CZ20014458A3 - Polymorfní formy krystalického (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl) amoniumchloridu jako antagonisté receptoru NK-1 - Google Patents
Polymorfní formy krystalického (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl) amoniumchloridu jako antagonisté receptoru NK-1 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014458A3 CZ20014458A3 CZ20014458A CZ20014458A CZ20014458A3 CZ 20014458 A3 CZ20014458 A3 CZ 20014458A3 CZ 20014458 A CZ20014458 A CZ 20014458A CZ 20014458 A CZ20014458 A CZ 20014458A CZ 20014458 A3 CZ20014458 A3 CZ 20014458A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydrochloride
- dihydrate
- anhydrous
- water
- polymorphic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Polymorfní formy krystalického (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5-isopropyly-2-methoxybenzyl)amoniumchloridu jako antagonisté receptoru NK-1
Oblast techniky
Vynález se týká určitých polymorfních forem a forem krystalického (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5isopropyl^-2-methoxybenzyl)amin-dihydrochloridu (dále dihydrochloridové soli) a farmaceutických kompozic je v
obsahujících. Uvedená dihydrochloridová sůl je CNS aktivní antagonista receptoru NK-1 a vynález je zaměřen na způsoby léčby stavů dosažené nebo zlepšené snížením neurotransmise zprostředkované substancí P. Vynález je rovněž zaměřen na antagonistů substance P, mající význam jako antiemetikum s akutní i prodlouženou účinností u savců včetně člověka v chematerapeutické léčbě. Léčba znamená jak preventivní tak terapeutickou léčbu.
Dosavadní stav techniky
V US patentu č.5,393,762 a v US patentové přihlášce č.08/816,016, včleněných do tohoto popisu odkazem, jsou popsané farmaceutické kompozice a antiemetická léčba s použitím antagonistů receptorů NK-1. Krystalický bezvodý dihydrochlorid je při vlhkostech okolo 52 % nebo vyšších hygroskopícký a tvoří dihydráty. Dehydratace uvedených dihydrátů při expozici nízkým relativním vlhkostem asi 33 % nebo nižším neprobíhá snadno.
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje na bezvodý dihydrochlorid (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5-isopropyl)-2methoxybenzyl)aminu, jeho dihydrochlorid dihydrát a jeho dvou polymorfní formy.
Podle jednoho provedení vynálezu vynález zahrnuje jednu formu krystalického bezvodého hygroskopického dihydrochloridu.
Z morfologického hlediska tvoří bezvodý dihydrochlorid tyčinky o velikosti částic asi 5 až 30 μιη poskytujících dvojlom. Na termogramu diferenční scanning kalorimetrie (DSC) je ostrý endotermní pík s počátkem při 224 °C, Tmax při 236 °C a ÁHf 32,8 kal/g (137,3 J/g).
Další dvě provedení zahrnují dihydrochlorid dihydrát který tvoří formu I a formu II. Forma I je charakterizovaná následujícími parametry rentgenové difrakční analýzy:
dihydrochlorid dihydrát, forma I pík č. 12345678 d-vzdálenost 17,2 9,5 8,4 6,9 4,9 4,4 3,9 3,5
Forma I dihydrochloridu dihydrátů je jednoduchá nehygroskopická forma mající na termogramu diferenční scanning
kalorimetrie nástupní hodnoty křivek při asi 150 °C a 230°C. Forma I má rozpustnost asi 110 až 120 mg na 1 ml. Krystaly formy I tvoří šupiny o velikosti v rozmezí asi 30 μιη až 60 μπι.
Forma II je charakterizovaná následujícími parametry rentgenové difrakční analýzy:
dihydrochlorid dihydrát, forma II pík č. 123 456789 d-vzdálenost 11,3 8,8 7,5 6,4 4,9 4,5 3,8 3,7 3,0
Forma II je forma o nižší energii, stabilnější než forma I. Forma II má rozpustnost asi 390 až 400 mg na 1 ml. Krystaly formy I tvoří šupiny o velikosti v rozmezí asi 15 μιη až 25 μιη.
Způsob přípravy polymorfní formy I dihydrochloridu dihydrátu zahrnuje míchání bezvodého dihydrochloridu při teplotě místnosti v organickém rozpouštědle obsahujícím asi 0,5 až 2,5 % vody po asi 15 až 25 hodin k dosažení krystalizace. Uvedená rozpouštědla se zvolí ze skupiny zahrnující ethyl- nebo isopropylalkohol, ethyl-acetát, acetonitril, tetrahydrofuran a aceton, kde všechna uvedená rozpouštědla obsahují asi 0,5 až 2,5 % vody.
Způsob přípravy polymorfní formy II dihydrochloridu dihydrátu zahrnuje míchání formy I nebo bezvodého dihydrochloridu při teplotě místnosti v organickém rozpouštědle obsahujícím asi 3 až 5 % vody po asi 15 až 25 hodin k dosažení krystalizace. Uvedená rozpouštědla se zvolí ze skupiny zahrnující ethyl-acetát obsahující asi 5 % vody, tetrahydrofuran obsahující asi 5 % vody, aceton obsahující asi 5 % vody a acetonitril obsahující asi 5 % vody.
Další aspekt vynálezu zahrnuje farmaceutickou kompozici mající antiemetickou účinnost která obsahuje nejméně jednu složku ze skupiny zahrnující polymorfní formy I a II uvedeného dihydrochloridu dihydrátu a bezvodý dihydrochlorid vhodnou pro léčbu zvracení. Způsob léčby zvracení zahrnuje podávání antíemetícky účinného množství formy I nebo formy II nebo bezvodého dichloridu subjektu kterého je potřebné léčit.
Podrobný popis vynálezu
Polymorfní formu I dihydrochloridu dihydrátu lze připravit mícháním bezvodé formy sloučeniny ve vhodném organickém rozpouštědle obsahujícím asi 0,5 až 2,5 % vody po dostatečnou dobu k dosažení krystalizace. Vhodná rozpouštědla mohou být zvolena ze skupiny zahrnující: ethyl- nebo isopropylalkohol, ethyl-acetát, acetonitril, tetrahydrofuran a aceton, kde všechna uvedená rozpouštědla obsahují asi 0,5 až 2,5 % vody.
Polymorfní formu II lze připravit mícháním formy I nebo bezvodé formy dihydrochloridu ve vhodném organickém rozpouštědle obsahujícím asi 3 až 5 % vody po dobu vhodnou k dosažení krystalizace. Vhodná rozpouštědla je možné zvolit z následující skupiny: ethyl-acetát obsahující 3,5 % vody, tetrahydrofuran (THF) obsahující 5 % vody, aceton obsahující 5 % vody a vodu.
Vlhký THF vede přímo k úplné konverzi na formu II. Jestliže se forma I uvede do kaše s 'THF obsahujícím méně než 2 % Η2Ο, ke konverzi na formu II nedochází. Jestliže se forma I uvede do kaše s THF obsahujícím 3 % až 5 % H2O, probíhá konverze na formu II. Jestliže se forma I uvede do kaše s THF
obsahujícím > 5 % H20, dochází k výraznému zvýšení rozpustnosti vyvolanému vysokou rozpustnosti ve vodě.
V tabulce I uvedené níže jsou uvedené výsledky studie tvorby polymorfních forem pomocí vlhkých rozpouštědel:
| Izolovaná polymorfní forma | Výchozí polymorfní forma | Rozpouštědlo | Teplota izolace | Způsob izolace |
| forma I | forma I | IPO/5 % H20 | teplota místnosti | z kaše |
| forma II | forma II | ethyl-acetát/ 3,5 % H20 | teplota místnosti | z kaše |
| forma I | forma I | acetonitril/ 5 % H20 | teplota místnosti | z kaše |
| forma II | forma I | terahydrofuran/ 5 % H20 | teplota místnosti | z kaše |
| forma II | forma I | aceton/ 5 % H20 | teplota místnosti | z kaše |
| forma II | forma I | h2o | teplota místnosti | roztoky se očkuj í formou II |
V níže uvedené tabulce II jsou uvedené parametry charakterizující polymorfní formu I a II.
• ·
Tabulka II
| analýza | forma I | forma 2 |
| kombinační analýza | dihydrochlorid, dihydrát | dihydrochlorid, dihydrát |
| Karl Fischer | 7,08 % | 7,10 % |
| prášková rentgenografie | forma I | forma II |
| mikroskopie za ohřevu | pomalý úbytek vody (50 °C -75 °C) | rychlý úbytek vody ~ 100 °C |
| VTI (% absorbované vody) | 0,8 % hmotn. | 0,4 % hmotn. |
| rozpustnost ve vodě | > 648 mg/ml | <329 mg/ml |
| vodná rovnováha | > 1155 mg/ml | > 395 mg/ml |
| vzhled krystalů | šupiny, -30x60 μπι | šupiny, ~15x25 μιη |
| TGA/DTA | úbytek vody při 30 °C-110 °C, dvě změny před rozkladem @ 194 °C | úbytek vody při 30 °C-110 °C, se zjevným rozkladem @ 178 °C |
| diferenční scanning kalorimetrie (DSC) | změna @-175 °C, pak rozklad @-230 °C; úbytek vody nedetegován | ztráta hydrátů @-130 °C a -155 °C, případná rekrystalizace @-170 °C, případné tání bezvodé složky@- 240 °C pak rozklad |
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava krystalického bezvodého dihydrochloridu
Směs benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5isopropyl)-2-methoxybenzyl)amin-dihydrochloridu dihydrátu (10,0 g) v ethyl-acetátu (100 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku v Dean-Starkově aparatuře 23 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a směs se míchá 1 hodinu. Tuhý podíl se oddělí filtrací, promyje se ethylacetátem (20 ml) a suší se ve vakuové sušárně v atmosféře dusíku 24 hodin při 55 °C, a získá se tak bezvodá forma jako bílá tuhá hmota.
Příklad 2
Příprava krystalické formy I dihydrátu
Ve směsi 266 1 vody a 266 1 dichlormethanu se rozpustí 53,2 kg 1-(R)-(-)-kafrsulfonátové soli. Hodnota pH se pomocí 5,08 1 50% hydroxidu sodného upraví na 10-14. Dichlormethanová vrstva obsahující produkt se oddělí a promyje se 53,2 1 vody. Pak se'dichlormethanový podíl zahustí za atmosférického tlaku a přidá se tetrahydrofuran (668,4 1). Ke zbytku s přídavkem tetrahydrofuranu se přidá 13,9 1 kyseliny chlorovodíkové 12 mol/1 a směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Získaná kaše se ochladí na 25 °C až 30 °C, 1 hodinu se granuluje a pak se krystalická forma I oddělí filtrací.
Příklad 3
Příprava krystalické formy II dihydrátu
Podíl formy I dihydrátu o hmotnosti 25 kg se uvede do kaše s THF/3%-5% vody (3001 1 THF + 101 1 vody) zahříváním při teplotě zpětného toku (~ 64 °C) po 48 hodin. Kaše se pak ochladí na 25 °C až 30 °C, 1 hodinu se granuluje a pak se forma II oddělí filtrací.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalické formy (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5-isopropyl)-2-methoxybenzyl)amin-dihydrochloridu vzorce kde každá z uvedených krystalických forem se zvolí ze skupiny zahrnujícía) hygroskopickou bezvodou formu dihydrochloridu;b) nehygroskopickou polymorfní formu I dihydrochloridu dihydrátu charakterizovanou následujícími parametry rentgenové difrakční analýzy:pík č. 12345678 d-vzdálenost 17,2 9,5 8,4 6,9 4,9 4,4 3,9 3,5 ·♦ ·· • · · • · · ·· ·· ac) nehygroskopíckou polymorfní formu II dihydrochloridu dihydrátu charakterizovanou následujícími parametry rentgenové difrakční analýzy:pík č. 123456789 d-vzdálenost 11,3 8,8 7,5 6,4 4,9 4,5 3,8 3,7 3,0
- 2. Bezvodý dihydrochlorid podle nároku 1, kde krystaly bezvodého dihydrochloridu mají tvar tyčinek.
- 3. Bezvodý dihydrochlorid podle nároku 2, kde uvedené tyčinky mají velikost částic asi 5 až 30 μπι.
- 4. Bezvodý dihydrochlorid podle nároku 1, který na termogramu diferenční scanning kalorimetrie (DSC) vykazuje ostrý endotermní pík s počátkem při 224 °C, teplotní maximum při 236 °C a ÁHf asi 32,8 kal/g (137,3 J/g).
- 5. Nehygroskopický polymorf dihydrochloridu dihydrátu podle nároku 1, kde krystaly formy I mají vzhled šupin.
- 6. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podle nároku 5, kde krystaly formy I ve tvaru šupin mají velikost asi 30 μπι až 60 μπι.
- 7. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podle nároku 1, kde rozpustnost formy I je asi 640-1160 mg/ml.
- 8. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podle nároku 5, kde termogram diferenční scanning kalorimetrie formy I vykazuje počátky změn na křivce při asi 175 °C a 230 °C.
- 9. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podle nároku 1, kde rozpustnost formy II je asi 390 až 400 mg/ml.
- 10. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podle nároku 1, kde krystaly formy II mají vzhled šupin.
- 11. Polymorfní forma II podle nároku 5, kde krystaly ve tvaru šupin mají velikost asi 15 pm až 25 pm.
- 12. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podle nároku 1, kde rozpustnost formy II je asi 390 až 400 mg/ml.
- 13. Farmaceutická kompozice mající antagonistickou aktivitu vůči substanci P vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu z polymorfních forem I a II podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu zvracení a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 14. Způsob léčby zvracení vyznačující se tím, že zahrnuje podávání antiemeticky účinného množství polymorfní formy I sloučeniny podle nároku 1 subjektu kterého je potřebné léčit.
- 15. Způsob léčby zvracení vyznačující se tím, že zahrnuje podávání antiemeticky účinného množství polymorfní formy II ve formě podle nároku 13 subjektu kterého je potřebné léčit.
- 16. Farmaceutická kompozice mající antagonistickou aktivitu vůči substanci P vyznačující se tím, že obsahuje bezvodý dihydrochlorid podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu zvracení a farmaceuticky přijatelný nosič.«·· · · · ♦ · · ··· · · · · _ · ·· ··· ··· ··»· ·* ···
- 17. Způsob léčby zvracení vyznačující se tím, že zahrnuje podávání antiemeticky účinného množství bezvodého dihydrochloridu sloučeniny ve formě podle nároku 16 subjektu kterého je potřebné léčit.
- 18. Způsob přípravy krystalické polymorfní dihydrochloridové díhydrátové formy I bezvodého dihydrochloridu (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5-isopropyl)-2-methoxybenzyl)aminu vyznačující se tím, že zahrnuje míchání uvedeného bezvodého dihydrochloridu při teplotě místnosti v organickém rozpouštědle obsahujícím asi 0,5 až 2,5 % vody po asi 15 až 25 hodin k dosažení krystalizace.
- 19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že uvedená organická rozpouštědla se zvolí ze skupiny zahrnující ethylalkohol, ethyl-acetát, acetonitril, tetrahydrofuran a aceton.
- 20. Způsob přípravy krystalické polymorfní dihydrochloridové díhydrátové formy II bezvodého dihydrochloridu (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5-isopropyl)-2-methoxybenzyl)aminu vyznačující se tím, že zahrnuje míchání formy I dichloridu dihydrátu nebo bezvodého dihydrochloridu při teplotě místnosti v organickém rozpouštědle obsahujícím asi 3 až 5 % vody po asi 15 až 25 hodin k dosažení krystalizace.
- 21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že uvedená organická rozpouštědla se zvolí ze skupiny zahrnující ethyl-acetát obsahující asi 3,5 % vody, ·· ··V ·· ·· * · • · · 4· · «· tetrahydrofuran obsahující asi 5 % vody, aceton obsahující asi 5 % vody a acetonitril obsahující asi 5 % vody.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14023399P | 1999-06-22 | 1999-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014458A3 true CZ20014458A3 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=22490317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014458A CZ20014458A3 (cs) | 1999-06-22 | 2000-06-06 | Polymorfní formy krystalického (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl) amoniumchloridu jako antagonisté receptoru NK-1 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6262067B1 (cs) |
| EP (1) | EP1187834A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003502425A (cs) |
| KR (1) | KR20020030280A (cs) |
| CN (1) | CN1390216A (cs) |
| AP (1) | AP2001002367A0 (cs) |
| AR (1) | AR024411A1 (cs) |
| AU (1) | AU767336B2 (cs) |
| BG (1) | BG106205A (cs) |
| BR (1) | BR0011835A (cs) |
| CA (1) | CA2375265A1 (cs) |
| CO (1) | CO5190663A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20014458A3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3055A1 (cs) |
| EA (1) | EA004264B1 (cs) |
| EC (1) | ECSP003538A (cs) |
| EE (1) | EE200100698A (cs) |
| HR (1) | HRP20010920A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0201694A3 (cs) |
| IL (1) | IL146410A0 (cs) |
| IS (1) | IS6161A (cs) |
| MA (1) | MA26744A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02000033A (cs) |
| NO (1) | NO20016187L (cs) |
| NZ (1) | NZ515348A (cs) |
| OA (1) | OA11952A (cs) |
| PA (1) | PA8496701A1 (cs) |
| PE (1) | PE20010322A1 (cs) |
| PL (1) | PL352899A1 (cs) |
| SK (1) | SK18672001A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN00137A1 (cs) |
| TR (1) | TR200103688T2 (cs) |
| UY (1) | UY26211A1 (cs) |
| WO (1) | WO2000078759A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200110387B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6387925B1 (en) * | 1999-06-01 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6756379B2 (en) * | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
| US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
| US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
| EP1551846A1 (en) * | 2002-10-04 | 2005-07-13 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Azabicyclic spiroether derivatives as receptor antagonists |
| WO2004052350A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Method of treating movement disorders using barbituric acid derivatives |
| EP1781624A4 (en) * | 2004-07-02 | 2010-06-23 | Taro Pharma Ind | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-METHOXYMETHYL-5,5-DIPHENYLBARBITURIC ACID |
| EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
| UA102128C2 (en) * | 2008-12-05 | 2013-06-10 | Х. Луннбек А/С | Nalmefene hydrochloride dihydrate |
| EP3976600A1 (en) * | 2019-06-03 | 2022-04-06 | Biotheryx, Inc. | Non-hygroscopic crystalline salts of a pyrazole compound, and pharmaceutical compositions and use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX18467A (es) * | 1988-11-23 | 1993-07-01 | Pfizer | Agentes terapeuticos de quinuclidinas |
| RU2103269C1 (ru) * | 1991-05-31 | 1998-01-27 | Пфайзер Инк. | Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция |
| WO1994011368A1 (en) * | 1992-11-12 | 1994-05-26 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivative as substance p antagonist |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
-
2000
- 2000-05-04 US US09/564,528 patent/US6262067B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-06 EA EA200101179A patent/EA004264B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-06 AU AU47745/00A patent/AU767336B2/en not_active Ceased
- 2000-06-06 SK SK1867-2001A patent/SK18672001A3/sk unknown
- 2000-06-06 BR BR0011835-4A patent/BR0011835A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-06 HU HU0201694A patent/HUP0201694A3/hu unknown
- 2000-06-06 IL IL14641000A patent/IL146410A0/xx unknown
- 2000-06-06 WO PCT/IB2000/000756 patent/WO2000078759A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-06 MX MXPA02000033A patent/MXPA02000033A/es unknown
- 2000-06-06 HR HR20010920A patent/HRP20010920A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-06-06 EE EEP200100698A patent/EE200100698A/xx unknown
- 2000-06-06 PL PL00352899A patent/PL352899A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-06 CN CN00809305A patent/CN1390216A/zh active Pending
- 2000-06-06 TR TR2001/03688T patent/TR200103688T2/xx unknown
- 2000-06-06 CZ CZ20014458A patent/CZ20014458A3/cs unknown
- 2000-06-06 CA CA002375265A patent/CA2375265A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-06 NZ NZ515348A patent/NZ515348A/en unknown
- 2000-06-06 KR KR1020017016407A patent/KR20020030280A/ko not_active Ceased
- 2000-06-06 JP JP2001504925A patent/JP2003502425A/ja active Pending
- 2000-06-06 EP EP00929745A patent/EP1187834A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-06 PA PA20008496701A patent/PA8496701A1/es unknown
- 2000-06-06 AP APAP/P/2001/002367A patent/AP2001002367A0/en unknown
- 2000-06-06 OA OA1200100314A patent/OA11952A/en unknown
- 2000-06-13 CO CO00043885A patent/CO5190663A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 AR ARP000103053A patent/AR024411A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 UY UY26211A patent/UY26211A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 PE PE2000000613A patent/PE20010322A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-21 MA MA26007A patent/MA26744A1/fr unknown
- 2000-06-21 TN TNTNSN00137A patent/TNSN00137A1/fr unknown
- 2000-06-21 DZ DZ000113A patent/DZ3055A1/xx active
- 2000-06-22 EC EC2000003538A patent/ECSP003538A/es unknown
-
2001
- 2001-11-13 IS IS6161A patent/IS6161A/is unknown
- 2001-12-10 BG BG106205A patent/BG106205A/bg unknown
- 2001-12-18 NO NO20016187A patent/NO20016187L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 ZA ZA200110387A patent/ZA200110387B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| CZ20014458A3 (cs) | Polymorfní formy krystalického (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl) amoniumchloridu jako antagonisté receptoru NK-1 | |
| EP0290122B1 (en) | Morpholine derivatives and their use | |
| JPS60174783A (ja) | 新規８α‐アシルアミノエルゴリン類 | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| JP3830816B2 (ja) | アザビシクロ（２．２．２）オクタン−３−アミンクエン酸塩の結晶多形及びそれらの医薬組成物 | |
| US6387925B1 (en) | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| EP1163241A1 (en) | Zolpidem salts | |
| CS208658B2 (en) | Method of makingthe derivatives of the 3-amino-17aaza-d-homo-5alfaandrostane | |
| JPH01113398A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル | |
| CZ12613U1 (cs) | Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek |