JPH0489432A - 鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明ハ、Ｎ”−Ｌ−アルギニル−し−アルギニン又は
その薬理学的に許容される塩を有効成分とする鎮痛剤に
関する。

〔従来の技術〕

Ｎ”−Ｌ−アルギニル−し−アルギニンは公知の化合物
で、インスリンの血中ブドウ糖低下作用を強める作用の
あることが知られている（Ｒｏｃｉｃ　Ｂ、　ｅｔａｌ
、＋Ｄｉａｂｅｔｏ１ｏｇｉｎＪＬ＋５３３＾−５３４
＾（１９８９））　。

しかし、その鎮痛作用については未だ開示されていない
。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者の一人、高木は、本発明より先に、Ｌアルギニ
ンが各種慢性疼痛の緩解に優れた効果を示すこと、その
効果の発現は速効的であり持続的であること、そして安
全に反復投与できることを見出した。有効性、安全性と
もに満足な慢性疼痛用鎮痛薬がない現状下、Ｌ−アルギ
ニンの有用性は極めて大きい。

しかし、その有効量が５０〜７００　ｍｇ７Ｋｇ１日と
多いため、短時間で投与できない難点がある。例えば、
Ｌ−アルギニンの塩酸塩を１０％注射液（浸透圧比３）
にして、ヘルペス後疼痛患者（成年男子）に投与する場
合、有効量は通常３００　ｄ前後であり、点滴に約６０
分を要する。

したがって本発明の課題は、Ｌ−アルギニンと同様な有
用性を有し、より容易に投与できる鎮痛剤を提供するこ
とにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決するため、先ずラットを
用いて数種のＮ！−アシル化−Ｌ−アルギニンの生体内
動態について調べた。その中で、Ｎ２Ｌ−アルギニル−
し−アルギニンが極めて容易に加水分解され、Ｌ−アル
ギニンを生成することが判った。

これを利用すれば、注射液の浸透圧比を上げることなく
、実質、Ｌ−アルギニンの高濃度化が可能となり投与容
量を減らすことができる。

そこで本発明者らは、マウスを用いてＮ”−Ｌ−アルギ
ニル−し−アルギニンの鎮痛効果を調べたところ、驚く
べきことに予測値の約２．３倍の効力、すなわちモル比
計算でＬ−アルギニンの４〜５倍の効力を有することが
判明した。

本発明は、この知見に基づいて完成したもので、Ｎ　”
−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アルギニン又はその薬理学的に
許容される塩を有効成分とする鎮痛側を提供するもので
ある。

本発明に係るＮ　”−Ｌ−アルギニル−し−アルギニン
は文献記載の方法、例えばレオニダス　ツエルバスらの
方法［Ｌｅｏｎｉｄａｓ　Ｚｅｒｖａｓ　ｅｔ　ａｌ、
＋Ｊ、Ａｍ、ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　８１．２８７８（１９５９）］により製造す
ることができる。その薬理学的に許容される塩としては
、塩酸臭化水素酸、硫酸、リン酸等の鉱酸が付加した塩
、あるいは酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸等のを機酸が付加した塩
を挙げることができ、なかでもアシド−シスを招く恐れ
のない有機酸塩が好ましい。これらの塩は、常法に従っ
て容易に調製することができる。

本発明の上記有効成分は、非経口的又は経口的に投与す
ることができ、通常、注射剤、又は顆粒剤、散剤、カプ
セル剤１錠剤、シロップ剤等の経口剤に製剤化して用い
られる。

本発明のＮ　”−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アルギニンの投
与量は、成人１日量として２０〜３００ｍｇ／Ｋｇであ
るが、患者の病態ないし症状に応じて適宜増減すればよ
い 〔実施例１〕 Ｎ　”−Ｌ−アルギニル−し−アルギニン・２酢酸塩１
４０ｇ　（０，３１１モル）を注射用蒸留水に溶解し全
量を１１とした。常法により濾過したのち、濾液（浸透
圧比３　）　１００　ｍをバイヤルに充填し、空間部を
窒素置換して高圧莫気滅菌した。

〔実施例２］ 粉末状のＮ　”−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アルギニン・２
酢６塩１４００ｇ　（３，１１モル）及びヒドロキシプ
ロピルセルロースＨ型（日本曹達株式会社製）１４ｇを
均一に混合した。この混合物に水〜エタノール（１：１
）を加えて練合し、押出造粒機にて造粒、次いで整粒機
にて整粒したのち乾燥した。得られた乾燥粒状物を１２
〜４２メツシユの粒径を有するように分級した０分級後
の粒状物１２５０ｇにオイドラギットＩ？Ｓ　（局外規
）　２０ｇ　、タルク３１ｇ、流動パラフィン２３ｇ１
ラブリーワツクス８．６ｇ及びエタノール−塩化メチレ
ン（１：１）８００ｄの混合物を用いて被覆し、顆粒剤
を得た。

〔試験例〕

（１）生体内動態（血中及び脳内濃度の測定）１夜絶食
した７週令のＳＤ系雄性ラット（１群５匹）をエーテル
麻酔し、被験薬を尾静脈内に投与した。投与してから１
分、５分及び１０分後に腹部大動脈より採血した。採血
後直ちに加水分解停止処理をして遠心分離し、上清を得
た。また、１０分後の採血後、脳を採取し、加水分解停
止処理をしてホモジナイズ後、遠心分離し上清を得た。

得られた上清は、未変化体とし一アルギニンの濃度測定
用試料とし、前者は高速液体クロマトグラフィーにより
、後者はアミノ酸分析機で測定した。

結果を第１表に示した。

第　　　１　　　表 以上の結果から、Ｎ”−Ｌ−アルギニル−し−アルギニ
ンは、生体内において極めて速やかに加水分解され、Ｌ
−アルギニンを生成することが分かる。

（２）カオリン　ライズイング（Ｋａｏｌ　ｉｎ−Ｉｎ
ｄｕｃｅｄＷｒｉｔｈｉｎｇ）検定 藤吉らの方法［Ｔ、Ｆｕｊｉｙｏｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ、
、＾ｇｅｎｔｓ　ａｎｄＡｃｔｉｏｎ　２７．３３２（
１９８９）］　に準拠して、仮性疼痛反応を調べた。

すなわち、５週令のｄｄＹ系雄性マウス（１群６匹）に
被験薬を皮下投与した。投与してから６時間、１２時間
及び２４時間経過毎にカオリン懸濁液（ツイーン８０を
０．２％含有する生理食塩水中、カオリン５■／Ｋｇ懸
濁）　０．５　ｄ／匹を腹腔内に投与し、投与直後から
２０分間における苦悶症状（ｗｒｉｔｈ−ｉｎｇ）の回
数を測定した。

被験薬による鎮痛効果の経時的変化はいずれも同じ傾向
を示し、２４時間後に最も強い効果が認められた（第２
表：２４時間後の測定結果）。

（余　　白） 第 表 第２表からＮ”−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アルギニンは、
１７２倍モルでＬ−アルギニンの約２．３倍の効力を示
すことが分かる。したがって実施例１の注射液は、その
約１７３容量の投与で１０％Ｌ−塩酸アルギニン液と同
程度の効力を示すことが期待できる。

（３）急性毒性試験 ５週令のｄｄＹ系雄性マウス５匹に、Ｎ”−Ｌ−アルギ
ニル−し−アルギニン・２酢酸塩３ｇ／Ｋｇを皮下投与
し、７日間観察した。その結果、死亡例は認められなか
った。

〔参考例〕

Ｌ−アルギニンの慢性疼痛に対する効果の臨床治験例を
以下に示す。

試１し引穴 実施例１と同様にして調製した１ｏ％Ｌ−塩酸アルギニ
ン液を約１時間を要して点滴静注した。投与量は、５〆
／Ｋｇとした。患者によっては１週間毎に２〜２４回反
復投与した。

痛みの測定は、１０ｃｍのビジュアル−アナログスケー
ル（Ｖｉｓｕａｌ　Ａｎａｌｏｇ　５ｅａｌ）法を用い
、患者の申告に基づいて痛みのスコアを記録した。

また、患者の血圧及び脈拍を随時測定するとともに、顔
色、気分などの一般状態も注意深く観察した。

跋辰紘果 結果を第３表に示したが、すべての患者について投与を
開始してから約１５〜３０分後に鎮痛効果が認められ、
その効果は６時間以上持続し、反復投与による薬剤耐性
は認められなかった。

血圧は、投与後１０〜１５ｓｍＨＨの下降が認められた
が、脈拍、呼吸、顔色に変化はみられなかった。

その他の作用として、手足又は全身の温感、軽度の眠気
、０渇が観察されたが、いずれも容易に回復した。その
他の特筆すべき症状は認められなかった。

第 表 〔発明の効果〕 試験例（１）〜（３）及び参考例から、Ｎ”−Ｌ−アル
ギニル−し−アルギニンは、急性疼痛のみならず、し−
アルギニンと同様各種慢性疼痛に対しても奏効し、安全
に反復投与し得ることが推定される。しかも、モル比計
算でし一アルギニンの４〜５倍の効力を示すことから、
投与量を大幅に減少することができ、治療上の便宜は大
である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｎ＾２−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アルギニン又はそ
   の薬理学的に許容される塩を有効成分とする鎮痛剤。