CN1655781A

CN1655781A - 具有β－内酰胺酶抑制剂活性的新的杂环化合物

Info

Publication number: CN1655781A
Application number: CNA038028786A
Authority: CN
Inventors: J·奥索迪; C·弗罗芒坦; M·兰皮拉斯; D·A·罗兰兹
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Wyeth Research Ireland Ltd
Priority date: 2002-01-28
Filing date: 2003-01-27
Publication date: 2005-08-17
Anticipated expiration: 2023-01-27
Also published as: EP1480644B1; CR20120356A; EP1480644A2; NO2016024I2; NO2016024I1; ES2401855T3; KR100979079B1; MA26351A1; CO5601014A2; NO20043587L; ES2356813T3; CN100482225C; US20110245254A1; FR2835186B1; CY2016042I2; WO2003063864A3; MXPA04006621A; PL220725B1; AU2003214335B2; UA80271C2

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐在制备用于抑制致病菌产生β－内酰胺酶的药物中的用途。

Description

具有β-内酰胺酶抑制剂活性的新的杂环化合物

本发明涉及杂环化合物，其具有β-内酰胺酶抑制性质，因此可用于抵抗感染性疾病或用于预防所述疾病，其为与多种β-内酰胺类抗生素化合物联用的形式以便加强它们抵抗产生β-内酰胺酶的致病细菌的效力。

众所周知，β-内酰胺类抗生素、无论是青霉素类还是头孢类化合物的酶催化失活是该类化合物在治疗细菌感染中的一大障碍。这种失活由β-内酰胺的降解过程组成，并构成了细菌对治疗产生耐药性的机制之一。因此，需要通过将能抑制所述酶的活性剂与β-内酰胺类抗菌剂联用来对抗这种酶促过程。当将β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联用时，它可因此加强其对某些微生物的效力。

因此，本发明涉及式(I)的化合物：

其中：

R₁代表氢原子、COOH、CN、COOR、CONR₆，R₇、(CH₂)_n’R₅或 R选自含1至6个碳原子、任选被吡啶基或氨基甲酰基取代的烷基、含共计3至9个碳原子的-CH₂-链烯基、含6至10个碳原子的芳基或含7至11个碳原子的芳烷基，芳基或芳烷基的核任选被OH、NH₂、NO₂、含1至6个碳原子的烷基、含1至6个碳原子的烷氧基或被一个或多个卤素原子取代，R₆和R₇相同或不同，选自氢原子、含1至6个碳原子的烷基、含6至10个碳原子的芳基和含7至11个碳原子的芳烷基，所述芳基和芳烷基任选被氨基甲酰基、脲基或二甲基氨基取代，以及含1至6个碳原子并且被吡啶基取代的烷基，

n′等于1或2，且R₅选自COOH、CN、OH、NH₂、CO-NR₆R₇、COOR、OR、OCHO、OCOR、OCOOR、OCONHR、OCONH₂、NHR、NHCOH、NHCOR、NHSO₂R、NH-COOR、NH-CO-NHR或NHCONH₂基团，R、R₆和R₇如以上所定义；

R₂代表氢原子或(CH₂)_n′1R₅，n′₁等于0、1或2，R₅如以上所定义；R₃代表氢原子或含1至6个碳原子的烷基；

A代表带有R₁和R₂的两个碳原子之间的键或基团，R₄代表氢原子或(CH₂)_n’1R₅，n’₁和R₅如以上所定义，虚线代表与带有R₁和R₂取代基的碳原子之一结合的任选的另一个键，n等于1或2，X代表经碳原子与氮原子相连接的二价-C(O)-B-基团，B代表经氧原子与羰基相连接的二价-O-(CH₂)_n″-基团，经氮原子与羰基相连接的-NR₈-(CH₂)_n″-或-NR₈-O-基团，n″等于0或1，且在-NR₈-(CH₂)_n″-中R₈选自氢、OH、R、OR、Y、OY、Y₁、OY₁、Y₂、OY₂、Y₃、OCH₂CH₂SO_mR、OSiR_aR_bR_c和SiR_aR_bR_c基团，在-NR₈-O-中R₈选自氢、R、Y、Y₁、Y₂、Y₃和SiR_aR_bR_c，，R_a、R_b和R_c各自代表含1至6个碳原子的直链或支链烷基或含6至10个碳原子的芳基，R如前所定义，m等于0、1或2，Y选自COH、COR、COOR、CONH₂、CONHR、CONHOH、CONHSO₂R、CH₂COOH、CH₂COOR、CH₂CONHOH、CH₂CONHCN、CH₂四唑、被保护的CH₂四唑、CH₂SO₃H、CH₂SO₂R、CH₂PO(OR)₂、CH₂PO(OR)(OH)、CH₂PO(R)(OH)和CH₂PO(OH)₂基团，Y₁选自SO₂R、SO₂NHCOH、SO₂NHCOR、SO₂NHCOOR、SO₂NHCONHR、SO₂NHCONH₂和SO₃H基团，Y₂选自PO(OH)₂、PO(OR)₂、PO(OH)(OR)和PO(OH)(R)基团，Y₃选自以下基团：四唑、被R取代的四唑、方形基(squarate)、NH或NR四唑、被R取代的NH或NR四唑、NHSO₂R和NRSO₂R，R如以上所定义；

当n等于1，A代表其中R₄为氢原子的且

-X代表-C(O)-O-(CH₂)_n″基团，其中n″为0或1，

-或X代表-CO-NR₈-(CH₂)_n″，其中n″为1且R₈为异丙基，

-或X代表-CO-NR₈-(CH₂)_n″，其中n″为0且R₈为氢或苯基时，则R₁、R₂和R₃不三者同时代表氢原子，

以及这些化合物与无机碱或酸或者有机碱或酸所成的盐，以及内盐，只要它们适合以该形式提供。

在2001年7月24日提交的国际专利申请PCT/FR01/02418中描述并要求保护了式(I)化合物和它们的盐，该申请要求了2000年8月1日提交的法国申请FR 0010121的优先权。

式(I)化合物可以是纯对映体或纯非对映体形式或对映体混合物特别是外消旋物或非对映体混合物形式。此外，取代基R₁、R₂、R₄三者和X之间相对于它们所连接的环可以处于顺式和/或反式位置，因此式(I)化合物可以是顺式异构体或反式异构体或混合物。

含1至6个碳原子的烷基意指甲基、乙基，以及直链、直链或环状的丙基、丁基、戊基或己基。

含3至9个碳原子的-CH₂-链烯基意指例如烯丙基，或丁烯基、戊烯基或己烯基。

含6至10个碳原子的芳基意指苯基或萘基。

含7至11个碳原子的芳烷基意指苄基、苯乙基或甲基萘基。

含1至6个碳原子的烷氧基意指特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，以及丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

卤素原子意指氟、氯、溴或碘原子。

方形基意指下式的基团：

在式(I)产物与酸所成的盐中，可提及那些与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸或与有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸、链烷磺酸如甲磺酸和乙磺酸、芳基磺酸如苯磺酸和对甲苯磺酸形成的盐等。

在式(I)产物与碱所成的盐中，可提及那些与无机碱如例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化铵或与有机碱如例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺形成的盐，或者还有鏻盐，如烷基-鏻、芳基-鏻、烷基-芳基-鏻、链烯基-芳基-鏻或季铵盐如四正丁基铵盐。

本发明的一个主题为式(I)化合物及其可药用盐在制备旨在抑制致病菌产生β-内酰胺酶的药物中的用途。

本发明的主题还有可抑制致病菌产生β-内酰胺酶的式(I)化合物及其可药用盐在制备旨在用于治疗人或动物的细菌感染的药物中的用途。

本发明的具体主题为前述用途，其特征在于所述化合物为如下的式(I)化合物：其中n等于1且A和R₂如以上所定义，R₃代表氢原子，R₁代表氢原子、COOR或CONR₆R₇基团，R₆和R₇如以上所定义，X代表-C(O)-B-基团，其中B代表-O-(CH₂)_n″-或-NR₈-(CH₂)_n″-，n″等于0且R₈具有以上所定义的含义，尤其是Y、Y₁和OY₁，更具体而言，包括在这些化合物中，还有这些式(I)化合物：其中A代表基团，其中的R₄代表氢原子，R₂代表氢原子，且B代表NR₈-(CH₂)_n″-基团，其中的n″等于0且R₈代表OY₁基团。

本发明一个特别具体的主题是以上所定义的用途，其特征在于所述化合物选自：

-顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-丙酸，

-反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯，

-顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯，

-反-3-苯甲酰基-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯，

-反-2-氧代-3-(磺基氧基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯，

-6-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮，

-6-[(甲基磺酰基)氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮，

-6-[(4-硝基苯基)磺酰基氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮，

-反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸二苯基甲酯，

-反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯，

-反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸，

-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，

-反-7-氧代-6-[(苯基磺酰基)氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，

-反-7-氧代-6-[(2-噻吩基磺酰基)氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，

-反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸，

-反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯，

-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-7-氧代-N-(苯基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-7-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-7-氧代-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-7-氧代-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1 ]辛烷-2-甲酰胺，

-反-7-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-N-[3-(氨基羰基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-N-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-7-氧代-N-[(4-吡啶基)甲基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-7-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-N-(1-氨基-1-氧代-3-苯基-2-丙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯，

-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(4-吡啶基)乙酯，

-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(2-吡啶基)乙酯，

-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮，

-3-甲氧基-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮，以及它们的盐。

本发明的主题还有以上所定义的用途，其特征在于：在所述的药物中，式(I)化合物与选自下组的β-内酰胺类抗生素联用：青霉烷类(penams)、青霉烯类、碳青霉烯类、头孢菌素类、碳头孢烯类(carbacephems)、氧头孢烯类、头孢霉素类和单环内酰胺类。

β-内酰胺类意指例如青霉素类如阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林、海他西林、氨苄西林甲戊酯、羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美西林、匹美西林、甲氧西林、环己西林、酞氨西林、阿扑西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林或匹氨西林，头孢菌素类如头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙氰、头孢替安、头孢氨噻、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢甘酸、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢平、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布坦、头孢地尼、头孢泊肟乙酰氧乙酯(cefpodoxime axetil)、头孢泊肟酯、头孢特仑新戊酰甲酯、头孢他美、头孢卡品或头孢托仑新戊酯、头孢氨呋肟、头孢呋辛酯、氯拉卡比(loracarbacef)、拉氧头孢，碳青霉烯类如亚胺培南、美罗培南、比阿培南或帕尼培南，和单环内酰胺类如氨曲南和卡芦莫南，以及它们的盐。

式(I)化合物或其可药用盐可以与β-内酰胺类抗生素同时施用，或分别施用，优选在其之后施用。这可以以两种活性成分的混合物形式或以两种分开的活性成分的药物组合形式进行。

式(I)化合物及其可药用盐的剂量当然可以在宽范围内变化，且在每种具体情况下必须自然适合于待抵抗的各个病症和产生β-内酰胺的致病物。通常，日剂量可以根据需要处于0.1至约10g范围内。

此外，式(I)的β-内酰胺酶抑制剂或其可药用盐与β-内酰胺类抗生素的比例也可以在宽范围内变化，且在每种具体情况下必须适合于各个病症。通常，介于约1∶20至约1∶1范围内的比例一定适用。

以上所定义的药物可以以与有机或无机的、惰性的药用赋形剂混合的药物组合物形式使用，其适合于所采用的施用方法，所述的药物组合物也是本发明的主题。

这些组合物可以是固体或液体，且是人用药物中所常用的药物形式，如例如素片或糖衣片、明胶胶囊剂、颗粒剂、栓剂、注射用制剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂，它们根据常规方法制备。可以将一种或多种活性成分混入这些药物组合物通常使用的赋形剂中，如滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性载体、动物或植物来源的脂肪类物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。

这些组合物也可以是旨在临用前溶于适当载体例如无热原的无菌水中的冻干制剂形式。

式(I)的化合物可以用以下方法制备，其包括如下阶段：

a)需要时在碱存在下，使羰基化试剂与式(II)化合物反应：

其中：

R’₁代表氢原子或CN、保护的COOH、COOR′、(CH₂)_n′R′₅、CONR₆，R₇或保护的

基团；

n′、R₆和R₇具有以上定义的含义且R′和R′₅分别具有以上R和R₅的含义，其中任选存在的活性官能团被保护；

R′₂代表氢原子或(CH₂)_n′1R′₅基团，n′₁和R′₅如以上所定义；R₃如上所定义；

A′代表带有R′₁和R′₂的两个碳原子之间的键或基团，R′₄代表氢原子或(CH₂)_n′1R′₅基团，n′₁和R′₅如以上所定义，虚线代表任选的、与带有R′₁和R′₂取代基的碳原子之一相连接的键；n如前所定义；

HZ代表HO-(CH₂)_n″-、HNR′₈-(CH₂)_n″-或HNR′₈-O-基团，n″如前所定义且R′₈代表氢原子、保护的OH、R′、OR′基团、Y′或OY′基团，Y′选自COH、COR′、COOR′、CONH₂、CONHR′、保护的CONHOH、CONHSO₂R′、保护的CH₂COOH、CH₂COOR′、保护的CH₂CONHOH、CH₂CONHCN、被R′取代的CH₂四唑、CH₂SO₂R′、CH₂PO(OR′)₂、保护的CH₂SO₃、保护的CH₂PO(OR′)OH、保护的CH₂PO(R′)OH、保护的CH₂PO(OH)₂基团、Y′₁或OY′₁，Y′₁选自SO₂R′、SO₂NHCOH、SO₂NHCOR′、SO₂NHCOOR′、SO₂NHCONH₂、SO₂NHCONHR′和保护的SO₃H基团、Y′₂或OY′₂基团，Y′₂代表保护的PO(OH)₂、保护的PO(OH)(OR′)、保护的PO(OH)R′或PO(OR′)₂，或Y′₃基团，Y′₃选自保护的四唑、被R′取代的四唑、保护的NH或NR′四唑、被R′取代的NH或NR′四唑、NHSO₂R′和NR′SO₂R′，R′如上所定义；以获得下式的中间体化合物：

其中：

R′₁、R′₂、R₃、A′和n具有与上述相同的含义，X₁为氢原子且X₂代表-Z-CO-X₃基团，X₃代表羰基化试剂残基，或者X₂为-ZH基团且X₁代表CO-X₃，X₃如前所定义；

b)在碱存在下，将前一阶段获得的中间体环化；

并且

c)如果适合，在阶段a)之前和/或在阶段b)之后以适合的顺序进行一个或多个以下反应：

-活泼官能团的保护，

-活泼官能团的去保护，

-酯化，

-皂化，

-硫酸化，

-磷酸化，

-酰胺化，

-酰化，

-磺酰化；

-烷化；

-引入双键；

-形成脲基；

-引入四唑基；

-还原羧酸；

-酰胺脱水形成腈；

-成盐；

-离子交换；

-非对映体拆分或分离；

-硫化物氧化为亚砜和/或砜。

作为羰基化试剂，可以使用试剂如光气、双光气、三光气、氯甲酸芳基酯如氯甲酸苯酯或氯甲酸对硝基苯酯、氯甲酸芳基烷基酯如氯甲酸苄酯、氯甲酸烷基酯或氯甲酸链烯基酯如氯甲酸甲酯或氯甲酸烯丙酯、二碳酸烷基酯如二碳酸叔丁酯、羰基-二咪唑和它们的混合物。

优选在可中和所形成的酸的碱或碱混合物存在下进行反应。特别是胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶。但是，也可以用式II的起始产物作为碱进行操作。该产物于是以过量使用。例证在实验部分给出。

如果适合，式II化合物可以以酸加成盐例如盐酸盐或三氟乙酸盐形式使用。

作为b)阶段的碱，也可以使用胺或碱金属或碱土金属的氢化物、醇化物、氨基化物或碳酸盐。

胺可以选自例如以上列出的胺。

作为氢化物，具体可使用氢化钠或氢化钾。

作为碱金属醇化物，优选使用叔丁醇钾。

作为碱金属氨基化物，具体可使用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。

作为碳酸盐，具体可使用碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾。

如果适合，式III的中间体可以以羰基化反应中生成的酸加成盐且特别是盐酸盐形式获得。然后可将其以该形式用于环化反应。

如果适合，可以不分离式III的中间体而直接进行环化。

阶段c)中提及的反应通常为本领域技术人员公知的标准反应。

如果适合，方便保护的活泼官能团是羧酸、胺、酰胺、羟基和羟胺官能团。

具体地，酸官能团的保护以烷基酯、烯丙基、苄基、二苯甲基或对硝基苯基酯的形式进行。

去保护通过皂化、酸水解、氢解或者用可溶性钯O络合物裂解进行。

这些保护和去保护的实施例在下文的实验部分中提供。

具体地，胺和酰胺的保护以苄基化衍生物形式、氨基甲酸酯特别是烯丙酯、苄酯、苯酯或叔丁酯形式、或者还有甲硅烷化衍生物如叔丁基二甲基、三甲基、三苯基或还有二苯基叔丁基-甲硅烷基衍生物形式进行。

根据保护基的性质，去保护用液氨中的钠或锂通过氢解或用可溶性钯O络合物通过酸作用或通过四丁基铵化氟作用进行。

实施例在下文的实验部分中提供。

具体地，羟胺的保护以苄醚或烯丙醚的形式进行。

醚裂解通过氢解或通过使用可溶性钯O络合物进行。

例证在下文的实验部分中提供。

醇的保护用标准方式以醚、酯或碳酸酯形式进行。所述的醚可以是烷基或烷氧基烷基醚，优选甲基或甲氧基乙氧基甲基醚、芳基或优选芳烷基醚例如苄醚，或甲硅烷基化醚例如以上提及的甲硅烷基化衍生物。所述的酯可以是本领域技术人员已知的任何可裂解的酯，且优选乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯或对硝基苯甲酸酯。所述的碳酸酯可以是例如碳酸甲酯、碳酸叔丁酯、碳酸烯丙酯、碳酸苄酯或碳酸对硝基苄酯。

去保护通过本领域技术人员已知的方法，特别是皂化、氢解、用可溶性钯O络合物裂解、在酸性溶媒中水解或者对于甲硅烷基化衍生物，用四丁基铵化氟处理进行。

实施例在实验部分提供。

硫酸化反应通过SO₃-胺络合物如SO₃-吡啶或SO₃-二甲基甲酰胺的作用在吡啶中进行，然后可以将形成的盐、例如吡啶盐例如用另一种胺盐、季铵盐或碱金属盐进行交换。实施例在实验部分提供。

磷酸化反应例如通过氯代磷酸酯如氯代磷酸二甲酯、二苄酯或二苯酯的作用进行。

用活化剂如氯代甲酸烷基酯或EDCI、通过氢氧化铵或适合的胺或它们的酸盐的作用、由羧酸开始进行酰胺化反应。

酰化反应和磺酰化反应分别通过适合羧酸的卤化物或酸酐或适合磺酸的卤化物的作用、用羟基脲进行。在下文的实验部分中提供了数个实施例。

通过烷基卤化物或特别是被游离的或酯化的羧基取代的烷基卤化物的羟基化衍生物的作用进行烷化反应。

最后任选地引入双键，其根据本领域技术人员已知的方法、通过硒的卤化衍生物的作用、然后氧化来进行，所述双键优选位于带有R₄和R₁的碳原子之间。在下文的实验部分中给出实施例。

涉及取代基R₈的脲基的形成通过游离NH与适合的异氰酸酯反应来进行。

四唑基的引入通过保护的或取代的四唑的卤化、优选氟化衍生物的作用进行。通过氢解可以去保护。

将酸还原为醇可以通过硼烷的作用或经由混合酸酐中间体通过碱性硼氢化物的作用进行。所述的混合酸酐例如用氯代甲酸烷基酯制备。该例证在实验部分提供。

将酰胺脱水成腈可以在羰基化和环化反应条件下进行。

将硫化物氧化成亚砜和/或砜可以通过过酸如间氯过苯甲酸或过邻苯二甲酸或本领域技术人员已知的任何其它试剂的作用进行。

如果适合的话，用酸成盐可通过向化合物中加入处于可溶相中的酸来进行。用碱成盐可能涉及含酸官能团、特别是羧基的化合物或那些含磺基氧基官能团的化合物或磷酸衍生物或那些含具有酸性的杂环的化合物。在第一种情况下，可通过加入适合的碱如以前提及的那些碱进行操作。在第二种情况下，在SO₃-吡啶络合物的作用过程中可直接获得吡啶鎓盐，并由该吡啶鎓盐获得其它的盐。无论在哪种情况下，还均可以通过在树脂上进行离子交换来进行操作。成盐的实施例在下文的实验部分中给出。

对映体和非对映体的分离可根据本领域技术人员已知的技术进行，特别是色谱法。

除了经由前述方法以外，式(I)化合物当然也可以通过如下的方法获得：该方法在开始时使用式(II)的化合物，其中R′₁、A′、R′₂、R₃和HZ具有可直接产生(无需转化)预期制备的那些化合物的含义。在合成中，如果适合，那么这些包含上述反应官能团的含义的化合物被保护、在环化阶段b)的末期或在任何其它的适宜时刻去保护。保护和去保护如上述进行。

所述方法在下文的实验部分中提供。

式(II)的产物是已知的或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。参考文献以及制备方法在下文的实验部分中提供。

以下实施例用于阐述本发明，但不限制本发明的范围。

实施例

在以下实施例中使用了如下缩略语：

DEAD：偶氮-二甲酸二乙酯

TEA：三乙胺

DMAP：4-二甲基氨基-吡啶

EDCI：1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

THF：四氢呋喃

AIBN：2，2′-偶氮-双-异丁腈

M：摩尔分子质量

MS：质谱法

EI：电子碰撞

SIMS：次级离子质谱法

FAB：快原子轰击

实施例1

顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-丙酸二苯基甲酯

将3.16g(10.6mmol)3-氧代-1-(苯基甲基)-4-哌啶丙酸的盐酸盐(M＝297.7g)(在日本专利申请J54098772中描述)与100ml乙醇混合，将反应物料冷却至10℃。在氮气流下于15分钟内加入1.84g NaBH₄，同时保持温度在8至13℃。使温度升至环境温度并放置1小时30分钟。再加入380mgNaBH₄并将反应物料在环境温度下放置过夜。

在减压下蒸除溶剂，然后用50ml水处理并用浓盐酸将pH从10调至2。再次在减压下蒸发。将固体残余物(约10.8g)用100ml乙醇洗涤两次，然后减压下蒸除溶剂。

以该方法获得了3.10g 3-羟基-1-(苯基甲基)-4-哌啶丙酸的盐酸盐(M＝299.7g)，相当于产率为97％。

将以上获得的3.10g(10.3mmol)化合物用100ml乙醇稀释，然后将处于30ml乙醇中的900mg 10％Pd/C加入其中。

将反应物料在氢气氛、正常压力下放置过夜，然后经过滤除去催化剂并在减压下通过蒸发除去乙醇。

获得1.90g反-3-羟基-4-哌啶丙酸的盐酸盐(M＝209.6g)，即产率为88％。

将1.79g(8.54mmol)以上获得的化合物与20ml乙醇和20ml水混合。

然后加入浓碳酸钠直至pH为约8.5。

然后，加入1ml氯甲酸烯丙酯和浓碳酸钠以便将pH保持在8至9。

反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后通过加入浓盐酸将水相酸化至pH为2并用乙酸乙酯再次萃取。干燥并在减压下蒸除溶剂后，获得1.69g粗产物，将其用二氯甲烷和乙醇的混合物处理，然后过滤并再次在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得了1.40g反-3-羟基-1-[(2-丙烯基氧基)羰基]-4-哌啶丙酸(M＝257g)，即产率为60％。

在0℃、氮气氛下将3.24g(12.6mmol)以上的羟基酸和6.4g三苯基膦溶于60ml THF中。然后加入2.5ml DEAD，15分钟后在减压下蒸发反应混合物，获得12g粗产物。用以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物9/1、8/2、7/3逐步洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化以分离顺式和反式内酯。

以该方法获得了2.72g顺式内酯，为与还原的DEAD和氧膦的混合物。

将该产物重新溶解在10ml DME中并加入1ml 1N NaOH溶液。接触1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取2次，之后用1N HCl酸化至pH2并用乙酸乙酯再次萃取。干燥并在减压下蒸除溶剂后，获得1.07g羟基酸。

将1.0g粗羟基酸溶解在5ml二氯甲烷和2ml甲醇的混合物中，然后用处于二氯甲烷中的过量的二苯基重氮甲烷处理，直至起始产物消失。在减压下蒸除溶剂，产物用色谱法纯化以产生1.39g顺-3-羟基-1-[(2-丙烯基氧基)羰基]-4-哌啶丙酸二苯基甲酯(M＝423g)，即总产率为26％。

然后将1.2g(2.83mmol)以上获得产物在氮气氛下溶于23ml二氯甲烷。然后加入390μl乙酸，之后加入860μl Bu₃SnH和70mg Pd(PPh₃)₄。

在减压下蒸除溶剂，将获得的3.82g粗产物用石油醚洗涤。获得1.27g产物，将其用二氯甲烷、然后用95/5、再用90/10的二氯甲烷和甲醇混合物在硅胶上过滤。以该方法获得了0.87g顺-3-羟基-4-哌啶丙酸二苯基甲酯(M＝339g)，即产率为77％。

将400mg(1.00mmol)以上获得的化合物溶于25ml二氯甲烷，加入80μl双光气(Cl₃COCOCl)、336μl TEA、144mg DMAP。

将反应物料在环境温度下反应5小时30分钟，然后用二氯甲烷、再用10％酒石酸水溶液、之后用pH 7的磷酸钠缓冲液稀释。有机相用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。以该方法获得了380mg粗产物。

在硅胶上用色谱法进行纯化，洗脱剂为含0.1％的水的95/5的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物。

获得184mg标题化合物(M＝365.43g)，即产率为50％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.60至1.88(m)：NCH₂-CH₂-CH；2.48(m)：CH₂-CH₂-CO；2.78(d)-2.90(m)-3.33至3.47(m)：CH₂-N-CH₂；4.50(d)：CHO-CH₂；6.89(s)：CO₂CH(C₆H₅)₂；7.33(m)：(C₆H₅)₂。

IR(CHCl₃ )：1784，1734，1600，1585，1496cm^-1

MS(正离子电喷雾)m/z：[M]⁺＝365

实施例1a

顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-丙酸

将176mg(0.482mmol)以上获得的产物溶于10ml丙酮。加入90mg10％重量的Pd/C。

将反应物料在氢气氛、正常压力下反应3小时。再加入25mg催化剂并使反应继续进行1小时15分钟。

过滤催化剂并在减压下蒸除溶剂，获得146mg产物。

将物料在氢气氛下于10ml丙酮中与35mg 10％重量的Pd/C反应并将反应液放置1小时以使反应完全。

然后经过滤分离催化剂并在减压下蒸发滤液。由乙醚和石油醚的混合物中结晶获得137mg粗产物。以该方法获得了75mg目标产物(M＝199g)，即产率为78％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.30至1.63(m)和1.88(m)：NCH₂-CH₂-CH；2.25(t)：CH₂-CH₂-CO；3.06(m)和3.38(m)：CH₂-N-CH₂；4.65(d)：C-CHO-CH₂；12.08(s)：流动H。

IR(Nujol)：1785，1717cm^-1

MS(FAB)m/z：[M+H]⁺＝200；159

实施例2

反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯

在惰性气氛下，将94mg(0.259mmol)反-3-羟基-4-哌啶-乙酸二苯基甲酯盐酸盐(M＝361.87g)(在Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther-1982-17(6)531-5中描述)和7ml二氯甲烷相混合。

用冰浴冷却反应物料并注入19μl双光气。搅拌25分钟，然后注入72μlTEA。在环境温度下搅拌30分钟并在减压下蒸除溶剂，然后用7ml甲苯处理。

加入36μl TEA，然后加入31mg DMAP。

在100℃下加热15分钟，然后使反应物料恢复至环境温度，然后用4ml10％酒石酸水溶液、之后用4ml用氯化钠饱和的水洗涤。

用硫酸镁干燥后，进行过滤并在减压下蒸除溶剂。

获得78mg油，将其在硅胶上进行色谱分离，用95/5的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物洗脱。

以该方法获得了35.7mg白色结晶形式的预期化合物(M＝351.405g)，即产率为39％。

实施例2a

反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-乙酸

在惰性气氛下，将38.7mg(0.110mmol)实施例2中获得的产物以及2ml丙酮和38mg 10％重量的Pd/C催化剂混合在一起。

将反应物料放置在氢气氛、正常压力下。

将反应物料放置以反应45分钟，然后经过滤除去催化剂并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得了32.6mg粗产物。

用乙醚进行重结晶，获得14.2mg预期化合物(C₈H₁₀NO₄-M＝185.181g)的白色结晶，即产率为69％。

实施例3

顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯

将1.5g(5.78mmol)反-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-羟基-4-哌啶乙酸(在Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther-1982-17(6)531-5中描述)、7ml二氯甲烷、3.03g三苯基膦和22ml四氢呋喃混合在一起。

加入0.91ml DEAD于2.5ml四氢呋喃中的溶液。将反应物料反应3小时20分钟，然后加入8.7ml 1N碳酸钠并搅拌1小时15分钟。

用乙酸乙酯萃取反应混合物2次，然后用2N盐酸调pH至2，再用乙酸乙酯萃取3次。

将有机相合并、用饱和氯化钠水溶液洗涤、然后用硫酸镁干燥、过滤并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得(3a.α.，7a.α.)-六氢-2-氧代-呋喃并[2，3-c]吡啶-6(2H)-甲酸1，1-二甲基乙酯(C₁₂H₂₁NO₅-M＝259.304g)白色结晶1.37g，即产率为91％。

在惰性气氛下，将1.37g(5.28mmol)以上获得的化合物和32ml二氯甲烷混合在一起。

引入过量的二苯基重氮甲烷的二氯甲烷溶液直至起始产物消失。

然后在减压下蒸除溶剂，以该方法获得2.81g粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷、然后是95/5的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。

获得顺-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-羟基-4-哌啶乙酸二苯基甲酯(M＝425.528g)白色结晶2.00g，即产率为89％。

引入0.6g(1.41mmol)以上获得的化合物和1.93ml 7.3mol/l的氯化氢的甲醇溶液。

在环境温度下进行搅拌，15分钟后加入1ml二氯甲烷。

再经过15分钟后，在减压下蒸发反应物料。

然后再次加入二氯甲烷，进行蒸发。将该操作重复若干次。

然后将产物用乙醚结晶。

以该方法获得分子式为C₂₀H₂₃NO₃·HCl(M＝361.871g)的顺-3-羟基-4-哌啶乙酸二苯基甲酯的盐酸盐0.44g，即产率为86％。

该反应还导致形成不定量的(3a.α.，7a.α.)-六氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-2(3H)-酮的内酯盐酸盐，(M＝177.6g)。

在惰性气氛下，将0.28g(0.77mmol)以上获得的化合物C₂₀H₂₃NO₃·HCl和19ml二氯甲烷混合在一起。

在0℃下加入60μl双光气并进行搅拌。25分钟后引入0.32ml TEA。然后加入94mg DMAP并使反应物料恢复至环境温度。

搅拌4小时15分钟，然后依次用10％酒石酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，之后用硫酸镁干燥、过滤并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得0.265g分子式为C₂₁H₂₁NO₄(M＝351.405g)的预期化合物，即产率为98％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.82(m)：NCH₂-CH₂；2.30至2.70(m)：CO-CH₂-CH；2.93(d)-2.99(dt)和3.45(m)：CH₂-N-CH₂；4.60(d)：CH-CHO-CH₂；6.87(s)：CO₂CH(C₆H₅)₂；7.10至7.35(m)：(C₆H₅)₂。

IR(CHCl₃ )＝1786，1734；1600，1587，1496cm^-1。

MS(SIMS)m/z：[M+Na]⁺＝374⁺。

实施例3a

顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-乙酸

将55mg(0.156mmol)实施例3中获得的产物、3ml乙酸乙酯和55mg10％重量的Pd/C催化剂混合在一起。

将反应物料放置在氢气氛、正常压力下。

将反应物料反应1小时30分钟，然后滤除催化剂并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得38mg粗产物，将其用戊烷和乙醚混合物进行结晶。

以该方法收集到16mg预期化合物(M＝185.181g)的白色结晶，即产率为55％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.63至1.86(m)和1.91(m)：NCH₂-CH₂；2.27至2.49(m)和2.54(dd)：CO-CH₂-CH；2.98(d)和3.54(d)：CH₂-N-CH₂-CH₂；3.04(dt)和3.41(dd)：CH₂-N-CH₂-CH₂；4.71(d)：CH-CHO-CH₂。

IR(Nujol)：1784，1734，1686cm^-1。

MS(SIMS)m/z：[M+H]⁺＝186⁺，167⁺。

实施例3b

顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-乙酸甲酯

将78mg(0.421mmol)实施例3中获得的化合物溶于1ml二氯甲烷中。

滴加入过量的重氮甲烷直至黄色持续存在，然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得了80mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5洗脱。

以该方法获得了8.2mg预期产物(M＝199.208g)，即产率为10％。

实施例4

顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-乙腈

将67mg(0.38mmol)实施例3中制备的(3a.α.，7a.α.)-六氢-呋喃并[2，3-c]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐(M＝177.6g)溶于1ml 4.17mol/l的氨的甲醇溶液。

搅拌5小时，在减压下蒸除溶剂，然后再加入1ml氨的甲醇溶液并继续反应18小时。

减压下蒸除溶剂，以该方法获得了79mg分子式为C₇H₁₄O₂N₂(M＝158g)的顺-3-羟基-4-哌啶乙酰胺。

在惰性气氛下，将75mg以上获得的化合物溶于9ml二氯甲烷中。

将反应物料保持在0-5℃ 40分钟，然后引入0.16ml TEA并在5分钟后引入46mg DMAP。

在环境温度下搅拌4小时，之后用2ml 10％的酒石酸水溶液、然后用2ml饱和氯化钠水溶液洗涤两次。

用硫酸镁干燥并过滤后，在减压下蒸除溶剂。以该方法获得了35mg粗产物，将其用乙酸乙酯和二氯甲烷混合物30/70处理。滤除杂质并在减压下蒸发滤液。

以该方法获得23mg油形式的预期化合物(M＝166.18g)，即产率为约26％。

IR(Nujol)：2241，1777cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝166，137，82，55，42。

实施例5

3-苯甲酰基-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-酮

在惰性气氛下，将1.01g(5.43mmol)3-氨基-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(M＝186.25g)(在专利申请WO 9801426中描述)和10ml二氯甲烷混合，将溶液冷却至0℃，然后滴加入0.76ml TEA.

搅拌15分钟，同时将温度保持在0℃，然后加入0.63ml苯甲酰氯。

使反应物料恢复至环境温度，然后通过加入10ml二氯甲烷进行稀释，之后用10％酒石酸水溶液、然后用10ml水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并通过在减压下蒸发除去二氯甲烷。

以该方法获得了1.30g黄色油形式的3-(苯甲酰基氨基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(M＝292.36)。相应的产率为82％。

将1.30g(4.46mmol)该化合物与10ml甲醇混合。

将溶液冷却至0℃，然后逐渐引入6.12ml 7.3mol/l的氯化氢的甲醇溶液。

然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得了1.01g褐色油形式的N-(3-吡咯烷基)-苯甲酰胺盐酸盐(M＝226.707g)，即产率为100％。

在惰性气氛下，将以上获得的1.01g(4.46mmol)化合物以及10ml二氯甲烷相混合。

将反应物料冷却至0℃，然后滴加入1.36ml TEA。

搅拌15分钟，然后滴加入1.44ml双光气。

将反应物料保持在0℃30分钟，然后恢复至环境温度，之后用二氯甲烷稀释、用10％酒石酸水溶液、然后用水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并通过在减压下蒸发浓缩溶剂，获得0.615g粗产物。

在硅胶上用色谱法进行纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物90/10洗脱。

以该方法回收到0.320g 3-(苯甲酰基氨基)-1-吡咯烷甲酸的氯化物，将其进行结晶。相应的产率为28％。

然后在惰性气氛下将0.585g(2.31mmol)以上化合物溶于18ml四氢呋喃。

将溶液冷却至-78℃，然后滴加入2.55ml 1M的双(三甲基-甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液。

获得黄色溶液，将其保持在-78℃20分钟，然后继续搅拌1小时，同时使温度升高。在0℃下加入350μl乙酸，然后加入5ml 10％酒石酸水溶液，之后用乙酸乙酯稀释，然后用10％酒石酸水溶液、再用pH＝7的磷酸盐缓冲液、再用水洗涤。

将有机相用硫酸镁干燥，之后过滤并通过在减压下蒸发浓缩溶剂。

以该方法获得了0.315g黄色固体形式的粗产物。

将该粗产物在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物90/10洗脱。

以该方法回收到0.140g白色固体形式的预期化合物C₁₂H₁₂N₂O₂(M＝216.24g)，即产率为28％。

IR(CHCl₃ )：1801，1775，1675；1620，1603，1582cm^-1。

MS(正离子电喷雾)m/z：[M]⁺＝216，105，77。

实施例6

反-6-[(苯基甲氧基)羰基]-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-乙酸钾盐

将1g(3.12mmol-M＝186.25g)反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)(在J.Org.Chem.1991，56，3009-3016中描述)、10ml四氢呋喃、560μl溴乙酸烯丙酯和660μl TEA混合在一起。

在搅拌、环境温度下，将反应物料反应14小时，然后在50℃下反应3小时，之后用乙酸乙酯稀释并用10％酒石酸水溶液、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。

将有机相用硫酸镁干燥、过滤，然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得了1.21g粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物80/20洗脱。

获得了0.99mg分子式为C₁₂H₃₀N₂O₆(M＝418g)的反-4-[[[(2-丙烯基氧基)羰基]甲基]氨基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)。

在氮气氛和0℃下，向0.99g(2.36mmol)以上获得的化合物中加入6ml4M的氯化氢的乙酸乙酯溶液。将反应物料在环境温度下反应15分钟。

在减压下蒸除溶剂。获得的粗产物用乙醚结晶，获得0.95g分子式为C₁₇H₂₃N₂O₄·2HCl(M＝394g)的反-4-[[[(2-丙烯基氧基)羰基]甲基]氨基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯的二盐酸盐。

将0.5g该产物溶于20ml二氯甲烷并加入1.3ml 2N的碳酸钠和3ml水。将反应物料静置，之后用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，然后过滤并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得了339mg游离的二胺。相应产率为83％。

在0℃和氮气氛下，将100mg(0.314mmol)以上获得的二胺溶于5ml乙腈。

加入21μl双光气。接触15分钟后，在氮气氛下于4小时内将该溶液加至加热至70℃的、含38mg DMAP、88μl TEA于10ml乙腈中的混合物中。

加入完成后，将反应混合物再加热1小时，然后冷却、用乙酸乙酯稀释并依次用10％酒石酸水溶液、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，过滤并在减压下蒸除溶剂，获得58mg粗产物。将该产物在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物8/2洗脱，得到19mg分子式为C₁₈H₂₀N₂O₅(M＝344.57g)的反-6-[(苯基甲氧基)羰基]-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-乙酸2-丙烯酯，即产率为17％。

然后将24mg(0.069mmol)以上化合物溶于250μl二氯甲烷中。在氮气氛下引入3mg Pd(PPh₃)₄，然后加入150μl 0.5M的乙基-2-己酸钾盐的乙酸乙酯溶液。几分钟后，形成沉淀，将其离心并用500μl乙酸乙酯洗涤2次。

获得24mg预期的化合物C₁₅H₁₅KN₂O₅(M＝342g)，即定量产率。

质子的NMR谱

在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.83(ddd)和2.56：N-CH₂-CHN-CH₂；2.50和2.79(d)：N-CH₂-CHN-CH₂；

3.23(d)和3.41(d)：＝C-N-CH₂-C＝O；3.62(ddd)：O＝C-CHN-CH₂；4.13(s)：

N-CH₂-CHN-CH₂；5.16(s)：＝C-O-CH₂-C₆H₅；7.38(m)：C₆H₅-CH₂。

MS(正离子电喷雾)m/z：[2MK+H]⁺＝723，[2MK+Na]⁺＝707，[MK+K]⁺＝381，

[MK+Na]⁺＝365；[MK+H]⁺＝343。

实施例7

反-3-苯甲酰基-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸甲酯

在氮气氛下将0.471g(1.93mmol)反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-甲酯(在J.Org.Chem.1991，56，3009-3016中描述)和用于溶解它的3.5ml无水二氯甲烷相混合。

将溶液冷却至0℃，然后滴加入269μl TEA。

将温度保持在0℃搅拌15分钟，然后滴加入224μl苯甲酰氯。

将反应物料放置，在1小时期间温度回升至20℃，然后用30ml二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液、再用饱和碳酸氢钠水溶液、之后用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，通过在减压下蒸发二氯甲烷进行浓缩。

以该方法获得0.6g黄色油，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物99/1作为洗脱剂。

以该方法回收到0.499g分子式为C₁₈H₂₄N₂O₅(M＝348g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-甲酯，即产率为74％。

在氮气氛下，将0.400g(1.15mmol)以上获得的化合物和3ml用于溶解该化合物的乙酸乙酯混合，然后将溶液冷却至0℃，加入2.89ml 4mol/l的HCl的乙酸乙酯溶液。

在15分钟末，在室温下继续搅拌1小时。

然后通过在减压下蒸发除去溶剂。

以该方法获得0.350g分子式为C₁₃H₁₅N₂O₃·HCl(M＝284.744g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-2-吡咯烷甲酸甲酯盐酸盐，为米黄色固体形式。

将置于氮气氛下的0.327g(1.15mmol)以上获得的化合物与4ml二氯甲烷混合。

将混悬液冷却至0℃，然后加入325μl TEA。在0℃下搅拌15分钟，然后加入138μl双光气。在0℃下继续搅拌5分钟，然后使反应混合物恢复至环境温度，并反应30分钟，然后用二氯甲烷稀释并用10％酒石酸水溶液、再用水洗涤，用硫酸镁干燥。

过滤后，通过在减压下蒸发除去溶剂。以该方法获得0.360g粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物95/5洗脱。

以该方法回收到93.7mg分子式为C₁₄H₁₄N₂O₄·HCl(M＝310.74g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-2-吡咯烷甲酸甲酯，即产率为26％。

在氮气氛下，将93.7mg(0.301mmol)以上获得的化合物与3ml四氢呋喃混合。将溶液温度降低至-78℃，然后滴加入332μl 1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液并将反应物料在-78℃下再保持5分钟。

在环境温度下搅拌30分钟。

然后将溶液冷却至0℃，并加入55μl乙酸。加入20ml乙酸乙酯和3mlpH＝7.0的磷酸盐缓冲液。将反应物料静置、然后用水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并通过蒸发浓缩。以该方法获得76mg泡沫，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物97/3洗脱。

回收到5mg分子式为C₁₄H₁₄N₂O₄·HCl(M＝274.279g)的预期化合物，即产率为6％。

IR(CHCl₃ )：1805，1779，1743，1669；1603，1589，1486cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝274，215，169，105，77。

实施例7a

反-3-苯甲酰基-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯

用类似于实施例7所述的方式进行操作，从0.92g反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-苯基甲酯(在J.Org.Chem.1991，56，3009-3016中描述)开始，通过4个步骤获得了总产率为5.4％的预期化合物。

实施例8

反-2-氧代-3-(苯基磺酰基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯在氮气氛下将2.97g(9.26mmol)分子式为C₁₇H₂₄N₂O₄(M＝320.392g)的反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)(在J.Org.Chem.1991，56，3009-3016中描述)与25ml二氯甲烷混合。将反应物料冷却至5℃并加入1.3ml TEA。搅拌10分钟，然后加入1.63g苯磺酰氯。

将反应物料在5℃下搅拌15分钟，然后使反应物料的温度在45分钟内升至20℃，然后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液、再用pH＝7.0的磷酸盐缓冲液、之后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得4.5g粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的90/10混合物洗脱。

以该方法回收到4.06g分子式为C₂₃H₂₈N₂O₆S(M＝460.552g)的反-4-[(苯基磺酰基)氨基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)的2-(苯基甲酯)，相当于产率为95％。

将3.83g(8.31mmol)以上获得的磺酰胺与10ml无水甲醇混合。

将溶液冷却至0℃，并在该温度下加入8.2ml 10mol/l的盐酸的甲醇溶液。

在0℃下保持搅拌5分钟，然后使温度升高至环境温度。

30分钟后，在减压下蒸除甲醇，之后用甲醇、再用二氯甲烷处理数次。然后用乙醚对盐酸盐进行结晶。

以该方法获得3.2g分子式为C₁₈H₂₀N₂O₄S·HCl(M＝396.896g)的反-4-[(苯基磺酰基)氨基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，其相当于产率为96％。

在惰性气氛下，将2.78g(7mmol)以上获得的盐酸盐与28ml二氯甲烷混合。

将反应物料冷却至约0-5℃，然后加入2.15ml TEA。

在0至5℃的温度下继续搅拌15分钟，然后加入0.46ml双光气。

将反应物料在该温度下保持4分钟，然后加入10％酒石酸水溶液，之后用二氯甲烷稀释、轻轻倒出、用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。

以该方法获得3.1g黄色油，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9/1洗脱。

回收到分子式为C₁₉H₁₉ClN₂O₅S(M＝422.89g)的反-1-(氯羰基)-4-[(苯基磺酰基)氨基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，相当于产率为61％。

在惰性气氛下，将1.81g(4.28mmol)以上获得的氨基甲酰氯与31ml四氢呋喃混合。

将获得的溶液冷却至-70℃，然后在该温度下于10分钟期间加入4.7ml1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液。

在-70℃下搅拌45分钟，然后将反应物料的温度升高至约0℃。将反应物料在该温度下保持2小时30分钟。

然后加入295μl乙酸，之后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液、再用pH＝7.0的磷酸盐缓冲液、之后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩至干。

将粗产物在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5洗脱。

以该方法获得分子式为C₁₉H₁₈N₂O₅S(M＝386.429g)的预期化合物244mg，相当于产率为14％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在400MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：2.15(m)：O＝C-CH-CH₂；2.85(d)和3.08(d)：O＝C-N-CH₂；3.62(m)：O＝C-CH-N-CH₂；4.94(s)：O₂S-N-CH-CH₂；5.16：CO₂CH₂C₆H₅；7.34(m)：

C₆H₅；7.57(m)-7.68(m)和8.03(m)：SO₂C₆H₅。

IR(CHCl₃ )：1780，1743；1586，1499cm^-1。

MS(正离子电喷雾)m/z：[2M+Na]⁺＝795；[M+Na+CH₃CN]⁺＝450；

[M+Na]⁺＝409；[M+H]⁺＝387。

实施例9

反-3-苯甲酰基-4-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯

在惰性气氛下，将18.69g(58.52mmol)分子式为C₁₇H₂₁NO₅(M＝319.361g)的4-氧代-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基-乙酯)和2-(苯基甲酯)(在Chem.Pharm.Bull.43(8)1302-1306(1995)中描述)与500ml无水乙醚混合。

将10g CeCl₃于50ml无水乙醚中的混悬液加入所获得的溶液中。

将混悬液搅拌30分钟至20℃，然后冷却至-60℃。

然后加入20ml 3M的MeMgBr的乙醚溶液。

使反应物料在-60℃下反应1小时，然后使温度在30分钟期间升高至0℃，之后用10％NH₄Cl水溶液中和，用二氯甲烷萃取，过滤，用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩至干。

以该方法获得19.33g油，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物90/10洗脱。

获得分子式为C₁₈H₂₅NO₅(M＝335.404g)的顺-4-羟基-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)7.21g，即产率为36％，以及2.5g醇差向异构体。

在惰性气氛下，将3.17g(9.45mmol)的以上获得的化合物和70ml二氯甲烷混合在一起。将反应物料冷却至5℃，滴加入2.3ml TEA，然后滴加入1.28ml甲磺酰氯。

在5℃下搅拌45分钟，之后用10％酒石酸水溶液、再用pH＝7.0的磷酸盐缓冲液、之后用水洗涤。

有机相用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩至干。

以该方法获得3.9g油，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脱。

回收到分子式为C₁₉H₂₇NO₇S(M＝413.494g)的顺-4-甲基-4-[(甲基磺酰基)氧基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)2.75g，相当于产率为70％。

制备2.54g(6.14mmol)以上获得的甲磺酸酯化合物溶于40ml二甲基甲酰胺的溶液。

然后，在20℃下加入519mg(7.98mmol)NaN₃，之后在50℃下加热2小时。冷却后，将反应物料倒入250ml水中并用250ml二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤、用硫酸镁干燥并在减压下蒸发至干。

获得2.4g粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5洗脱。

以该方法，回收到分子式为C₁₈H₂₄N₄O₄(M＝360.42g)的反-4-叠氮基-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)1.66g(滴定率以重量计约30％)，相当于产率为约25％。

将1.85g以上获得的叠氮化物(即约1.7mmol)溶解在18ml甲苯中。

然后，在20℃下加入1.38ml Bu₃SnH和84mgAIBN。

将反应物料加热至75℃并在该温度下保持2小时。

蒸除甲苯并用乙酸乙酯进行重新溶解。加入饱和的氟化钾水溶液并在环境温度下搅拌30分钟，之后用clarcel过滤，使其静置并用硫酸镁干燥有机相。

在减压下蒸除溶剂后，获得3g油，将其在硅胶上用二氯甲烷/甲醇混合物9/1洗脱进行色谱分离。

回收到560mg分子式为C₁₈H₂₆N₂O₄(M＝334.419g)的反-4-氨基-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)。因此产率是定量的。

在惰性气氛下将578mg(1.72mmol)以上获得的胺混合入30ml二氯甲烷中。

将反应物料冷却至5℃，滴加入290μl TEA、然后滴加入240μl苯甲酰氯。

在5℃下继续搅拌30分钟，之后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液、用饱和碳酸钠水溶液、再用水洗涤，用硫酸镁干燥有机相，并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得950mg油，通过用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脱的色谱法将其纯化。

以该方法回收到732mg分子式为C₂₅H₃₀N₂O₅(M＝438.528g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)，相当于产率为97％。

将636mg(1.45mmol)以上获得的胺溶于1.9ml乙酸乙酯中，将反应物料用冰浴冷却至约0-5℃，然后加入3.3ml 4.6mol/l的氯化氢的乙酸乙酯溶液。

将反应物料的温度升高至20℃，然后于1小时后，在减压下蒸除溶剂。

然后，将盐酸盐用乙醚结晶。

以该方法回收到570mg分子式为C₂₀H₂₂N₂O₃·HCl(M＝374.87g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-4-甲基-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯盐酸盐，为白色粉末形式。因此产率是定量的。

在惰性气氛下将100mg(0.267mmol)以上获得的盐酸盐溶于1.5ml二氯甲烷中。

将反应物料冷却至约0-5℃，然后加入90μl TEA。

在5℃下搅拌15分钟，然后加入20μl双光气。

在5℃下继续搅拌30分钟。

然后，用10％酒石酸水溶液处理反应物料，之后用二氯甲烷萃取，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥，并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得130mg油，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9/1洗脱。

然后回收到72mg分子式为C₂₁H₂₁N₂O₄Cl(M＝400.865g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-4-甲基-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，相当于产率为67％。

将373mg(0.930mmol)以上获得的化合物溶解在9ml四氢呋喃中。

然后将溶液冷却至-70℃，在5分钟期间加入1ml 1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液。

在45分钟期间将反应物料加热至0℃，然后加入69μl乙酸，之后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液、再用pH＝7.0的磷酸盐缓冲溶液、用饱和氯化钠水溶液洗涤。

将有机相用硫酸镁干燥，之后在减压下浓缩至干，以获得330mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用含以体积计0.1％TEA的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物98/2洗脱。

以该方法获得123mg分子式为C₂₁H₂₀N₂O₄(M＝364.404g)的预期化合物，相当于产率为36％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.76(s)：CH₃；2.11(dd)和2.73(ddd)：N-CH-CH₂；2.93(dt)和3.00(d)：

N-CH₂；3.96(ddd)：N-CH-CH₂；5.21：CO₂CH₂C₆H₅；7.36(m)：CH₂C₆H₅；

7.43(t)和7.57(tt)和7.72(d)：COC₆H₅。

IR(CHCl₃ )：1776，1745，1682；1601，1580，1498cm^-1。

MS(正离子电喷雾)m/z：[2M+Na]⁺＝751；[2M+H]⁺＝729；[M+Na]⁺＝387；

[M+H]⁺＝365

实施例10

反-2-氧代-3-(磺基氧基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯的1-丙烯基三苯基鏻盐

在惰性气氛下将15g(46.71mmol)分子式为C₁₇H₂₃NO₅(M＝321.377g)的顺-4-羟基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)(市售产品)溶于225ml无水二氯甲烷中。

向溶液中加入5.42ml 2，6-二甲基吡啶。将反应物料冷却至-70℃，然后在5分钟期间引入8.25ml三氟甲磺酸酐。

在-70℃下搅拌10分钟，然后在-70℃下引入4.43g O-烯丙基-羟基-胺。

然后将反应混合物在环境温度下放置27小时，之后用二氯甲烷稀释，然后用10％酒石酸水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。

用硫酸镁干燥有机相并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得23g粗油，将其在硅胶上用色谱法纯化，依次用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5、90/10然后是80/20洗脱。

回收到7.18g分子式为C₂₀H₂₈N₂O₅(M＝376.456g)的反-4-[(2-丙烯基氧基)氨基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)，相当于产率为40％。

将3.25g(8.63mmol)以上获得的化合物溶解在3.5ml乙酸乙酯中。

将反应物料冷却至0-5℃，然后加入19ml 4.6mol/l的氯化氢的乙酸乙酯溶液。

将反应物料在搅拌下于约0-5℃下反应40分钟。

减压下蒸除溶剂，之后用乙醚处理若干次，同时除去上层清液。

以该方法获得2.54g白色沉淀形式的盐酸盐，将其在搅拌下溶于55ml二氯甲烷。加入7.3ml 2N碳酸钠。将有机相轻轻倒出后，用硫酸镁干燥。

减压下蒸除二氯甲烷。

以该方法获得2.12g油状的分子式为C₁₅H₂₀N₂O₃(M＝276.337g)的反-4-[(2-丙烯氧基)氨基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，即产率为89％。

在惰性气氛下将4.14g(15mmol)以上获得的化合物溶解在1.5升乙腈中。

将反应物料冷却至约0-5℃并加入1.14ml双光气。保持在0-5℃下搅拌15分钟，然后依次加入4.6ml TEA和于80ml乙腈中的1.83g DMAP。

将温度升高至环境温度并使反应物料反应26小时，然后在减压下蒸除溶剂的二分之一，之后用10％酒石酸水溶液处理，再用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得43g粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用含0.1％TEA的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脱。

回收到312mg分子式为C₁₆H₁₈N₂O₄(M＝302.33g)的反-2-氧代-3-(2-丙烯基氧基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯，相当于产率为7％。

在惰性气氛下将70.2mg(0.232mmol)以上获得的化合物溶解在2.3ml二氯甲烷中。然后引入26.5μl乙酸和134mg Pd(P(Ph)₃)₄。

使反应物料在环境温度下反应40分钟，然后将温度降低至-20℃并加入2.96ml 0.314mol/l的SO₃-吡啶络合物溶液。使反应物料反应2小时30分钟，然后加入二氯甲烷，之后在减压下蒸发，用40ml二氯甲烷处理并用5ml水洗涤。分离有机相并用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得280mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，依次用含0.1％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物80/20、含0.1％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物50/50洗脱。

回收到34.0mg分子式为C₃₄H₃₃N₂O₇SP(M＝644.689g)的预期化合物，为黄色油，即产率为23％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在400MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

2.00(m)和2.48(m)：CH₂-CH-C＝O；2.72(d)和3.12(s)：CH-CH₂-N；3.75(m)：

CH₂-CH-C＝O₂；4.71(s)CH-CH₂-N；5.18[AB]CH₂-C₆H₅；7.35(m)：

CH₂-C₆H₅和2.29(m)：CH₃-CH＝CH；6.62和7.21 CH₃-CH＝CH；7.60-7.85P(C₆H₅)₃

MS(负离子和正离子电喷雾)m/z：

[M阴离子]^-＝341

[M阳离子]⁺＝303

实施例11

反-2-氧代-3-(磺基氧基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸甲酯的1-丙烯基三苯基鏻盐

如实施例10所述进行操作，但是由207mg顺-4-羟基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-甲酯开始。

以该方法获得12mg分子式为C₇H₁₀N₂O₇S(M＝266.231g)的所需产物。

MS(负离子和正离子电喷雾)m/z：

[M阴离子]^-＝265

[M阳离子]⁺＝303

实施例12a

反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸三苯基甲酯

在惰性气氛下将8ml二氯甲烷和347mg(1mmol)顺-5-羟基-3-哌啶甲酸二苯基甲酯(在Acta Chem.Scand.Ser.B 35(4)289-294中描述)相混合。

将反应物料冷却至0℃，然后加入346μl TEA和72μl双光气。

将温度保持在0℃使反应物料反应15分钟，然后在减压下蒸除溶剂，之后用25ml无水甲苯处理并过滤以从TEA中除去盐酸盐。

将553μlTEA加入滤液中并加热回流4小时，之后用乙酸乙酯稀释，用含10％酒石酸的水溶液、再用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥有机相。

然后在减压下蒸发反应物料，回收到339mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物70/30洗脱。

以该方法回收到146mg预期的化合物(M＝337.378g)，相当于产率为43％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

2.15(ddd)和2.73(dq)：N-CH₂-CHO-CH₂；2.92(tt)：O₂C-CH-；3.00(d)和3.45(d)：N-CH₂-CHO；3.48(dd)和4.07(dd)：N-CH₂-CH-CO₂；4.79(dt)：

N-CH₂-CHO；6.90(s)：CO₂-CH-(C₆H₅)₂；7.33(m)：(C₆H₅)₂。

IR(CHCl₃ )：1792，1734；1600，1585，1497cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝337，292，183，167。

实施例12b

反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸

将320mg实施例12a中获得的化合物、17ml丙酮和70mg 20％重量的Pd/C催化剂混合在一起。

在氢气氛、正常压力下进行搅拌。

2小时30分钟后，再加入70mg催化剂并将反应物料再反应1小时30分钟，之后过滤。

在减压下蒸除溶剂，以该方法获得350mg粗产物，将其用戊烷进行结晶。

进行过滤，以该方法获得158mg分子式为C₇H₉NO₄(M＝171.154g)的目标化合物，为灰色固体。相应的产率为89％。

质子的NMR谱

在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

2.10(ddd)和2.43(dm)：N-CH₂-CHO-CH₂；2.83(tt)：O₂C-CH-；3.13(d)和3.27(dm)：N-CH₂-CHO；3.40(dd)和3.72(d)：N-CH₂-CH-CO₂H；4.81(m)：

N-CH₂-CHO；12.54(宽s)：CO₂H。

IR(nujol)：1782，1692cm^-1.

MS(EI)m/z：[M]⁺＝177，155，127，82，70。

实施例12c

反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(4-硝基苯基)甲酯

在惰性气氛下将30mg(0.175mmol)实施例12b中获得的酸和0.5ml二氯甲烷混合。然后加入26.8mg 4-硝基苯甲醇、2.2mg DMAP和37mg EDCI。

搅拌下使反应物料在环境温度下反应2小时。

然后将有机相用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液和pH＝7.0的磷酸盐缓冲液洗涤。

由硫酸镁干燥有机相并在减压下蒸除溶剂后，获得57mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物85/15洗脱。

然后将产物用乙醚和戊烷混合物进行结晶，得到34mg目标化合物(M＝306.277g)的白色结晶。相应的产率为63.5％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

2.14(ddd)和2.84(dm)：N-CH₂-CHO-CH₂；2.90(tt)：O₂C-CH-；3.10和3.49(dm)；N-CH₂-CHO；3.43(dd)和4.14(bd)：N-CH₂-CH-CO₂；5.27[AB]：

CO₂-CH₂-C₆H₅；7.56和8.24[AA′BB′]：C-C₆H₅-NO₂。

IR(CHCl₃ )：1799，1789，1741；1609，1526，1495cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺：306，170，136，126，106，82。

实施例13

6-(苯基甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

阶段A：

在约0-5℃下将30.7ml TEA加入20.71g 3-氨基-吡啶于200ml二氯甲烷中的溶液中。然后在15分钟期间滴加入25.5ml苯甲酰氯并使反应物料恢复至环境温度。搅拌1小时，之后用水、再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥有机相并在减压下蒸除溶剂。获得42.29g预期的结晶的产物(M＝198.226g)。

阶段B：

将4.3ml浓盐酸和500mg以重量计5％的铑/矾土加入10g阶段A中获得的产物于200ml甲醇中的溶液中。在60-110巴压力下将反应物料置于氢气氛中15小时。

将反应混合物过滤，用甲醇洗涤，然后在减压下浓缩滤液。获得预期化合物的盐酸盐，为与10％起始产物盐酸盐的混合物。

将产物用250ml二氯甲烷处理并加入1.1当量1N碳酸钠。搅拌15分钟后，轻轻倒出二氯甲烷，有机相用水洗涤，之后干燥并在减压下蒸发。将残余物在硅胶上用二氯甲烷-甲醇-三乙胺混合物92/8/3洗脱进行色谱分离。

获得7.4g预期的结晶的产物，即产率为72％。

阶段C：N-(苯基甲基)-3-哌啶胺

将如阶段B中所述所获得的20g产物溶解在600ml 1，2-二甲氧基乙烷中。在30分钟内向溶液中加入14.86g氢化铝锂，之后在搅拌、惰性气体、75-80℃条件下加热16小时，然后冷却至0℃并在45分钟内加入11ml水，使温度不超过12℃。搅拌10分钟，之后过滤并用二氯甲烷洗涤沉淀。在减压下浓缩滤液。获得17.8g油形式的预期产物，将其在减压下蒸镏(沸腾温度：114-121℃/0.8豪巴)。回收到16g预期产物，即产率为86％。

阶段D：6-(苯基甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

将1.06g阶段C中获得的产物溶解在28cm³甲苯中，然后将反应物料冷却至0℃并在惰性气体下加入337μl双光气。使温度升高，并在20℃下保持2小时。在减压下进行浓缩并在硅胶上进行色谱分离，依次用二氯甲烷-丙酮95/5、80/20、最后用二氯甲烷-甲醇-三乙胺92/8/3洗脱，获得362mg预期产物C₁₃H₁₆N₂O(M＝216.85g)，即产率为30％。

VPC/质谱(EI)m/z：[M]⁺＝216，125，91。

IR(CHCl₃ )：1718；1498cm^-1.

实施例14

6-苯甲酰基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

阶段A：3-(苄基氨基)-1-哌啶甲酸

在氮气氛下将5g实施例13阶段B中所获得的产物溶解在1.25升无水甲苯中，然后加入3.4ml TEA并在3分钟内于0-5℃下引入1.47ml双光气。将反应物料在0-5℃下保持20分钟后，加热至20℃，并在搅拌下保持75分钟，然后在减压下蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用二氯甲烷-丙酮混合物8/2洗脱进行色谱分离。获得3.44g预期产物(产率52.6％)。

阶段B

6-苯甲酰基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

在氮气氛下引入48mg氢化钠在油中的50％分散液和20ml THF。将反应物料冷却至约0-5℃，然后一次性加入226mg阶段A中获得的产物。

使温度升高至环境温度，然后加入60μl乙酸和10ml pH为7的磷酸盐缓冲液。

然后加入少量乙酸乙酯，之后轻轻倒出并用乙酸乙酯再次萃取。有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下蒸除溶剂。

将粗产物在硅胶上用含2％丙酮的二氯甲烷洗脱进行色谱分离。

以该方法获得143mg目标产物C₁₃H₁₂N₂O₂(M：228.25g)。相应的产率为62％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.20-2.15(m)和2.42(m)：NCH-CH₂-CH₂-；2.80(d)-2.93(d)；3.11(m)；3.28至3.58(m)：CH₂-N；4.54(m)：CH-N；7.43(m)；7.55(m)；7.69(m)：C₆H₅

IR(CHCl₃ )：1758，1672；1605，1586，1492；

MS(EI)m/z：[M]⁺＝230，125，105，77

实施例15

7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-乙酸

阶段A：

5-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-1，6-二氮杂双环[3-2-1]辛烷-7-酮]

将843mg锂置于氮气氛下并在-70℃下与320ml氨缩合。在10分钟期间于-70℃下加入处于160ml四氢呋喃中的7.56g(34.8mmol)实施例13中获得的产物。搅拌5分钟，然后在氮气流下蒸馏氨，同时缓慢加热至20℃。在20℃下向获得的混悬液中缓慢加入7.9g(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氯在10cm³四氢呋喃中的溶液，然后在搅拌下保持10分钟。然后加入160cm³乙酸乙酯，再加入60cm³ 10％酒石酸水溶液，之后轻轻倒出，用乙酸乙酯再次萃取，将有机相用水洗涤、用硫酸镁干燥并在减压下蒸除溶剂。获得的油在含10％水的硅胶上依次用二氯甲烷、二氯甲烷-丙酮混合物8/2洗脱进行色谱分离，获得3.04g预期产物(产率：36.2％)。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：0.21(s)和0.40(s)：SiCH₃；0.97(s)：SitBu；1.5至1.8(m)和2.07(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.85(d)和3.32(m)；-CH-CH₂-N：2.93(dt)和3.32(m)：-CH₂-CH₂-N；3.65(m)：CH-N。

IR(CHCl₃ ):1710；842cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺：240，225，183，100，83，57。

阶段B：

7-氧代-1，6-二氮杂双环[3-2-1]辛烷-6-乙酸苯基甲酯

在氮气氛下将1.44g(5.99mmol)阶段A中获得的产物溶解在14.4ml四氢呋喃中，然后加入941μl溴乙酸苯基甲酯，然后滴加入6ml 1M的氟化四正丁铵的四氢呋喃溶液。在20℃下搅拌10分钟，然后用15ml乙酸乙酯稀释反应物料并加入pH＝7的磷酸盐缓冲水溶液，之后轻轻倒出，用乙酸乙酯再次萃取，将有机相用水洗涤、用硫酸镁干燥并在减压下蒸除溶剂。将油状残余物在含10％水的硅胶上用二氯甲烷-丙酮混合物8/2洗脱进行色谱分离。获得140mg预期产物。相应的产率为9％。

IR(CHCl₃ )：1746，1720cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝274，183，155，139，91，83。

阶段C：

7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-乙酸

将137mg阶段B中获得的产物溶解在1.5ml乙酸乙酯中，然后向溶液中加入14mg 10％的钯碳并将反应物料置于氢气氛下。15分钟后再加入15mg钯碳并将反应物料搅拌15分钟。滤除催化剂，之后用乙酸乙酯、再用丙酮、然后用甲醇洗涤并在减压下蒸除溶剂。获得共计68mg粗产物，将其用乙醚结晶。获得58mg分子式为C₁₅H₁₈N₂O₃(M＝274.321g)的预期产物。相应的产率为63％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在400MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.48(m)，1.63(m)，1.73(m)和1.86(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.85至3.00(m)，3.14(dm)和3.64(m)：CH₂-N-CH₂和CH-N；3.78和4.14[AB]：

CON-CH₂-CO。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝184，139，125，111，97，83。

实施例16

7-氧代-N-苯基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酰胺

在惰性气体下将1ml四氢呋喃和99mg(0.41mmol)实施例15阶段A中获得的化合物相混合。

依次加入50μl异氰酸苯酯、450μl 1M氟化四丁铵的THF溶液。

使反应物料反应10分钟，然后用乙酸乙酯稀释，之后用水洗涤，轻轻倒出并用硫酸镁干燥有机相。在减压下蒸除溶剂。以该方法获得140mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脱。

回收到21mg分子式为C₁₃H₁₅N₃O(M＝245.283g)的标题化合物，相当于产率为20％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.78(m)，2.02(m)和2.17(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.88(d)，3.13(dt)和3.42(m)：

CH₂-N-CH₂；4.49(m)：CH-N；7.11(t)；7.34(t)和7.54(d)：C₆H₅；10.05：NH。

IR(CHCl₃ )：3302，3266；1734；1700；1602，1553，1501cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]+：245，153，126，119，98，92。

实施例17a

6-[1-(苯基甲基)-1H-四唑-5-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

将480mg(2mmol)实施例15阶段A中获得的化合物置于惰性气体下。

然后加入712mg 5-氟-1-(苯基甲基)-1H-四唑于1.5ml四氢呋喃中的溶液，再加入2ml 1M氟化四丁铵的THF溶液。使反应物料反应1分钟，之后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，轻轻倒出，用硫酸镁干燥有机相并在减压下蒸除溶剂。

获得1.06g油状产物，将其在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脱进行色谱分离。

以该方法获得143mg分子式为C₁₄H₁₆N₆O(M＝284.324g)的预期化合物，为无定形白色产物。相应的产率为25％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.80(m)，2.04(m)和2.67(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.83(d)，2.85(dm)，3.10(dd)和3.44(dd)：CH₂-N-CH₂；3.99(m)：CH-N；5.63和5.88[AB]：C₆H₅-CH₂；

7.18(m)和7.32(m)：C₆H₅。

实施例17b

6-(1H-四唑-5-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

将120mg实施例17a中获得的产物和2.4ml甲醇/乙酸乙酯混合物90/10混合在一起，然后加入2.4ml THF直至全部溶解。

然后加入24mg 10％的钯碳催化剂，在氢气氛下搅拌。反应3小时后，滤出催化剂，之后用四氢呋喃/甲醇混合物洗涤，然后在减压下蒸除溶剂。然后将产物用乙酸乙酯结晶。

以该方法获得72mg分子式为C₇H₁₀N₆O(M＝194.198g)的标题化合物，为白色结晶产物。相应的产率为88％。

质子的NMR谱

在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.63(m)，1.89(m)和2.07(m)：N-CH-CH₂-CH₂；3.14至3.20(m)和3.43(m)：

CH₂-N-CH₂；4.51(m)：CH-N。

IR(Nujol)：1744；1594cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝194，165，124，111，98，83，68，56，41。

实施例18

6-乙酰基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

将140mg(0.582mmol)实施例15阶段A获得的化合物溶解在1.4mlTHF中。

向获得的溶液中依次加入55μl乙酸酐、0.58ml 1M的氟化四丁铵的THF溶液，之后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，轻轻倒出，用硫酸镁干燥有机相，然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得116mg粗油，将其在硅胶上用二氯甲烷/丙酮混合物80/20洗脱进行色谱分离。

以该方法获得18mg分子式为C₈H₁₂N₂O₂(M＝168.196g)的预期化合物，相当于产率为18％。

质子的NMR谱

在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.65至2.20(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.54(s)：CH₃CO-N；2.83(d)，3.33(dm)，3.10(m)和3.45(dd)CH₂-N-CH₂；4.55(m)：O＝C-N-CH。

IR(CHCl₃ )：1758，1696cm^-1.

MS(EI)m/z：[M]⁺＝168，140，126，98，43。

实施例19a

6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

将44.02g(0.22mol)3-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(C₁₀H₁₇NO₃，M＝199.251g)(在J.Med.Chem.1986，29，224-229中描述)溶解在440ml乙醇中。

然后加入38.79g O-苄基-羟胺盐酸盐。向混悬液中滴加入54ml吡啶。

搅拌下使反应物料在约25℃下反应4小时，然后在减压下蒸除溶剂，之后用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物处理，过滤并依次用二氯甲烷、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗涤。然后在减压下将滤液浓缩至干。

以该方法获得69.8g浅黄色油，将其在硅胶上用色谱法纯化。所用的洗脱剂是环己烷/乙酸乙酯混合物80/20。

回收到57.21g分子式为C₁₇H₂₄N₂O₃(M＝304.39g)的3-[(苯基甲氧基)亚氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为非常浅的黄色油。相应的产率为85％。

在氮气下将24.82g(0.0815mmol)以上获得的肟溶解在163ml冷却至-10℃的乙醇中。然后加入25ml硼烷-吡啶络合物，在1小时15分钟内滴加入204ml 2N盐酸。将溶液在-5℃下搅拌1小时15分钟，然后加入100ml饱和碳酸氢钠溶液、然后分小份加入35g碳酸钠。之后pH为7-8。

将反应物料用乙酸乙酯萃取。

将有机相合并、用硫酸钠干燥，并在减压下蒸除溶剂。以该方法获得39.0g无色油状液体，将其用400ml乙酸乙酯处理。

将溶液用0.05N盐酸水溶液洗涤，然后合并有机相并在减压下蒸除溶剂。

回收到35.5g无色油状液体，通过用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5、然后用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脱将其在硅胶上用色谱法纯化。

以该方法回收到17.8g分子式为C₁₇H₂₆N₂O₃(M＝306.41g)的3-[(苯基甲氧基)氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为无色油形式。相应的产率为72％。

将6.72g(21.9mmol)以上获得的哌啶溶解在22ml冷却至-10℃的乙酸乙酯中。在30分钟内滴加入28ml 4.0mol/l的无水盐酸的乙酸乙酯溶液。

在0℃下保持1小时后，加入40ml乙醚，过滤出二盐酸盐沉淀并用乙醚洗涤。

以该方法获得3.87g白色固体。

通过结晶滤液还获得1.80g所需产物。

将获得的产物用60ml1N碳酸钠和120ml乙酸乙酯进行处理。轻轻倒出后，用氯化钠饱和水相，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相并用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩至干。

以该方法获得3.67g分子式为C₁₂H₁₈N₂O(M＝206.29g)的N-(苯基甲氧基)-3-哌啶胺，相当于产率为81％。

将518mg(2.5mmol)以上获得的化合物溶解在5ml无水二氯甲烷中，然后加入0.5ml TEA。

将获得的带白色的混悬液冷却至-65℃，然后在15分钟内加入12.5ml0.10mol/l的双光气的二氯甲烷溶液。

反应45分钟后，将无色溶液用15ml二氯甲烷稀释并用15ml水处理。

使物料静置，然后用20ml二氯甲烷萃取水相。

将合并的有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩至干。以该方法获得浅黄色油，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10、然后用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脱。

以该方法回收到196mg分子式为C₁₃H₁₆N₂O₂(M＝232.28g)的预期化合物，为无色油形式。相应的产率为34％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.59(m)和1.93至2.18(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.73(dt)，2.94(dt)，3.17(dt)和3.40(dd)：CH₂-N-CH₂；3.29(t)：N-CH；4.89(d)：N-O-CH₂-(C₆H₅)；7.38：C₆H₅。

IR(CHCl₃ )：1747；1498cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝232，91。

实施例19b

6-(乙酰基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

将95mg(0.41mmol)实施例19a中获得的化合物溶解在5ml甲醇中，与8mg以重量计10％的钯碳一起进行搅拌，然后在正常压力、25℃下将混悬液置于氢气氛下1小时，之后过滤催化剂。

在减压下蒸除溶剂后，获得70mg白色结晶。

用2ml无水二氯甲烷处理结晶。将溶液在氮气下冷却至-10℃。然后加入70μl吡啶，再加入40μl乙酸酐并搅拌20分钟。在减压下进行浓缩，获得75mg白色结晶，将其在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脱进行纯化。

回收到49mg白色固体形式的预期化合物(M＝184.20g)。相应的产率为65％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.60至2.2：N-CH-CH₂-CH₂；2.24(s)：CH₃；2.95(d)和3.54(dm)：N-CH₂-CH；3.07(dt)和3.54(bdd)：N-CH₂-CH₂；3.94(bt)：O＝C-N-CH。

IR(CHCl₃ )：1798；1764cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝184，142，125，43。

实施例19c

6-(苯甲酰基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

以类似于实施例19b中所述的方法进行操作，由205mg实施例19a中制备的化合物和200mg苯甲酸酐开始。

以该方法获得了46mg分子式为C₁₃H₁₄N₂O₃(M＝246.27g)的预期化合物，即产率为30％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.64至1.95(m)和2.10至2.35(m)：CH-CH₂-CH₂；3.02(d)和3.65(dm)：

N-CH₂-CH；3.13(dt)和3.55(bdd)：N-CH₂-CH₂；4.09(bt)：O＝C-N-CH；7.49(m)：7.65(tt)；8.12(m)：C₆H₅。

IR(CHCl₃ )：1774，1756；1602，1585，1495cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝246，105，77。

实施例19d

6-(1-氧代丙氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

以类似于实施例19c中所述的方法进行操作，由163mg实施例19a中制备的化合物和70μl丙酰氯开始。

以该方法获得了17mg分子式为C₉H₁₄N₂O₃(M＝198.23g)的预期化合物，即产率为12％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.25(t)：O＝C-CH₂-CH₃；1.65(m)，1.78(m)和2.10(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.52(m)O＝C-CH₂-CH₃；2.94(d)和3.55(bd)：N-CH₂-CH；3.07(dt)和3.48(dd)：N-CH₂-CH₂；3.93(m)：N-CH₂-CH。

IR(CHCl₃ )：1792；1763cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝198，170，142，125，97，57。

实施例19e

6-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

以类似于实施例19d中所述的方法进行操作，由139mg实施例19a中制备的化合物和126mg甲苯磺酰氯开始。

以该方法获得了77mg分子式为C₁₃H₁₆N₂O₄S(M＝296.35g)的预期化合物，即产率为44％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.55和2.99(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.45(s)：CH₃；2.89(d)，3.00(dt)，3.29(dt)和3.39(dd)：CH₂-N-CH₂；4.04(m)：N-CH；7.35和7.91[AA′BB′]CH₃-C₆H₄-SO₂。

IR(CHCl₃ )：1775；1599，1495，1383；1193，1180cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝296，155，141，125，91。

实施例19f

6-[(甲基磺酰基)氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

以类似于实施例19e中所述的方法进行操作，由211mg实施例19a中制备的化合物和80μl甲磺酰氯开始。

以该方法获得了50mg分子式为C₁₇H₁₂N₂O₄S(M＝220.25g)的预期化合物，即产率为25％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.56和2.38(m)：N-CH-CH₂-CH₂；3.00(d)，3.12(dt)和3.49(m)：N-(CH₂)₂；3.26(s)：CH₃；4.12(m)：N-CH。

IR(CHCl₃ )：1775；1381，1187cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝220，141，125，97，79。

实施例19g

6-[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

以类似于实施例19f中所述的方法进行操作，由270mg实施例19a中制备的化合物和283mg 4-硝基苯磺酰氯开始。

以该方法获得了205.5mg分子式为C₁₂H₁₃N₃O₆S(M＝327.32g)的预期化合物，即产率为54％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.64(dt)，1.84(m)，1.99(m)，2.31(dm)：NCH-CH₂-CH₂；2.94(d)，3.30(dt)，3.04(dt)，3.40(bdd)：N(CH₂)₂；4.14：O＝C-N-CH；8.25和8.41[AA′BB′]：NO₂-C₆H₄SO₂。

IR(CHCl₃ )：1776；1610，1590，1538；1393，1191cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]＝327，186，141，125，111。

实施例20

6-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

将5g(25.1mmol)3-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(在J.Med.Chem.1986，29，224-229中描述)(C₁₀H₁₇NO₃，M＝199.251g)溶解在50ml二氯甲烷中。

然后向溶液中加入4.67g甲苯磺酰基肼，在搅拌下反应2小时，然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得9.56g分子式为C₁₇H₂₅N₃O₄S(M＝367.47g)的3-[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]亚肼基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，定量产率。

在惰性气体下将4.5g(12.1mmol)以上获得的化合物、90ml甲醇/四氢呋喃混合物50/50和几个溴甲酚绿颗粒混合在一起。

然后加入1.62g NaBH₃CN，之后冷却至0-5℃，并引入0.7mol/l的气态氯化氢的甲醇溶液，目的是将物料的pH保持在3.8至5.4。

搅拌下使反应物料反应2小时30分钟。

在减压下蒸除2/3溶剂，然后加入200ml二氯甲烷，之后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。

用硫酸钠干燥有机相并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得4.48g分子式为C₁₇H₂₇N₃O₄S(M＝369.486g)的3-[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯。

相应的产率为99％。

在惰性气体、0℃下，将4.48g以上获得的化合物和9ml乙酸乙酯相混合。

加入30ml 4mol/l的气态氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌15分钟，之后过滤并用乙酸乙酯洗涤。减压干燥后，获得3.48g分子式为C₁₂H₁₉N₃O₂S·2HCl(M＝342.289g)的4-甲基-苯磺酸2-(3-哌啶基)酰肼二盐酸盐。相应的产率为84％。

然后将3.48g以上获得的化合物溶解在5ml软化水中。在剧烈搅拌下加入10.2ml 2N的碳酸钠水溶液。

接触1至2分钟后形成沉淀。然后搅拌10分钟，过滤沉淀并用水、然后用乙酸乙酯洗涤。

将获得的固体在减压下干燥。

以该方法获得2.21g分子式为C₁₂H₁₉N₃O₂S(M＝269.328g)的4-甲基-苯磺酸2-(3-哌啶基)酰肼。相应的产率为81％。

在惰性气体下将500mg(1.85mmol)以上获得的胺和20ml四氢呋喃相混合。

在0至5℃下，向获得的混悬液中加入112μl双光气，然后加入517μlTEA和23mg DMAP。

在搅拌下使反应物料发生反应，同时使温度升高至20℃，之后用乙酸乙酯稀释，然后用10％酒石酸水溶液、再用软化水洗涤。

用硫酸镁干燥有机相，然后在减压下蒸除溶剂。

获得769mg粗产物，将其溶解在7ml二氯甲烷和517μlTEA中。

使反应物料在搅拌下反应过夜，之后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。

将获得的泡沫(395mg)在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脱。

回收到44mg分子式为C₁₃H₁₇N₃O₂S(M＝295.362g)的预期化合物。相应的产率为8％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.55至1.80(m)和2.18(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.42(s)：CH₃；2.88(d)和2.93(m)；N-CH₂-CH；3.18至3.32(m)：N-CH₂-CH₂；4.08(m)：N-CH-CH₂；6.98(bs)：NH。

IR(CHCl₃ )：3264，1737，1599，1490cm^-1。

MS(正离子电喷雾)m/z：[M+Na]⁺＝318，[M+H]⁺＝296

实施例21

6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

将305mg(1.52mmol)分子式为C₁₀H₂₀N₂O₂(M＝200.282g)的3-氨基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(在J.Med.Chem.1992，35，4334-4343中描述)溶解在3ml无水二氯甲烷中。

然后加入212μl TEA，之后冷却至5℃并加入278mg甲苯磺酰氯。进行搅拌，同时使温度恢复至20℃，使反应物料反应2小时，之后先用二氯甲烷稀释并先用10％酒石酸水溶液、然后用pH＝7的磷酸盐缓冲溶液洗涤。

进行分离后，用硫酸镁干燥有机相，然后在减压下蒸除溶剂。将以该方法获得的油在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9/1洗脱。

回收到440mg分子式为C₁₇H₂₆N₂O₄S(M＝354.472g)的3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(在J.Med.Chem.1992，35，4334-4343中描述)。相应的产率为82％。

将425mg以上获得化合物和2.1ml三氟乙酸/二氯甲烷混合物50/50的混合物冷却至0-5℃。

将反应物料在搅拌、5℃下保持30分钟。

然后在减压下蒸除溶剂，获得403mg分子式为C₁₄H₁₉F₃N₂O₄S(M＝368.377g)的4-甲基-N-(3-哌啶基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐。

将228mg以上获得的化合物混悬于2ml甲醇中，然后用被碳酸钠活化的过量的DOWEX 21K 20-50 Mesh树脂进行处理，之后过滤，用甲醇洗涤树脂，将滤液在减压下蒸除溶剂。

以该方法回收到123mg分子式为C₁₂H₁₈N₂O₂S(M＝254.353g)的4-甲基-N-(3-哌啶基)-苯磺酰胺。

在惰性气体下将118mg以上获得的胺溶解在1.2ml二氯甲烷中。

然后依次引入98μl TEA和28μl双光气。在搅拌下使反应物料在0-5℃下反应30分钟，之后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液、然后用水洗涤有机相。用硫酸钠干燥后，过滤并在减压下蒸除溶剂，将粗产物在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物95/5洗脱。

以该方法获得112mg分子式为C₁₃H₁₇ClN₂O₃S(M＝316.308g)的3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-1-哌啶甲酸的氯化物。相应的产率为76％。

在惰性气氛下将10mg氢化钠(55-65％的于油中的混悬液)和2ml无水四氢呋喃混合在一起。

然后加入71mg以上获得的产物。

在环境温度下搅拌15分钟，然后加入12μl乙酸和2ml pH＝7的磷酸盐缓冲溶液。

再搅拌5分钟，然后加入5ml乙酸乙酯，之后使其静置，然后用乙酸乙酯再次萃取。分离后，将有机相用硫酸镁干燥、过滤并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得65mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物95/5洗脱。

以该方法回收到40mg分子式为C₁₃H₁₆N₂O₃S(M＝280.348g)的预期化合物。相应的产率为64％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移(存在两种构象异构体90/10)：

1.46(m)，1.76(m)和2.08(dm)：NCH-CH₂-CH₂；2.44(s)和2.45(s)：CH₃；2.82(d)和2.98(m)和3.28至3.50(m)：-N-(CH₂)₂；4.55(m)和4.65(m)：CO-N-CH；7.33和7.78， 7.35和 8.02[AA′BB′] CH₃-C₆H₄-SO₂。

IR(CHCl₃ )：1758，1598，1995，1367，1169cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺：280，216，155，125，97，91。

实施例22

6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮

在惰性气体下将5ml二氯甲烷和68mg 1，2，3，6-四氢-吡啶-3-酚盐酸盐(M＝135.5g)(在Chem.Pharm.Bull.30(10)3617-3623(1982)中描述)混合在一起。

加入33μl双光气并在0℃下搅拌5分钟。然后加入140μl TEA和61mgDMAP。

使反应物料在环境温度下反应2小时，之后用二氯甲烷稀释并用10％酒石酸水溶液、再用水洗涤，轻轻倒出并用硫酸镁干燥有机相。在减压下蒸除溶剂。以该方法获得5mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5洗脱。

以该方法回收到3mg分子式为C₆H₇NO₂(M＝125g)的预期化合物。相应的产率为5％。

实施例23

反-3-苯甲酰基-2-氧代-4-氧杂-1，3-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-甲酸苯基甲酯

在惰性气体下将5.50g(13.7mmol)分子式为C₁₈H₂₅NO₇S(M＝399.466g)顺-4-[(甲基磺酰基)氧基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)(在J.Org.Chem.1991，56，3009-3016中描述)和110ml二甲基甲酰胺混合在一起，然后加入2.58g N-羟基邻苯二甲酰亚胺，再加入1.52g碳酸氢钾。

在搅拌下将反应物料在100℃下加热并在该温度下保持4小时。

将反应物料冷却至20℃，加入220ml水和冰，然后用异丙醚进行萃取，之后用硫酸镁干燥，再在减压下蒸发至干。

残余物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脱进行色谱分离。

以该方法回收到3.06g分子式为C₂₅H₂₆N₂O₇(M＝466.494g)的反-4-[(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)氧基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)。相应的产率为47％。

将3.24g(6.94mmol)以上获得的邻苯二甲酰亚胺溶解在33ml二氯甲烷中。

加入372μl水合肼。

在20℃下再搅拌2小时30分钟。

将形成的沉淀过滤、用二氯甲烷洗涤，然后在减压下蒸除溶剂。

获得2.91g粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10、然后用80/20和50/50洗脱。

以该方法回收到942mg分子式为C₁₇H₂₄N₂O₅(M＝336.39g)的反-4-(氨基氧基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)。相应的产率为40％。

在惰性气体下将853mg(2.53mmol)以上获得的化合物和8.5ml无水二氯甲烷混合在一起。

将反应物料冷却至约0-5℃，然后加入706μl TEA和588μl苯甲酰氯。

在0-5℃下搅拌10分钟，然后将反应物料加热至20℃，并再反应30分钟。

将有机相用10％酒石酸水溶液、然后用水洗涤，之后轻轻倒出并用硫酸钠干燥有机相，在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得1.38g产物，将其与25ml二氯甲烷混合。将反应物料冷却至约10-15℃并加入123μl水合肼。

使反应物料在搅拌、20℃下反应2小时30分钟。

在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得1.13g粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脱。

回收到948mg分子式为C₂₄H₂₈N₂O₆(M＝440.50g)的反-4-[(苯甲酰基氨基)氧基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)。

因此，总产率为85％。

在搅拌下将948mg以上获得的化合物溶解在2ml乙酸乙酯中。

将反应物料冷却至0-5℃，然后一次性加入4.7ml约4.6M的气态氯化氢的乙酸乙酯溶液。

1小时后，在减压下蒸除溶剂，并将产物用乙醚处理3次。

在减压下蒸除溶剂。以该方法获得842mg分子式为C₁₉H₂₀N₂O₄·HCl(M＝376.84g)的反-4-[(苯甲酰基氨基)氧基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯的盐酸盐，为白色易碎的泡沫形式。

定量产率。

在惰性气体下将47mg(0.125mmol)以上获得的盐酸盐溶解在0.5ml二氯甲烷中。加入25.2μl吡啶，然后将反应物料冷却至0-5℃并加入9.5μl双光气。

将温度升高至20℃，之后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液、然后用水洗涤反应物料。

将有机相轻轻倒出并用硫酸镁干燥。然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得43.8mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脱。

回收到34.9mg分子式为C₂₀H₁₉ClN₂O₅(M＝402.83g)的反-4-[(苯甲酰基氨基)氧基]-1-(氯羰基)-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯。

相应的产率为69％。

将13mg(0.032mmol)以上获得的化合物溶解在4ml甲苯中。

加入9μl TEA和7.8mg DMAP。

将反应物料加热至100℃过夜。

在减压下蒸除溶剂，然后将残余物通过用二氯甲烷洗脱的色谱法进行纯化。

以该方法回收到4.3mg分子式为C₂₀H₁₈N₂O₅(M＝336.37g)的预期化合物。相应的产率为40％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.97(ddd)和2.85(ddd)：N-O-CH-CH₂-CH；3.80(dd)和4.14(dd)：N-O-CH-CH₂-N；4.75(dd)：N-CH-CH₂；4.93(t)：N-O-CH-CH₂；5.04和5.31[AB]：O-CH₂-C₆H₅；7.77：和7.25至7.50(m)CH₂-C₆H₅和OC-C₆H₅。IR(CHCl₃ )：1735；1612，1575，1496cm^-1。

实施例24

3-苯甲酰基-1，3-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-酮

在氮气氛下将2.4g(10mmol)分子式为C₁₂H₁₆N₂O的N-(4-哌啶基)-苯甲酰胺(在J.Med.Chem.EN.17(1974)，736-739中描述)溶解在30ml二氯甲烷中。

将反应物料冷却至0℃，在搅拌下加入2.8ml TEA和0.66ml双光气。

几分钟后，用二氯甲烷进行稀释，之后用10％酒石酸水溶液、然后用水洗涤，将有机相轻轻倒出、用硫酸镁干燥并在减压下蒸除溶剂。在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脱进行纯化。

获得1.62g分子式为C₁₃H₁₅ClN₂O₅(M＝266.5g)的4-(苯甲酰基氨基)-1-哌啶甲酸的氯化物。相应的产率为61％。

在氮气氛下将1.21g(148mmol)以上获得的化合物溶解在37ml四氢呋喃中。

将溶液冷却至-78℃，然后滴加入5ml 1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液。

将反应物料在-78℃下保持15分钟，使温度升高至环境温度并使物料再反应1小时。

将溶液冷却至0℃，加入720μl乙酸。沉淀形成，之后用乙酸乙酯稀释，然后用10％酒石酸水溶液和用pH＝7的磷酸盐缓冲溶液洗涤。

将有机相轻轻倒出并用硫酸镁干燥，之后过滤，然后在减压下蒸除溶剂。将粗产物在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物90/10洗脱。

以该方法获得0.214g分子式为C₁₈H₁₄N₂O₂(M＝230g)的预期化合物，用乙醚结晶。

相应的产率为20％。

质子的NMR谱

在DMSO中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.71至2.02(m)：(CH₂)₂-CHN；3.14(t)：N-(CH₂)₂；4.84(m)：(CH₂)₂-CHN；7.39至7.65(m)：C₆H₅。

IR(CHCl₃ )：1735，1682；1618，1602，1582；1488cm^-1。

MS(正离子电喷雾)m/z：[2M+Na]⁺＝483；[M+Na+CH₃CN]⁺＝294；[M+Na]⁺＝253。

实施例25

反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸二苯基甲酯

在惰性气氛下将15ml二氯甲烷和197mg(0.633mmol)分子式为C₁₉H₂₁NO₃的反-5-羟基-2-哌啶甲酸二苯基甲酯(在Rec.Trav.Chim.(1959)，78，648-658中描述)混合在一起。

将反应物料冷却至0℃，然后依次加入42μl双光气、177μl TEA和77mgDMAP。使反应物料在环境温度下反应4小时。

然后用10％酒石酸水溶液、再用饱和氯化钠水溶液洗涤反应混合物。

将有机相合并并用硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂，以该方法获得195mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用含0.1％水的二氯甲烷洗脱。

回收到油，将其用戊烷/乙醚混合物结晶。

以该方法获得108mg分子式为C₂₀H₁₉NO₄(M＝337.338g)的预期化合物，为白色结晶。

相应的产率为51％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在400MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.86(m)和2.03(m)：N-CH-CH₂-CH₂-CO；2.27(m)：N-CH-CH₂-CH₂-CO；3.07(d)和3.29(m)：N-CH₂-CHO；4.31(dd)：N-CH-CH₂；4.73(m)：N-CH₂-CHO；6.93(s)：CO₂-CH-(C₆H₅)₂；7.27至7.41(m)：CH(C₆H₅)₂； IR (CHCl₃ )：1788，1736；1496cm^-1；

MS(SIMS)m/z：[M+Na]⁺＝360，[M+Li]⁺＝344；[M]⁺＝337，167。

实施例26a

反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯

在惰性气氛下，将66ml二氯甲烷和1g(3.56mmol)分子式为C₁₃H₁₆N₂O₅(M＝280.282g)的反-5-羟基-2-哌啶甲酸(4-硝基苯基)甲酯混合在一起。

将反应物料冷却至0℃，并加入0.24ml双光气。搅拌下使反应物料在0℃下反应10分钟，然后加热至环境温度。在减压下蒸除溶剂。

将残余物溶解在66ml甲苯中并加入0.99ml TEA。

将烧瓶浸入110℃的油浴中并在油浴中保持15分钟，之后离开油浴恢复至环境温度，用10％酒石酸水溶液、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。

有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得0.885g粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物85/15洗脱。

以该方法回收到0.184g分子式为C₁₄H₁₄N₂O₆(M＝306.276g)的预期产物，为黄色油形式。

相应的产率为17％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在400MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.92(m)和2.07(m)：N-CH-CH₂-CH₂-CO；2.22(m)和2.30(m)：N-CH-CH₂-CH₂-CO；3.17(d)和3.35(dm)：N-CH₂-CHO；4.28(dd)：N-CH-CH₂；4.79(m)：N-CH₂-CHO；5.33[AB]：CO₂-CH₂-C₆H₄NO₂；7.56和8.25[AA′BB′]：CH₂-C₆H₄-NO₂

IR(CHCl₃ )：1791，1745；1609，1526，1495cm^-1；

MS(EI)m/z：[M]⁺＝306，262，136，126，82，55。

实施例26b

反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1.]辛烷-2-甲酸

将140mg(0.457mmol)实施例26a中获得的酯、7ml丙酮和28mg以重量计20％的Pd/C催化剂混合在一起。

在搅拌下使反应物料在氢气氛、正常压力下反应25分钟。

过滤催化剂并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得137mg分子式为C₇H₉NO₄(M＝171.152g)的油形式的预期化合物，为与1摩尔对甲苯胺的混合物。

相应的产率为97％。

质子的NMR谱

在DMSO中，在400MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.84(m)和1.95至2.05(m)：N-CH-CH₂-CH₂-CO；3.13(d)和3.24(dd)：N-CH₂-CHO；4.02(dd)：N-CH-CH₂；4.81(dm)：N-CH₂-CHO。

实施例26c

反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯

将17.25mg(0.1mmol)实施例26b中获得的酸溶解在3ml二氯甲烷中。

用重氮甲烷的二氯甲烷溶液处理反应物料，然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得30mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物90/10洗脱。

回收到6.7mg预期化合物(M＝485.187g)。

相应的产率为36％。

实施例27

顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯

在氮气氛下，将0.802g(2.034mmol)分子式为C₁₃H₁₆N₂O₅·CF₃CO₂H(M＝394.303g)的顺-5-羟基-2-哌啶-甲酸(4-硝基苯基)甲酯三氟乙酸盐(在Rec.Trav.Chim.(1959)，78，648-658中描述)引入40ml二氯甲烷中并将反应物料冷却至0℃。加入0.135ml双光气。在0℃下搅拌15分钟，使温度升高至环境温度并继续搅拌35分钟。

在减压下蒸除溶剂。

将该产物溶于40ml甲苯和1.1ml三乙胺。将反应混合物在100℃保持35分钟，然后冷却至环境温度，之后用水、再用pH＝7的磷酸盐缓冲溶液洗涤。

将有机相用硫酸镁干燥并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得0.56g粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物95/5洗脱。

以该方法回收到110mg分子式为C₁₄H₁₄N₂O₆(M＝306.275g)的预期化合物，为油形式。

相应的产率为17％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.80至1.94和2.10至2.45：N-CH-CH₂-CH₂-CO；3.07(d)，3.04(dm)和3.86(dd)：CH-N-CH₂；4.80(t)：O＝C-O-CH；5.28和5.43[AB]：O＝C-O-CH₂-C₆H₅；7.61和8.24[AA′BB′]C₆H₄NO₂。

IR(CHCl₃ )：1801，1794，1745，1704；1609，1525，1498cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝306，262，136，126，83，55。

实施例28a

反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯的1-丙烯基三苯基鏻盐

阶段A

顺-5-羟基-1-(三氟乙酰基-2-哌啶甲酸苯基甲酯

在惰性气氛下，将6.19g(22.77mmol)分子式为C₁₃H₁₈ClNO₃(M＝271.746g)的5-羟基-2-哌啶甲酸苯基甲酯盐酸盐(在Rec.Trav.Chim.(1959)，78，648-658中描述)溶解在80ml无水二氯甲烷中。

将反应物料冷却至5℃并加入9.5ml TEA，然后滴加入6.46ml三氟乙酸酐。

使反应物料在搅拌下于5℃反应1小时，然后用二氯甲烷稀释，之后依次用10％酒石酸溶液、pH＝7的磷酸盐缓冲水溶液和氯化钠水溶液洗涤。

以该方法获得10g红色油，将其溶于100ml甲醇。将反应物料冷却至10℃，并在最高20℃下缓慢加入6.8g(78mmol)碳酸氢钠于100ml水中的溶液。

使反应物料在搅拌下于20℃反应30分钟，然后用二氯甲烷萃取。

将有机相轻轻倒出、用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。

在减压下蒸除溶剂，以该方法收集到7.6g橙色油，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5洗脱。

以该方法回收到分子式为C₁₅H₁₆F₃NO₄(M＝331.294g)的预期化合物。

相应的产率为68％。

阶段B

反-5-[(2-丙烯基氧基)氨基]-1-(三氟乙酰基)-2-哌啶甲酸苯基甲酯

将1.74g(5.26mmol)以上获得的醇引入29ml乙腈中。将反应物料冷却至-40℃并在该温度下加入0.61ml 2，6-二甲基吡啶(C₅H₃N(CH₃)₂)，然后加入0.91ml三氟甲磺酸酐。

使反应物料在搅拌下于-40℃反应30分钟。然后仍然在-40℃下于1分钟内加入0.7ml(10.52mmol)O-烯丙基-羟胺。

使反应物料恢复至0℃，然后加入0.61ml 2，6-二甲基吡啶并使反应物料在约5℃下反应过夜(15小时)，然后在20℃下再反应2小时，之后用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液、再用10％酒石酸水溶液以及用饱和氯化钠水溶液洗涤。

将有机相轻轻倒出、用硫酸镁干燥并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得2.1g黄色油，将其在硅胶上用色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯混合物90/10洗脱。

回收到1.23g分子式为C₁₈H₂₁F₃NO₄(M＝386.374g)的预期化合物。

相应的产率为61％。

阶段C

反-5-[(2-烯丙基氧基)氨基]-2-哌啶甲酸苯基甲酯

在惰性气氛下，将1.41g(3.65mmol)以上获得的化合物溶解在25ml无水甲醇中。

将反应物料冷却至0-5℃，然后间隔45分钟加入3份145mg NaBH₄。

然后用预先冷却至5℃的1N盐酸水溶液将反应物料酸化至pH＝2。

用乙酸乙酯进行萃取。

将水相冷却至5℃，加入100ml乙酸乙酯，之后用饱和碳酸钠溶液处理直至获得8.5至9的pH，并乙酸乙酯萃取胺。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并通过在减压下蒸发溶剂进行浓缩。

以该方法获得0.628g分子式为C₁₆H₂₂N₂O₃(M＝290.364g)的预期化合物。

相应的产率为59％。

阶段D

反-7-氧代-6-(2-丙烯基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯

在惰性气氛下，将103mg(0.35mmol)以上获得的胺溶解在35ml无水二氯甲烷中。

将溶液冷却至约0-5℃，并在该温度下滴加入0.1ml TEA，然后滴加入21μl光气。

使反应物料在搅拌下于0-5℃反应15分钟，然后使温度升高至20℃，并加入42mg DMAP。在20℃下继续搅拌5小时，之后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液、然后用水洗涤。

将有机相用硫酸镁干燥并通过在减压下蒸发溶剂进行浓缩。

以该方法获得70mg粗产物，将其在5g硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物98/2洗脱。

回收到48mg分子式为C₁₇H₂₀N₂O₄(M＝316.36g)的预期化合物。

相应的产率为43％。

IR(CHCl₃ )：1750；1642；1600，1496cm^-1。

MS(正离子电喷雾)m/z：[M+Na+CH₃CN]⁺＝380；[M+Na]⁺＝339；[M+H]⁺＝317。

阶段E

在惰性气氛下，将202mg(0.638mmol)阶段D中获得的化合物溶解在5.5ml无水二氯甲烷中。

然后，在20℃下向获得的溶液中加入73μl乙酸、369mg Pd(P(C₆H₅)₃)₄。

在环境温度下搅拌30分钟后，用5.5ml吡啶和358mg SO₃-吡啶络合物处理形成的N-羟基-脲。

使反应物料在搅拌下于20℃反应18小时，之后通过在减压下蒸发溶剂进行浓缩，用50ml二氯甲烷处理并用水洗。将有机相用硫酸镁干燥并在减压下蒸除二氯甲烷。

以该方法获得650mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用含以体积计0.1％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物60/40洗脱。

以该方法回收到280mg分子式为C₃₅H₃₅N₂O₇PS(M＝646.705g)的预期化合物的鏻盐。

相应的产率为68％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

2.05(m)，2.22(dm)和2.33(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.95(d)和3.30(dt)；O＝C-N-CH₂；4.10(m)和4.32(m)：O＝C-N-CH和O＝C-N-CH₂-CH；5.12(s)：COO-CH₂-C₆H₅；7.36：C6H5和2.30(m)：CH₃-CH＝CH；6.65和7.20CH₃-CH＝CH；7.65-7.85P(C₆H₅)₃。

IR(CHCl₃ )：1746；1638，1605，1587，1495cm^-1。

MS(负离子和正离子电喷雾)m/z：[M阴离子]^-＝355；[M阳离子]⁺＝303。

实施例28b

反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯

将236mg(0.364mmol)实施例28a阶段E中获得的鏻盐溶解在0.8ml四氢呋喃和4滴水中。

将获得的溶液通过Na⁺形式的DOWEX 50WX8树脂柱，用水洗脱。

冷冻干燥后，获得127mg分子式为C₁₄H₁₅N₂O₇SNa(M＝378.339g)的预期的钠盐。

相应的产率为92％。

质子的NMR谱

在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.65至2.02：N-CH-CH₂-CH₂；2.91(d)至3.04(dt)：O＝C-N-CH₂；4.00至4.05：O＝C-N-CH和O＝C-N-CH₂-CH；5.20[AB]：COO-CH₂-C₆H₅；7.39(m)：C₆H₅。

IR(Nujol)：1744；1495cm^-1。

MS(负离子电喷雾)m/z；[M]^-＝355。

实施例28c

反-7-氧代-6-[(苯基磺酰基)氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯

将48mg(0.152mmol)实施例28a阶段D中获得的衍生物溶解在1.2ml二氯甲烷中。

在20℃下向其中加入26μl乙酸，然后加入88mg Pd(PPh₃)₄，在搅拌下使反应物料在20℃下反应2小时，之后通过加入甲苯进行稀释并在减压下蒸除溶剂。

向粗产物中加入1.5ml二氯甲烷、25μl吡啶和24μl苯磺酰氯。

使反应物料在搅拌下于20℃反应1小时，然后加入12.5μl吡啶和10μl苯磺酰氯。

在20℃下搅拌15分钟，之后用二氯甲烷稀释，依次用10％酒石酸水溶液、pH＝7的磷酸盐缓冲溶液并用饱和氯化钠水溶液洗涤。

将有机相用硫酸镁干燥并在减压下蒸除溶剂。获得180mg黄色油，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷和叔丁基醚混合物95/5洗脱。

以该方法获得分子式为C₂₀H₂₀N₂O₆S(M＝416.456g)的预期化合物。相应的产率为31％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.83(m)和2.00至2.25(m)：N-CH-CH₂-CH₂；3.02(d)和3.16(dm)：O＝C-N-CH₂；4.04(m)和4.11(dd)：O＝C-N-CH和O＝C-N-CH₂-CH；5.21(s)：COO-CH₂-C₆H₅；7.34(m)：C₆H₅；7.56(m)，7.70(m)和8.03(m)：O₂S-C₆H₅。

IR(CHCl₃ )：1780，1738；1600，1585，1498；1386，1193cm^-1。

MS(正离子电喷雾)m/z：[2M+Na]⁺＝855；[M+Na+CH₃CH]⁺＝480；[M+Na]⁺＝439；[MH]⁺＝417。

实施例28d

反-7-氧代-6-[(2-噻吩基磺酰基)氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯

由100mg(0.316mmol)实施例28a阶段D中获得的化合物开始，除了用2-噻吩基磺酰氯代替苯磺酰氯以外，以类似于刚刚所述的方法进行操作。

以该方法回收到8mg分子式为C₁₈H₁₈N₂O₆S₂(M＝422.481g)的预期化合物。相应的产率为30％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.84(m)和2.10至2.25：N-CH-CH₂-CH₂；3.02(d)和3.24(dt)：O＝C-N-CH₂；4.06(m)：O＝C-N-CH₂-CH；4.14(dd)：O＝C-N-CH；5.22(s)：COO-CH₂-C₆H₅；7.17(dd)：SO₃-C-S-CH＝CH；7.35(bs)：C₆H₅；7.80(dd)：SO₃-C＝CH；7.87(m)：SO₃-C-S-CH。

IR(CHCl₃ )：1780，1739；1600，1503，1495cm^-1。

MS(正离子电喷雾)m/z：[M+Na+CH₃CN]⁺＝867；[2M+Na]⁺＝445；339，298，91。

实施例28e

反-6-(2-羟基-2-氧代乙氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯

阶段A

反-7-氧代-6-[2-氧代-2-(2-丙烯基氧基)乙氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯

在惰性气氛下，将48mg(0.15mmol)实施例28a阶段D中获得的化合物溶解在1.5ml无水二氯甲烷中。

在20℃下加入18μl乙酸，然后加入88mg Pd(P(C₆H₅)₃)₄并使反应物料在搅拌下于20℃反应1小时，之后在硅胶上过滤，用二氯甲烷/叔丁基醚甲基醚混合物7/3洗脱。

在减压下蒸除溶剂，获得70mg羟基脲，将其用2ml二氯甲烷处理，然后加入85μl TEA和64μl溴乙酸烯丙酯。

在20℃下搅拌3小时30分钟，之后依次用10％酒石酸水溶液、用pH＝7的磷酸盐缓冲水溶液以及用水洗涤。

干燥有机相并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得60mg粗产物，将其在硅胶上进色谱分离，用含0.1％TEA的二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物90/10洗脱。

回收到22mg分子式为C₁₉H₂₂N₂O₆(M＝374.396g)的化合物。相应的产率为39％。

阶段B

在惰性气氛下，将22mg(0.0587mmol)以上获得的化合物溶解在1ml无水二氯甲烷中。

在20℃下加入10μl乙酸和34mg Pd(P(C₆H₅)₃)₄并使反应物料在搅拌下于20℃反应30分钟。

将反应物料浓缩并用甲苯处理以除去乙酸。

以该方法获得49mg粗产物，向其中加入2ml pH 7的磷酸盐缓冲液，然后将其用1ml二氯甲烷洗涤两次。

蒸除溶剂，获得46mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，先用二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物90/10、然后用二氯甲烷/乙醇混合物60/40洗脱。

以该方法获得4.5mg分子式为C₃₇H₃₇N₂O₆P(M＝636.691g)的预期化合物。相应的产率为12％。

实施例29a

反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯

阶段A

顺-5-(甲基磺酰基)氧基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]

在惰性气氛下，将11.25g(29.5mmol)分子式为C₁₈H₂₄N₂O₇(M＝380.398g)的顺-5-羟基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯](在中Rec.Trav.Chim.(1959)，78，648-658中描述)溶解在112ml二氯甲烷中。

将反应物料冷却至0-5℃，然后依次引入5ml TEA和2.44ml甲磺酰氯。

在搅拌下使反应温度恢复至20℃并使物料反应1小时，之后用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次，用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得16g粗油，将其在硅胶上用色谱法纯化，用含2％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱。

回收到9.14g分子式为C₁₉H₂₆N₂O₉S(M＝458.491g)的预期化合物。相应的产率为67％。

阶段B

反-5-叠氮基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]

在惰性气氛下，将11.1g(24.2mmol)以上获得的甲磺酸酯溶解在111ml二甲基甲酰胺中。

然后加入1.73g叠氮化钠NaN₃。

搅拌下将反应物料在80℃下加热并在该温度下保持18小时，然后使其恢复至20℃。在减压下蒸发二甲基甲酰胺直至获得小体积，然后用乙酸乙酯进行稀释，之后用2N碳酸钠溶液、然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下蒸除溶剂。

将获得的粗油在硅胶上用色谱法纯化，用含2％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱。

以该方法获得7.34g分子式为C₁₈H₂₃N₅O₆(M＝405.413g)的预期化合物，为黄色油形式，其可形成结晶。

相应的产率为75％。

阶段C

反-5-氨基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基-乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]

将7.34g(18.1mmol)以上获得的叠氮化物引入150ml四氢呋喃和30ml水中。

加入7.2g三苯基膦，然后使反应物料在搅拌下于20℃反应过夜。

然后在减压下蒸除溶剂并用乙酸乙酯进行两次夹带。

以该方法获得干萃取物，将其在硅胶上用色谱分离法纯化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱。

回收到5.62g分子式为C₁₈H₂₅N₃O₆(M＝379.416g)的预期化合物。相应的产率为82％。

阶段D

反-5-(苯甲酰基氨基)-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]

将700mg(1.84mmol)以上获得的胺溶解在8ml二氯甲烷中。

将反应物料冷却至0℃，然后引入257μl TEA，再引入214μl苯甲酰氯。

使温度恢复至20℃。

反应40分钟后，用二氯甲烷进行稀释，之后用饱和碳酸氢钠溶液、再用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得867mg分子式为C₂₅H₂₉N₃O₇(M＝483.525g)的预期化合物。相应的产率为97％。

阶段E

反-5-(苯甲酰基氨基)-2-哌啶甲酸(4-硝基苯基)甲酯盐酸盐

将861mg(8mmol)以上获得的酰胺、9ml甲醇和2.3ml 8mol/l气态氯化氢的甲醇溶液混合在一起。

使温度恢复至20℃并使反应物料反应3小时。然后加入1.15ml氯化氢的甲醇溶液。

在20℃下搅拌20分钟，然后在减压下蒸除溶剂。

然后用二氯甲烷进行两次夹带，然后用乙醚进行两次夹带。

将产物用乙醚结晶。

以该方法获得715mg分子式为C₂₀H₂₂ClN₃O₅(M＝419.967g)的预期化合物。

相应的产率为96％。

阶段F

反-5-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-2-哌啶甲酸(4-硝基苯基)甲酯

将1.08g(2.58mmol)以上获得的盐酸盐和11ml二氯甲烷混合在一起。

将获得的混悬液冷却至约0-5℃并加入791μl TEA，然后向获得的溶液中加入161μl双光气。

在0-5℃下搅拌5分钟，然后使反应物料恢复至20℃，并在搅拌下再放置30分钟，之后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液、然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。

将粗产物在硅胶上用色谱法纯化，用含5％丙酮的二氯甲烷洗脱。

回收到969mg分子式为C₂₁H₂₀CIN₃O₆(M＝445.862g)的预期化合物。

相应的产率为84％。

阶段G

反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基-苯基)甲酯

在惰性气体下，将928mg(2.08mmol)以上获得的化合物和27ml四氢呋喃混合在一起。

将获得的溶液在搅拌下冷却至-78℃，然后引入2.1ml1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液。

将反应物料在搅拌下于-78℃放置10分钟，然后加入130μl乙酸，进行搅拌的同时使温度升高至15℃，之后用乙酸乙酯稀释，然后依次用10％酒石酸水溶液、用pH＝7的磷酸盐缓冲溶液以及用水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得1.6g干萃取物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物98/2洗脱。

然后将产物用乙醚结晶，得到204mg分子式为C₂₁H₁₉N₃O₆(M＝409.441g)的预期化合物。

相应的产率为24％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.98(m)，2.22(m)和2.40(m)：N-CH-CH₂-CH₂；3.08(d)和3.42(dt)：O＝C-N-CH₂；4.23(dd)：O＝C-N-CH；4.53(m)：O＝C-N-CH₂-CH；5.34[AB]：COO-CH₂-C₆H₅；7.69(m)：8.25(m)：7.44(m)和7.56(m)：C₆H₅和C₆H₄NO₂。

IR(CHCl₃ )：1763，1744，1676；1609，1603，1583，1526，1492cm^-1。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝409，304，273，201，105，77。

实施例29b

反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸

将89mg实施例29a中获得的酯、4ml丙酮和6mg 10％Pd/C催化剂混合在一起。

使反应物料在搅拌、20℃、氢气氛下反应2小时45分钟，然后过滤催化剂并在减压下蒸发滤液。

以该方法获得88mg树脂，将其用0.5ml乙醚结晶。

以该方法获得54mg分子式为C₁₄H₁₄N₂O₄(M＝274.278g)的预期化合物。相应的产率为91％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在250MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.96(m)，2.10(m)和2.37(m)：N-CH-CH₂-CH₂；3.13(d)和3.41(dm)：O＝C-N-CH₂；4.10(bd)：O＝C-N-CH；4.52(m)：O＝C-N-CH₂-CH；7.44(m)：7.56(tt)和7.69(dd)C₆H₅。

MS(EI)m/z：M⁺＝274，229，169，105，77。

实施例29c

反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯

在搅拌下向28mg(0.102mmol)实施例29b中获得的酸中加入2ml12.7g/l的重氮甲烷的二氯甲烷溶液。

在减压下蒸除溶剂并将残余物在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物98/2洗脱。

回收到分子式为C₁₅H₁₆N₂O₄(M＝288.305g)的预期化合物。相应的产率为63％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.90至2.42：N-CH-CH₂-CH₂；3.12(d)和3.44(dt)：O＝C-N-CH₂；3.83(s)：CH₃；4.17(bd)：O＝C-N-CH；4.54(m)：O＝C-N-CH₂-CH；7.44(t)，7.56(t)和7.69(d)：C₆H₅。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝288，229，183，155，105，77。

实施例29d

反-6-苯甲酰基-7-氧代-N-(苯基甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

将30mg(0.109mmol)实施例29b中获得的反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸、0.5ml二氯甲烷、23mg EDCI和13μl苄胺混合在一起。

使反应物料在搅拌下反应30分钟，之后用二氯甲烷稀释，用10％酒石酸水溶液洗涤，轻轻倒出并用硫酸钠干燥有机相。

在减压下蒸除溶剂以获得粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物98/2洗脱。

以该方法获得19.5mg分子式为C₂₁H₂₁N₃O₃(M＝363.419g)的预期化合物。相应的产率为49％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.97(m)，2.34(m)和2.59(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.90(d)，3.33(m)，3.99(bd)和4.50(m)：O＝C-N-CH，O＝C-N-CH₂-CH，O＝C-N-CH₂，O-NH-CH₂-C₆H₅；6.94(bt)：NH；7.24至7.58(m)和7.68(m)：C₆H₅-CO和C₆H₅-CH₂。 IR (CHCl₃ )：3411，1763，1680；1603，1583，1519，1498cm^-1。

实施例29e

6-苯甲酰基-N-[甲基(苯基甲基)]-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

以类似于实施例29d的方法进行操作，由50mg(0.182mmol)实施例29b中获得的酸和45μl N-甲基-苄胺开始。

以该方法回收到12mg分子式为C₂₂H₂₃N₃O₃(M＝377.45g)的预期化合物。相应的产率为17％。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝377，272，105。

实施例29f

6-苯甲酰基-2-(羟甲基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮

在惰性气氛下将100mg(364mmol)实施例29b中获得的反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸溶解在3ml四氢呋喃中。

将反应物料冷却至-10℃并加入40μl甲基吗啉，然后加入38μl氯甲酸乙酯。

使反应物料在-10℃下反应15分钟，然后使温度升高至0℃，加入27mg NaBH₄，然后滴加入1.5ml甲醇。

使反应物料在搅拌下于0℃反应2小时，然后恢复至环境温度。

加入3ml水，使反应物料在搅拌下放置15分钟，然后加入几滴氯化铵。用乙酸乙酯进行萃取，之后用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得85mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物98/2洗脱。

以该方法获得25mg分子式为C₁₄H₁₆N₂O₃(M＝260.3g)的预期化合物。相应的产率为26％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.61(M，1H)，2.00(M，2H)2.30(M，1H)：CH-CH₂-CH₂-CH；2.19：3.23(d)和3.26(dt)：N-CH₂；3.60(m)：N-CH-CH₂-OH；3.70(m)和3.77(dd)：CH-CH₂-O；4.56(m)：N-CH-CH₂-N。

MS(SIMS)m/z：[M+Na]⁺＝283，[M+H]⁺＝261，[M]⁺＝260，229，105。

实施例30

反-6-乙酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯

将1g(2.63mmol)实施例29阶段C中获得的产物溶解在12ml二氯甲烷中。加入250μl乙酸酐，使反应物料在搅拌下反应10分钟，然后用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。

将有机相用硫酸钠干燥，之后在减压下蒸发至干，获得1.2g分子式为C₂₀H₂₇N₃O₇(M＝421.453g)的反-5-(乙酰基氨基)-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]。

该产物不经纯化直接用于类似于实施例29阶段E至G的阶段中，以该方法收集到14mg分子式为C₁₆H₁₇N₃O₆(M＝347.330g)的预期化合物。相应的产率为17％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.87(m)，2.00至2.30(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.54(s)：N-CO-CH₃；2.95(d)至3.21(m)：O＝C-N-CH₂；4.26(bd)：O＝C-N-CH；4.55(m)：O＝C-N-CH₂-CH；5.34[AB]：CO₂-CH₂-C₆H₄；7.57和8.25[AA′BB′]：C₆H₄-NO₂。

MS(EI)m/z：[M]⁺＝347，304，211，169，125，43。

实施例31

反-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，6-二甲酸(4-硝基苯基)甲酯和2-烯丙酯

在氮气氛下，将1.24g(3.278mmol)实施例29a阶段C中制备的产物溶解在8ml二氯甲烷中。

将溶液冷却至0℃，然后滴加入0.45ml TEA，再滴加入0.35ml氯甲酸烯丙酯。

将反应物料在0℃下保持15分钟，然后使其在搅拌、环境温度下搅拌1小时，之后用20ml二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，并用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得1.5g分子式为C₂₂H₂₈N₃O₈(M＝462.486g)的反-5-[[(2-丙烯基氧基)羰基]氨基]-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]。

相应的产率为99％。

将该产物用于类似于实施例29a阶段E至G的阶段中，以该方法获得30.6mg分子式为C₁₈H₁₉N₃O₇(M＝389.368g)的预期化合物，为白色固体形式。相应的产率为40％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.91(m)，2.00至2.29(m)：N-CH-CH₂-CH₂；2.98(d)和3.25(bd)：O＝C-N-CH₂；4.27(t)O＝C-N-CH；4.37(bs)：O＝C-N-CH₂-CH；4.77(bd)：COO-CH₂-CH＝；5.33(s)：COO-CH₂-C₆H₄；5.29至5.46：CH₂＝CH；5.98(m)：CH₂＝CH；7.96和8.29[AA′BB′]：C₆H₄-NO₂。

IR(CHCl₃ )：1801，1775，1738，1724；1649；1608，1595，1526cm^-1。

MS(正离子电喷雾)m/z：[2M+Na]⁺＝801，[M+Na+CH₃CN]⁺＝453，[M+Na]⁺＝412。

实施例31a

反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯

在惰性气氛下，将200mg以类似于实施例29a阶段A至F的方法制备的分子式为C₂₁H₂₁ClN₂O₄(M＝400.87g)的反-5-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-2-哌啶甲酸苯基甲酯和6ml无水四氢呋喃混合在一起，并将反应物料冷却至-78℃。

滴加入0.55ml 1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液。

使反应物料在搅拌下于-78℃反应10分钟，然后加入25μl乙酸。

使温度升高至环境温度，然后将反应物料倒入10ml 10％酒石酸水溶液中，之后用pH＝7的磷酸盐缓冲水溶液、再用水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂至干。

以该方法获得158mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物98/2洗脱。

以该方法回收到70mg分子式为C₂₁H₂₀N₂O₄(M＝364.40g)的预期化合物。相应的产率为39％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在400MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

2.15(m)和2.25(m)：NCH-CH₂-CH₂-CH-CO₂；1.94(m)和2.36(m)：NCH-CH₂-CH₂-CH-CO₂；4.20(d)N-CH-CO₂；4.50(q)：NCH-CH₂-CH₂-CH-CO₂；3.08(d)和3.40(dt)：N-CH₂；5.25[AB]：CO₂-CH₂-C₆H₅；7.38(bs)：CH₂-C₆H₅；7.43(bt)和7.55(bt)和7.69(bd)C₆H₅-CO。

IR(CHCl₃ )：1764，1744，1675；1602，1584，1498cm^-1。

MS(SIMS)m/z：[M+Na]⁺＝387，[M+H]⁺＝365，259，257，229，105，91。

实施例31b

6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-2-甲酸苯基甲酯

在氮气氛下，将46mg(0.126mmol)实施例31a中获得的产物和0.5ml无水四氢呋喃混合在一起。

将反应物料冷却至-70℃并加入0.31ml 1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液。

使反应物料在-70℃下反应2小时，然后使温度升高至-15℃，并在该温度下加入0.41ml 0.7mol/l的C₆H₅-SeCl的THF溶液。

将反应物料于-15℃搅拌15分钟，然后使其在15分钟内恢复至室温，并倒入含几滴饱和碳酸氢钠水溶液的冰水混合物中。

用乙酸乙酯进行萃取，之后用水洗涤、干燥并在减压下蒸除溶剂。

将残余物在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物98/2洗脱，以该方法收集到15mg分子式为C₂₇H₂₄N₂O₄Se(M＝519.46g)的6-苯甲酰基-7-氧代-2-(苯硒基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯。相应的产率为23％。

将15mg(0.029mmol)以上获得的化合物和0.3ml二氯甲烷混合在一起。

将反应物料冷却至0℃，并加入15mg间氯过苯甲酸于0.15ml二氯甲烷中的溶液。

将反应物料于0℃搅拌15分钟，然后使其恢复至环境温度，之后倒入约20ml水中，用二氯甲烷萃取并将有机相用pH＝7的磷酸盐缓冲水溶液洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得15mg粗产物，将其在硅胶上纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物98/2洗脱。

以该方法回收到5mg分子式为C₂₁H₁₈N₂O₄(M＝362.39g)的预期化合物。相应的产率为48％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在400MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：2.66(td)和2.99(tdd)：N-CH-CH₂；3.03(d)和3.77(ddd)：N-CH₂；4.76(tt)：N-CH；5.23[AB]：CO₂-CH₂-C₆H₅；7.02(dt)：N-C＝CH；7.30至7.38(m)：CH₂-C₆H₅；7.42(tm)，7.54(tm)和7.62(dm)；C₆H₅-CO；

实施例31c

6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-2-甲酸

将20mg(0.055mmol)实施例31b中获得的产物、0.4ml丙酮和4mg10％Pd/C催化剂混合。

将反应物料置于氢气氛下并在剧烈搅拌下反应3小时。

过滤并用丙酮、然后用甲醇洗涤催化剂。在减压下蒸发滤液。

以该方法获得14mg分子式为C₁₄H₁₂N₂O₄(M＝272.4g)的预期化合物。相应的产率为93％。

MS(EI)m/z：[M]⁺：272，105。

实施例32a

反-7-氧代-6-(2-苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-丙烯酯

阶段A

顺-5-羟基-1-[(三氟乙酰基)-2-哌啶甲酸2-丙烯酯

将17g(0.059mol)分子式为C₁₄H₂₃NO₅(M＝285.3431g)的顺-5-羟基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(2-丙烯酯)(在Rec.Trav.Chim.(1959)，78，648-658中描述)溶解在17ml乙酸乙酯中。

在0℃下加入51ml 150g/l的氯化氢的乙酸乙酯溶液。

使反应物料恢复至环境温度并在搅拌下反应1小时30分钟。

在减压下蒸除乙酸乙酯，之后用乙醚处理，其转而在减压下除去。

以该方法获得12g浅黄色固体，将其与200ml四氢呋喃混合。将反应物料冷却至0℃，然后加入37.6ml TEA。

将温度保持在0℃，然后缓慢加入16.8ml三氟乙酸酐。

使温度升高至20℃并将反应物料在搅拌下再反应20分钟。

然后加入20ml水。

将获得的溶液在环境温度下搅拌1小时并倒入300ml水中，之后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。

获得15.7g粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脱。

以该方法获得12.3g分子式为C₁₁H₁₄F₃NO₄(M＝281.23g)的预期化合物，为黄色油形式。相应的产率为73％。

阶段B

反-5-[(苯基甲氧基)氨基]-1-(三氟乙酰基)-2-哌啶甲酸2-丙烯酯

将10.9g(38.7mmol)阶段A中获得的化合物和150ml乙腈混合在一起。

将获得的浅黄色溶液冷却至-30℃，然后加入4.94ml 2，6-二甲基吡啶和6.7ml三氟甲磺酸酐。搅拌15分钟，然后仍然在-30℃下加入9.57g O-苄基羟胺。

加入结束时将温度升高至0℃并使反应物料在该温度下反应1小时。然后加入4.9ml 2，6-二甲基吡啶并使反应物料在0℃下接触3天，之后倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、用pH＝7.0的磷酸盐缓冲水溶液、用饱和氯化钠水溶液、然后再次用水洗涤。

用硫酸钠干燥后，在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得23g粗产物，将其溶解在150ml二氯甲烷中，之后用10％酒石酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。

以该方法回收到16.1g黄色油，将其在硅胶上用色谱法纯化。

回收到12.1g分子式为C₁₈H₂₁F₃N₂O₄(M＝386.37g)的预期化合物，为结晶的形式。相应的产率为72％。

阶段C

反-5-[(苯基甲氧基)氨基]-2-哌啶甲酸-2-丙烯酯

将80ml甲醇冷却至-10℃，然后加入4.15g(37.8mmol)NaBH₄。

在30分钟期间、于搅拌下，向该混合物中缓慢加入10.6g(27.4mmol)以上获得的化合物于80ml甲醇中的溶液，同时保持温度在-10℃。

然后使温度升高至0℃，然后在该温度下保持3小时。

将反应混合物倒入450ml冰和水以及150ml乙酸乙酯中，之后轻轻倒出、用水洗涤、用硫酸钠干燥有机相，然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得8.2g黄色油，将其溶于80ml四氢呋喃，加入2.43g草酸于25ml THF中的溶液。将结晶的草酸盐过滤并用些许THF洗涤，然后在减压下干燥并溶解在饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯进行萃取，之后将有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得4.39g分子式为C₁₆H₂₂N₂O₃(M＝290.36g)的预期化合物，为油形式，当温度低于20℃时其析出结晶。相应的产率为55％。

阶段D

反-7-氧代-6-(2-苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-2-甲酸2-丙烯酯

在氮气氛下，将3.2g(11mmol)以上获得的油溶解在500ml乙腈中。

将获得的溶液用冰浴冷却至0℃并加入3.37ml TEA，然后加入0.769ml双光气和1.48g DMAP。

使温度升高至20℃并使反应物料在搅拌下反应2小时。

然后将反应混合物倒入200ml 0.1N盐酸水溶液中，加入400ml水，之后用二氯甲烷萃取，用水洗涤并用硫酸钠干燥。

然后在减压下蒸除溶剂，获得3.1g分子式为C₁₇H₂₀N₂O₄(M＝316.36g)的预期化合物，为结晶形式。相应的产率为89％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在400MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.66(m)和2.00至2.16(m)O＝C-CH-CH₂-CH₂；2.94(d)和3.07(dt)N-CH₂；3.31(m)N-CH₂-CH；4.14(dd)O＝C-CH，4.68(dt)CH₂-CH＝CH₂；4.90和5.06[AB]CH₂-C₆H₅；5.26(dq)和5.34(dq)CH₂-CH＝CH₂；5.92(m)CH₂-CH＝CH₂；7.37至7.42(m)C₆H₅。

IR(CHCl₃ )：1748；1646；1496cm^-1。

MS(正离子电喷雾)m/z：[2M+Na]⁺＝655，[M+Na+CH₃CN]⁺＝380，[M+Na]⁺＝339，[M+H]⁺＝317，289，91。

实施例32b

反-7-氧代-6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸及其环己胺盐

在氮气氛下，将2.21g(6.98mmol)实施例32a中获得的化合物溶解在44ml二氯甲烷中。

加入0.5M的己酸乙酯钠的乙酸乙酯溶液。

然后一次性加入242mg四(三苯基膦)钯，然后将反应物料搅拌1小时，之后用22ml乙酸乙酯稀释，倒入75ml饱和NaH₂PO₄溶液中，用乙酸乙酯萃取并用硫酸钠干燥有机相。在减压下蒸除溶剂，获得3.5g黄色残余物，将其溶解在11ml乙酸乙酯和0.8ml环己胺的混合物中。

通过过滤分离结晶的环己胺盐并用乙醚洗涤，然后在减压下蒸除溶剂。以该方法获得共计2.51g结晶的盐，将其溶解在25ml饱和NaH₂PO₄水溶液中。用乙酸乙酯萃取后，将有机相合并并用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法回收到1.82g分子式为C₁₄H₁₆N₂O₄(M＝276.29g)的预期化合物，为结晶的形式。相应的产率为94％。

质子的NMR谱

在CDCl₃中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：

1.68(m)和2.20至2.22(m)：CH-CH₂-CH₂-CH；2.89(d)和3.11(ddd)：N-CH₂；3.34(dd)N-CH₂-CH，4.13(bd)：N-CH-C＝O；4.90和5.05[AB]：CH₂-O；7.32至7.43：C₆H₅。

MS(SIMS)m/z：[M+Na]⁺＝299，[M+H]⁺＝277.91。

实施例33a

反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓盐

阶段A

反-7-氧代-6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

将1.1g(4mmol)实施例32b中获得的化合物溶解在30ml二氯甲烷中。

向该溶液中加入0.67ml TEA。

将溶液冷却至5℃并非常迅速地加入0.57ml氯甲酸异丁酯。

将反应物料在搅拌下于5℃保持20分钟，然后在剧烈搅拌下缓慢加入3ml浓氨水。

在环境温度下搅拌1小时，将反应物料用30ml水稀释，之后用二氯甲烷萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。

以该方法获得1.1g分子式为C₁₄H₁₇N₃O₃(M＝275.31g)的预期化合物。定量产率。

阶段B

反-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺

将1.1g阶段A中获得的化合物、30ml甲醇和300mg 10％Pd/C混合在一起。

将反应物料置于氢气氛下，然后将混合物剧烈搅拌45分钟。

然后过滤催化剂，之后用甲醇、再用二氯甲烷/甲醇混合物洗涤。

在减压下蒸发滤液。

以该方法获得800mg分子式为C₇H₁₁N₃O₃(M＝185.18g)的预期化合物，为无色泡沫形式。

阶段C

反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓盐在氮气氛下，将800mg以上获得的化合物和20ml无水吡啶混合在一起。

然后加入1.91g SO₃-吡啶络合物。

将混合物在环境温度下搅拌20小时。

然后将反应物料过滤并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得分子式为C₁₂H₁₆N₄O₆S·C₅H₅N(M＝344.35g)的预期产物，为黄色产物形式。

实施例33b

反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁铵盐

将以上获得的产物引入40ml浓NaH₂PO₄水溶液中以获得pH为4。

用乙酸乙酯萃取并向水相中加入1.01g四丁基硫酸氢铵。

在环境温度下搅拌10分钟，之后用乙酸乙酯萃取4次，每次300ml，用硫酸钠干燥有机相并在减压下浓缩。

以该方法获得1.530g无色泡沫，将其在硅胶上用色谱法纯化，用丙酮/二氯甲烷/TEA溶剂50/48/2洗脱。

以该方法回收到1.02g分子式为C₂₃H₄₆N₄O₆S(M＝506.71g)的预期化合物，为无色泡沫形式。相应的总产率为50％。

实施例33c

反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐

将实施例33b中获得的产物溶解在7ml丙酮/水混合物1/1中并装载于180g Na⁺形式的DOWEX 50WX8树脂柱上，用水洗脱。在减压下蒸除水后，产物析出结晶。

以该方法获得542mg分子式为C₇H₁₀N₃NaO₆S(M＝287.23g)的预期化合物。相应的产率为94％。

质子的NMR谱

在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂数表示的化学位移：1.55至2.10(3H)：CH-CH₂-CH₂-CH；2.91(d)和3.02(bd)：N-CH₂；3.38(bs)：N-CH₂-CH；3.68(d)：N-CH-C＝O；7.23和7.44：NH₂。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝264

实施例34至47

由110mg实施例32b中获得的酸开始，按照类似于实施例33中所用的操作方法制备了以下的羧酸酰胺。

唯一的差别在于：在阶段1中所用的试剂即氨溶液被相应的胺替代。

因此，只有式I中所定义的R₁基团变化。

实施例34

由49μl苄胺起始，获得64mg反-7-氧代-N-(苯基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即总产率为38％。

MS(正离子电喷雾)m/z：[M+Na]⁺＝400，[M+H]⁺＝378

实施例35

由43μl 2-吡啶甲胺起始，获得37mg反-7-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即产率为14％。

MS(正离子电喷雾)m/z：[M+H]⁺＝379

实施例36

由51.3mg 3-吡啶乙胺起始，获得42mg反-7-氧代-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即总产率为20％。

MS(正离子电喷雾)m/z：[M+H]⁺＝393

实施例37

由51.3mg 4-吡啶乙胺起始，获得40mg反-7-氧代-N-[2-(4-吡啶基)乙基]6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即产率为20％。

MS(正离子电喷雾)m/z：[M+Na]⁺＝415，[M+H]⁺＝393

实施例38

由50.2mg 2-吡啶乙胺起始，获得45mg反-7-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即产率为23％。

MS(正离子电喷雾)m/z：[M+H]⁺＝393

实施例39

由58.3mg 3-氨基-苯甲酰胺起始，获得43mg反-N-[3-(氨基羰基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的铵盐，即产率为22％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝383

实施例40

由58.3mg 4-二甲基氨基-苯胺起始，获得65.3mg反-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即产率为40％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝383

实施例41

由58.3mg 3-二甲基氨基-苯胺起始，获得91mg反-N-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即产率为54％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝383

实施例42

由43μl 4-吡啶甲胺起始，获得24.6mg反-7-氧代-N-[(4-吡啶基)甲基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即产率为15％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝355

实施例43

由44μl 3-吡啶甲胺起始，获得44.7mg反-7-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，产率为26％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝355

实施例44

由84mg(±)-α-氨基-苯丙酰胺起始，获得55mg反-N-(1-氨基-1-氧代-3-苯基-2-丙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即产率为27％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝411，321

实施例45

由46mg 2-氨基-乙酰胺盐酸盐和6μl TEA起始，获得25mg反-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即产率为13％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝321，249

实施例46

由64mg(3-氨基苯基)-脲起始，获得43mg反-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即产率为24％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝398，153，111

实施例47

由63mg(±)-α-氨基-苯乙酰胺起始，获得64mg反-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，即产率为38％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝397

实施例48至51

以下化合物由110mg实施例32阶段E中获得的化合物制备，每次用适合的醇将所述的化合物酯化以获得终产物。

然后用类似于实施例33阶段B至E中所述的方法进行操作。

实施例48

由31.5mg 2-羟基-乙酰胺起始，获得54mg反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯的钠盐，即产率为32％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝322

实施例49

由51.7mg 4-吡啶乙醇起始，获得20mg反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(4-吡啶基)乙酯的钠盐，即产率为8.5％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝370

实施例50

由47.3mg 2-吡啶乙醇起始，获得47mg反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(2-吡啶基)乙酯的钠盐，即产率为23.4％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝370

实施例51

由57.7mg 3-吡啶乙醇起始，获得50mg反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(3-吡啶基)乙酯的钠盐，即产率为26％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝370

实施例52

3-甲氧基-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮的钠盐

阶段A

将10g(50mmol)3，5-二氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯溶解在10ml甲醇中，然后加入6g(54mmol)O-烯丙基羟胺盐酸盐。

然后将反应物料搅拌3小时，然后在减压下蒸除溶剂。

将残余物用水处理，之后用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相，然后用硫酸钠将其干燥。

过滤并在减压下蒸除溶剂后，获得10.6g分子式为C₁₄H₂₂N₂O₄(M＝282.342g)的5-甲氧基-3-[(2-丙烯基氧基)亚氨基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯。相应的产率为75％。

阶段B

将10.6g(37.6mmol)阶段A中获得的产物和212ml甲醇置于烧瓶中。

将溶液冷却至-5℃，加入37.8g氰基硼氢化钠，然后加入58.2ml氟化硼醚合物，之后用二氯甲烷稀释，倒入水和2N碳酸钠的混合物中，用二氯甲烷萃取，将有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸除溶剂。

将获得的产物在硅胶上用色谱法纯化，用AcOEt/二氯甲烷混合物10/90洗脱。

以该方法获得5.5g分子式为C₁₄H₂₄N₂O₂(M＝284.36g)的5-甲氧基-3-[(2-丙烯基氧基)氨基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯。相应的产率为51％。

阶段C

将5.5g(19.3mmol)阶段B中获得的产物、27.5ml二氯甲烷和4.2ml苯甲醚引入烧瓶中。

然后加入27.5ml三氟乙酸。

在减压下除去TFA和二氯甲烷。

用水处理残余物并用AcOEt萃取3次。通过加入氢氧化铵使水相变为碱性，然后用乙酸乙酯萃取。

将有机相用水洗涤，之后用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得2.45g分子式为C₉H₁₆N₂O₂(M＝184.24g)的5-甲氧基-N-(2-丙烯基氧基)-1，2，3，6-四氢-3-吡啶胺。

相应的产率为69％。

阶段D

在惰性气氛下，将2.45g(0.0133mmol)阶段C获得的产物溶解在826ml乙腈中并将溶液冷却至0℃。

加入0.778ml双光气。

使温度升高至环境温度，然后加入5.56ml TEA。

在环境温度下搅拌过夜，然后在减压下蒸除溶剂。

用水处理残余物，之后用AcOEt萃取，将有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸除溶剂。

将残余物在硅胶上用色谱法纯化，用AcOEt/二氯甲烷混合物1/9洗脱。

以该方法回收到1.13g分子式为C₁₀H₁₄N₂O₃(M＝210.23g)的3-甲氧基-6-(2-丙烯基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮。

相应的产率为40.3％。

阶段E

在处于惰性气氛下的烧瓶中，将105mg(0.5mmol)阶段D中获得的产物溶于1.1ml二氯甲烷，加入57μl乙酸，然后加入317mg Pd[P(C₆H₅)₃]₄。

反应1小时后，加入1.1ml吡啶，然后加入238mg SO₃-吡啶络合物。

将反应物料搅拌过夜，然后在减压下蒸除溶剂。

用水处理残余物，之后用二氯甲烷萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥有机相，过滤并在减压下蒸除溶剂。

将残余物在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷/乙腈混合物50/50洗脱。

以该方法回收到148mg分子式为C₂₈H₂₉N₂O₆PS的3-甲氧基-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮。

相应的产率为53％。

阶段F

将148mg阶段E中获得的产物溶解在含10％THF的水中。

使获得的溶液通过Na⁺形式的DOWEX 50WX8树脂柱，用含10％THF的水洗脱。

将收集到的产物冷冻干燥，获得51mg分子式为C₇H₉N₂O₆SNa(M＝272.21g)的预期的钠盐。

相应的产率为70％。

质子的NMR谱

3.04(d)和3.25(dd)：C＝CH-CH-CH₂-N；3.41(d)和3.71(dd)：N-CH₂-C＝CH；3.47(s)：CH₃-O；4.20(dd)：C＝CH-CH-CH₂-N；5.19(bd)：C＝CH-CH-CH₂-N

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝249，[M-CH₃]^-＝235

实施例53

6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮的钠盐

阶段A

将1.03g(5.2mmol)分子式为C₁₀H₁₅NO₃的3，6-二氢-3-氧代-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯溶解在15ml乙醇中。加入572mg(5.2mmol)O-烯丙基羟胺，然后加入1.3ml吡啶。

将反应物料搅拌15分钟，然后加入100ml二氯甲烷，之后用10％酒石酸水溶液洗涤，用硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得1.36g分子式为C₁₃H₂₀N₂O₃(M＝252.32g)的3，6-二氢-3-[(2-丙烯基氧基)亚氨基]-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯。

相应的产率为定量产率。

阶段B

由1.38g阶段A中获得的产物、15.1g氰基硼氢化钠和8.3ml三氟化硼醚合物起始，如实施例52阶段A中所述进行操作。

以该方法在纯化后回收到0.99g 2/3 3-[(2-丙烯基氧基)氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯和1/3分子式为C₁₃H₂₂N₂O₃(M＝254.33g)的3，6-二氢-3-[(2-丙烯基氧基)氨基]-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯的混合物。

相应的产率为71％。

阶段C

将1.07g(4.26mmol)阶段B获得的混合物溶解在2ml AcOEt中。将反应物料冷却至0℃，然后加入5.8ml 7.3M的氯化氢的AcOEt溶液并将物料在0℃下反应2小时30分钟。

在减压下蒸除溶剂，之后用醚处理，过滤沉淀并在减压下干燥。

以该方法获得560mg分子式为C₈H₁₆Cl₂N₂O(M＝227.14g)的N-(2-丙烯基氧基)-1，2，3，6-四氢-3-吡啶胺二盐酸盐。

相应的产率为57％。

阶段D

将560mg(2.46mmol)阶段C中获得的产物溶解在6ml二氯甲烷中，然后加入2.5ml 2N碳酸钠。

轻轻倒出水相后，用AcOEt萃取水相。

合并有机相，之后用硫酸镁干燥并过滤，然后在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得278mg分子式为C₈H₁₄N₂O(M＝154.21g)的N-(2-丙烯基氧基)-1，2，3，6-四氢-3-吡啶胺。

相应的产率为73％。

阶段E

在氩气氛下，将270mg(1.75mmol)阶段D中获得的产物溶解在45ml乙腈中，加入760μl TEA和105μl双光气。

将反应物料在0℃下反应15分钟，然后使其恢复至环境温度并再反应2小时。

然后加入213mg DMAP并使物料反应过夜。

加入AcOEt，之后用10％酒石酸水溶液和水洗涤。

将有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸除溶剂。

将得到的粗产物在硅胶上纯化，用含有0.1％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物95/5洗脱。

以该方法回收到36mg分子式为C₉H₁₂N₂O₂(M＝180.21g)的6-(2-丙烯基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮。

相应的产率为11％。

阶段F

由51mg(0.27mmol)阶段E中获得的产物、33μl乙酸、165mgPd[P(C₆H₅)₃]₄和132mg SO₃-吡啶络合物起始，按照类似于实施例52阶段E中所述的方法进行操作。

以该方法回收到29.6mg 6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮1-丙烯基三苯基鏻盐。

使该盐通过Na⁺形式的DOWEX 50WX8树脂柱，用含10％THF的水洗脱。

将收集到的产物冷冻干燥，获得13mg分子式为C₆H₇N₂O₅SNa(M＝242.19g)的预期钠盐。相应的产率为20％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M]^-＝219

实施例54

6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮的钠盐

阶段A

由12g(0.061mol)分子式为C₁₀H₁₅NO₃的3，6-二氢-3-氧代-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯、9.7g O-苄基羟胺盐酸盐和15ml吡啶起始，如实施例53阶段A中所述进行操作。

以该方法获得19.4g分子式为C₁₇H₂₂N₂O₃(M＝302.38g)的3，6-二氢-3-[(苯基甲氧基)亚氨基]-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯。

相应的产率为定量产率。

阶段B

由14.9g(0.0496mol)阶段A中获得的产物、12g氰基硼氢化钠和30ml三氟化硼醚合物起始，如实施例53阶段B中所述进行操作。

以该方法在纯化后获得8.2g 2/3 3，6-二氢-3-[(苯基甲氧基)氨基]-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯和1/3分子式为C₁₇H₂₄N₂O₃(M＝304.39 g)的3-[(苯基甲氧基)氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯的混合物。

相应的产率为55％。

阶段C

由9.3g(0.0306mol)阶段B中获得的混合物和106ml 7mol/l的氯化氢的AcOEt溶液起始，如实施例53阶段C中所述进行操作。

以该方法获得8.39g 2/3 N-(苯基甲氧基)-1，2，3，6-四氢-3-吡啶胺二盐酸盐和1/3分子式为C₁₂H₁₈Cl₂N₂O(M＝277.20g)的N-(苯基甲氧基)-3-哌啶胺二盐酸盐的混合物。

相应的产率为98％。

阶段D

由8.30g(0.0299mol)阶段C获得的混合物和30ml 2N碳酸钠起始，如实施例53阶段D中所述进行操作。

以该方法获得5.95g 2/3 N-(苯基甲氧基)-1，2，3，6-四氢-3-吡啶胺和1/3分子式为C₁₂H₁₆N₂O(M＝204.27g)的N-(苯基甲氧基)-3-哌啶胺的混合物。

相应的产率为98％。

阶段E

由5.02g(0.0246mol)阶段D获得的混合物、2.43ml双光气、7.4ml TEA和3g DMAP起始，如实施例53阶段E中所述进行操作。

在氩气、0℃下将5.020g(0.0246mol)阶段D获得的产物和1.2ml 1，2-二氯乙烷引入安装有磁力搅拌器的烧瓶中。

加入2.43g双光气。

以该方法在纯化后获得2.4g分子式为C₁₃H₁₄N₂O₂(M＝230.27g)的6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮。

相应的产率为42％。

还回收到512mg分子式为C₁₃H₁₆N₂O₂(M＝232.27g)的6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮。

相应的产率为9％。

阶段F

将0.128g(0.551mol)阶段E中获得的6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮溶解在1ml甲醇中。

加入0.035g Pd/C催化剂并将反应物料置于氢气氛、正常压力下。反应结束时，将反应物料过滤、用甲醇洗涤并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得76mg分子式为C₆H₁₀N₂O₂(M＝142.16g)的6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮。

相应的产率为定量产率。

阶段G

在置于惰性气氛下的烧瓶中，将75mg(0.528mmol)阶段F中获得的产物引入2ml吡啶中。

加入235mg SO₃-吡啶络合物并使反应物料反应2小时。

然后加入几滴水并在减压下蒸除溶剂。

以该方法获得361mg粗产物，将其在硅胶上用色谱法纯化，用含以重量计0.1％TEA的二氯甲烷/乙醇混合物6/4洗脱。

以该方法回收到32mg纯化了的分子式为C₁₁H₁₅N₃O₅S(M＝301.32g)的6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮的三乙铵盐。

相应的产率为17％。

阶段H

将31mg阶段G中获得的产物溶解在0.5ml含10％THF的水中。

将收集到的产物冷冻干燥，获得20mg分子式为C₉H₉N₂O₅SNa(M＝221g)的预期的钠盐。

相应的产率为77％。

MS(负离子电喷雾)m/z：[M-H]^-＝221

本发明产物的药理学研究

I/式(I)化合物及其可药用盐对多种菌株的β-内酰胺酶表现出显著的抑制活性，并且这些有用的治疗特性可以用分离的β-内酰胺酶进行体外测定。

A. β-内酰胺酶Tem-1和P99的制备

由对青霉素类和头孢菌素类具有耐药性的菌株中分离β-内酰胺酶(Tem1和P99分别由大肠埃希氏菌(E.coli)250HT21和阴沟肠杆菌(E.Cloacae)293HT6制备)。

将细菌于37℃下在37g/l的心-脑培养基(DIFCO)中进行培养。在指数期末将它们收获、冷却并离心。将细菌沉淀悬浮在50mM，pH 7.0的磷酸钠缓冲液中并再次离心。将细菌悬浮于2倍体积的相同缓冲液中并在4℃下用弗氏压碎器裂解。在100,000g、4℃离心1小时后，回收含细菌提取物可溶部分的上清液并在-80℃下冷冻。

B. β-内酰胺酶活性的测定

该方法使用头孢尼特罗(OXOID)、头孢菌素色原作为底物，其中被β-内酰胺酶水解的产物为红色且在485nm有吸收。通过用板式分光光度计(Spectra Max More Molcular Devices)在485nm下测定由底物水解引起的吸收度变化来动态地测定β-内酰胺酶活性。实验在37℃下进行。将酶的量标准化并在初始速度下进行测定。

C. β-内酰胺酶抑制活性的测定

进行两次测定，进行或不进行酶和抑制剂(5分钟)预温育，以检验反应的不可逆性。在6或8种浓度下一式两份地对产物进行试验。反应混合物含有100μM头孢尼特罗和50mM pH 7.0的磷酸钠缓冲液。

D. IC₅₀的计算

测定有或无抑制剂时的水解速度。测定可抑制头孢尼特罗50％酶水解反应的抑制剂浓度(IC₅₀)。用GraFit软件(Erathycus Software)处理数据。

实施例号	IC₅₀ nM/TEM1	IC₅₀ nM/P99
实施例号	IC₅₀ nM/TEM1	IC₅₀ nM/P99	1a22a33a3b4577a89101419e19f19g222526a26b26c28b28c28d28e	7004626730590440020102710101065055140085000.2664001111029510028115490011009.5291.352	(＞10000)--9800----25017626301.50-----60018507000121100390-

29b29c29d29e29f3031333435363738394041424344454647484950525354

46045095004200520035005700172753232935315114253159122618158.21811153100

4200-20006300---330325611016077509612070761006070431209815046005900-

II/以上所证明的β-内酰胺酶抑制活性可以增强β-内酰胺类抗生素的活性，因此产生协同作用，正如以下结果也证明的那样，其给出了头孢氨噻和哌拉西林与5mg/l浓度的式(I)化合物联合对一定数量致病微生物的体外最小抑制浓度(MIC，以μg/ml计)。用液体培养基方法中所谓的微量稀释法如下进行操作。

在恒定浓度(5mg/l)的待研究产物存在下制备一系列浓度的β-内酰胺，然后在每一浓度中接种各种菌株。

在37℃的加热室中培养24小时后，用无任何细菌生长评价生长抑制作用，其使得可测定每种菌株的最小抑制浓度(MIC)，用毫克/升表示。

获得了以下结果：

试验号	菌株		表型	头孢氨噻	重量实施例35	实施例33
试验号	菌株		表型	头孢氨噻	重量实施例35	实施例33	1	011GO66	金黄色葡萄球菌	PeniR	1.2	1.2	2.5
2	250HT21	大肠埃希氏菌	Tem1	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	1	011GO66	金黄色葡萄球菌	PeniR	1.2	1.2	2.5
2	250HT21	大肠埃希氏菌	Tem1	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	3	250HT22	大肠埃希氏菌	Tem2	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04
4	250CF1	大肠埃希氏菌	Tem3	＞40	0.15	＜＝0.04	3	250HT22	大肠埃希氏菌	Tem2	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04
4	250CF1	大肠埃希氏菌	Tem3	＞40	0.15	＜＝0.04	5	250SJ1	大肠埃希氏菌	Tem7	0.08	＜＝0.04	＜＝0.04
6	250HT26	大肠埃希氏菌	SHV1	0.6	＜＝0.04	＜＝0.04	5	250SJ1	大肠埃希氏菌	Tem7	0.08	＜＝0.04	＜＝0.04
6	250HT26	大肠埃希氏菌	SHV1	0.6	＜＝0.04	＜＝0.04	7	250BE1	大肠埃希氏菌	SHV4	40	0.08	＜＝0.04
8	250HT23	大肠埃希氏菌	Class D	0.08	＜＝0.04	＜＝0.04	7	250BE1	大肠埃希氏菌	SHV4	40	0.08	＜＝0.04
8	250HT23	大肠埃希氏菌	Class D	0.08	＜＝0.04	＜＝0.04	9	293HT6	阴沟肠杆菌	Class C	＞40	0.6	＜＝0.04
10	301HT6	沙雷氏菌	Serratia	0.3	＜＝0.04	0.08	9	293HT6	阴沟肠杆菌	Class C	＞40	0.6	＜＝0.04
10	301HT6	沙雷氏菌	Serratia	0.3	＜＝0.04	0.08	11	391HT7	铜绿假单胞菌	PSE	40	20	20
12	391HT8	铜绿假单胞菌	PSE	40	20	20	11	391HT7	铜绿假单胞菌	PSE	40	20	20

试验号	实施例34	实施例36	实施例37	实施例38	实施例39	实施例40	实施例41
试验号	实施例34	实施例36	实施例37	实施例38	实施例39	实施例40	实施例41	1	1.2	1.2	1.2	1.2	2.5	2.5	2.5
2	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	1	1.2	1.2	1.2	1.2	2.5	2.5	2.5
2	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	3	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04
4	0.15	0.3	0.3	0.3	0.08	0.6	2.5	3	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04
4	0.15	0.3	0.3	0.3	0.08	0.6	2.5	5	＜＝0.04	＜＝0.04	0.08	＜＝0.04	＜＝0.04	0.15	0.6
6	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	5	＜＝0.04	＜＝0.04	0.08	＜＝0.04	＜＝0.04	0.15	0.6
6	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	7	0.08	0.3	0.6	0.3	0.08	1.2	＞40
8	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	0.08	7	0.08	0.3	0.6	0.3	0.08	1.2	＞40
8	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	0.08	9	0.6	20	＞40	20	1.2	＞40	＞40
10	＜＝0.04	0.08	0.08	0.08	＜＝0.04	0.08	0.08	9	0.6	20	＞40	20	1.2	＞40	＞40
10	＜＝0.04	0.08	0.08	0.08	＜＝0.04	0.08	0.08	11	20	40	20	40	20	＞40	＞40
12	20	40	20	40	20	＞40	＞40	11	20	40	20	40	20	＞40	＞40

试验号	实施例42	实施例43	实施例44	实施例48	实施例49
试验号	实施例42	实施例43	实施例44	实施例48	实施例49	1	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
2	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	1	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
2	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	3	＜＝0.04	＜＝0.04	0.15	＜＝0.04	＜＝0.04
4	＜＝0.04	0.08	0.3	＜＝0.04	0.08	3	＜＝0.04	＜＝0.04	0.15	＜＝0.04	＜＝0.04
4	＜＝0.04	0.08	0.3	＜＝0.04	0.08	5	＜＝0.04	＜＝0.04	0.08	＜＝0.04	＜＝0.04
6	＜＝0.04	＜＝0.04	0.08	＜＝0.04	＜＝0.04	5	＜＝0.04	＜＝0.04	0.08	＜＝0.04	＜＝0.04
6	＜＝0.04	＜＝0.04	0.08	＜＝0.04	＜＝0.04	7	＜＝0.04	＜＝0.04	0.6	0.08	＜＝0.04
8	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	7	＜＝0.04	＜＝0.04	0.6	0.08	＜＝0.04
8	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	＜＝0.04	9	0.3	0.08	＞40	0.15	Nd
10	＜＝0.04	＜＝0.04	10	＜＝0.04	Nd	9	0.3	0.08	＞40	0.15	Nd
10	＜＝0.04	＜＝0.04	10	＜＝0.04	Nd	11	20	20	＞40	40	Nd
12	20	20	＞40	＞40	Nd	11	20	20	＞40	40	Nd

试验号	菌株	表型	哌拉西林	重量实施例35	实施例33	实施例34
试验号	菌株	表型	哌拉西林	重量实施例35	实施例33	实施例34	1	011GO66	PeniR	10	1.2	1.2	0.6
2	250HT21	Tem1	＞40	2.5	0.3	5	1	011GO66	PeniR	10	1.2	1.2	0.6
2	250HT21	Tem1	＞40	2.5	0.3	5	3	250HT22	Tem2	＞40	20	0.6	＞40
4	250CF1	Tem3	＞40	10	1.2	＞40	3	250HT22	Tem2	＞40	20	0.6	＞40
4	250CF1	Tem3	＞40	10	1.2	＞40	5	250SJ1	Tem7	＞40	5	0.6	＞40
6	250HT26	SHV1	＞40	5	1.2	20	5	250SJ1	Tem7	＞40	5	0.6	＞40
6	250HT26	SHV1	＞40	5	1.2	20	7	250BE1	SHV4	＞40	20	1.2	＞40
8	250HT23	Class D	＞40	10	2.5	40	7	250BE1	SHV4	＞40	20	1.2	＞40
8	250HT23	Class D	＞40	10	2.5	40	9	293HT6	Class C	＞40	5	0.6	10
10	301HT6	Serratia	5	1.2	0.6	1.2	9	293HT6	Class C	＞40	5	0.6	10
10	301HT6	Serratia	5	1.2	0.6	1.2	11	391HT7	PSE	＞40	＞40	＞40	＞40
12	391HT8	PSE	＞40	＞40	10	＞40	11	391HT7	PSE	＞40	＞40	＞40	＞40

试验号	实施例36	实施例37	实施例38	实施例39	实施例40	实施例41	实施例42
试验号	实施例36	实施例37	实施例38	实施例39	实施例40	实施例41	实施例42	1	1.2	0.6	0.6	1.2	0.6	1.2	1.2
2	5	2.5	5	2.5	10	40	1.2	1	1.2	0.6	0.6	1.2	0.6	1.2	1.2
2	5	2.5	5	2.5	10	40	1.2	3	40	＞40	＞40	20	＞40	＞40	2.5
4	40	40	20	40	＞40	＞40	2.5	3	40	＞40	＞40	20	＞40	＞40	2.5
4	40	40	20	40	＞40	＞40	2.5	5	20	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	2.5
6	20	20	40	40	＞40	＞40	5	5	20	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	2.5
6	20	20	40	40	＞40	＞40	5	7	＞40	＞40	＞40	20	＞40	＞40	5
8	20	40	＞40	10	20	40	5	7	＞40	＞40	＞40	20	＞40	＞40	5
8	20	40	＞40	10	20	40	5	9	20	40	40	20	＞40	＞40	1.2
10	1.2	2.5	1.2	0.6	1.2	1.2	0.6	9	20	40	40	20	＞40	＞40	1.2
10	1.2	2.5	1.2	0.6	1.2	1.2	0.6	11	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40
12	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	11	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40

试验号	实施例43	实施例44	实施例45	实施例46	实施例47	实施例48	实施例49	实施例50
试验号	实施例43	实施例44	实施例45	实施例46	实施例47	实施例48	实施例49	实施例50	1	1.2	2.5	1.2	0.6	0.6	1.2	1.2	1.2
2	1.2	5	1.2	5	2.5	0.6	1.2	2.5	1	1.2	2.5	1.2	0.6	0.6	1.2	1.2	1.2
2	1.2	5	1.2	5	2.5	0.6	1.2	2.5	3	1.2	＞40	2.5	＞40	20	2.5	2.5	40
4	2.5	40	2.5	2.5	5	1.2	1.2	5	3	1.2	＞40	2.5	＞40	20	2.5	2.5	40
4	2.5	40	2.5	2.5	5	1.2	1.2	5	5	5	＞40	2.5	＞40	40	1.2	5	40
6	5	＞40	2.5	＞40	2.5	1.2	20	40	5	5	＞40	2.5	＞40	40	1.2	5	40
6	5	＞40	2.5	＞40	2.5	1.2	20	40	7	10	＞40	5	40	5	2.5	20	40
8	2.5	40	10	10	10	5	10	40	7	10	＞40	5	40	5	2.5	20	40
8	2.5	40	10	10	10	5	10	40	9	2.5	＞40	1.2	＞40	＞40	2.5	10	＞40
10	0.6	＞40	0.6	1.2	1.2	0.6	Nd	0.6	9	2.5	＞40	1.2	＞40	＞40	2.5	10	＞40
10	0.6	＞40	0.6	1.2	1.2	0.6	Nd	0.6	11	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	Nd	＞40
12	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	Nd	＞40	11	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	＞40	Nd	＞40

药物组合物实施例：

1/制备含有以下成分的用于注射的药物组合物(冻干剂)：

-一方面：实施例35的化合物 500 mg

-另一方面：头孢氨噻 1 g

无菌水性赋形剂适量至 5 cm³

如果需要，可以将两种活性成分分别引入两个不同的安瓿或瓶中。2/制备含有以下成分的用于注射的药物组合物(冻干剂)：

-一方面：实施例33的化合物 250 mg

-另一方面：cefpirone 1 g

无菌水性赋形剂适量至 5 cm³

如果需要可以将两种活性成分分别引入两个不同的安瓿或瓶中。

Claims

1.通式(I)的化合物以及它们的可药用盐在制备旨在抑制致病菌产生β-内酰胺酶的药物中的用途：

其中：

R₁代表氢原子、COOH、CN、COOR、CONR₆，R₇、(CH₂)_n，R₅或

R选自含1至6个碳原子、任选被吡啶基或氨基甲酰基取代的烷基、含共计3至9个碳原子的-CH₂-链烯基、含6至10个碳原子的芳基或含7至11个碳原子的芳烷基，芳基或芳烷基的核，任选被OH、NH₂、NO₂、含1至6个碳原子的烷基、含1至6个碳原子的烷氧基或被一个或多个卤素原子取代，

R₆和R₇相同或不同，选自氢原子、含1至6个碳原子的烷基、含6至10个碳原子的芳基和含7至11个碳原子的芳烷基，所述芳基和芳烷基任选被氨基甲酰基、脲基或二甲基氨基取代，以及含1至6个碳原子并且被吡啶基取代的烷基，

n′等于1或2，

R₅选自COOH、CN、OH、NH₂、CO-NR₆R₇、COOR、OR、OCHO、OCOR、OCOOR、OCONHR、OCONH₂、NHR、NHCOH、NHCOR、NHSO₂R、NH-COOR、NH-CO-NHR或NHCONH₂基团，R、R₆和R₇如以上所定义；

R₂代表氢原子或(CH₂)_n′1R₅，n′₁等于0、1或2，且R₅如以上所定义；

R₃代表氢原子或含1至6个碳原子的烷基；

A代表带有R₁和R₂的两个碳原子之间的键或

基团，R₄代表氢原子或(CH₂)_n’1R₅，n’₁和R₅如以上所定义，虚线代表与带有R₁和R₂取代基的碳原子之一结合的任选的另一个键，

n等于1或2，

X代表经碳原子与氮原子相连接的二价-C(O)-B-基团，B代表经氧原子与羰基相连接的二价-O-(CH₂)_n″-基团，经氮原子与羰基相连接的-NR₈-(CH₂)_n″-或-NR₈-O-基团，n″等于0或1，且在-NR₈-(CH₂)_n″-中R₈选自氢、OH、R、OR、Y、OY、Y₁、OY₁、Y₂、OY₂、Y₃、OCH₂CH₂SO_mR、OSiR_aR_bR_c和SiR_aR_bR_c基团，在-NR₈-O-中R₈选自氢、R、Y、Y₁、Y₂、Y₃和SiR_aR_bR_c，，R_a、R_b和R_c各自代表含1至6个碳原子的直链或支链烷基或含6至10个碳原子的芳基，R如前所定义且m等于0、1或2，Y选自COH、COR、COOR、CONH₂、CONHR、CONHOH、CONHSO₂R、CH₂COOH、CH₂COOR、CH₂CONHOH、CH₂CONHCN、CH₂四唑、被保护的CH₂四唑、CH₂SO₃H、CH₂SO₂R、CH₂PO(OR)₂、CH₂PO(OR)(OH)、CH₂PO(R)(OH)和CH₂PO(OH)₂基团，

Y₁选自SO₂R、SO₂NHCOH、SO₂NHCOR、SO₂NHCOOR、SO₂NHCONHR、SO₂NHCONH₂和SO₃H基团，

Y₂选自PO(OH)₂、PO(OR)₂、PO(OH)(OR)和PO(OH)(R)基团，

Y₃选自以下基团：四唑、被R取代的四唑、方形基、NH或NR四唑、被R取代的NH或NR四唑、NHSO₂R和NRSO₂R，R如以上所定义；

应当理解：当n等于1，A代表其中R₄为氢原子的基团，

且

-X代表-C(O)-O-(CH₂)_n″，其中n″为0或1，

-或X代表-CO-NR₈-(CH₂)_n″，其中n″为1且R₈为异丙基，

或X代表-CO-NR₈-(CH₂)_n″，其中n″为0且R₈为氢或苯基时，

则R₁、R₂和R₃不三者同时代表氢原子。

2.根据权利要求1所述的可抑制致病菌产生β-内酰胺酶的式(I)化合物以及它们的可药用盐在制备旨在用于治疗人或动物细菌感染的药物中的用途。

3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于所述的化合物为这样的式(I)化合物，其中n等于1，A和R₂如权利要求1中所定义，R₃代表氢原子，R₁代表氢原子、COOR或CONR₆R₇基团，R₆和R₇如权利要求1中所定义且X代表-C(O)-B-基团，其中B代表-O-(CH₂)_n″-或-NR₈-(CH₂)_n″-基团，n″等于0且R₈具有权利要求1中所定义的含义。

4.根据权利要求3的用途，其特征在于R₈代表Y、Y₁或OY₁基团，Y和Y₁如权利要求1中所定义。

5.根据权利要求1至4中任意一项的用途，其特征在于A代表

基团，其中R₄代表氢原子，R₂代表氢原子且B代表-NR₈-(CH₂)_n″-基团，其中n″等于0且R₈代表OY₁基团。

6.根据权利要求1至4中任意一项的用途，其特征在于所述的化合物选自：

-顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-丙酸，

-反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯，

-顺-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯，

-6-[(甲基磺酰基)氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮，

-反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸二苯基甲酯，

-反-7-氧代-6-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸，

-反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸，

-反-7-氧代-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，

-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮，

-3-甲氧基-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮，

以及它们的盐。

7.根据权利要求1至6中任意一项的用途，其特征在于式(I)化合物与β-内酰胺类抗生素联用，用于制备旨在在抗菌治疗中同时施用、分别施用或分散在一段时间中施用活性成分的药物。

8.含权利要求1所定义的可抑制β-内酰胺酶的式(I)化合物和β-内酰胺类药物作为活性成分的药物组合物。