CN111358786A - 一种Gab1抑制剂在治疗胆管癌方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Gab1抑制剂在治疗胆管癌方面的应用。本发明试验说明，测试化合物1、3对人胆管癌QBC939细胞具有显著的增殖抑制作用，可能的作用机制是通过抑制人胆管癌QBC939细胞中Gab1蛋白的表达。测试化合物1、3具有开发成治疗人胆管癌的药物。

Description

一种Gab1抑制剂在治疗胆管癌方面的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种Gab1抑制剂在治疗胆管癌方面的应用。
背景技术
胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)是一种高度恶性肿瘤，起源于胆管内壁上皮细胞，是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，仅次于肝细胞肝癌，占所有原发性肝脏恶性肿瘤的10％～20％。胆管癌恶性程度高，预后极差。手术是胆管癌的有效治疗手段，但术后5年生存率不高。胆管癌在全球范围内发生率呈逐年上升趋势。胆管癌发病的平均年龄约为50岁，男性发病率约为女性的1.5倍。胆管癌的诊断与治疗一直是临床研究和药物研究开发的热点。
Gab蛋白是一类接头蛋白，在Gab家族蛋白中以Gab1蛋白含量最多，分布最为广泛，并且只有Gab1蛋白含有Met结合序列，可以与c-Met结合而被磷酸化，从而激活启动下游信号的传递，其具有促进细胞生长、分化，控制凋亡等多种生物学功能。
夏云展等发现，Gab1在胆管癌细胞中明显活化，并且能够促进癌细胞的增殖和迁移，PF2341066可以有效的抑制Gab1的活化水平，缩小肿瘤体积(Gab1在胆管癌中的表达以及作用机制研究，中国现代医学杂志，2015年7月第25卷第19期)。
王刚等发现，沉默Gab1可提高放射线照射对人胆管癌TFK-1细胞活力及增殖的抑制作用，其机制可能与下调PI3K/Akt表达有关(沉默Gab1抑制人胆管癌TFK-1细胞增殖的可能机制，中华实用诊断与治疗杂志，2020年5月第34卷第5期)。
可见，Gab1为一种有效的胆管癌治疗靶点。围绕该靶点寻找发现的Gab1抑制剂具有治疗胆管癌的应用前景。
发明内容
本发明旨在提供一种Gab1抑制剂在治疗胆管癌方面的应用。
实现本发明目的的技术方案为：
一种Gab1抑制剂在制备治疗胆管癌的药物中的应用，所述Gab1抑制剂的结构式为：
Figure BDA0002494004110000011
一种治疗胆管癌的药物制剂，含有Gab1抑制剂。
进一步地，所述Gab1抑制剂的结构式为：
Figure BDA0002494004110000012
进一步地，所述药物制剂的剂型为胶囊、片剂或注射剂。
有益效果：
测试化合物1、3对人胆管癌QBC939细胞具有显著的增殖抑制作用，可能的作用机制是通过抑制人胆管癌QBC939细胞中Gab1蛋白的表达。测试化合物1、3具有开发成治疗人胆管癌的药物。
附图说明
图1为测试化合物1～3的化学结构式；
图2为测试化合物1～3对人胆管癌QBC939细胞中Gab1蛋白表达影响。
具体实施方式
实施例1：药理活性测定
一、材料和方法
1、试验材料：
人胆管癌QBC939细胞购自ATCC细胞库。用含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM培养基在37℃、5％CO2培养箱中培养，48～72h传代。
测试化合物1～3的化学结构式如图1所示，纯度不低于98％。
2、MTT法测定化合物对胆管癌细胞增殖抑制的IC50值
取对数生长期人胆管癌QBC939细胞，以每孔4×104个细胞的密度接种在96孔板中培养，轻轻拍打96孔板，使细胞分布均匀，适应性培养24h，分别更换为含有不同浓度(0.625μM、1.25μM、2.5μM、5μM、10μM、20μM、40μM)测试化合物1～3的完全培养基继续孵育培养，对照组不含有测试化合物1～3，48h后每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续孵育4h，终止培养，离心并小心吸弃各孔上清液，每孔加入150μLDMSO，震荡15分钟，充分溶解结晶物，最后测定溶解液于490nm波长处吸光度OD值，根据公式计算抑制率：抑制率(％)＝(对照组OD值-药物组OD值)/对照组OD值×100％。得到不同浓度药物的抑制率数据后，利用SPSS17.0计算IC50值。实验重复3次，计算均值±SD。
3、Westernblot法测定化合物对胆管癌细胞中Gab1蛋白表达的影响
取对数生长期人胆管癌QBC939细胞，以3×105个细胞/mL的密度接种于培养皿中，培养24h，分别更换为含有2.5μM测试化合物1～3的完全培养基继续孵育培养，对照组不含有测试化合物1～3，继续培养48h后，消化收集细胞，PBS洗涤，RIPA裂解液冰上裂解，离心收集上清液，BCA法测定蛋白浓度。取50μg蛋白进行聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)电泳，并转移至PVDF膜上，经5％脱脂奶粉封闭，分别加入Gab1、GAPDH一抗于杂交袋中4℃孵育过夜，次日用TBS-T洗涤液洗膜，加入二抗室温孵育1h，ECL法进行显色、曝光，用图像分析软件ImageJ进行灰度分析。
4、统计学方法
采用SPSS15.0软件作统计处理，计量数据以均数±标准差表示。
二、结果
1、化合物对胆管癌细胞增殖抑制的IC50值
测试化合物1、3对人胆管癌QBC939细胞增殖抑制的IC50值分别为(6.45±0.42)μM、(1.71±0.30)μM，测试化合物2在测试浓度范围内(0.625μM～40μM)对人胆管癌QBC939细胞无明显增殖抑制作用(抑制率均＜10％)。
2、化合物对胆管癌细胞中Gab1蛋白表达的影响
已知Gab1蛋白是一种接头蛋白，具有促进细胞生长、分化，控制凋亡等多种生物学功能。测试化合物1～3对人胆管癌QBC939细胞中Gab1蛋白表达影响如图2所示，该图可见测试化合物1、3可以显著抑制人胆管癌QBC939细胞中Gab1蛋白的表达，测试化合物2对人胆管癌QBC939细胞中Gab1蛋白的表达无明显抑制作用。
上述试验结果可以说明，测试化合物1、3对人胆管癌QBC939细胞具有显著的增殖抑制作用，可能的作用机制是通过抑制人胆管癌QBC939细胞中Gab1蛋白的表达。测试化合物1、3具有开发成治疗人胆管癌的药物。

Claims (4)

1.一种Gab1抑制剂在制备治疗胆管癌的药物中的应用，所述Gab1抑制剂的结构式为：
Figure FDA0002494004100000011
2.一种治疗胆管癌的药物制剂，其特征在于：含有Gab1抑制剂。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述Gab1抑制剂的结构式为：
Figure FDA0002494004100000012
4.根据权利要求2或3所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂的剂型为胶囊、片剂或注射剂。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101903365A (zh) * 2007-10-19 2010-12-01 先灵公司 用于抑制ksp驱动蛋白活性的螺缩合的1,3,4-噻二唑衍生物
CN102924443A (zh) * 2012-11-15 2013-02-13 沈阳药科大学 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途

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Non-Patent Citations (1)

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无: "86738-39-8", 《STN》 *

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