricos de tal manera que la respuesta ventila!toria sigue siendo el producto de tanto la actividad quimi¡orreceptora central y periférica. En contraste, la condición; hiperóxica suprime la actividad quimiorreceptora periférica, por lo tanto reflejando (o aislando) la actividad quimiorreceptora central, que es el componente clave para relacionarse con la i depresión respiratoria inducida por opioide fatal.: En 6 horas posteriores a la dosis la linea arterial se removerá siguiendo la finalización satisfactoria de la prueba HCVR de 6 horas. En aproximadamente 8 horas i posteriores a la dosis los sujetos comen una comida estandarizada a discreción del Investigador. Después de esto, los sujetos pueden deambular como lo deseen. Los sujetos permanecen en la CRU hasta la mañana del Día 2, tiempo en el cual se liberan de la CRU a discreción del Investigador. Seguido de un periodo de reposo farmacéutico de al menos 7 días, los sujetos regresan a la CRU y r;epiten los procedimientos de estudio descritos en lo anterior durante los Periodos II-V de Tratamiento. Se hace una evaluación de seguridad final al Final del Estudio. Durante cada Periodo de Tratamiento los sujetos se confinan en la CRU durante aproximadamente 40 horas (2 noches y 3 días) . ] Duración de la Participación de los Sujetos: Aproximadamente 10 semanas incluyendo la: Selección.

Población de Estudio: ! El estudio puede incluir un máximo de 24¡ sujetos en un intento de completar 6 sujetos en la Parte A yj 12 sujetos de la Parte B.

Fármacos de Estudio y Régimen: ¡ Se suministró oxicodona como tabletas liberación inmediata de 5 mg.

Se suministra naltrexona como tabletas de 50 mg que se utilizan para preparar una "solución madre" de naltrexona i (0.5 mg/ml) de la cual se preparan las dosis de naltrexona.

Un ejemplo de los tratamientos de naltrexona asociadas con i una dosis de 80 mg de oxicodona se muestran a continuación.

Tratamiento A 0 mi de la solución madre a 150 mi de jugo de manzana < Tratamiento B 2.0 mi de solución madre! agregada a 148 mi de jugo de manzana j Tratamiento C 9.6 mi de solución madre j agregada a 140.4 mi de jugo de manzana Tratamiento D 19.2 mi de la solución madre I agregada a 130.8 mi d|e jugo de I manzana Tratamiento E 50 mi de solución madre | agregada a 100 mi de jugo de manzana ! Los tratamientos A-E se siguen con 90 mi de agua para un volumen total de 240 mi de fluido administrado con cada tratamiento. i Métodos Estadísticos Tamaño de Muestra i Al estudio se inscribirán hasta 24 sujietos en un intento para completar 6 sujetos en la Fase A y 12 sujetos en la Fase B. ¦ i Análisis de Población ! I La seguridad de la población consiste de todos los pacientes quienes tomaron por lo menos una> dosis de oxicodona. La población PK/PD consiste de todos los pacientes quienes han sido objeto de por lo menos 6 horas ¡de muestreo intensivo de PK y evaluación de PD.

Eficacia y/o Análisis de PK/PD Los criterios de evaluación primarios son I ventilación por minuto, PaC02 arterial, y pendiente de la respuesta ventilatoria a la curva de CO2. Sin embargo, datos i para todos los criterios de PD y PK se resumen gráficamente y categorizan por tratamiento utilizando estadísticos descriptivos, incluidos media, desviación estándar, mediana, mínimo, máximo, y un intervalo de confianza (CI) jde 95% para la población evaluable. La respuesta de dosis de naltrexona se examina gráficamente. El paso del tiempo para todas las mediciones de PD se presenta gráficamente por trabamiento.

Todos los criterios de PD se analizaron utilizando un modelo de efecto mezclado para un estudio cruzado, con tratamiento, el período y secuencia como efectos fijos y sujetos dentro de la secuencia como un efecto aleatorio. La significancia estadística de todas las diferencias de 1 tratamiento se reportan utilizando criterios de significancia I de dos colas. ¡ Análisis de Seguridad ! Todos los Eventos Adversos (AEs) se codifican al Sistema de Clase de Órgano y Término preferido utilizando el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias1 (MedDRA) y se resume por grupo de edad y grupo de tratamiento. Los AEs de tratamiento emergente se definen como los AEs que comienzan en o después del momento de la administración de oxicodona. Eventos adversos del tratamiento emergentes se resumen como sigue: • Número de pacientes con AEs clasificados por el i Sistema de Clase de Órgano y Términos Preferidos; ? • Número de pacientes con AEs por ! intensidad máxima, Sistema de Clase de Órgano j y Términos Preferidos; j • Número de pacientes con AEs por relación con el fármaco de estudio, Sistema de Clase de Órgano y Términos Preferidos; i • Número de pacientes con Eventos Adversos Graves (SAEs) clasificados por Sistema Clase de Órgano y Términos Preferidos.

Los datos de prueba de laboratorio clínico (química, hematología y urianálisis) se resumen en la Visita de Selección, los Períodos Post-Operatorio y de Tratamiento, cuando son aplicables, y la Seguridad Posterior al Tratamiento Seguida de Evaluación. Los signos | vitales se resumen en cada intervalo de tiempo. ¡ i Ejemplo 4 Efectos de naltrexona i.v. en depresión respiratoria inducida por oxicondona en voluntarios sanos j Se llevó a cabo un estudio aleatorizado,; controlado con placebo, cruzado de seis vías para evaluar los efectos de naltrexona (12% p/p) en euforia inducida por okicodona en sujetos adultos que experimentaron con opioides. Como un componente de seguridad de este estudio, se monitoreó la oximetria de pulso de manera rutinaria para mon'itorear los i signos y síntomas de la depresión respiratoria Inducida por oxicodona. La Figura 5 ilustra la media ( +/- ;DE) de los i niveles de saturación de oxígeno (Sp02) con , el tiempo I determinados a partir de la oximetria de pulso seguido de la I administración oral de: 60 mg de oxicodona; ; 60 mg de oxicodona + 7.2 mg de naltrexona (12%); y placebo.' Los resultados indican que, además de ' abatir los efectos eufóricos de 60 mg de oxicodona, la naltrexona atenúa los efectos depresores respiratorios de oxicodona1. El efecto de atenuación fue más pronunciado en el pico; de tiempo aproximado de oxicodona y la absorción de naltrexona, aproximadamente 1 hora posterior a la dosis.

I 1

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de fármaco analgésico opiáceo i que comprende una forma de dosificación sólida, de liberación controlada, oral que comprende una pluralidad de Igránulos de multicapa, cada gránulo comprende: a) un núcleo soluble en agua b) una capa antagonista que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de naltrexona ¡ que recubre el núcleo; c) una capa de polímero secuestrante qué recubre la ¡ capa antagonista; d) una capa agonista que comprende un opioide o una sal farmacéuticamente aceptable del opioide que í recubre la capa polimérica secuestrante, y I e) una capa de liberación controlada que recubre la capa agonista j en donde sustancialmente ninguna naltrexona p una sal I farmacéuticamente aceptable de naltrexona se libera cuando se administra intacta a un humano y en donde la depresión respiratoria que se induce en un humano cuando la ¡ formulación se ha manipulado antes de la administración al humano se atenúa por la liberación de naltrexona o1 una sal farmacéuticamente aceptable de naltrexona. 1

2. La formulación de la reivindicación i 1 en donde la atenuación de la depresión respiratoria se mide por la reducción en PETCC>2.

3. La formulación de la reivindicación 2 en donde la reducción en PETC02 es de al menos 5%.

4. La formulación de la reivindicación 1 en donde la atenuación de la depresión respiratoria se mide por un j incremento en los niveles de saturación de oxigeno! (Sp02) .

5. La formulación de la reivindicación j 1 en donde el opioide es morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de morfina.

6. La formulación de la reivindicación j 1 en donde el opioide es oxicodona o una sal farmacéuticamentie aceptable i de oxicodona.

7. El uso de una formulación de fármaco analgésico opiáceo en la fabricación de un medicamento paraj atenuar la depresión respiratoria mediada por fármaco en; un humano seguida de la administración de un fármaco opioide que media la depresión respiratoria en el humano, en| donde la formulación comprende una pluralidad de giránulos de i multicapa, cada gránulo comprende: a) un núcleo soluble en agua b) una capa antagonista que comprende njaltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de naltrexona que recubre el núcleo; c) una capa de polímero secuestrante que; recubre la capa antagonista; d) una capa agonista que comprende un opioide o una sal farmacéuticamente aceptable del opioide que recubre la capa polimérica secuestrante, y : e) una capa de liberación controlada qué recubre la capa agonista i en donde sustancialmente ninguna naltrexona ¡o una sal farmacéuticamente aceptable de naltrexona se libera cuando se administra intacta a un humano y en donde la depresión respiratoria la cual se induce en un humano cuando la formulación se ha manipulado con, antes de la administración al humano se atenúa por la liberación de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de naltrexona. I

8. La formulación de la reivindicación! 7 en donde la atenuación de la depresión respiratoria se mide por la reducción en PETC02. j

9. La formulación de la reivindicación; 8 en donde la reducción en PETC02 es al menos de 5%.

10. La formulación de la reivindicación 7 en donde la atenuación de la depresión respiratoria se mide por un incremento en los niveles de saturación de oxigeno (SpOí) .

11. La formulación de la reivindicación; 7 en donde el opioide es morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de morfina.

12. La formulación de la reivindicación 7 en donde i 67 el opioide es oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable i de oxicodona. !