JPH08325229A

JPH08325229A - 新規なω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体

Info

Publication number: JPH08325229A
Application number: JP7152745A
Authority: JP
Inventors: Shun Ishiguro; 駿石黒; Noboru Kawaguchi; 昇川口; Masamichi Nakakoshi; 雅道中越; Shinichi Shimada; 信一島田; Motohide Seya; 元秀瀬谷; Makoto Nomoto; 信野本; Masayuki Okue; 雅之奥江; Hidemori Tomizuka; 英衛富塚; Kenji Fukui; 健司福井
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1995-05-29
Filing date: 1995-05-29
Publication date: 1996-12-10

Abstract

(57)【要約】【構成】次の一般式（Ｉ）で示されるω−グアニジノ
−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体またはその酸付加塩。【化１】〔式中、ｎは１又は２を表し、Ｒ₁は次式：【化２】［Ｘはメチレン基−ＣＨ₂−、モノ置換メチレン基−Ｃ
ＨＲ₃−（Ｒ₃はアルキル基、アルコキシカルボニル基
もしくはカルボキシル基を表す。）から選択される２以
上の基、並びにオキシ基−Ｏ−、チオ基−Ｓ−、フェニ
レン基及びカルボニル基−ＣＯ−から選択される０又は
１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表す。］を
表し、Ｒ₂は、１−又は２−ナフチル基で、Ｃ₁〜Ｃ₅
の直鎖又は枝分かれしたアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₅の直
鎖又は枝分かれしたアルコキシル基から選択される１以
上の置換基を有していてもよい。〕【効果】本発明により、抗凝血作用を有する新規な化
合物が提供される。本発明化合物はその活性から、血液
凝固阻止剤として高血圧、脳血栓、心筋梗塞等の血栓を
原因とする疾患の治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なω−グアニジノ
−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体及びその薬理学的に許
容される酸付加塩に関する。本発明化合物は抗凝血作用
を有し、その活性から血液凝固阻止剤として高血圧、脳
血栓、心筋梗塞等の血栓を原因とする疾患の治療剤とし
て有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、体内の血液が凝固するために起こ
る血栓症により、高血圧、脳血栓、心筋梗塞等の重篤な
疾患が発生している。これらの疾患に対し、臨床では通
常血液凝固阻止剤が用いられる。血液凝固阻止剤には、
血液凝固因子であるカルシウムイオンを除去するエデト
酸ナトリウム（ＥＤＴＡ−Ｎａ）やクエン酸ナトリウ
ム、血液凝固因子であるフィブリノーゲンを活性化させ
るトロンビンと拮抗することにより凝血を防ぐヘパリン
誘導体、及び血液凝固因子であるプロトロンビンを減少
させるクマリン誘導体やインダンジオン誘導体が挙げら
れる。しかしながら、これらの薬剤は投与量のコントロ
ールが困難であり、時として出血傾向の増大（溶血）等
の副作用を発生することもある。そこで副作用を起こす
ことなく容易に扱うことができる血液凝固阻止剤の開発
が望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗凝血作用
を有する新規な化合物を提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前述の実情
に鑑み鋭意研究の結果、ウサギ血漿を用いたトロンビン
誘発血漿凝固に対して優れた阻害活性を有する新規な化
合物を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発
明は、次の一般式（Ｉ）：

【０００５】

【化３】

【０００６】〔式中、ｎは１又は２を表し、Ｒ₁は次
式：

【０００７】

【化４】

【０００８】［Ｘはメチレン基−ＣＨ₂−、モノ置換メ
チレン基−ＣＨＲ₃−（Ｒ₃はアルキル基、アルコキシ
カルボニル基もしくはカルボキシル基を表す。）から選
択される２以上の基、並びにオキシ基−Ｏ−、チオ基−
Ｓ−、フェニレン基及びカルボニル基−ＣＯ−から選択
される０又は１以上の基が任意の順序に結合した２価基
を表す。］を表し、Ｒ₂は、１−又は２−ナフチル基
で、Ｃ₁〜Ｃ₅の直鎖又は枝分かれしたアルキル基又は
Ｃ₁〜Ｃ₅の直鎖又は枝分かれしたアルコキシル基から
選択される１以上の置換基を有していてもよい。〕で示
されるω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体
又はその薬理学的に許容できるその酸付加塩である。

【０００９】式（Ｉ）で示される本発明のω−グアニジ
ノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体の具体例として以下
の化合物を挙げることができる。（１）1-〔4-グアニジノ-N²-（ナフタレン-1- スルホニ
ル）-L-2- アミノブチリル〕-4- メチルピペリジン及び
その酸付加塩（２）1-〔4-グアニジノ-N²-（ナフタレン-2- スルホニ
ル）-L-2- アミノブチリル〕-4- メチルピペリジン及び
その酸付加塩（３）1-〔4-グアニジノ-N²-（5-メトキシナフタレン-1
- スルホニル)-L-2-アミノブチリル〕-4- メチルピペリ
ジン及びその酸付加塩（４）1-〔4-グアニジノ-N²-（6-メトキシナフタレン-2
- スルホニル)-L-2-アミノブチリル〕-4- メチルピペリ
ジン及びその酸付加塩（５）1-〔4-グアニジノ-N²-（7-メトキシナフタレン-2
- スルホニル)-L-2-アミノブチリル〕-4- メチルピペリ
ジン及びその酸付加塩（６）1-〔4-グアニジノ-N²-（4,6-ジメトキシナフタレ
ン-2- スルホニル)-L-2-アミノブチリル〕-4- メチルピ
ペリジン及びその酸付加塩（７）1-〔4-グアニジノ-N²-（6,7-ジメトキシナフタレ
ン-2- スルホニル)-L-2-アミノブチリル〕-4- メチルピ
ペリジン及びその酸付加塩（８）1-〔4-グアニジノ-N²-（6-メトキシナフタレン-2
- スルホニル)-L-2-アミノブチリル〕-4- メチルピペリ
ジン-2- カルボン酸及びその酸付加塩（９）2-〔4-グアニジノ-N²-（6-メトキシナフタレン-2
- スルホニル)-L-2-アミノブチリル〕-1,2,3,4- テトラ
ヒドロイソキノリン-3- カルボン酸及びその酸付加塩（１０）1-〔4-グアニジノ-N²-（6-メトキシナフタレン
-2- スルホニル)-L-2-アミノブチリル〕ピペリジン-4-
カルボン酸エチル及びその酸付加塩（１１）1-〔4-グアニジノ-N²-（6-メトキシナフタレン
-2- スルホニル)-L-2-アミノブチリル〕ピペリジン-4-
カルボン酸及びその酸付加塩（１２）1-〔３-グアニジノ-N²-（6-メトキシナフタレ
ン-2- スルホニル)-L-2-アミノプロピオニル〕-4- メチ
ルピペリジン-2- カルボン酸及びその酸付加塩本発明に係わる化合物は、以下の反応式に従う方法によ
り製造することができる。

【００１０】

【化５】

【００１１】上記式中で、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂は前述と同意
義を表し、Ｒ^'はベンジルオキシカルボニル基、tert−
ブトキシカルボニル基等、ω−アミノ基の保護基を表
す。即ち、ω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘
導体（Ｉ）は、ω−アミノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘
導体（VI）を有機溶媒中、塩基の存在下でＯ−メチルイ
ソ尿素、Ｓ−メチルイソチオ尿素、３，５−ジメチルピ
ラゾール−１−カルボキサミジン、カルボジイミド等の
グアニジノ化剤を作用させることにより製造される。本
反応で用いられる溶媒としては、反応を阻害しない限り
いかなるものでもよく、例えばメタノール、エタノー
ル、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール
系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒、及びジメチルホルムアミド等が挙げられる。
又、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デセンなどの有機塩基が挙げられる。反応は、室温から
溶媒の還流温度までの範囲で行われ、反応時間は数時間
から数日間の範囲から選択される。又、得られた本発明
化合物が、Ｒ₁にアルコキシカルボニル基を有する場
合、本化合物を加水分解することにより、Ｒ₁にカルボ
キシル基を有する本発明化合物を得ることができる。こ
の加水分解反応は、グアニジノ化反応の前後或いはその
反応中に行うことができる。化合物がＲ₁にアルコキシ
カルボニル基を有する場合のエステル基の加水分解は、
塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、或いは水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を用い
て、通常の方法で行われる。アルカリによる加水分解
は、水又は水を含む不活性有機溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等
のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル系溶媒) 中、室温から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。反応時間は、反応条件により異なるが、
通常５分〜２０時間の範囲から選択される。酸による加
水分解は、水又は水を含む不活性有機溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノ
ール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル系溶媒) 中、室温から溶媒の還流温
度の範囲で、３０分〜５０時間反応させることにより行
われる。本還元反応で原料として用いられるω−アミノ
−N²−置換−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体（Ｖ）は、
Ｌ−グルタミン（ｎ＝２）又は、Ｌ−アスパラギン（ｎ
＝１）（II）と少なくとも一つのＣ₁〜Ｃ₅の直鎖又は
枝分かれしたアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₅の直鎖又は枝分
かれしたアルコキシル基で置換されていてもよいナフタ
レンスルホニルハライドＲ₂ＳＯ₂Ｃｌとの縮合反応によ
って得られたN²−ナフタレンスルホニル−Ｌ−α−アミ
ノ酸誘導体をホフマン転位反応に付し、ω−アミノ基を
ベンジルオキシカルボニル化、tert−ブトキシカルボニ
ル化等によって保護し、得られたN(ω)-置換−ω−アミ
ノ−N²−ナフタレンスルホニル−Ｌ−α−アミノ酸誘導
体（IV）を対応するアミンＲ₁−Ｈと酸塩化物法、酸ア
ジド法、混合酸無水物法、活性エステル法、カルボジイ
ミド法等の常法に従って縮合させた後、得られたN(ω)-
置換−ω−アミノ−N²−ナフタレンスルホニル−Ｌ−α
−アミノ酸アミド誘導体（Ｖ）のω−アミノ基の保護基
を脱離させることにより得られる。

【００１２】このようにして得られた本発明化合物
（Ｉ）を単離精製するには、抽出、濃縮、結晶化、濾
過、再結晶、各種クロマトグラフィー等、通常の単離精
製に用いられる化学操作を適宜利用して行うことができ
る。本発明化合物であるω−グアニジノ−Ｌ−α−アミ
ノ酸アミド誘導体（Ｉ）は、必要に応じ常法により酸付
加塩とすることができる。酸としては硫酸、塩酸、硝
酸、リン酸、臭化水素酸、炭酸等の無機酸、又は酢酸、
乳酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
等の有機酸が利用できる。

【００１３】本発明化合物は、抗凝血作用を有し、ヒト
及び動物に対し、医薬品として経口的及び非経口的に安
全に投与される。製剤として、例えば注射剤、錠剤、散
剤、顆粒剤及びカプセル剤等が挙げられる。これらの製
剤は公知の製剤学的製法に準じ、製剤として薬理学的に
許容され得る担体、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び着色剤
等と共に医薬組成物として投与される。これらの製剤に
用いる担体や賦形剤として例えば乳糖、ブドウ糖等の糖
類、デンプン類、炭酸カルシウム等の無機物、カンゾウ
末等の植物粉末及び結晶セルロース等、結合剤として例
えばデンプン糊液、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼ
ラチン、シロップ、ポリビニルアルコール、ポリビニル
エーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセル
ロース、カルメロース、エチルセルロース及び結晶セル
ロース等、崩壊剤として例えばデンプン、寒天、ゼラチ
ン末、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウ
ム、結晶セルロース、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナト
リウム等、滑沢剤として例えばステアリン酸マグネシウ
ム及びタルク等、着色剤として例えば医薬品に添加する
ことが許容されているものを、各々適宜用いることがで
きる。錠剤、顆粒剤及びカプセル剤は矯味或いは除放化
製剤として、糖類、ヒドロキシメチルセルロースフタレ
ート及び酢酸フタル酸セルロース等適当なコーティング
物質を用いてコーティングしても良い。又、注射剤を調
製する場合には、主薬の必要に応じ適当なｐＨ調整剤、
緩衝剤、安定剤、可溶化剤等を用いて、常法により各注
射剤とする。又、本発明化合物のラットに対する致死量
は、静脈注射で１３０ｍｇ／ｋｇ体重以下である。

【００１４】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、これらにより本発明は何ら限定されるもので
はない。実施例１N²−（６−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−Ｌ
−グルタミン２規定水酸化ナトリウム水溶液 129mlにＬ−グルタミン
37.6g(0.26mol) を溶解し、室温で攪拌しながら、６−
メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド66.0g(0.
26mol) のジオキサン(750ml) 溶液を加えたのち、ベン
ゼン(750ml) を加え、室温で攪拌した。３時間後、４規
定水酸化ナトリウム水溶液64mlを加えて一夜攪拌し、反
応液を減圧濃縮して得た残渣を水(400ml) に溶解し、１
規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH10とし、ベンゼ
ン(400ml) で洗浄し、水層を２規定塩酸でpH３として、
生成した結晶を濾取、減圧乾燥して、次の物性を有する
標題化合物91.0ｇ（収率96.6％）を得た。融点：181 〜183 ℃ FAB-MS：443 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 1720, 1640.

【００１５】実施例２N⁴−（tert−ブトキシカルボニル）−N²−（６−メトキ
シナフタレン−２−スルホニル）−Ｌ−２，４−ジアミ
ノ酪酸水酸化ナトリウム78.4ｇを水(703ml) に溶解し、０℃で
臭素(18.9ml)を加え、０℃で１時間攪拌した。これに、
N²−（６−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−Ｌ
−グルタミン 103.0ｇ(0.28mol) の10％水酸化ナトリウ
ム水溶液(190ml) を０℃で加え、75℃に加温して20分間
攪拌した。０℃で濃塩酸(100ml) を加えてpH１とし、４
規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成した沈殿
を濾取し、これを１規定水酸化ナトリウム水溶液281ml
に溶解し、水(300ml) とジオキサン(300ml) を加えた。
０℃で攪拌しながら、二炭酸ジ−tert−ブチル 100.0
ｇのジオキサン(300ml) 溶液を滴下し、室温で一夜攪拌
した。反応液に水(300ml)を加え、ベンゼン(400ml) で
洗浄し、水層を 10%クエン酸水溶液でpH３とし、酢酸エ
チル(1リットル) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去して得た残渣を酢
酸エチル(500ml) から再結晶して次の物性を有する標題
化合物 94.5g（収率76.7％）を得た。融点：168 〜170 ℃ FAB-MS：520 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 1740, 1690.

【００１６】実施例３１−〔N⁴−（tert−ブトキシカルボニル）−N²−（６−
メトキシナフタレン−２−スルホニル）−Ｌ−２，４−
ジアミノブチリル〕−４−メチルピペリジン N⁴−（tert−ブトキシカルボニル）−N²−（６−メトキ
シナフタレン−２−スルホニル）−Ｌ−２，４−ジアミ
ノ酪酸 20.0g(0.05mol) をクロロホルム(180ml) に溶解
し、室温で攪拌しながら、ベンゾトリアゾール−１−イ
ロキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェイト 21.6g(0.05mol) 、トリエチル
アミン4.9g(0.05mol) 、４−メチルピペリジン4.8g(0.0
5mol) を順次添加し、室温で一夜攪拌した。反応液を10
％クエン酸水溶液(100ml×2)、飽和食塩水(100ml×2)、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml×2)、飽和食塩水
(100ml×2)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（300.0g、クロロホル
ム：酢酸エチル＝４：１）で精製して得られた油状物を
酢酸エチルから再結晶して、次の物性を有する標題化合
物13.6ｇ（収率55.4％）を得た。融点：120 〜122 ℃ FAB-MS：520 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 1695, 1640.

【００１７】実施例４１−〔N²−（６−メトキシナフタレン−２−スルホニ
ル）−Ｌ−２，４−ジアミノブチリル〕−４−メチルピ
ペリジン１−〔N⁴−（tert−ブトキシカルボニル）−N²−（６−
メトキシナフタレン−２−スルホニル）−Ｌ−２，４−
ジアミノブチリル〕−４−メチルピペリジン14.0g(0.03
mol)を酢酸エチル(20ml)に溶解し、氷冷下、塩化水素飽
和酢酸エチル(180ml) を添加し、室温で２時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去して得た残渣を水(100ml) に溶解
し、酢酸エチル(100ml×2)で洗浄し、水層を濃アンモニ
ア水でpH10とし、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣を酢酸エチル(40ml)から再結晶して次
の物性を有する標題化合物8.1g（収率70.7％）を得た。融点：150 〜151 ℃ FAB-MS：420 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 1640, 1160.

【００１８】実施例５１−〔４−グアニジノ−N²−（６−メトキシナフタレン
−２−スルホニル）−Ｌ−２−アミノブチリル〕−４−
メチルピペリジン・二水和物１−〔N²−（６−メトキシナフタレン−２−スルホニ
ル）−Ｌ−２，４−ジアミノブチリル〕−４−メチルピ
ペリジン5.0g(11.9mol) のジメチルホルムアミド（以下
ＤＭＦと称す)(30ml) 溶液に３，５−ジメチルピラゾー
ル−１−カルボキシアミジン・硝酸塩5.9g(29.2mol) 、
トリエチルアミン 1.9g(18.7mol)のＤＭＦ(30ml)溶液を
添加し、室温で10日間静置した。溶媒を減圧留去して得
た残渣に水(400ml) を加え、クロロホルム(200ml×2)で
抽出し、有機層を水(100ml) 、飽和食塩水(100ml) で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して得た残渣にジエチルエーテル(200ml) を加えて
結晶化した。生成した結晶を濾取、乾燥して次の物性を
有する標題化合物4.6g（収率84.1％）を得た。融点：131 〜132 ℃ FAB-MS：462 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3350, 3170, 1620, 1510, 14
80, 1390, 1270, 1160. その他各種のω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド
誘導体を上記実施例の方法に従って合成した。その物性
値の測定結果を以下に示す。

【００１９】実施例６１−〔４−グアニジノ−N²−（ナフタレン−１−スルホ
ニル）−Ｌ−２−アミノブチリル〕−４−メチルピペリ
ジン・二水和物融点：145 〜147 ℃ FAB-MS：432 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3350, 3170, 1630, 1460, 11
60, 1080.

【００２０】実施例７１−〔４−グアニジノ−N²−（ナフタレン−２−スルホ
ニル）−Ｌ−２−アミノブチリル〕−４−メチルピペリ
ジン・塩酸塩融点：118 〜119 ℃ FAB-MS：432 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3350, 3170, 1630, 1460, 13
30, 1160, 1080.

【００２１】実施例８１−〔４−グアニジノ−N²−（５−メトキシナフタレン
−１−スルホニル）−Ｌ−２−アミノブチリル〕−４−
メチルピペリジン・塩酸塩融点：238 〜239 ℃ FAB-MS：462 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3350, 3130, 1690, 1660, 16
20, 1470, 1310, 1270,790.

【００２２】実施例９１−〔４−グアニジノ−N²−（７−メトキシナフタレン
−２−スルホニル）−Ｌ−２−アミノブチリル〕−４−
メチルピペリジン・塩酸塩・１／２水和物融点：１５２〜１６０℃ FAB-MS：462 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1630, 1460, 1220, 11
80.

【００２３】実施例１０１−〔４−グアニジノ−N²−（４，６−ジメトキシナフ
タレン−２−スルホニル）−Ｌ−２−アミノブチリル〕
−４−メチルピペリジン・水和物融点：152 〜153 ℃ FAB-MS：492 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1680, 1630, 1600, 14
70, 1280, 1220, 1160.

【００２４】実施例１１１−〔４−グアニジノ−N²−（６，７−ジメトキシナフ
タレン−２−スルホニル）−Ｌ−２−アミノブチリル〕
−４−メチルピペリジン・塩酸塩・１／２水和物 FAB-MS：492 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1630, 1510, 1590, 11
60.

【００２５】実施例１２１−〔４−グアニジノ−N²−（６−メトキシナフタレン
−２−スルホニル）−Ｌ−２−アミノブチリル〕−４−
メチルピペリジン−２−カルボン酸・１／２水和物融点：218 〜219 ℃ FAB-MS：506 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3440, 3380, 1680, 1640, 15
70, 1160.

【００２６】実施例１３２−〔４−グアニジノ−N²−（６−メトキシナフタレン
−２−スルホニル）−Ｌ−２−アミノブチリル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸・１／２水和物融点：190 〜193 ℃ FAB-MS：540 (M+H) ⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 1630, 1390, 1270, 1150, 10
80, 1030.

【００２７】実施例１４１−〔４−グアニジノ−N²−（６−メトキシナフタレン
−２−スルホニル）−Ｌ−２−アミノブチリル〕ピペリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル融点：185 〜187 ℃ FAB-MS：520 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3430, 3200, 1730, 1660, 16
40, 1480, 1340, 1150.

【００２８】実施例１５１−〔４−グアニジノ−N²−（６−メトキシナフタレン
−２−スルホニル）−Ｌ−２−アミノブチリル〕ピペリ
ジン−４−カルボン酸・１／２水和物融点：204 〜205 ℃ FAB-MS：492 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1650, 1400, 1160.

【００２９】実施例１６１−〔３−グアニジノ−N²−（６−メトキシナフタレン
−２−スルホニル）−Ｌ−２−アミノプロピオニル〕−
４−メチルピペリジン−２−カルボン酸・１／２水和物融点：222 〜224 ℃ FAB-MS：492 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1710, 1640, 1380, 13
40, 1160.

【００３０】実施例１７血液凝固阻害活性試験式（Ｉ）のω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘
導体のin vitroでのウサギ血漿を用いたトロンビン誘発
血液凝固に対する阻害活性を、越山らの方法（日本薬理
学雑誌、84, 417 〜428 (1984)) に従い測定した。即
ち、日本白色種雄性ウサギ（体重2.7 〜2.8kg)の下大静
脈より3.8%クエン酸ナトリウム溶液１容に血液９容を採
取し、3000 rpm、10分間遠心し、血漿を採取した。血漿
19容に被験物質の５％ブドウ糖注射液 (溶媒１）溶液、
又はメタンスルホン酸：D-ソルビトール：水＝0.1:5:9
4.9（溶媒２）溶液を１容添加し、検体とした。検体0.1
ml を37℃で１分間加温後、トロンビン試薬（サンアッ
セイFib トロンビン試薬、三光純薬製）0.2ml を加え、
血漿が凝固するまでの時間を全自動血液凝固測定装置 K
C-40 (アメルング社製) により測定した。この時、トロ
ンビン試薬の力価は正常ヒト血漿 (オーソ・凝固コント
ロールＩ) の凝固時間が約20秒となるように調製した。
尚、血漿に溶媒のみを添加したときの凝固時間（対照）
を１とし、被験物質の濃度とそのとき対照と比較し、ど
の程度凝固時間を延長したかを倍数で示した。結果を表
１に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】

【化６】

【００３３】

【化７】

【００３４】

【化８】

【００３５】

【化９】

【００３６】

【化１０】

【００３７】

【化１１】

【００３８】

【発明の効果】以上の結果より、本発明により抗凝血作
用を有する新規な化合物が提供される。本発明化合物は
その活性から、血液凝固阻止剤として高血圧、脳血栓、
心筋梗塞等の血栓を原因とする疾患の治療剤として有用
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＢＡ６１Ｋ 31/445 ＡＣＢ 31/47 31/47 (72)発明者島田信一栃木県宇都宮市兵庫塚１−10−２県営住宅211 (72)発明者瀬谷元秀栃木県下都賀郡石橋町石橋773−３ＳＫマンション３−Ａ (72)発明者野本信栃木県河内郡南河内町祇園４−11 アトリエ５−102 (72)発明者奥江雅之栃木県下都賀郡石橋町石橋405 (72)発明者富塚英衛埼玉県加須市中央１−12−27 (72)発明者福井健司栃木県宇都宮市五代３−８−３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】〔式中、ｎは１又は２を表し、Ｒ₁は次式：【化２】［Ｘはメチレン基−ＣＨ₂−、モノ置換メチレン基−Ｃ
ＨＲ₃−（Ｒ₃はアルキル基、アルコキシカルボニル基
もしくはカルボキシル基を表す。）から選択される２以
上の基、並びにオキシ基−Ｏ−、チオ基−Ｓ−、フェニ
レン基及びカルボニル基−ＣＯ−から選択される０又は
１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表す。］を
表し、Ｒ₂は、１−又は２−ナフチル基で、Ｃ₁〜Ｃ₅
の直鎖又は枝分かれしたアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₅の直
鎖又は枝分かれしたアルコキシル基から選択される１以
上の置換基を有していてもよい。〕で示されるω−グア
ニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体及びその薬理学
的に許容される酸付加塩。