PL220725B1 - Zastosowanie związków heterocyklicznych aktywnych jako inhibitor β-laktamazy do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnych u człowieka lub zwierząt, oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Zastosowanie związków heterocyklicznych aktywnych jako inhibitor β-laktamazy do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnych u człowieka lub zwierząt, oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL220725B1
PL220725B1 PL371601A PL37160103A PL220725B1 PL 220725 B1 PL220725 B1 PL 220725B1 PL 371601 A PL371601 A PL 371601A PL 37160103 A PL37160103 A PL 37160103A PL 220725 B1 PL220725 B1 PL 220725B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxo
octane
diazabicyclo
trans
sulfoxy
Prior art date
Application number
PL371601A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371601A1 (pl
Inventor
Jozsef Aszodi
Claude Fromentin
Maxime Lampilas
David Alan Rowlands
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27619669&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL220725(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of PL371601A1 publication Critical patent/PL371601A1/pl
Publication of PL220725B1 publication Critical patent/PL220725B1/pl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy związków heterocyklicznych wykazujących właściwości hamujące β-laktamazy oraz zawierającej je kompozycji farmaceutycznej. Takie związki stanowią przedmiot zainteresowania w zwalczaniu chorób infekcyjnych, albo ich zapobieganiu, w postaci kombinacji z różnymi związkami będącymi antybiotykami typu β-laktaminy, dla zwiększenia ich skuteczności w zwalczaniu bakterii chorobotwórczych wytwarzających β-laktamazy.
Wiadomo, że inaktywacja enzymatyczna związków będących antybiotykami typu β-laktaminowego, niezależnie czy związków typu penicyliny czy cefalosporyny, w leczeniu infekcji bateryjnych stanowi przeszkodę dla działania tego typu związków. Taka inaktywacja polega na procesie degradacji β-laktamin i stanowi jeden z mechanizmów, powodujących że bakterie mogą stać się odporne na leczenie. Zatem, jest pożądane by przeciwdziałać temu e nzymatycznemu procesowi przez połączenie środka zdolnego do hamowania enzymu ze środkiem przeciwbakteryjnym typu β-laktaminowego. Gdy inhibitor β-laktamazy zastosuje się w kombinacji z antybiotykiem typu β-laktaminowego, to można zwiększyć jego skuteczność względem pewnych mikroorganizmów.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I):
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, COOH, COOR, CONR6R7 i (CH2)nR5; gdzie n' jest równe 1 lub 2, a R5 oznacza OH; a R jest wybrany spośród C1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego przez pirydyl lub karbamoil, -CH2-alkenylu zawierającego łącznie 3-9 atomów węgla, arylu zawierającego 6-10 atomów węgla, lub aralkilu zawierającego 7-11 atomów węgla, gdzie pierścienie arylu lub aralkilu są ewentualnie podstawione przez OH, NH2, NO2, C1-6 alkil, C1-6 alkoksy, albo jeden lub więcej atom fluorowca, a R6 i R7, identyczne lub różne, są wybrane z grupy utworzonej przez H, C1-6 alkil, aryl zawierający 6-10 atomów węgla i aralkil zawierający 7-11 atomów węgla, ewentualnie podstawiony przez karbamoil, ureido lub dimetyloamino i C1-6 alkil podstawiony przez pirydyl;
R2 oznacza H lub (CH2)n'1R5, gdzie n'1 jest równe 0, 1 lub 2, a
R5 ma znaczenia podane powyżej;
R3 oznacza H lub C1-6 alkil;
A oznacza wiązanie między dwoma atomami C z podstawnikami R1 i R2, —C(H)-R4
I lub oznacza grupę , gdzie R4 oznacza H lub (CH2)n'1R5, gdzie n'1 i R5 mają znaczenia podane powyżej, a linia przerywana oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie z jednym lub drugim atomem C z podstawnikami R1 i R2;
n jest równe 1 lub 2;
X oznacza dwuwartościową grupę -C(O)-B- połączoną z N przez atom C, gdzie B oznacza dwuwartościową grupę -NR8-(CH2)n''- połączoną z karbonylem przez atom N, n'' jest równe 0 lub 1, a R8 oznacza OY1, a Y1 jest wybrany spośród SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 i SO3H, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jako inhibitora β-laktamazy w kombinacji z antybiotykiem typu β-laktaminowego, którym jest antybiotyk typu cefalosporyny, do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnych u człowieka lub zwierząt.
Korzystnie w takim zastosowaniu w związkach o wzorze (I) n wynosi 1, R3 oznacza H, R1 oznacza CONR6R7.
Również korzystnie w takim zastosowaniu w związkach o wzorze (I) A oznacza grupę -C(H)—r4
gdzie R4 oznacza H, R2 oznacza H, a B oznacza grupę -NR8-(CH2)n - gdzie n'' jest równe 0, i R8 oznacza OY1, a Y1 oznacza SO3H.
PL 220 725 B1
Korzystnie w takim zastosowaniu związkiem o wzorze (I) jest trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a szczególnie korzystnie solą trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu jest jego sól sodowa.
Korzystnie w takim zastosowaniu jako związek o wzorze (I) stosuje się związek wybrany spośród poniższych:
- kwas cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-propanowy,
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octan difenylometylu,
- cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octan difenylometylu,
- trans-3-benzoilo-2-okso-1 ,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan fenylometylu,
- trans-2-okso-3-(sulfooksy)-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan fenylometylu,
- 6-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- 6-[(metylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- 6-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan difenylometylu,
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan (4-nitrofenylo)metylu,
- kwas trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowy,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- trans-7-okso-6-[(fenylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- trans-7-okso-6-[(2-tienylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- kwas trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowy,
- trans-6-benzoilo-7-okso-1 ,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan metylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(fenylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(2-pirydynylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(3-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(4-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[4-(dimetyloamino)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-(dimetyloamino)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[(4-pirydynylo)metylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(3-pirydynylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(1-amino-1-okso-3-fenylo-2-propylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(2-amino-2-oksoetylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-[(aminokarbonylo)amino]fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(2-amino-2-okso-1-fenyloetylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-amino-2-oksoetylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-(4-pirydynylo)etylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-(2-pirydynylo)etylu,
- 6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yn-7-on,
- 3-metoksy-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yn-7-on, jak i ich soli.
Korzystnie w takim zastosowaniu proporcja związku o wzorze (I) do antybiotyku typu β-laktaminowego jest w zakresie od 1:20 do 1:1.
Korzystnie związek o wzorze (I) jest skojarzony z antybiotykiem typu cefalosporyny, którym jest cefotaksym.
Korzystnie w takim zastosowaniu proporcja trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1 ,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu, albo jego soli, do antybiotyku typu β-laktaminowego, którym jest antybiotyk typu cefalosporyny, jest w zakresie od 1:20 do 1:1.
PL 220 725 B1
Wtedy korzystnie antybiotykiem typu cefalosporyny jest cefotaksym.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania składników aktywnych, która jako składniki aktywne zawiera inhibitor β-laktamazy, lub jego sól, oraz lek typu β-laktamin, przy czym inhibitor β-laktamazy ma wzór ogólny (I):
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, COOH, COOR, CONR6R7 i (CH2)nR5; gdzie n' jest równe 1 lub 2, a R5 oznacza OH; a R jest wybrany spośród C1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego przez pirydyl lub karbamoil, -CH2-alkenylu zawierającego łącznie 3-9 atomów węgla, arylu zawierającego 6-10 atomów węgla, lub aralkilu zawierającego 7-11 atomów węgla, gdzie pierścienie arylu lub aralkilu są ewentualnie podstawione przez OH, NH2, NO2, C1-6 alkil, C1-6 alkoksy, albo jeden lub więcej atom fluorowca, a R6 i R7, identyczne lub różne, są wybrane z grupy utworzonej przez H, C1-6 alkil, aryl zawierający 6-10 atomów węgla i aralkil zawierający 7-11 atomów węgla, ewentualnie podstawiony przez karbamoil, ureido lub dimetyloamino i C1-6 alkil podstawiony przez pirydyl;
R2 oznacza H lub (CH2)n'1R5, gdzie n'1 jest równe 0, 1 lub 2, a
R5 ma znaczenia podane powyżej;
R3 oznacza H lub C1-6 alkil;
A oznacza wiązanie między dwoma atomami C z podstawnikami R1 i R2, —R4 lub oznacza grupę ί , gdzie R4 oznacza H lub (CH2)n'1R5, gdzie n'1 i R5 mają znaczenia podane powyżej, a linia przerywana oznacza ewentualnie dodatkowe wiązanie z jednym lub drugim atomem C z podstawnikami R1 i R2;
n jest równe 1 lub 2;
X oznacza dwuwartościową grupę -C(O)-B- połączoną z N przez atom C, gdzie B oznacza dwuwartościową grupę -NR8-(CH2)n''- połączoną z karbonylem przez atom N, n'' jest równe 0 lub 1, a R8 oznacza OY1, a Y1 jest wybrany spośród SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 i SO3H, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a lekiem typu β-laktamin jest antybiotyk β-laktaminowy będący antybiotykiem typu cefalosporyny.
Korzystnie w takiej kompozycji we wzorze (I) n wynosi 1, R3 oznacza H, R1 oznacza CONR6R7.
^^C(H)-R4
Również korzystnie w takiej kompozycji A oznacza grupę ί , gdzie R4 oznacza H,
R2 oznacza H, a B oznacza grupę -NR8-(CH2)n''- gdzie n'' jest równe 0, a R8 oznacza OY1, a Y1 oznacza SO3H.
Korzystna jest kompozycja w której inhibitorem β-laktamazy jest trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a szczególnie korzystnie solą trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu jest jego sól sodowa.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera związek wybrany spośród poniższych:
- kwas cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-propanowy,
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octan difenylometylu,
- cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octan difenylometylu,
- trans-3-benzoilo-2-okso-1 ,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan fenylometylu,
- trans-2-okso-3-(sulfooksy)-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan fenylometylu,
- 6-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- 6-[(metylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- 6-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan difenylometylu,
PL 220 725 B1
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan (4-nitrofenylo)metylu,
- kwas trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowy,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- trans-7-okso-6-[(fenylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- trans-7-okso-6-[(2-tienylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- kwas trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowy,
- trans-6-benzoilo-7-okso-1 ,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan metylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(fenylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(2-pirydynylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(3-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(4-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[4-(dimetyloamino)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-(dimetyloamino)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[(4-pirydynylo)metylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(3-pirydynylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(1-amino-1-okso-3-fenylo-2-propylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(2-amino-2-oksoetylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-[(aminokarbonylo)amino]fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(2-amino-2-okso-1-fenyloetylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-amino-2-oksoetylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-(4-pirydynylo)etylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-(2-pirydynylo)etylu,
- 6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yn-7-on,
- 3-metoksy-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yn-7-on, jak i ich soli.
Korzystnie w takiej kompozycji proporcja związku o wzorze (I), lub jego soli, do antybiotyku typu β-laktaminowego, którym jest antybiotyk typu cefalosporyny, jest w zakresie od 1:20 do 1:1.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku związek o wzorze (I) jest skojarzony z antybiotykiem typu cefalosporyny, którym jest cefotaksym.
Korzystnie w takiej kompozycji proporcją trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu, albo jego soli, do antybiotyku typu β-laktaminowego, którym jest antybiotyk typu cefalosporyny, jest w zakresie od 1:20 do 1:1.
W takim przypadku korzystnie w kompozycji trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid, albo jego sól, jest skojarzony z antybiotykiem typu cefalosporyny, którym jest cefotaksym.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jest kompozycją do leczenia przeciwbakteryjnego.
Związki o wzorze (I) i ich sole opisano i zastrzeżono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/FR01/02418 złożonym 24 lipca 2001, z pierwszeństwem zgłoszenia FR 0010121 złożonego 1 sierpnia 2000.
Związki o wzorze (I) występują w postaci czystych enancjomerów, lub czystych diastereoizo merów, albo w postaci mieszaniny enancjomerów zwłaszcza racematów, lub mieszanin diastereoizomerów. Ponadto podstawniki R1, R2, R4 rozpatrywane indywidualnie, z jednej strony, i podstawnik X, z drugiej strony, mogą znajdować się w położeniu cis i/lub trans względem pierścienia, na którym są umieszczone, i w związku z tym związki o wzorze (I) występują w postaci izomerów cis, lub izomerów trans, albo ich mieszanin.
Jako alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla, rozumie się metyl, etyl, jak i propyl, butyl, pentyl lub heksyl liniowy, rozgałęziony albo cykliczny.
PL 220 725 B1
Jako -CH2-alkenyl zawierający 3 do 9 atomów węgla, rozumie się np. allil lub butenyl, pentenyl lub heksenyl.
Jako aryl zawierający 6 do 10 atomów węgla, rozumie się fenyl lub naftyl.
Jako aralkil zawierający 7 do 11 atomów węgla, rozumie się benzyl, fenetyl lub metylonaftyl. Jako alkiloksy zawierający 1 do 6 atomów węgla, rozumie się zwłaszcza metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, jak i butoksy, izobutoksy, sec-butoksy lub tert-butoksy.
Jako atom fluorowca rozumie się atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Przez skwaran, rozumie się grupę o wzorze:
Spośród soli z kwasem produktów o wzorze (I), można wymienić między innymi, sole utworzone z kwasami nieorganicznymi, jak z kwasem solnym, bromowodorowym, jodowodorowym, siarkowym lub fosforowym, albo z kwasami organicznymi, jak kwas mrówkowy, octowy, trifluorooctowy, propionowy, benzoesowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, szczawiowy, glioksylowy, asparaginowy, kwasami alkanosulfonowymi, jak kwasy metano- i etanosulfonowe, kwasami arylosulfonowymi, jak kwasy benzeno- i para-tolueno-sulfonowe.
Spośród soli z zasadami produktów o wzorze (I), można wymienić, między innymi, sole utworzone z zasadami nieorganicznymi, jak np. wodorotlenek sodu, potasu, litu, wapnia, magnezu lub amonu, albo z zasadami organicznymi, jak np. metyloamina, propyloamina, trimetyloamina, dietyloamina, trietyloamina, N,N-dimetyloetanoloamina, tris(hydroksymetylo)aminometan, etanoloamina, pirydyna, pikolina, dicykloheksyloamina, morfolina, benzyloamina, prokaina, lizyna, arginina, histydyna, N-metyloglukamina, lub też sole fosfoniowe, jak alkilo-fosfoniowe, arylo-fosfoniowe, alkilo-arylo-fosfoniowe, alkenyloarylo-fosfoniowe, albo czwartorzędowe sole amoniowe, jak sól tetra-n-butylo-amoniowa.
Celem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze (I), jak i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w wytwarzaniu leku przeznaczonego do hamowania wytwarzania β-laktamaz przez bakterie chorobotwórcze.
Celem wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorze (I), jak i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hamujących wytwarzanie β-laktamaz przez bakterie chorobotwórcze, w wytwarzaniu leku przeznaczonego do leczenia infekcji bakteryjnych u człowieka lub zwierzęcia.
Celem wynalazku jest również określone powyżej zastosowanie polegające na tym, że związek o wzorze (I) jest skojarzony z antybiotykiem typu β-laktamin. Taki antybiotyk mógłby być wybrany z grupy utworzonej przez penamy, penemy, karbapenemy, cefemy, karbacefemy, oksacefemy, cefamycyny i monobaktamy.
Jako β-laktaminę, rozumie się np. penicyliny, jak amoksycylina, ampicylina, azlocylina, mezloc ylina, apalcylina, hetacylina, bakampicylina, karbenicylina, sulbenicylina, tikarcylina, piperacylina, azlocylina, mecillinam, piwmecillinam, meticylina, cyklacylina, talampicylina, aspoksycylina, oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina, nafcylina lub piwampicylina, cefalosporyny, jak cefalotyna, cefalorydyna, cefaklor, cefadroksyl, cefamandol, cefazolina, cefaleksyna, cefradyna, ceftizoksym, cefoksytyna, cefacetril, cefotiam, cefotaksim, cefsulodyna, cefoperazon, ceftizoksym, cefmenoksym, cefmetazol, cefaloglicyna, cefonicyd, cefodyzym, cefpirom, ceftazydym, ceftriakson, cefpiramid, cefbuperazon, cefozopran, cefepim, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefklidyna, cefiksym, ceftibuten, cefdinir, aksetil cefpodoksymu, proksetil cefpodoksym, piwoksyl cefteramu, piwoksyl cefetametu, piwoksyl cefkapenu lub piwoksyl cefditorenu, cefuroksym, aksetil cefuroksymu, lorakarbacef, latamoksef, karbapenemy, jak imipenem, meropenem, biapenem lub panipenem i monobaktamy, jak aztreonam i karumonam, jak i ich sole.
Związki o wzorze (I) lub ich sole farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być podawane równocześnie z przyjmowaniem antybiotyku typu β-laktaminowego lub oddzielnie, korzystnie po nim.
Można to realizować w postaci mieszaniny dwóch składników aktywnych, lub w postaci farmaceutycznego połączenia (farmaceutycznej kombinacji) dwóch oddzielnych składników aktywnych.
PL 220 725 B1
Oczywiście dawkowanie związków o wzorze (I) i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli można zmieniać w szerokich granicach i oczywiście powinno być dostosowywane, w każdym danym przypadku, do konkretnych warunków i czynnika chorobotwórczego wytwarzającego β-laktamazy jaki trzeba zwalczać. Zazwyczaj, może być odpowiednia dawka dzienna mogąca wynosić od 0,1 do około 10 g.
Ponadto, proporcję inhibitora β-laktamazy o wzorze (I) lub soli dopuszczalnej farmaceutycznie do antybiotyku typu β-laktaminowego będącego antybiotykiem typu cefalosporyny można również zmieniać w szerokich granicach i może być dostosowana, w każdym danym przypadku, do konkretnych warunków. Zazwyczaj, powinna być wskazana proporcja wynosząca od około 1:20 do około 1:1.
Leki takie jak opisane powyżej wykonuje się w postaci kompozycji farmaceutycznych w mieszaninie z obojętną zaróbką farmaceutyczną, organiczną lub nieorganiczną, dostosowaną do danego sposobu podawania.
Takie kompozycje mogą być stałe, lub ciekłe, i występują w formach farmaceutycznych powszechnie stosowanych w medycynie, jak np. tabletki zwykłe lub drażowane, żelatynowe kapsułki, granulki, czopki, preparaty iniekcyjne, (maści) pomadki, kremy, żele; są one wytwarzane zwykłymi sposobami. Składnik lub składniki aktywne mogą być włączane do zaróbek zazwyczaj stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych, takich jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, podłoża wodne lub niewodne, tłuszcze pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, pochodne parafin, glikole, różne środki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące i konserwujące.
Takie kompozycje mogą również występować w postaci liofilizatu przeznaczonego do rozpuszczania bezpośrednio przed użyciem w odpowiednim podłożu, np. sterylnej wodzie apirogennej.
Związki o wzorze (I) można wytworzyć sposobem obejmującym:
a) etap poddawania reakcji ze środkiem karbonylującym, jeśli potrzeba w obecności zasady, związku o wzorze (II):
w którym: R'1 oznacza atom wodoru lub grupę CN, COOH zabezpieczony, COOR', (CH2)nR'5, CONR6R7 lub zabezpieczony;
c\ nhr7 przy czym n', R6 i R7 mają znaczenia jak powyżej, a R' i R'5 mają znaczenia odpowiadające R i R5 powyżej, i ewentualnie obecne reaktywne grupy funkcyjne są zabezpieczone;
R'2 oznacza atom wodoru lub (CH2)n'1R'5, gdzie n'1 i R'5 sa takie jak określono powyżej;
R3 jest takie jak uprzednio określono;
A' oznacza wiązanie między dwoma atomami węgla - nośnikami R'1 i R'2 lub grupę
gdzie R'4 oznacza atom wodoru lub (CH2)n'1R'5, gdzie n'1 i R'5 są takie jak określono powyżej, a linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie z jednym, lub drugim, z atomów węgla - nośników podstawników R'1 i R'2;
n jest takie jak uprzednio określono;
HZ oznacza HO-(CH2)n''-, HNR'8-(CH2)n''- lub HNR'8-O-, gdzie n'' jest takie jak podane uprzednio, a R'8 oznacza atom wodoru, zabezpieczoną grupę OH, R', OR', grupę Y' lub OY', gdzie Y' jest wybrane spośród COH, COR', COOR', CONH2, CONHR', CONHOH zabezpieczony, CONHSO2R',
PL 220 725 B1
CH2COOH zabezpieczony, CH2COOR', CH2CONHOH zabezpieczony, CH2CONHCN, CH2-tetrazol podstawiony przez R', CH2SO2R', CH2PO(OR')2, CH2SO3 zabezpieczony, CH2PO(OR')OH zabezpieczony, CH2PO(R')OH zabezpieczony, CH2PO(OH)2 zabezpieczony, grupę Y'1 lub OY'1, gdzie Y'1 jest wybrane spośród SO2R', SO2NHCOH, SO2NHCOR', SO2NHCOOR', SO2NHCONH2, SO2NHCONHR' i SO3H zabezpieczony, grupę Y'2 lub OY'2, gdzie Y'2 oznacza PO(OH)2 zabezpieczony, PO(OH)(OR') zabezpieczony, PO(OH)R' zabezpieczony lub PO(OR')2, lub Y'3, gdzie Y'3 jest wybrane spośród: tetrazol zabezpieczony, tetrazol podstawiony przez R', NH lub NR'-tetrazol zabezpieczony, NH lub NR'-tetrazol podstawiony przez R', NHSO2R' i NR'SO2R', R' jest takie jak określono powyżej;
aby otrzymać związek pośredni o wzorze:
w którym: podstawniki R'1, R'2, R3, A' i n mają takie same znaczenia jak podane powyżej, i albo X1 oznacza atom wodoru i X2 oznacza -Z-CO-X3, X3 oznacza resztę środka karbonylującego, albo X2 oznacza -ZH, X1 oznacza CO-X3, a X3 jest takie jak podano uprzednio;
b) etap cyklizowania otrzymanego uprzednio związku pośredniego, w obecności zasady; przy czym
c) jeśli to stosowane, etap a) jest poprzedzony, i/lub po etapie b) następuje jedna, lub więcej, z poniższych reakcji, w odpowiednim porządku:
- zabezpieczenie reaktywnych grup funkcyjnych;
- odbezpieczenie reaktywnych grup funkcyjnych;
- estryfikacja;
- zmydlanie;
- przeprowadzanie w siarczan;
- przeprowadzanie w fosforan;
- amidowanie;
- acylowanie;
- sulfonylowanie;
- alkilowanie;
- wprowadzanie podwójnego wiązania;
- tworzenie grupy mocznika;
- wprowadzanie ugrupowania tetrazolu;
- redukcja kwasów karboksylowych;
- dehydratacja amidu w nitryl;
- przeprowadzanie w sól;
- wymiana jonów;
- podział lub rozdział diastereoizomerów;
- utlenianie siarki do sulfotlenku i/lub sulfonu.
Jako środek karbonylujący, można stosować reagent taki jak fosgen, difosgen, trifosgen, chloromrówczan arylu, jak chloromrówczan fenylu lub p-nitrofenylu, chloromrówczan aralkilu, jak chloromrówczan benzylu, chloromrówczan alkilu lub alkenylu, jak chloromrówczan metylu lub allilu, diwęglan alkilu, jak diwęglan tert-butylu, karbonylo-diimidazol i ich mieszaniny.
Korzystnie reakcja zachodzi w obecności zasady, lub mieszaniny zasad, co neutralizuje wytwarzany kwas. W szczególności może to być amina, jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna, dimetyloaminopirydyna. Jednak również można stosować produkt wyjściowy o wzorze II jako zasadę. Wtedy używa się ją z nadmiarem. Jest to zilustrowane w części eksperymentalnej.
Jeśli to stosowne, produkt o wzorze II używa się w postaci soli kwasu, np. chlorowodorku czy trifluorooctanu.
PL 220 725 B1
Jako zasadę w etapie b) można również używać aminy, lub wodorki, alkoholany, amidki lub węglany metali alkalicznych czy ziem alkalicznych.
Aminy mogą być wybrane np. z powyższej listy.
Jako wodorek można w szczególności używać wodorku sodu lub potasu.
Jako alkoholan metalu alkalicznego korzystnie stosuje się t-butylan potasu.
Jako amidek metalu alkalicznego można zwłaszcza stosować bis(trimetylosililo)amidek litu.
Jako węglan można w szczególności używać węglan, lub wodorowęglan, sodu lub potasu.
Jeśli to stosowne, związek pośredni o wzorze III można otrzymywać w postaci soli kwasu utworzonego podczas reakcji karbonylowania, zwłaszcza w postaci chlorowodorku. Następnie w tej postaci używa się go w dalszej reakcji cyklizacji.
Jeśli to stosowne, cyklizację można prowadzić bez wyodrębniania związku pośredniego o wzorze III.
Reakcje wymienione w etapie c) są zazwyczaj reakcjami klasycznymi, dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie.
Reaktywne grupy funkcyjne, które w danym przypadku powinny być chronione, są grupami funkcyjnymi kwasów karboksylowych, amin, amidów, hydroksy i hydroksyloamin.
W szczególności zabezpieczanie kwasowej grupy funkcyjnej prowadzi się w postaci estrów alkilu, estrów allilowych, benzylu, benzhydrylu, lub p-nitrobenzylu.
Odbezpieczanie prowadzi się przez zmydlanie, hydrolizę kwasową, wodorolizę lub rozszczepianie za pomocą kompleksów rozpuszczalnych palladu 0. Przykłady takiego zabezpieczania i odbezpieczania podano poniżej w części eksperymentalnej.
W szczególności zabezpieczanie amin i amidów prowadzi się w postaci pochodnych benzylowych, karbaminianów a zwłaszcza allilu, benzylu, fenylu lub tert-butylu, albo też pochodnych sililowych, jak pochodne tert-butylo-, dimetylo-, trimetylo-, trifenylo- lub difenylo-tert-butylo-sililu.
Odbezpieczanie prowadzi się stosownie do charakteru grupy zabezpieczającej, sodem lub litem w ciekłym amoniaku, przez wodorolizę, albo za pomocą kompleksów rozpuszczalnych palladu 0, przez działanie kwasu lub przez działanie fluorku tetrabutyloamoniowego. Przykłady podano poniżej w części eksperymentalnej.
W szczególności zabezpieczanie hydroksyloamin prowadzi się zwłaszcza w postaci eterów benzylu lub allilu.
Rozszczepianie eterów prowadzi się przez wodorolizę lub za pomocą kompleksów rozpuszczalnych palladu 0. Ilustrację podano dalej w części eksperymentalnej.
Zabezpieczanie alkoholi wykonuje się klasycznie, w postaci eterów, estrów lub węglanów. Etery mogą być eterami alkilu lub alkoksyalkilu, korzystnie eterami metylu lub metoksyetoksymetylu, eterami arylu lub korzystnie aralkilu, np. benzylu, lub eterami sililowanymi, np. pochodnymi sililowanymi wymienionymi powyżej. Estrami może być dowolny ester rozszczepialny, znany specjalistom w dziedzinie, a korzystnie octan, propionian lub benzoesan lub p-nitrobenzoesan. Węglanami mogą być np. węglany metylu, tert-butylu, allilu, benzylu lub p-nitrobenzylu.
Odbezpieczanie prowadzi się środkami znanymi specjalistom w dziedzinie, zwłaszcza przez zmydlanie, wodorolizę, rozszczepianie przez kompleksy rozpuszczalne palladu 0, hydrolizę w środowisku kwasowym, albo dla pochodnych sililowanych przez działanie fluorkiem tetrabutyloamoniowym. Przykłady podano w części eksperymentalnej.
Reakcję przeprowadzania w siarczan prowadzi się działaniem kompleksów SO3-aminy, jak SO3-pirydyna lub SO3-dimetyloformamid, w pirydynie, przy czym utworzoną sól, np. sól pirydyny można potem wymienić np. na sól innej aminy, czwartorzędowego amonu lub metalu alkalicznego. Przykłady podano w części eksperymentalnej.
Reakcję przeprowadzania w fosforan prowadzi się np. działając chlorofosforanem, jak chlorofosforanem dimetylu, dibenzylu lub difenylu.
Reakcję amidowania prowadzi się wychodząc z kwasu karboksylowego za pomocą środka aktywującego, jak chloromrówczan alkilu lub EDCI, działając amoniakiem, lub odpowiednią aminą lub ich solami z kwasami. Przykłady podano poniżej w części eksperymentalnej.
Reakcje acylowania i sulfonylowania prowadzi się na hydroksymocznikach działając odpowiednio halogenkiem, albo bezwodnikiem odpowiedniego kwasu karboksylowego lub halogenku odpowiedniego kwasu sulfonowego. Liczne przykłady podano poniżej w części eksperymentalnej.
PL 220 725 B1
Reakcję alkilowania prowadzi się działając na pochodne hydroksylowane halogenkiem alkilu, lub podstawionym halogenkiem alkilu, zwłaszcza przez wolną lub estryfikowaną grupę karboksy. Ilustracje podano poniżej w części eksperymentalnej.
Ewentualne końcowe wprowadzanie podwójnego wiązania, które korzystnie jest usytuowane między atomami węgla-nośnikami podstawników R4 i R1, prowadzi się działając pochodną fluorowcową selenu, a potem utleniając zgodnie ze sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie. Odpowiedni przykład podano w części eksperymentalnej.
Tworzenie ugrupowania mocznika, co dotyczy podstawnika R8, korzystnie prowadzi się działając odpowiednim izocyjanianem na wolną grupę NH. Przykład podano w części eksperymentalnej.
Wprowadzanie ugrupowania tetrazolowego prowadzi się działając pochodną fluorowcową, korzystnie fluorową, tetrazolu zabezpieczonego, czy podstawionego. Odbezpieczenie można wykonać przez wodorolizę.
Redukcję kwasów do alkoholi można prowadzić działając borowodorem, albo przez pośredni bezwodnik mieszany, działając borowodorkiem alkalicznym.
Bezwodnik mieszany wytwarza się, np. za pomocą chloromrówczanu alkilu. Ilustrację podano w części eksperymentalnej.
Dehydratacja amidu do nitrylu może następować w warunkach reakcji karbonylowania i cyklizacji.
Utlenianie siarki do sulfotlenku i/lub sulfonu można prowadzić działając nadkwasem, jak kwas metachloronadbenzoesowy lub nadftalowy, albo dowolnym reagentem znanym specjalistom w dziedzinie.
Przeprowadzanie w sól poprzez kwasy, jeśli jest stosowne, prowadzi się dodając kwas w fazie rozpuszczonej do związku. Przeprowadzanie w sól poprzez zasady może dotyczyć albo związków z grupą funkcyjną kwasową, zwłaszcza karboksylową, albo z grupą funkcyjną sulfooksy lub pochodną kwasu fosforowego, albo z heterocyklami o charakterze kwasowym. W pierwszym przypadku, dodaje się odpowiednie zasady, jak wymieniane uprzednio. W drugim przypadku, otrzymuje się bezpośrednio sól pirydyniową działając kompleksem SO3-pirydyna i wychodząc z tej soli pirydyniowej otrzymuje się inne sole. W jednym lub drugim przypadku można prowadzić tę operację przez wymianę jonów na żywicy. Przykłady przeprowadzania w sole podano poniżej w części eksperymentalnej.
Rozdziału enancjomerów i diastereoizomerów można dokonać zgodnie z technikami znanymi specjalistom w dziedzinie, zwłaszcza chromatograficznie.
Oprócz sposobów opisanych uprzednio, związki o wzorze (I) można oczywiście otrzymać, rozpoczynając od związku o wzorze (II), z podstawnikami R'1, A', R'2, R3 i HZ, sposobami które prowadzą bezpośrednio (bez przekształcania) do takich związków jakie chce się wytworzyć. Jeśli to potrzebne, znaczenia podstawników obejmujące reaktywne grupy funkcyjne, jak wymienione powyżej, zabezpiecza się a odbezpieczanie następuje przy wyjściu z etapu cyklizacji b), lub w dowolnym odpowiednim momencie syntezy. Zabezpieczania i odbezpieczania wykonuje się jak opisano powyżej. Takie sposoby podano poniżej w części eksperymentalnej.
Produkty o wzorze (II) są znane, lub możliwe do wytworzenia sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie. Odsyłacze do literatury jak i sposoby ich wytwarzania podano poniżej w części eksperymentalnej.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, jednak bez ograniczania jego zakresu.
P r z y k ł a d y
W poniższych przykładach używano poniższych skrótów:
DEAD: azo-dikarboksylan dietylu
TEA: trietyloamina
DMAP: 4-dimetyloamino-pirydyna
EDCI: chlorowodorek 1-(3-dimetyloamino-propylo)-3-etylokarbodiimidu
THF: tetrahydrofuran
AlBN: 2,2'-azo-bis-izobutyronitryl
M: masa cząsteczkowa
SM: spektrometria masowa
El: bombardowanie elektronami
SIMS: spektometria masowa z bombardowaniem jonowym
FAB: bombardowanie szybkimi atomami
PL 220 725 B1
P r z y k ł a d 1: cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-propanonian difenylometylu
Miesza się 3,16 g (10,6 mmoli) chlorowodorku kwasu 3-okso-1-(fenylometylo)-4-piperydynopropanowego (M = 297,7 g) (opisany w JP54098-772) ze 100 ml etanolu i schładza do temperatury 10°C. W strumieniu azotu, w ciągu 15 min. dodaje się 1,84 g NaBH4, utrzymując temperaturę między 8 a 13°C. Pozostawia się do podniesienia temperatury do temperatury pokojowej i pozostawia się w kontakcie na 1 godz. 30 min. Dodaje się jeszcze 380 mg NaBH4 i pozostawia do reagowania na noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, wprowadza się do 50 ml wody i doprowadza się pH z 10 do 2 za pomocą stężonego kwasu solnego. Ponownie odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Stałą pozostałość (około 10,8 g) przemywa się dwa razy 100 ml etanolu, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 3,10 g chlorowodorku kwasu 3-hydroksy-1-(fenylometylo)-4-piperydynopropanowego (M = 299,7 g), co odpowiada wydajności 97%.
Rozcieńcza się 3,10 g (10,3 mmoli) tak otrzymanego związku w 100 ml etanolu, a potem dodaje się 900 mg uprzednio uwodornionego Pd/C (10% wag.) w 30 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem normalnym na noc, a potem usuwa się katalizator przez sączenie a etanol przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,90 g chlorowodorku kwasu trans-3-hydroksy-4-piperydynopropanowego (M = 209,6 g), z wydajnością 88%.
Miesza się 1,79 g (8,54 mmoli) tak otrzymanego związku z 20 ml etanolu i 20 ml wody. Następnie dodaje się stężony roztwór sody aż do uzyskania pH około 8,5. Następnie, dodaje się 1 ml chloromrówczanu allilu i stężony roztwór sody, tak by utrzymać pH między 8 i 9. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu, a potem fazę wodną zakwasza się aż do pH 2 przez dodanie stężonego kwasu solnego i ponownie ekstrahuje octanem etylu. Po suszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano 1,69 g nieoczyszczonego produktu, który wprowadza się do mieszaniny dichlorometanu i etanolu, a potem sączy i ponownie odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,40 g kwasu trans-3-hydroksy-1-[(2-propenyloksy)karbonylo]-4-piperydynopropanowego (M = 257 g), z wydajnością 60%.
Rozpuszcza się 3,24 g (12,6 mmoli) tego hydroksykwasu i 6,4 g trifenylofosfiny w 60 ml THF w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Następnie dodaje się 2,5 ml DEAD i po 15 min. odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem mieszaninę reakcyjną otrzymując 12 g nieoczyszczonego produktu, który oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce wymywając kolejno mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu 9/1, 8/2, 7/3 dla oddzielenia laktonów cis i laktonów trans. Otrzymano 2,72 g laktonu cis w mieszaninie ze zredukowanym DEAD i tlenkiem fosfiny. Ten produkt ponownie wprowadza się do roztworu w 10 ml DME i dodaje się 8 ml roztworu NaOH (1N). Po 1 godz. kontaktu, mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się dwa razy octanem etylu, a potem zakwasza aż do pH 2 za pomocą HCl (2N), i ponownie ekstrahuje octanem etylu. Po suszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano 1,07 g hydroksykwasu. 1,0 g nieoczyszczonego hydroksykwasu rozpuszcza się w mieszaninie 5 ml dichlorometanu i 2 ml metanolu, a potem poddaje się działaniu nadmiaru difenylodiazometanu w dichlorometanie, aż do zaniku produktu wyjściowego. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem a produkt oczyszczano przez chromatografię otrzymując 1,39 g cis-3-hydroksy-1-[(2-propenyloksy)karbonylo]-4-piperydynopropanoanu difenylometylu (M = 423 g), czyli z całkowitą wydajnością 26%.
Następnie, w atmosferze azotu rozpuszcza się 1,2 g (2,83 mmoli) tak otrzymanego produktu w 23 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się 390 μl kwasu octowego, a potem 860 μl Bu3SnH i 70 mg Pd(PPh3)4. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 3,82 g nieoczyszczonego produktu, który przemywa się eterem naftowym. Otrzymano 1,27 g produktu, który sączy się na krzemionce wymywając dichlorometanem, następnie mieszaniną dichlorometanu i metanolu 95/5, a potem 90/10. Otrzymano 0,87 g cis-3-hydroksy-4-piperydynopropanoanu difenylometylu (M = 339 g), z wydajnością 77%.
Rozpuszcza się 400 mg (1,00 mmol) tak otrzymanego związku w 25 ml dichlorometanu, dodaje się 80 μl difosgenu (Cl3COCOCl), 336 μl TEA, 144 mg DMAP. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do reagowania w temperaturze pokojowej na 5 godz. 30 min., a potem rozcieńcza dichlorometanem. Przemywa się wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem roztworem buforu fosforanu sodowego o pH 7, suszy się fazę organiczną nad siarczanem sodu, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 380 mg nieoczyszczonego produktu. Oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan/octan etylu 95/5 z 0,1% wody. Otrzymano 184 mg tytułowego związku (M = 365,43 g), z wydajnością 50%.
PL 220 725 B1 1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,60 do 1,88 (m): NCH2-CH2-CH; 2,48 (m): CH2-CH2-CO; 2,78 (d) -2,90 (m) -3,33 do 3,47 (m): CH7-N-CH7 4,50 (d): CHO-CH2; 6,89 (s): CO^CHCaHsh; 7,33 (m): (CeH^.
IR (CHCią): 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 cm-1.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [M]+=365.
P r z y k ł a d 1a: kwas cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-propanowy
176 mg (0,482 mmoli) uprzednio otrzymanego produktu rozpuszcza się w 10 ml acetonu. Dodaje się 90 mg Pd/C (10% wag.). Pozostawia się do reagowania w atmosferze wodoru pod ciśnieniem normalnym na 3 godz. Dodaje się jeszcze 25 mg katalizatora i pozostawia reakcję na 1 godz. 15. Katalizator odsącza się, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 146 mg produktu. Reakcję kontynuuje się w 10 ml acetonu z 35 mg Pd/C (10% wag.) w atmosferze wodoru i pozostawia się do zakończenia na 1 godz. Następnie katalizator oddziela się przez sączenie a przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 137 mg nieoczyszczonego produktu, który krystalizuje w mieszaninie eteru etylowego i eteru naftowego. Otrzymano 75 mg żądanego produktu (M = 199 g) z wydajnością 78%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,30 do 1,63 (m) i 1,88 (m): NCH2-CH2-CH; 2,25 (t): CH2-CH2-CO; 3,06 (m) i 3,38 (m): CH2-N-CH2; 4,65 (d): C-CHO-CH2; 12,08 (s): H ruchomy.
IR (Nujol): 1785, 1717 cm-1
SM (FAB) m/z: [M+H]+=200; 159.
P r z y k ł a d 2: trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octan difenylometylu
Miesza się w obojętnej atmosferze 94 mg (0,259 mmoli) związku - chlorowodorku trans-3-hydroksy-4-piperydyno-octanu difenylometylu (M = 361,87 g) (opisany w Eur. J. Med. Chem-Chim. Ther - 1982- 17 (6) 531-5) i 7 ml dichlorometanu. Schładza się za pomocą łaźni lodowej i wstrzykuje 19 μl difosgenu. Miesza się przez 25 min. a potem wstrzykuje 72 μl TEA. Miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 min. i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do 7 ml toluenu. Dodaje się 36 μl TEA, a potem 31 mg DMAP. Ogrzewa się przez 15 min. w temperaturze 100°C, a potem pozostawia się do powrotu do temperatury pokojowej. Przemywa się 2 razy 4 ml kwasu winowego (10%) w wodzie, a potem 4 ml wody nasyconej chlorkiem sodu. Suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 78 mg oleju, który poddaje się chromatografii na krzemionce, wymywając mieszaniną 95/5 dichlorometanu i octanu etylu. Otrzymano 35,7 mg żądanego związku (M = 351,405 g) w postaci białych kryształów, z wydajnością 39%.
P r z y k ł a d 2a: kwas trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octowy
Miesza się w obojętnej atmosferze 38,7 mg (0,110 mmoli) produktu otrzymanego w przykładzie 2 i 2 ml acetonu i 38 mg katalizatora Pd/C (10% wag.). Umieszcza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem normalnym. Pozostawia do reagowania na 45 min. a potem usuwa się katalizator przez sączenie a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 32,6 mg nieoczyszczonego produktu. Rekrystalizuje się go w eterze etylowym otrzymując 14,2 mg białych kryształów żądanego związku (C8H10NO4, M = 185,181 g), z wydajnością 69%.
P r z y k ł a d 3: cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octan difenylometylu
Miesza się 1,5 g (5,78 mmoli) kwasu trans-1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-3-hydroksy-4-piperydynooctowego (opisany w Eur. J. Med. Chem-Chim. Ther - 1982 -17 (6) 531-5), 7 ml dichlorometanu, 3,03 g trifenylofosfiny i 22 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się roztwór 0,91 ml DEAD w 2,5 ml tetrahydrofuranu. Pozostawia się do reagowania na 3 godz. 20 min., a potem dodaje 8,7 ml sody (1N), i miesza przez 1 godz. 15 min. Ekstrahuje się mieszaninę reakcyjną dwa razy octanem etylu, a potem doprowadza się do pH=2 kwasem solnym (2N). Następnie, ekstrahuje się trzy razy octanem etylu. Łączy się fazy organiczne i przemywa się wodą nasyconą chlorkiem sodu, a potem suszy nad siarczanem magnezu, sączy i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,37 g białych kryształów (3a.alfa.,7a.alfa.)-heksahydro-2-okso-furo[2,3-c]pirydyno-6(2H)karboksylanu 1,1-dimetyloetylu (C12H21NO5 - M = 259,304 g), z wydajnością 91%.
Miesza się w obojętnej atmosferze 1,37 g (5,28 mmoli) tak otrzymanego związku i 32 ml dichlorometanu. Wprowadza się nadmiar roztworu difenylodiazometanu w dichlorometanie, aż do zaniku produktu wyjściowego. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, i tak otrzymano 2,81 g nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce stosując jako eluent dichlorometan, a potem mieszaninę 95/5 dichlorometan/octan etylu. OtrzymaPL 220 725 B1 no 2,00 g białych kryształów cis-1-[(1,1-di-metyloetoksy)karbonylo]-3-hydroksy-4-piperydynooctanu difenylometylu, (M = 425,528 g), z wydajnością 89%.
Wprowadza się 0,6 g (1,41 mmoli) tak otrzymanego związku i 1,93 ml roztworu chlorowodoru w metanolu (7,3 mol/l). Miesza się w temperaturze pokojowej i po 15 min. dodaje się 1 ml dichlorometanu. Po dalszych 15 min. odparowuje się mieszaninę reakcyjną pod obniżonym ciśnieniem. Dodaje się jeszcze dichlorometan, a potem ponownie odparowuje. Powtarza się te operacje wiele razy. Następnie, produkt krystalizuje w eterze etylowym. Otrzymano 0,44 g chlorowodorku cis-3-hydroksy-4-piperydynooctanu difenylometylu o wzorze sumarycznym C20H23NO3-HCl (M = 361,871 g), z wydajnością 86%. Reakcja prowadzi również do wytworzenia zmiennych ilości laktonu chlorowodorku (3a.alfa.,7a.alfa.)-heksahydro-furo[2,3-c]pirydyn-2(3H)onu, (M = 177,6 g).
Miesza się w obojętnej atmosferze 0,28 g (0,77 mmoli) związku C20H23NO3-HCl uprzednio otrzymanego i 19 ml dichlorometanu. Dodaje się w temperaturze 0°C 60 μl difosgenu i dalej miesza się. Po 25 min. wprowadza się 0,32 ml TEA. Potem dodaje się 94 mg DMAP i pozostawia do powrotu do temperatury pokojowej. Miesza się przez 4 godz. 15 min. a potem przemywa kolejno wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem wodą nasyconą chlorkiem sodu. Dalej suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano
0,265 g żądanego związku o wzorze sumarycznym C21H21NO4 (M = 351,405 g) z wydajnością 98%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,82 (m): NCH2-CI±; 2,30 do 2,70 (m): CO-CH2-CH; 2,93 (d) - 2,99 (dt) i 3,45 (m): CI±-N-CH2; 4,60 (d): CH-CHO-CH2; 6,87 (s): CO2CH(C6H5)2; 7,10 do 7,35 (m): (CaHh.
IR (CHCl3) = 1786, 1734; 1600, 1587, 1496 cm-1.
SM (SIMS) m/z: [M+Na]+=374.
P r z y k ł a d 3a: kwas cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octowy
Miesza się 55 mg (0,156 mmoli) produktu otrzymanego w przykładzie 3, 3 ml octanu etylu i 55 mg katalizatora Pd/C (10% wag.). Umieszcza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem normalnym. Pozostawia do przereagowania na 1 godz. 30 min., a potem katalizator odsącza się i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 38 mg nieoczyszczonego produktu, który krystalizuje się z mieszaniny pentanu i eteru etylowego. W ten sposób zebrano 16 mg białych kryształów żądanego związku (M = 185,181 g), z wydajnością 55%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,63 do 1,86 (m) i 1,91 (m): NCH-CH·-; 2,27 do 2,49 (m) i 2,54 (dd): CO-CH--CH; 2,98 (d) i 3,54 (d): CH2-N-CH2-CH2: 3,04 (dt) i 3,41 (dd): CH2-N-CI±-CH2; 4,71 (d): CH-CHO-CH2.
IR (Nujol): 1784, 1734, 1686 cm-1.
SM (SIMS) m/z: [M+H]+=186+, 167+.
P r z y k ł a d 3b: cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octan metylu
Rozpuszcza się 78 mg (0,421 mmoli) związku otrzymanego w przykładzie 3a w 1 ml dichlorometanu. Kroplami dodaje się nadmiar diazometanu aż utrzyma się zabarwienie żółte, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 80 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan/octan etylu 95/5. Otrzymano 8,2 mg żądanego związku (M = 199,208 g) z wydajnością 10%.
P r z y k ł a d 4: cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-acetonitryl
Rozpuszcza się 67 mg (0,38 mmoli) chlorowodorku (3a,alfa.,7a.,alfa.)heksahydro-furo[2,3-c]pirydyn-2(3H)onu, (M = 177,6 g) wytworzonego w przykładzie 3 w 1 ml roztworu amoniaku (4,17 mol/l) w metanolu. Miesza się przez 5 godz., rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a potem ponownie dodaje 1 ml roztworu amoniaku w metanolu i pozostawia reakcję na 18 godz. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, i tak otrzymano 79 mg cis-3-hydroksy-4-piperydynoacetamidu o wzorze sumarycznym C7H14O2N2 (M = 158 g). Miesza się w obojętnej atmosferze 75 mg związku otrzymanego powyżej w roztworze w 9 ml dichlorometanu. Schładza się w łaźni lodowej i wprowadza 30 μl difosgenu. Utrzymuje się w temperaturze 0-5°C przez 40 min., a potem wprowadza 0,16 ml TEA i po 5 min. jeszcze 46 mg DMAP. Miesza się przez 4 godz. w temperaturze pokojowej. Przemywa się dwa razy 2 ml kwasu winowego (10% w wodzie), a potem 2 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu. Suszy się nad MgSO4, sączy i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 35 mg nieoczyszczonego produktu, który wprowadza się do mieszaniny 30/70 octanu etylu i dichlorometanu. Odsącza się zanieczyszczenia i odparowuje przesącz pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 23 mg żądanego związku (M = 166,18 g) w postaci oleju; wydajność około 26%.
PL 220 725 B1
IR (Nujol): 2241,1777 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=166, 137, 82, 55, 42.
P r z y k ł a d 5: 3-benzoilo-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-on
Miesza się w obojętnej atmosferze, 1,01 g (5,43 mmoli) 3-amino-1-pirolidynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (M = 186,25 g) (opisany w WO 9801426) i 10 ml dichlorometanu, schładza się roztwór do temperatury 0°C, a potem kroplami dodaje 0,76 ml TEA. Miesza się przez 15 min. utrzymując temperaturę 0°C, a potem dodaje się 0,63 ml chlorku benzoilu. Pozostawia się do powrotu do temperatury pokojowej, i rozcieńcza dodając 10 ml dichlorometanu. Następnie przemywa się wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem 10 ml wody. Suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i usuwa dichlorometan przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,30 g 3-(benzoiloamino)-1-pirolidynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (M = 292,36 g) w postaci żółtego oleju, co odpowiada wydajności 82%. Miesza się 1,30 g (4,46 mmoli) tego związku z 10 ml metanolu. Schładza się roztwór do temperatury 0°C, a potem wprowadza kolejno 6,12 ml roztworu chlorowodoru (7,3 moli/l) w metanolu. Odparowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,01 g chlorowodorku N-(3-pirolidynylo)benzamidu (M = 226,707 g) w postaci brązowego oleju z wydajnością bliską 100%.
Miesza się w obojętnej atmosferze 1,01 g (4,46 mmoli) tak otrzymanego związku i 10 ml dichlorometanu. Schładza się do temperatury 0°C, a potem kroplami dodaje się 1,36 ml TEA. Miesza się przez 15 min. i kroplami dodaje się 1,44 ml difosgenu. Utrzymuje się w temperaturze 0°C przez 30 min., a potem pozostawia do powrotu do temperatury pokojowej. Następnie rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem wodą. Suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża przez odparowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 0,615 g nieoczyszczonego produktu. Oczyszczano go przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan-aceton 90/10. Pozyskano 0,320 g chlorku kwasu 3-(benzoiloamino)-1-pirolidynokarboksylowego, który krystalizuje, co odpowiada wydajności 28%.
Następnie rozpuszcza się w obojętnej atmosferze 0,585 g (2,31 mmoli) poprzedniego związku w 18 ml tetrahydrofuranu. Schładza się roztwór do temperatury -78°C, a potem kroplami dodaje się 2,55 ml roztworu bis(trimetylosililo)amidku litu (1M) w tetrahydrofuranie. Otrzymano żółty roztwór, który utrzymuje się w temperaturze -78°C przez 20 min., a potem kontynuuje się mieszanie przez 1 godz. pozwalając na wzrost temperatury. W temperaturze 0°C dodaje się 350 gl kwasu octowego, a potem 5 ml roztworu (10%) kwasu winowego w wodzie. Rozcieńcza się w octanie etylu, przemywa roztworem kwasu winowego (10%), a potem roztworem buforu fosforanowego o pH=7, a następnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża przez odparowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 0,315 g nieoczyszczonego produktu, w postaci żółtej substancji stałej. Ten nieoczyszczony produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną 90/10 dichlorometanu i octanu etylu. Zebrano 0,140 g żądanego związku C12H12N2O2 (M = 216,24 g) w postaci białej substancji stałej, z wydajnością 28%.
IR (CHClą): 1801, 1775, 1675; 1620, 1603, 1582 cm-1.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [M]+=216, 105, 77.
P r z y k ł a d 6: sól potasowa kwasu trans-6-[(fenylometoksy)karbonylo]-2-okso-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-3-octowego
Miesza się 1 g (3,12 mmoli; M = 186,25 g) trans-4-amino-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) (opisany w J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016), 10 ml tetrahydrofuranu, 560 gl bromooctanu allilu i 660 gl TEA. Pozostawia się do reagowania z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 14 godz., a potem na 3 godz. w temperaturze 50°C. Następnie rozcieńcza się octanem etylu i przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,21 g nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną 80/20 dichlorometanu i octanu etylu. Zebrano 0,99 mg trans-4-[[[(2-propenyloksy)karbonylo]metylo]amino]-1,2-pirolidyno-dikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) o wzorze sumarycznym C12H30N2O6 (M = 418 g).
Do 0,99 g (2,36 mmoli) tak otrzymanego związku dodaje się w atmosferze azotu w temperaturze 0°C, 6 ml roztworu chlorowodoru (4M) w octanie etylu. Następnie pozostawia się do reagowania w temperaturze pokojowej na 15 min. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano produkt nieoczyszczony, który krystalizuje się w eterze etylowym, otrzymano 0,95 g dichloPL 220 725 B1 rowodorku trans-4-[[[(2-propenyloksy)karbonylo]metylo]amino]-2-pirolidynokarboksylanu fenylometylu, o wzorze sumarycznym C17H23N2O4-2HCl (M = 394 g).
Rozpuszcza się 0,5 g tego produktu w 20 ml dichlorometanu i dodaje się 1,3 ml sody (2N) i 3 ml wody. Dekantuje się, ekstrahuje dichlorometanem, suszy nad siarczanem magnezu, a potem sączy i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 339 mg wolnej diaminy, co odpowiada wydajności 83%.
Rozpuszcza się 100 mg (0,314 mmoli) diaminy otrzymanej uprzednio w 5 ml acetonitrylu, w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Dodaje się 21 ąl difosgenu. Po 15 min. kontaktu, ten roztwór dodaje się w atmosferze azotu w ciągu 4 godz. do mieszaniny zawierającej 38 mg DMAP, 88 ąl TEA w 10 ml acetonitrylu ogrzewanej do temperatury 70°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewa się jeszcze przez jedną godz., a potem schładza, rozcieńcza octanem etylu i przemywa kolejno wodnym roztworem kwasu winowego (10%), następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Po suszeniu nad siarczanem sodu, sączeniu i odparowaniu rozpuszczalników pod obniżonym ciśnieniem otrzymano 58 mg nieoczyszczonego produktu. Ten produkt oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan-octan etylu 8/2, uzyskano 19 mg trans-6-[(fenylo-metoksy)karbonylo]-2-okso-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-3-octanu 2-propenylu o wzorze sumarycznym C18H20N2O5 (M = 344,57 g), z wydajnością 17%. Następnie rozpuszcza się 24 mg (0,069 mmoli) poprzedniego związku w 250 ąl dichlorometanu. Wprowadza się 3 mg Pd(PPh3)4 w atmosferze azotu, a potem dodaje 150 ąl roztworu etylo-2-heksanoanu potasu (0,5M) w octanie etylu. Po kilku minutach tworzy się osad, który się odwirowuje i przemywa dwa razy 500 ąl octanu etylu. Otrzymano 24 mg żądanego związku C15H15KN2O5 (M = 342 g), z wydajnością ilościową.
1
Widmo H-NMR w DMSO, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,83 (ddd) i 2,56: N-CH2-CHN-CI±; 2,50 i 2,79 (d): N-CI±-CHN-CH2; 3,23 (d) i 3,41 (d): =C-N-CH2-C=O; 3,62 (ddd): O=C-CHN-CH2; 4,13 (s): N-CH2-CHN-CH2; 5,16 (s): =C-O-CH2-C6H3; 7,38 (m): C6H5-CH2.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [2MK+H]+=723, [2MK+Na]+=707, [MK+K]+=381, [MK+Na]+=365; {MK+H]+=343.
P r z y k ł a d 7: trans-3-benzoilo-2-okso-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan metylu
Miesza się w atmosferze azotu 0,471 g (1,93 mmoli) trans-4-amino-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-metylu (opisany w J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) i 3,5 ml suchego dichlorometanu dla jego rozpuszczenia. Schładza się roztwór do temperatury 0°C, a potem kroplami dodaje się 269 ąl TEA. Miesza się przez 15 min. utrzymując temperaturę 0°C, a potem kroplami dodaje się 224 ąl chlorku benzoilu. Następnie pozostawia się do powrotu temperatury do 20°C na jedną godz. Rozcieńcza się 30 ml dichlorometanu, a potem przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą. Suszy się nad siarczanem magnezu, sączy, zatęża przez odparowanie dichlorometanu pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 0,6 g żółtego oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol 99/1. Pozyskano 0,499 g trans-4-(benzoiloamino)-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-metylu, o wzorze sumarycznym C18H24N2O5 (M = 348 g) z wydajnością 74%.
Miesza się w atmosferze azotu 0,400 g (1,15 mmoli) tak otrzymanego związku z 3 ml octanu etylu, aby go rozpuścić, a potem schładza się roztwór do temperatury 0°C, i dodaje 2,89 ml roztworu HCl (4 mole/l) w octanie etylu. Po 15 min. kontynuuje się mieszanie w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Następnie usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 0,350 g chlorowodorku trans-4-(benzoiloamino)-2-pirolidynokarboksylanu metylu o wzorze sumarycznym C13H15N2O3, HCl (M = 284,744 g) w postaci beżowej substancji stałej. Miesza się 0,327 g (1,15 mmoli) tak otrzymanego związku, w atmosferze azotu, z 4 ml dichlorometanu. Następnie schładza się zawiesinę do temperatury 0°C, a potem dodaje się 352 ąl TEA. Miesza się przez 15 min. w temperaturze 0°C, a potem dodaje się 138 ąl difosgenu. Kontynuuje się mieszanie przez 5 min. w temperaturze 0°C, a potem pozostawia mieszaninę reakcyjną do powrotu do temperatury pokojowej. Pozostawia się ją jeszcze do reagowania na 30 min. Następnie rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem wodą i suszy nad siarczanem magnezu. Sączy się i usuwa rozpuszczalnik przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 0,360 g nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan-aceton 95/5. Zebrano 93,7 mg chlorowodorku trans-4-(benzoiloamino)-1-(chlorokarbonylo)-2-pirolidynokarboksylanu metylu (C14H14N2O4, HCl (M = 310,74 g), z wydajnością 26%. Miesza się 93,7 mg (0,301 mmoli) tak otrzymanego związku, w atmosferze azotu, z 3 ml
PL 220 725 B1 tetrahydrofuranu. Obniża się temperaturę roztworu do -78°C, a potem kroplami dodaje się 332 μl bis(trimetylosililo)amidku litu w roztworze (1M) w tetrahydrofuranie, i utrzymuje się temperaturę mieszaniny reakcyjnej -78°C jeszcze przez 5 min. Następnie, miesza się przez 30 min. w temperaturze pokojowej. Potem schładza się roztwór do temperatury 0°C i dodaje się 55 μl kwasu octowego. Dodaje się 20 ml octanu etylu i 3 ml buforu fosforanowego o pH=7,0. Dekantuje się, przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża przez odparowanie. Otrzymano 76 mg pianki, którą oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan/aceton 97/3. Pozyskano 5 mg żądanego czystego związku o wzorze sumarycznym (C14H14N2O4, HCl (M = 274,279 g) z wydajnością 6%.
IR (CHCI3): 1805, 1779, 1743, 1669; 1603, 1589, 1486 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=274, 215, 169, 105, 77.
P r z y k ł a d 7a: trans-3-benzoil-2-okso-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan fenylometylu
Postępowano podobnie jak podano w przykładzie 7, wychodząc z 0,92 g trans-4-amino-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-fenylometylu (opisane w J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) i otrzymano żądany związek z całkowitą wydajnością 5,4% w 4 etapach.
P r z y k ł a d 8: trans-2-okso-3-(fenylosulfonylo)-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan fenylometylu
Miesza się w atmosferze azotu 2,97 g (9,26 mmoli) trans-4-amino-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) (opisany w J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016) o wzorze sumarycznym C17H24N2O4 (M = 320,392 g) i dodaje 25 ml dichlorometanu. Schładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 5°C i dodaje się 1,3 ml TEA. Miesza się przez 10 min., a potem dodaje 1,63 g chlorku benzenosulfonylu. Pozostawia się z mieszaniem w temperaturze 5°C przez 15 min., a potem pozostawia do podniesienia temperatury mieszaniny reakcyjnej do 20°C przez 45 min. Rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem buforem fosforanowym o pH=7,0 i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 4,5 g nieoczyszczonego produktu, który poddaje się chromatografii na krzemionce wymywając mieszaniną 90/10 dichlorometanu i octanu etylu. Pozyskano 4,06 g trans-4-[(fenylosulfonylo)amino]-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) o wzorze sumarycznym C23H28N2O6S (M = 460,552 g), co odpowiada wydajności 95%.
Miesza się 3,83 g (8,31 mmoli) sulfonamidu uprzednio otrzymanego z 10 ml bezwodnego metanolu. Schładza się roztwór do temperatury 0°C i w tej temperaturze dodaje się 8,2 ml roztworu (10 moli/l) kwasu solnego w metanolu. Pozostawia się z mieszaniem w temperaturze 0°C na 5 min. a potem pozostawia się do podniesienia temperatury do temperatury pokojowej. Po 30 min. odparowuje się metanol pod obniżonym ciśnieniem, wielokrotnie wprowadza się do metanolu, a potem dichlorometanu. Następnie krystalizuje się chlorowodorek w eterze etylowym. Otrzymano 3,2 g chlorowodorku trans-4-[fenylosulfonylo)amino]-2-pirolidynokarboksylanu fenylometylu o wzorze sumarycznym C18H20N2O4S, HCl (M = 396,896 g) co odpowiada wydajności 96%.
Miesza się 2,78 g (7 mmoli) chlorowodorku uprzednio otrzymanego w obojętnej atmosferze z 28 ml dichlorometanu. Następnie schładza się do temperatury 0-5°C, a potem dodaje się 2,15 ml TEA. Kontynuuje się mieszanie przez 15 min. w temperaturze między 0 a 5°C, a potem dodaje się 0,46 ml difosgenu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w tej temperaturze przez 4 min., a potem dodaje się wodny roztwór kwasu winowego (10%), rozcieńcza się dichlorometanem, dekantuje, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 3,1 g żółtego oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan/octan etylu 9/1. Zebrano 1,82 g trans-1-(chlorokarbonylo)-4-[(fenylosulfonylo)amino]-2-pirolidynokarboksylanu fenylometylu o wzorze sumarycznym C19H19CIN2O5S (M = 422,89 g), co odpowiada wydajności 61%.
Miesza się 1,81 g (4,28 mmoli) chlorku karbamoilu uprzednio otrzymanego w obojętnej atmosferze z 31 ml tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór schładza się do temperatury -70°C, a potem w tej temperaturze w ciągu 10 min. dodaje się 4,7 ml roztworu (1M) bis(trimetylosililo)amidku litu w tetrahydrofuranie. Miesza się przez 45 min. w temperaturze -70°C, a potem pozostawia się mieszaninę reakcyjną do podniesienia temperatury do 0°C. Utrzymuje się mieszaninę reakcyjną w tej temperaturze przez 2 godz. 30. Następnie dodaje się 295 μl kwasu octowego. Rozcieńcza się dichlorometanem, a potem przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), roztworem buforu fosforanowego do
PL 220 725 B1 pH=7 i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan-octan etylu 95/5. Otrzymano 244 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C19H18N2O5S (M = 386,429 g), co odpowiada wydajności 14%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 400 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 2,15 (m): O=C-CH-CI±; 2,85 (d) i 3,08 (d): O-C-N-CH2; 3,62 (m): O=C-CH-N-CH2; 4,94 (s): O2S-N-CH-CH2; 5,16: CO^CHbCeHs; 7,34 (m): C6H5; 7,57 (m) - 7,68 (m) i 8,03 (m): SO2CH5
IR (CHCl3): 1780, 1743; 1586, 1499 cm-1.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [2M+Na]+=795; [M+Na+CH3CN]+=450; [M+Na]+409; [M+H]=387.
P r z y k ł a d 9: trans-3-benzoilo-4-metylo-2-okso-1,3-dizabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan fenylometylu
Miesza się w obojętnej atmosferze 18,69 g (58,52 mmoli) 4-okso-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) (opisany w Chem. Pharm. Bull. 43 (8) 1302-1306 (1995)) o wzorze sumarycznym C17H21NO5 (M = 319,361 g) i 500 ml bezwodnego eteru etylowego. Do otrzymanego roztworu dodaje się zawiesinę 10 g CeCl3 w 50 ml bezwodnego eteru etylowego. Miesza się zawiesinę przez 30 min. w temperaturze 20°C, a potem schładza do temperatury -60°C. Następnie dodaje się 20 ml roztworu (3M) MeMgBr w eterze etylowym. Pozostawia się reakcję do reagowania na 1 godz. w temperaturze -60°C, a potem pozostawia do podniesienia temperatury do 0°C na 30 min. Zobojętnia się wodnym roztworem NH4Cl (10%). Ekstrahuje się dichlorometanem, przesącza, przemywa wodą fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 19,33 g oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan-eter t-butylometylowy 90/10. Otrzymano 7,21 g cis-4-hydroksy-4-metylo-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) o wzorze sumarycznym C18H25NO5 (M = 335,404 g) z wydajnością 36% oraz 2,5 g epimeru alkoholowego.
Miesza się w obojętnej atmosferze 3,17 g (9,45 mmoli) tak otrzymanego związku i 70 ml dichlorometanu. Schładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 5°C i kroplami dodaje się 2,3 ml TEA, a potem 1,28 ml chlorku metanosulfonylu. Miesza się przez 45 min. w temperaturze 5°C. Przemywa się wodnym roztworem kwasu winowego (10%), potem roztworem buforu fosforanowego o pH 7, a następnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 3,9 g oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan/octan etylu 90/10. Zebrano 2,75 g cis-4-metylo-4-[(metylosulfonylo)oksy]-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) o wzorze sumarycznym C19H27NO7S (M = 413,494 g) co odpowiada wydajności 70%.
Wytwarza się roztwór 2,54 g (6,14 mmoli) mezylanu, uprzednio otrzymanego, w 40 ml dimetyloformamidu. Następnie dodaje się w temperaturze 20°C 519 mg (7,98 mmoli) NaN3, i ogrzewa się do temperatury 50°C przez 2 godz. Po schłodzeniu wlewa się do 250 ml wody i ekstrahuje 250 ml dichlorometanu. Fazę organiczną przemywa się wodą. Suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 2,4 g nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan-octan etylu 95/5. Zebrano 1,66 g trans-4-azydo-4-metylo-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) o wzorze sumarycznym C18H24N4O4 (M = 360,42 g) (titrant: około 30% wag.), co odpowiada wydajności około 25%.
Rozpuszcza się 1,85 g azydku uprzednio otrzymanego (lub około 1,7 mmola) w 18 ml toluenu. Następnie w temperaturze 20°C dodaje się 1,38 ml Bu3SnH i 84 mg AIBN. Doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 75°C i utrzymuje się w tej temperaturze przez 2 godz. Toluen odparowuje się a pozostałość ponownie rozpuszcza w octanie etylu. Dodaje się nasycony roztwór wodny fluorku potasu i miesza przez 30 min. w temperaturze pokojowej. Sączy się przez klarcel, dekantuje i fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem otrzymano 3 g oleju który chromatografowano na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan-metanol 9/1. Zebrano 560 mg trans-4-amino-4-metylo-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) o wzorze sumarycznym C18H26N2O4 (M = 334,419 g). Wydajność jest więc ilościowa.
Miesza się w obojętnej atmosferze 578 mg (1,72 mmoli) aminy uprzednio otrzymanej w 30 ml dichlorometanu. Schładza się do temperatury 5°C i kroplami dodaje się 290 μl TEA, a potem 240 μl chlorku benzoilu. Kontynuuje się mieszanie w temperaturze 50°C, przez 30 min. Rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodnym roztworem (10%) kwasu winowego, nasyconym wodnym roztwo18
PL 220 725 B1 rem węglanu sodu, a potem wodą; fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 950 mg oleju, który oczyszczano przez chromatografię wymywając mieszaniną dichlorometan-octan etylu 90/10. Zebrano 732 mg trans-4-(benzoiloamino)-4-metylo-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) o wzorze sumarycznym C25H30N2O5 (M = 438,528 g), co odpowiada wydajności 97%.
Rozpuszcza się 636 mg (1,45 mmoli) amidu uprzednio otrzymanego w 1,9 ml octanu etylu, schładza do temperatury 0-5°C w łaźni lodowej, a potem dodaje 3,2 ml roztworu chlorowodoru (4,6 mola/l) w octanie etylu. Pozostawia się do podniesienia temperatury do 20°C, a potem po 1 godz. rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Następnie krystalizuje się chlorowodorek w eterze etylowym. Pozyskano 570 mg chlorowodorku trans-4-(benzoiloamino)-4-metylo-2-pirolidynokarboksylanu fenylometylu o wzorze sumarycznym C20H22N2O3, HCl (M = 374,87 g) w postaci białego proszku. Wydajność jest więc ilościowa.
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 100 mg (0,267 mmoli) uprzednio otrzymanego chlorowodorku w 1,5 ml dichlorometanu. Schładza się do temperatury 0-5°C, a potem dodaje się 90 μl TEA. Miesza się przez 15 min. w temperaturze 5°C, a potem dodaje 20 μl difosgenu. Mieszanie kontynuuje się przez 30 min. w temperaturze 5°C. Następnie działa się wodnym roztworem kwasu winowego (10%), ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 130 mg oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan-octan etylu 9/1. Zebrano 72 mg trans-4-(benzoiloamino)-1-(chlorokarbonylo)-4-metylo-2-pirolidynokarboksylanu fenylometylu o wzorze sumarycznym C21H21N2O4CI (M = 400,865 g) co odpowiada wydajności 67%.
Rozpuszcza się 373 mg (0,930 mmoli) tak otrzymanego związku w 9 ml tetrahydrofuranu. Następnie roztwór schładza się aż do temperatury -70°C i w ciągu 5 min. dodaje się 1 ml roztworu bis(trimetylosililo)amidku litu (1M) w tetrahydrofuranie. Pozostawia się mieszaninę reakcyjną do ogrzania do temperatury 0°C na 45 min., a potem dodaje się 69 μl kwasu octowego. Następnie rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem roztworem buforu fosforanowego o pH =7,0 i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem, i tak otrzymano 330 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan/octan etylu 98/2 zawierającą 0,1% obj. TEA. Zebrano 123 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C21H20N2O4 (M = 364,404 g) co odpowiada wydajności 36%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,76 (s): CH3; 2,11 (dd) i 2,73 (ddd): N-CH-CH··; 2,93 (dt) i 3,00 (d): N-CH2; 3,96 (ddd): N-CH-CH2; 5,21: CO2CH2C6H5; 7,36 (m): CH2C6H5; 7,43 (t) i 7,57 (tt) i 7,72 (d): COC6H5.
IR (CHCią): 1776, 1745, 1682; 1601,1580, 1498 cm-1.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [2M+Na]+=751; [2M+H]+=729; [M+Na]+=387; {M+H]+=365.
Przykład 10: sól 1-propenylotrifenylofosfonianowa trans-2-okso-3-(sulfooksy)-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylanu fenylometylu
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 15 g (46,71 mmoli) cis-4-hydroksy-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) (produkt handlowy) o wzorze sumarycznym C17H23NO5 (M = 321,377 g) w 225 ml bezwodnego dichlorometanu. Całość dodaje się do roztworu 5,42 ml 2,6-lutydyny. Schładza się do temperatury -70°C, a potem w ciągu 5 min. dodaje się 8,25 ml bezwodnika trifluorometanosulfonowego. Miesza się przez 10 min. w temperaturze -70°C, a potem w temperaturze -70°C dodaje się 4,43 g O-allilo-hydroksyloaminy. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 27 godz. Rozcieńcza się dichlorometanem, a potem przemywa wodnym roztworem (10%) kwasu winowego, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 23 g nieoczyszczonego oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, stosując jako eluent kolejno mieszaninę dichlorometan/octan etylu 95/5, 90/10, a potem 80/20. Pozyskano 7,18 g trans-4-[(2-propenyloksy)amino]-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) o wzorze sumarycznym C20H28N2O5 (M = 376,456 g) co odpowiada wydajności 40%.
Rozpuszcza się 3,25 g (8,63 mmoli) tak otrzymanego związku w 3,5 ml octanu etylu. Schładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 0-5°C, a potem dodaje się 19 ml roztworu 4,6 mol/l chlorowodoru w octanie etylu. Pozostawia się do reagowania z mieszaniem w temperaturze 0-5°C na 40 min.
PL 220 725 B1
Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a potem wielokrotnie wprowadza się do eteru dietylowego, zbierając ciekły supernatant. Otrzymano 2,54 g chlorowodorku w postaci białego osadu, który rozpuszczano w 55 ml dichlorometanu z mieszaniem. Dodaje się 7,3 ml sody (2N). Po dekantacji, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje dichlorometan pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 2,12 g trans-4-[(2-propenyloksy)amino]-2-pirolidynokarboksylanu fenylometylu o wzorze sumarycznym C15H20N2O3 (M = 276,337 g) w postaci oleju z wydajnością 89%.
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 4,14 g (15 mmoli) tak otrzymanego związku w 1,5 l acetonitrylu. Schładza się do temperatury 0-5°C i dodaje 1,14 ml difosgenu. Miesza się przez 15 min. utrzymując temperaturę 0-5°C, a potem dodaje się kolejno 4,6 ml TEA i 1,83 g DMAP w 80 ml acetonitrylu. Pozostawia się do podniesienia temperatury do temperatury pokojowej i pozostawia się do reagowania na 26 godz., a potem odparowuje połowę rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem. Następnie działa się wodnym roztworem (10%) kwasu winowego, a potem ekstrahuje dichlorometanem. Przemywa się fazę organiczną nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 43 g nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan/octan etylu 90/10 zawierającą 0,1% TEA. Zebrano 312 mg trans-2-okso-3-(2-propenyloksy)-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylanu fenylometylu o wzorze sumarycznym C16H18N2O4 (M = 302,33 g), co odpowiada wydajności 7%.
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 70,2 mg (0,232 mmoli) tak otrzymanego związku w 2,3 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się 26,5 gl kwasu octowego i 134 mg Pd(P(Ph)3)4. Pozostawia się do reagowania na 40 min. w temperaturze pokojowej, a potem obniża się temperaturę do -20°C i dodaje 2,96 ml roztworu kompleksu SO3-pirydyna (0,314 mola/l). Pozostawia się do reagowania na 2 godz. i 30 min., a potem dodaje się dichlorometan i odparowuje mieszaninę reakcyjną pod obniżonym ciśnieniem. Następnie pozostałość wprowadza się do 40 ml dichlorometanu i przemywa 5 ml wody. Fazę organiczną oddziela się i suszy nad siarczanem sodu, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 280 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając kolejno mieszaniną dichlorometan-aceton 80/20 zawierającą 0,1% TEA, a potem mieszaniną dichlorometan-aceton 50/50 zawierającą 0,1% TEA. Pozyskano 34,0 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C34H33N2O7SP (M = 644,689 g) w postaci żółtego oleju z wydajnością 23%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 400 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 2,00 (m) i 2,48 (m): CH2-CH-C=O 2,72 (d) i 3,12 (s): CH-CH2-N; 3,75 (m): CH2-CH-C=O2; 4,71 (s) CH-CH2-N; 5,18 [AB] CH2-C6H5; 7,35 (m): CH2-C6H5 i 2,29 (m): CH3-CH=CH; 6,62 i 7,21 CH3-CH=CH; 7,60-7,85 P(C6H5)3.
SM (elektrospray ujemny i dodatni) m/z: [Manion]-=341 [Mkation]+=303.
Przykład 11: sól 1-propenylotrifenylofosfonianowa trans-2-okso-3-(sulfooksy)-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylanu metylu
Postępowano jak w przykładzie 10, wychodząc z 207 mg cis-4-hydroksy-1 ,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-metylu, i otrzymano 12 mg żądanego produktu o wzorze C7H10N2O7S (M = 266,231 g).
SM (elektrospray ujemny i dodatni) m/z: [Manion]-=265 [Mkation]+=303.
P r z y k ł a d 12a: trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-3-karboksylan difenylometylu
Miesza się w obojętnej atmosferze 8 ml dichlorometanu i 347 mg (1 mmol) chlorowodorku cis-5-hydroksy-3-piperydynokarboksylanu difenylometylu (opisany w Acta Chem. Scand. Ser. B 35 (4) 289-294). Schładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 0°C, a potem dodaje się 346 gl TEA i 72 gl difosgenu. Pozostawia się do reagowania na 15 min. utrzymując temperaturę 0°C, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Wprowadza się do 25 ml suchego toluenu. Sączy się dla wyeliminowania chlorowodorku TEA. Dodaje się do przesączu 553 gl TEA i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 4 godz. Następnie rozcieńcza się octanem etylu i przemywa wodnym roztworem zawierającym 10% kwasu winowego, a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy fazę organiczną nad siarczanem magnezu. Następnie odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, tak pozyskano 339 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną toluen/octan etylu 70/30. Zebrano 146 mg żądanego związku (M = 337,378 g), co odpowiada wydajności 43%.
PL 220 725 B1 1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 2,15 (ddd) i 2,73 (dq): N-CH-CHO-CH-; 2,92 (tt): O3C-CH-; 3,00 (d) i 3,45 (d): N-CH-CHO; 3,48 (dd) i 4,07 (dd): N-CH2-CH-CO2; 4,79 (dt): N-CH2-CHO; 6,90 (s): CO2-CH-(C6H5)2; 7,33 (m): (C6H5)2.
IR (CHCl3): 1792, 1734; 1600, 1585, 1497 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=337, 292, 183, 167.
P r z y k ł a d 12b: kwas trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-3-karboksylowy
Miesza się 320 mg związku otrzymanego w przykładzie 12a, 17 ml acetonu i 70 mg katalizatora Pd/C (20% wag.). Miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem normalnym. Po 2 godz. 30 min., dodaje się 70 mg katalizatora i pozostawia do reagowania jeszcze na 1 godz. 30 min., a potem sączy mieszaninę reakcyjną. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, i tak otrzymano 350 mg produktu nieoczyszczonego, który krystalizuje się w pentanie. PO sączeniu pozyskano 158 mg żądanego produktu o wzorze sumarycznym C7H9NO4 (M = 171,154 g) w postaci szarej substancji stałej, co odpowiada wydajności 89%.
1
Widmo H-NMR w DMSO, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 2,10 (ddd) i 2,43 (dm): N-CH2-CHO-CH2; 2,83 (tt): O2C-CH-; 3,13 (d) i 3,27 (dm): N-CH2-CHO; 3,40 (dd) i 3,72 (d): N-CH-CH-CO^H; 4,81 (m): N-CH2-CHO; 12,54 (sl): CO2H.
IR (Nujol): 1782, 1692 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=177, 155, 127, 82, 70.
P r z y k ł a d 12c: trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-3-karboksylan (4-nitrofenylo)metylu
Miesza się w obojętnej atmosferze 30 mg (0,175 mmoli) kwasu otrzymanego w przykładzie 12b i 0,5 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się 26,8 mg alkoholu 4-nitrobenzylowego, 2,2 mg DMAP i 37 mg EDCI. Pozostawia się do reagowania z mieszaniem na 2 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie fazę organiczną rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%) i roztworem buforu fosforanowego pH 7. Po suszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano 57 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną toluen-octan etylu 85/15. Następnie produkt krystalizuje się z mieszaniny eteru etylowego i pentanu, i tak otrzymano 34 mg białych kryształów żądanego związku (M = 306,277 g), co odpowiada wydajności 63,5%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 2,14 (ddd) i 2,84 (dm): N-CH2-CHO-CH2; 2,90 (tt): O2C-CH-; 3,10 i 3,49 (dm); N-CH-CHO; 3,43 (dd) i 4,14 (dl): N-CH2-CH-CO2; 5,27 [AB]: CO2-CH2-C6H5; 7,56 i 8,24 [AA'BB']: C-C6H5-NO2.
IR (CHCl3): 1799, 1789, 1741; 1609, 1526, 1495 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=306, 170, 136, 126, 106, 82.
P r z y k ł a d 13: 6-(fenylometylo)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Etap A: Roztwór 20,71 g 3-amino-pirydyny w 200 ml chlorku metylenu dodaje się w temperaturze 0-5°C do 30,7 ml TEA. Następnie w ciągu 15 min. kroplami dodaje się 25,5 ml chlorku benzoilu i pozostawia się do powrotu do temperatury pokojowej. Po 1 godz. z mieszaniem, przemywa się wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, a potem suszy fazę organiczną nad siarczanem sodu a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 42,29 g krystalicznego żądanego produktu (M = 198,226 g).
Etap B: Do roztworu 10 g produktu otrzymanego w etapie A w 200 ml metanolu, dodaje się 4,3 ml stężonego kwasu solnego i 500 mg rodu na aluminium (5% wag). Mieszaninę umieszcza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 60-110 barów na 15 godz. Mieszaninę reakcyjną sączy się, przemywa metanolem, a potem zatęża przesącz pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano chlorowodorek żądanego produktu w mieszaninie z 10% chlorowodorku produktu wyjściowego. Produkt wprowadza się do 250 ml chlorku metylenu i dodaje 1,1 równoważnika sody (1N). Po 15 min. z mieszaniem, dekantuje się chlorek metylenu, przemywa się fazę organiczną wodą, suszy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce wymywając mieszaniną chlorku metylenu-metanolu-trietyloaminy 92/8/3. Otrzymano 7,4 g krystalicznego żądanego produktu z wydajnością 72%.
Etap C: N-(fenylometylo)-3-piperydynoamina
Rozpuszcza się 20 g produktu otrzymanego w etapie B w 600 ml 1,2-dimetoksyetanu. Do roztworu w ciągu 30 min. dodaje się 14,86 g wodorku glinowo-litowego. Ogrzewa się z mieszaniem i w atmosferze gazu obojętnego w temperaturze 75-80°C przez 16 godz., a potem schładza w temperaturze 0°C i w ciągu 45 min. dodaje się 11 ml wody, bez przekraczania 12°C. Miesza się przez
PL 220 725 B1 min., sączy i przemywa osad chlorkiem metylenu. Zatęża się przesącz pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 17,8 g żądanego produktu w postaci oleju, który destylowano pod obniżonym ciśnieniem (temperatura wrzenia: 114-121°C/0,8 mbarów). Zebrano 16 g żądanego produktu z wydajnością 86%.
Etap D: 6-(fenylometylo)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Rozpuszcza się 1,06 g produktu otrzymanego w etapie C w 28 cm3 toluenu, a potem schładza do temperatury 0°C i w atmosferze gazu obojętnego dodaje się 337 μl difosgenu. Pozostawia się do podniesienia temperatury i utrzymuje się przez 2 godz. w temperaturze 20°C. Zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce wymywając kolejno chlorkiem metylenu-acetonem 95/5, a potem 80/20, i na koniec chlorkiem metylenu-metanolem-trietyloaminą 92/8/3, i tak otrzymano 362 mg żądanego produktu C13H16N2O (M = 216,85 g) z wydajnością 30%.
CPV/Widmo masowe (EI) m/z: [M]+=216, 125, 91.
IR (CHCl3): 1718; 1498 cm-1.
P r z y k ł a d 14: 6-benzoilo-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Etap A: 3-(benzyloamino)-1 -piperydynokarboksylowy
Rozpuszcza się 5 g produktu otrzymanego w etapie B przykładu 13, w 1,25 l bezwodnego toluenu w atmosferze azotu, a potem dodaje się 3,4 ml TEA, i w temperaturze 0-5°C w ciągu 3 min. dodaje się 1,47 ml difosgenu. Po 20 min. w temperaturze 0-5°C, pozostawia się do ogrzania do temperatury 20°C, i utrzymuje się z mieszaniem przez 75 min. a potem odparowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce wymywając mieszaniną chlorek metylenuaceton 8/2. Otrzymano 3,44 g żądanego produktu (wydajność 52,6%).
Etap B: 6-benzoilo-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Wprowadza się w atmosferze azotu 48 mg wodorku sodu (50% dyspersja w oleju) i 20 ml THF. Schładza się do temperatury około 0-5°C, a potem dodaje się za jednym razem 266 mg produktu otrzymanego w etapie A. Całość pozostawia się do podniesienia temperatury do temperatury pokojowej, a potem dodaje się 60 pl kwasu octowego i 10 ml buforu fosforanowego o pH 7. Następnie dodaje się trochę octanu etylu, a potem dekantuje i ponownie ekstrahuje octanem etylu. Fazę organicznę suszy się nad siarczanem magnezu, a potem rozpuszczalniki odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt poddaje się chromatografii na krzemionce wymywając dichlorometanem zawierającym 2% acetonu. Otrzymano 143 mg żądanego produktu C13H12N2O2 (M = 228,25 g), co odpowiada wydajności 62%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,20-2,15 (m) i 2,42 (m): NCH-CH?-CH?-; 2,80 (d) - 2,93 (d); 3,11 (m); 3,28 do 3,58 (m): CH?-N; 4,54 (m): CH-N; 7,43 (m); 7,55 (m); 7,69 (m): C6H5
IR (CHCl3): 1758, 1672; 1605, 1586, 1492;
SM (EI) m/z: [M]+=230, 125, 105, 77.
P r z y k ł a d 15: kwas 7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-6-octowy
Etap A: 5-[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Umieszcza się w atmosferze azotu 843 mg litu i w temperaturze -70°C skrapla się 320 ml amoniaku. W temperaturze -70°C w ciągu 10 min. dodaje się 7,56 g (34,8 mmoli) produktu otrzymanego w przykładzie 13 w 160 ml tetrahydrofuranu. Miesza się przez 5 min., a potem oddestylowuje amoniak w strumieniu azotu ogrzewając powoli do temperatury 20°C. Do otrzymanej zawiesiny, w temperatu3 rze 20°C, powoli dodaje się 7,9 g chlorku (1,1-dimetyloetylo)dimetylosililu w 10 cm3 tetrahydrofuranu, 3 a potem utrzymuje się z mieszaniem przez 10 min. Następnie dodaje się 160 cm3 octanu etylu, a po3 tem 60 cm3 wodnego roztworu (10%) kwasu winowego. Dekantuje się, ponownie ekstrahuje octanem etylu, przemywa fazę organiczną wodą, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej poddaje się chromatografii na krzemionce (10% wody) wymywając chlorkiem metylenu, a potem mieszaniną chlorek metylenu - aceton 8/2, i tak otrzymano
3,04 g żądanego produktu (wydajność: 36,2%).
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 0,21 (s) i 0,40 (s): SiCH3; 0,97 (s): SitBu; 1,5 do 1,8 (m) i 2,07 (m): N-CH-CH?-CH?; 2,85 (d) i 3,32 (m); -CH-CH?-N: 2,93 (dt) i 3,32 (m): -CH2-CH?-N; 3,65 (m): CH-N.
IR (CHCl3): 1710; 842 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=240, 225, 183, 100, 83, 57.
Etap B: 7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-6-octan fenylometylu
Rozpuszcza się w atmosferze azotu 1,44 g (5,99 mmoli) produktu otrzymanego w etapie A w 14,4 ml tetrahydrofuranu, a potem dodaje 941 pl bromooctanu fenylometylu, a następnie kroplami dodaje się 6 ml roztworu (1M) fluorku tetra-n-butylo-amoniowego w tetrahydrofuranie. Miesza się
PL 220 725 B1 przez 10 min. w temperaturze 20°C, a potem rozcieńcza 15 ml octanu etylu i dodaje 5 ml wodnego roztworu buforu fosforanowego o pH=7. Dekantuje się, ponownie ekstrahuje octanem etylu, przemywa fazę organiczną wodą, suszy nad siarczanem sodu a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce (z 10% wody) wymywając mieszaniną chlorek metylenu - aceton 8/2. Otrzymano 140 mg żądanego produktu, co odpowiada wydajności 9%.
IR (CHCh): 1746, 1720 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=274, 183, 155, 139, 91,83.
Etap C: kwas 7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-6-octowy
Rozpuszcza się 137 mg produktu otrzymanego w etapie B w 1,5 ml octanu etylu, a potem dodaje się do roztworu 14 mg palladu na węglu (10%) i umieszcza w atmosferze wodoru. Po 15 min. ponownie dodaje się 15 mg palladu na węglu, i utrzymuje z mieszaniem przez 15 min. Katalizator odsącza się, przemywa octanem etylu, a potem acetonem i metanolem i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano łącznie 68 mg nieoczyszczonego produktu, który krystalizuje się z eteru. Tak otrzymano 58 mg żądanego produktu o wzorze sumarycznym C15H18N2O3 (M =
274,321 g), co odpowiada wydajności 63%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 400 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,48 (m), 1,63 (m), 1,73 (m) i 1,86 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,85 do 3,00 (m), 3,14 (dm) i 3,64 (m): CH?-N-CH? i CH-N; 3,78 i 4,14 [AB]: CON-CH?-CO.
SM (EI) m/z: [M]+=184, 139, 125, 111,97, 83.
P r z y k ł a d 16: 7-okso-N-fenylo-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-6-karboksamid
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 1 ml tetrahydrofuranu i 99 mg (0,41 mmoli) związku otrzymanego w etapie A przykładu 15. Dodaje się kolejno: 50 μl izocyjanianu fenylu, a potem 450 μl roztworu (1M) fluorku tetrabutyloamoniowego w THF. Pozostawia się do reagowania na 10 min., a potem rozcieńcza octanem etylu, przemywa wodą, dekantuje i suszy fazę organiczną nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 140 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan - octan etylu 90/10. Zebrano 21 mg tytułowego związku, o wzorze sumarycznym C13H15N3O (M = 245, 283 g), co odpowiada wydajności 20%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,78 (m), 2,02 (m) i 2,17 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,88 (d), 3,13 (dt) i 3,42 (m): CH-N-CH/: 4,49 (m): CH-N; 7,11 (t); 7,34 (t) i 7,54 (d): C6H5; 10,05: NH.
IR (CHCią): 3302, 3266; 1734; 1700; 1602, 1553, 1501 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=245, 153, 126, 119, 98, 92.
P r z y k ł a d 17a: 6-[1-(fenylometylo)- H-tetrazol-5-ilo]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Umieszcza się w atmosferze gazu obojętnego 480 mg (2 mmoli) związku otrzymanego w etapie A 1 przykładu 15. Następnie dodaje się roztwór 712 mg 5-fluoro-1-(fenylometylo)-1H-tetrazolu w 1,5 ml tetrahydrofuranu, a potem 2 ml roztworu 1M fluorku tetrabutyloamoniowego w THF. Całość pozostawia się do reagowania na 1 min., a następnie rozcieńcza octanem etylu, przemywa wodą, dekantuje, fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,06 g produktu oleistego, który poddaje się chromatografii na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan - octan etylu 90/10. Otrzymano 143 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C14H16N6O (M = 284,324 g) w postaci bezpostaciowego białego produktu, co odpowiada wydajności 25%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,80 (m), 2,04 (m) i 2,67 (m): N-CH-CH?-CH?; 2,83 (d), 2,85 (dm), 3,10 (dd) i 3,44 (dd): CH?-N-CH?; 3,99 (m): CH-N; 5,63 i 5,88 [AB]: C6H5-CH2; 7,18 (m) i 7,32 (m): C6H5.
P r z y k ł a d 17b: 6-(1H-tetrazol-5-ilo)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Miesza się 120 mg produktu otrzymanego w przykładzie 17a i 2,4 ml mieszaniny metanol/octa n etylu 90/10, a potem dodaje 2,4 ml THF, aż do uzyskania całkowitego rozpuszczenia. Następnie dodaje się 24 mg katalizatora - palladu na węglu (10%), i miesza się w atmosferze wodoru. Po 3 godz. reakcji, katalizator odsącza się, przemywa mieszaniną tetrahydrofuran/metanol, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Następnie produkt krystalizuje się w eterze etylowym. Tak otrzymano 72 mg tytułowego związku o wzorze sumarycznym C7H10N6O (M = 194,198 g) w postaci białego produktu krystalicznego, co odpowiada wydajności 88%.
PL 220 725 B1 1
Widmo H-NMR, w DMSO, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość:
1,63 (m), 1,89 (m) i 2,07 (m): N-CH-CH?-CH?; 3,14 do 3,20 (m) i 3,43 (m): CH?-N-CH?; 4,51 (m): CH-N.
IR (Nujol): 1744; 1594 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=194, 165, 124, 111,98, 83, 68, 56, 41.
P r z y k ł a d 18: 6-acetylo-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Rozpuszcza się w 1,4 ml THF, 140 mg (0,582 mmoli) związku otrzymanego w etapie A przykładu 15. Do otrzymanego roztworu dodaje się kolejno 55 gl bezwodnika octowego, a potem 0,58 ml 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą, dekantuje, fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 116 mg nieoczyszczonego oleju, który poddaje się chromatografii na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan - aceton 80/20. Otrzymano 18 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C8H12N2O2 (M = 168,196 g) co odpowiada wydajności 18%.
1
Widmo H-NMR w DMSO, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,65 do 2,20 (m): N-CH-CH?-CH?; 2,54 (s): CH3CO-N; 2,83 (d), 3,33 (dm), 3,10 (m) i 3,45 (dd) CH?-N-CH?;
4,55 (m): O=C-N-CH.
IR (CHCl3): 1758, 1696 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=168, 140, 126, 98, 43.
P r z y k ł a d 19a: 6-(fenylometoksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Rozpuszcza się 44,02 g (0,22 moli) 3-okso-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (C10H17NO3, M = 199,251 g) (opisany w J. Med. Chem. 1986,29, 224-229) w 440 ml etanolu. Następnie dodaje się 38,79 g chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy. Potem kroplami wprowadza się zawiesinę 54 ml pirydyny. Całość pozostawia się z mieszaniem do reagowania na 4 godz., w temperaturze około 25°C, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do mieszaniny dichlorometanu i octanu etylu, a potem sączy i przemywa dichlorometanem, a następnie mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Przesącz zatęża się do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 69,8 g żółtego klarownego oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce. Stosowanym eluentem była mieszanina cykloheksan - octan etylu 80/20. Zebrano 57,21 g 3-[(fenylometoksy)imino]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C17H24N2O3 (M = 304,39 g) w postaci bardzo bladożółtego oleju, co odpowiada wydajności 85%.
Rozpuszcza się 24,82 g (0,0815 mmoli) oksymu uprzednio otrzymanego w 163 ml etanolu ochłodzonego do temperatury -10°C, w atmosferze azotu. Dodaje się 25 ml kompleksu borowodór-pirydyna, a następnie kroplami, w ciągu 1 godz. i kwadransa, dodaje się 204 ml kwasu solnego (2N). Roztwór miesza się przez 1 godz. i kwadrans w temperaturze -5°C, a potem poddaje działaniu 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, a potem 35 g węglanu sodu, które dodaje się małymi porcjami; pH wynosi wtedy 7-8. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 39,0 g bezbarwnej oleistej cieczy, którą wprowadza się do 400 ml octanu etylu. Roztwór przemywa się wodnym roztworem kwasu solnego 0,05N, a potem fazy organiczne łączy się i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozyskano 35,5 g bezbarwnej oleistej cieczy, którą oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - octan etylu 95/5, a potem mieszaniną dichlorometan - octan etylu 80/20. Zebrano 17,89 3-[(fenylometoksy)amino]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C17H26N2O3 (M = 306,41 g) w postaci bezbarwnego oleju, co odpowiada wydajności 72%.
Rozpuszcza się 6,72 g (21,9 mmoli) piperydyny otrzymanej uprzednio w 22 ml octanu etylu ochłodzonego do temperatury -10°C. Kroplami, w ciągu 30 min. dodaje się 28 ml roztworu 4,0 mole/l bezwodnego kwasu solnego w octanie etylu. Po 1 godz. w temperaturze 0°C, dodaje się 40 ml eteru etylowego, odsącza osad dichlorowodorku i przemywa eterem etylowym. Otrzymano 3,87 g białej substancji stałej. Po krystalizacji przesączu otrzymano jeszcze 1,80 g żądanego produktu.
Otrzymany produkt wprowadza się do 60 ml sody (1N) i 120 ml octanu etylu. Po dekantacji fazę wodną nasyca się chlorkiem sodu, a potem ekstrahuje dwa razy octanem etylu. Fazy organiczne łączy się i suszy nad siarczanem magnezu, a potem zatęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 3,67 g N-(fenylometoksy)-3-piperydynoaminy o wzorze sumarycznym C12H18N2O (M = 206,29 g), co odpowiada wydajności 81%.
Rozpuszcza się 518 mg (2,5 mmoli) tak otrzymanego związku w 5 ml bezwodnego dichlorometanu, a potem dodaje się 0,5 ml TEA. Otrzymaną białawą zawiesinę schładza się do temperatury -65°C, a potem w ciągu 15 min. dodaje się 12,5 ml roztworu difosgenu (0,10 mola/l) w dichlorometa24
PL 220 725 B1 nie. Po 45 min. reakcji, bezbarwny roztwór rozcieńcza się 15 ml dichlorometanu i dodaje 15 ml wody. Mieszaninę reakcyjną dekantuje się, a potem ekstrahuje fazę wodną 20 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, a potem zatęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano bladożółty olej, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną octanu etylu 90/10, a potem mieszaniną dichlorometan - octan etylu 80/20. Zebrano 196 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C13H16N2O2 (M = 232,28 g) w postaci bezbarwnego oleju, co odpowiada wydajności 34%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość:
1.59 (m) i 1,93 do 2,18 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,73 (dt), 2,94 (dt), 3,17 (dt) i 3,40 (dd): CH2-N-CH2; 3,29 (t): N-CH; 4,89 (d): N-O-CHHC.-H:); 7,38: C6H5.
IR (CHCią): 1747; 1498 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=232,91.
P r z y k ł a d 19b: 6-(acetyloksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Rozpuszcza się 95 mg (0,41 mmoli) związku otrzymanego w przykładzie 19a w 5 ml metanolu, miesza się 8 mg palladu na węglu (10% wag.), a potem umieszcza się zawiesinę w atmosferze wodoru pod ciśnieniem normalnym na 1 godz. w temperaturze 25°C, a potem odsącza się katalizator. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano 70 mg białych kryształów. Kryształy wprowadza się do 2 ml bezwodnego dichlorometanu. Roztwór schładza się do temperatury -10°C w atmosferze azotu. Następnie dodaje się 70 μl pirydyny, a potem 40 μl bezwodnika octowego i miesza przez 20 min. Zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i tak otrzymano 75 mg białych kryształów, które oczyszczano na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan-octanu etylu 80/20. Zebrano mg żądanego związku (M = 184,20 g) w postaci białej substancji stałej, co odpowiada wydajności 65%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość:
1.60 do 2,2: N-CH-CH2-CH2; 2,24 (s): CH3; 2,95 (d) i 3,54 (dm): N-CH2-CH; 3,07 (dt) i 3,54 (ddl): N-CH2-CH2; 3,94 (tl): O=C-N-CH.
IR (CHCl3): 1789; 1764 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=184, 142, 125, 43.
P r z y k ł a d 19c: 6-(benzoiloksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Postępowano podobnie jak w przykładzie 19b wychodząc z 205 mg związku wytworzonego w przykładzie 19a i 200 mg bezwodnika benzoesowego, i otrzymano 64 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C13H14N2O3 (M = 246,27 g; wydajność 30%).
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość:
1,64 do 1,95 (m) i 2,10 do 2,35 (m): CH-CH2-CH2; 3,02 (d) i 3,65 (dm): N-CH2-CH; 3,13 (dt) i 3,55 (ddl): N-CH2-CH2; 4,09 (tl): O=C-N-CH; 7,49 (m): 7,65 (tt); 8,12 (m): C6H5.
IR (CHCl3): 1774, 1756; 1602, 1585, 1495 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=246, 105, 77.
P r z y k ł a d 19d: 6-(1-oksopropoksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Postępowano podobnie jak w przykładzie 19c, wychodząc z 163 mg związku wytworzonego w przykładzie 19a i 70 μl chlorku propionylu, i otrzymano 17 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C9H14N2O3 (M = 198,23 g), z wydajnością 12%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,25 (t): O=C-CH2-CH3; 1,65 (m), 1,78 (m) i 2,10 (m): N-CH-CH-CH··; 2,52 (m) O=C-CH;-CH< 2,94 (d) i 3,55 (dl): N-CH-CH; 3,07 (dt) i 3,48 (dd): N-CH-CH.··; 3,93 (m): NCH2-CH.
IR (CHCl3): 1792; 1763 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=198, 170, 142, 125, 97, 57.
P r z y k ł a d 19e: 6-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Postępowano podobnie jak w przykładzie 19d, wychodząc z 139 mg związku wytworzonego w przykładzie 19a i 126 mg chlorku tosylu, i otrzymano 77 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C13H16N2O4S (M = 296,35 g) z wydajności 44%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość:
1,55 i 2,99 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,45 (s): CH3; 2,89 (d), 3,00 (dt), 3,29 (dt) i 3,39 (dd): CH;-N-CH;; 4,04 (m): N-CH; 7,35 i 7,91 [AA'BB'] CH3-C6H4-SO2.
IR (CHCl3): 1775; 1599, 1495, 1383; 1193, 1180 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=296, 155, 141,125, 91.
PL 220 725 B1
P r z y k ł a d 19f: 6-[(metylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Postępowano podobnie jak w przykładzie 19e wychodząc z 211 mg związku wytworzonego w etapie 19a i 80 ąl chlorku metylu, i otrzymano 50 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym
C17H12N2O4S (M = 220,25 g) z wydajnością 25%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość:
1,56 i 2,38 (m): N-CH-CH-CH·-; 3,00 (d), 3,12 (dt) i 3,49 (m): N-(CH?)?; 3,26 (s): CH3; 4,12 (m): N-CH.
IR (CHCl3): 1775; 1381, 1187 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+= 220, 141, 125, 97, 79.
P r z y k ł a d 19g: 6-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]oksy-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Postępowano podobnie jak w przykładzie 19f wychodząc z 270 mg związku wytworzonego w przykładzie 19a i 283 mg chlorku 4-nitrobenzenosulfonylu, i otrzymano 205,5 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C12H13N3O6S (M = 327,32 g) z wydajnością 54%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość:
1,64 (dt), 1,84 (m), 1,99 (m), 2,31 (dm): NCH-CH2-CH2; 2,94 (d), 3,30 (dt), 3,04 (dt), 3,40 (ddl): N(CH?)?; 4,14: O=C-N-CH; 8,25 i 8,41 [AA'BB']: NO2C6H4SO2.
IR (CHCl3): 1776; 1610, 1590, 1538; 1393, 1191 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=327, 186, 141,125, 111.
P r z y k ł a d 20: 6-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]amino-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Rozpuszcza się 5 g (25,1 mmoli) 3-okso-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (opisany w J. Med. Chem. 1886,29, 224-229) (C10H17NO3, M = 199,251 g) w 50 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się do roztworu 4,67 tosylohydrazyny i pozostawia do reagowania na 2 godz. z mieszaniem, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano z wydajnością ilościową, 9,56 g 3-[2-[(4-metylofenylosulfonylo]hydrazono]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C17H25N3O4S (M = 367,47 g).
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 4,5 g tak otrzymanego związku (12,2 mmoli), 90 ml mieszaniny metanol - tetrahydrofuran 50/50 i kilka ziaren zieleni bromokrezolowej. Następnie dodaje się 1,62 g NaBH3CN, a potem schładza do temperatury 0-5°C, i tak by utrzymać pH mieszaniny między 3,8 a 5,4, dodaje się roztwór 0,7 mol/l gazowego chlorowodoru w metanolu. Całość pozostawia się do reagowania, z mieszaniem, na 2 i pół godz., a następnie odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem 2/3 rozpuszczalników, a potem dodaje 200 ml dichlorometanu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 4,48 g 3-[2-[(4-metylofenylo)sulfonylo]hydrazyno]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C17H27N3O4S (M = 369,486 g), co odpowiada wydajności 99%.
W atmosferze gazu obojętnego miesza się w temperaturze 0°C, 4,48 g uprzednio otrzymanego związku i 9 ml octanu etylu. Dodaje się 30 ml roztworu (4 mole/l) gazowego chlorowodoru w octanie etylu, i miesza się przez 15 min., a potem sączy i chlorowodorek przemywa się octanem etylu. Po suszeniu pod obniżonym ciśnieniem otrzymano 3,48 g dichlorowodorku 2-(3-piperydynylo)hydrazydu kwasu 4-metylobenzenosulfonowego o wzorze sumarycznym C12H19N3O2S, 2HCl (M = 342,289 g), co odpowiada wydajności 84%.
Następnie rozpuszcza się 3,48 g tak otrzymanego związku w 5 ml wody demineralizowanej. Z intensywnym mieszaniem dodaje się 10,2 ml wodnego roztworu sody (2N). Po 1-2 min. kontaktu tworzy się osad. Następnie całość miesza się przez 10 min., po czym osad odsącza się i przemywa wodą, a potem octanem etylu. Otrzymaną substancję stałą suszy się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 2,21 g 2-(3-piperydynylo)hydrazydu kwasu 4-metylobenzenosulfonowego o wzorze sumarycznym C12H19N3O2S (M = 269,328 g), co odpowiada wydajności 81%.
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 500 mg (1,85 mmoli) aminy otrzymanej uprzednio i 20 ml tetrahydrofuranu. Do otrzymanej zawiesiny w temperaturze między 0 a 5°C, dodaje się 112 ąl difosgenu, a potem 517 ąl TEA i 23 mg DMAP. Całość pozostawia się z mieszaniem do reagowania, i pozwala by temperatura wzrosła do 20°C. Następnie mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodnym roztworem (10%) kwasu winowego, a po tym wodą demineralizowaną. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 769 mg nieoczyszczonego produktu, który rozpuszcza się w 7 ml dichlorometanu i 517 ąl TEA. Całość pozostawia się do reagowania na noc z mieszaniem. Rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną piankę (395 mg) oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce,
PL 220 725 B1 wymywając mieszaniną dichlorometan - octan etylu 80/20. Zebrano 44 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C13H17N3O2S (M = 295,362 g), co odpowiada wydajności 8%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,55 do 1,80 (m) i 2,18 (m): N-CH-CH-CH·-; 2,42 (s): CH3; 2,88 (d) i 2,93 (m); N-CH-CH; 3,18 do 3,32 (m): N-CH-CH·-; 4,08 (m): N-CH-CH2; 6,98 (sl): NH.
IR (CHCl3): 3264, 1737, 1599, 1490 cm-1.
SM (elektrospray dodatni m/z: [N+Na]+=318, [M+H]+=296
P r z y k ł a d 21: 6-[(4-metylofenylo)sulfonylo]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
Rozpuszcza się w 3 ml bezwodnego dichlorometanu, 305 mg (1,52 mmoli) 3-amino-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (opisany w J. Med. Chem. 1992,35, 4334-4343) o wzorze sumarycznym C10H20N2O2 (M = 200,282 g). Następnie dodaje się 212 μl TEA, po czym schładza do temperatury 5°C i dodaje się 278 mg chlorku tosylu. Miesza się do zwiększenia temperatury do 20°C i pozostawia do reagowania na 2 godz. Następnie rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa najpierw wodnym roztworem (10%) kwasu winowego, a potem roztworem buforu fosforanowego o pH=7. Oddziela się i fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano olej, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan/octan etylu 9/1. Zebrano 440 mg 3-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]amino]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (opisany w J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343) o wzorze sumarycznym C17H26N2O4S (M = 354,472 g), co odpowiada wydajności 82%.
Schładza się do temperatury 0-5° mieszaninę 425 mg tak otrzymanego związku i 2,1 ml mieszaniny kwas trifluorooctowy - dichlorometan 50/50. Utrzymuje się z mieszaniem w temperaturze 5°C przez 30 min. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 403 mg trifluorooctanu 4-metylo-N-(3-piperydynylo)-benzenosulfonamidu o wzorze sumarycznym C14H19F3N2O4S (M = 368,377 g).
Przeprowadza się w stan zawiesiny 228 mg tak otrzymanego związku w 2 ml metanolu. Działa się nadmiarem żywicy DOWEX 21K 20-50 Mesh aktywowanej sodą. Sączy się i przemywa żywicę metanolem, a potem odparowuje przesącz pod obniżonym ciśnieniem. Zebrano 123 mg 4-metylo-N-(3-piperydynylo)benzenosulfonamidu o wzorze sumarycznym C12H18N2O2S (M = 254,353 g).
Rozpuszcza się w atmosferze gazu obojętnego 118 mg otrzymanej uprzednio aminy w 1,2 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się kolejno 98 μl TEA, a potem 28 μl difosgenu. Pozostawia się do reagowania mieszając przez 30 min. w temperaturze 0-5°C. Rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa fazę organiczną wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem wodą. Po suszeniu nad siarczanem sodu, prowadzi się sączenie i odparowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, nieoczyszczony produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan - aceton 95/5. Otrzymano 112 mg chlorku kwasu 3-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]-amino]-1-piperydynokarboksylowego o wzorze sumarycznym C13H17CIN2O3S (M = 316,308 g), co odpowiada wydajności 76%.
W obojętnej atmosferze miesza się 10 mg wodorku sodu (zawiesina 55-65% w oleju) i 2 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się 71 mg uprzednio otrzymanego produktu. Miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 min., a potem dodaje się 12 μl kwasu octowego i 2 ml roztworu buforu fosforanowego o pH=7. Miesza się jeszcze przez 5 min., a potem dodaje 5 ml octanu etylu, dekantuje i następnie ponownie ekstrahuje octanem etylu. Oddziela się a potem suszy fazę organiczną nad siarczanem magnezu, sączy i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 65 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - aceton 95/5. Zebrano 40 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C13H16N2O3S (M = 280,348 g), co odpowiada wydajności 64%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: (Obecność dwóch konformerów 90/10): 1,46 (m), 1,76 (m) i 2,08 (dm): NCH-CH-CH··; 2,44 (s) i 2,45 (s): CH3; 2,82 (d) i 2,98 (m) i 3,28 do 3,50 (m): -N-(CH2)2; 4,55 (m) i 4,65 (m): CO-N-CH; 7,33 i 7,78, 7,35 i 8,02 [AA'BB'] CH3-C6H4-SO2.
IR (CHCl3): 1758, 1598, 1995, 1367, 1169 cm-1.
SM (EI m/z: [M]+=280, 216, 155, 125, 97, 91.
P r z y k ł a d 22: 6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]okt-3-en-7-on
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 5 ml dichlorometanu i 68 mg chlorowodorku 1,2,3,6-tetrahydro-pirydyn-3-olu (M = 135,5 g) (opisany w Chem. Pharm. Bull. 30 (10) 3617-3623 (1982)). Dodaje się 33 μl difosgenu i miesza się przez 5 min. w temperaturze 0°C. Następnie, dodaje się 140 μl
PL 220 725 B1
TEA i 61 mg DMAP. Pozostawia się mieszaninę reakcyjną do reagowania w temperaturze pokojowej na 2 godz., a potem rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa wodnym roztworem (10%) kwasu winowego, a potem wodą. Dekantuje i suszy się fazę organiczną nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 5 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając dichlorometanem, a potem mieszaniną dichlorometan - octan etylu 95/5. Zebrano 3 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C6H7NO2 (M = 125 g), co odpowiada wydajności 5%.
P r z y k ł a d 23: trans-3-benzoilo-2-okso-4-oksa-1,3-diazabicyklo[3.2.1]oktano-7-karboksylan fenylometylu
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 5,50 g (13,7 mmoli) cis-4-[(metylosulfonylo)oksy]-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) (opisany w J. Org. Chem. 1991,56, 3009-3016) o wzorze sumarycznym C18H25NO7S (M = 399,466 g) i 110 ml dimetyloformamidu, dodaje się 2,58 g N-hydroksyftalimidu, a potem 1,52 g wodorowęglanu potasu. Ogrzewa się z mieszaniem do temperatury 100°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 4 godz. Schładza się do temperatury 20°C, dodaje 220 ml wody i lodu, a potem ekstrahuje eterem izopropylowym. Suszy się nad siarczanem magnezu, a potem odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan/octan etylu 90/10. Zebrano 3,06 g trans-4-[(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)oksy]-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) o wzorze sumarycznym C25H26N2O7 (M = 466,494 g), co odpowiada wydajności 47%.
Rozpuszcza się 3,24 g (6,94 mmoli) uprzednio otrzymanego ftalimidu w 33 ml dichlorometanu. Dodaje się 372 μl hydratu hydrazyny. Miesza się jeszcze przez 2 godz. 30 min. w temperaturze 20°C. Odsącza się utworzony osad, przemywa dichlorometanem, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 2,91 g nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - octan etylu 90/10, a potem 80/20 i 50/50. Pozyskano ogółem 942 mg trans-4-(aminoksy)-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) o wzorze sumarycznym C17H24N2O5 (M = 336,39 g), co odpowiada wydajności 40%.
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 853 mg tak otrzymanego związku (2,53 mmoli) i 8,5 ml bezwodnego dichlorometanu. Schładza się do temperatury 0-5°C, a potem dodaje się 706 μl TEA i 588 μl chlorku benzoilu. Miesza się przez 10 min. w temperaturze 0-5°C, a potem pozostawia do ogrzania do temperatury 20°C i pozostawia jeszcze do reagowania na 30 min. Fazę organiczną przemywa się wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem wodą. Dekantuje i suszy się fazę organiczną nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,38 g produktu, który miesza się z 25 ml dichlorometanu. Schładza się do temperatury 10-15°C i dodaje 123 μl hydratu hydrazyny. Pozostawia się, z mieszaniem, do reagowania w temperaturze 20°C na 2 godz. i 30 min. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,13 g nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - octan etylu 80/20. Zebrano 948 mg trans-4-[(benzoiloamino)oksy]-1,2-pirolidynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(fenylometylu) o wzorze sumarycznym C24H28N2O6 (M = 440,50 g). Całkowita wydajność wynosi 85%.
Rozpuszcza się z mieszaniem 948 mg uprzednio otrzymanego związku w 2 ml octanu etylu. Schładza się do temperatury 0-5°C, a potem dodaje się za jednym razem 4,7 ml roztworu około 4,6M gazowego chlorowodoru w octanie etylu. Po 1 godz. rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem i produkt trzykrotnie wprowadza się do eteru etylowego. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 842 mg chlorowodorku trans-4-[(benzoiloamino)oksy]-2-pirolidynokarboksylanu fenylometylu, w postaci kruchej białej pianki o wzorze C19H20N2O4, HCl (M =
376,84 g). Wydajność jest ilościowa.
Rozpuszcza się 47 mg (0,125 mmoli) uprzednio otrzymanego chlorowodorku w atmosferze gazu obojętnego w 0,5 ml dichlorometanu. Dodaje się 25,2 μl pirydyny, a potem schładza się do temperatury 0-5°C i dodaje 9,5 μl difosgenu. Pozostawia się do podniesienia temperatury do 20°C, rozcieńcza dichlorometanem, przemywa mieszaninę reakcyjną wodnym roztworem (10%) kwasu winowego, a potem wodą. Dekantuje się fazę organiczną i suszy nad siarczanem sodu. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 43,8 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan - octan etylu
PL 220 725 B1
90/10. Zebrano 34,9 mg trans-4-[(benzoiloamino)oksy]-1-(chlorokarbonylo)-2-pirolidynokarboksylanu fenylometylu o wzorze sumarycznym C20H19CIN2O5 (M = 402,83 g), co odpowiada wydajności 69%.
Rozpuszcza się 13 mg (0,032 mmoli) uprzednio otrzymanego związku w 4 ml toluenu. Dodaje się 9 gl TEA i 7,8 mg DMAP. Ogrzewa się przez noc w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a potem pozostałość oczyszczano przez chromatografię wymywając dichlorometanem. Pozyskano 4,3 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C20H18N2O5 (M = 336,37 g), co odpowiada wydajności 40%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,97 (ddd) i 2,85 (ddd): N-O-CH-CH2-CH; 3,80 (dd) i 4,14 (dd): N-O-CH-CH2-N; 4,75 (dd): N-CH-CH2; 4,93 (t): N-O-CH-CH2; 5,04 i 5,31 [AB]: O-CH-C.^H:,; 7,77 i 7,25 do 7,50 (m) CH2-C6H5 i OC-C6H5.
IR (CHCl3): 1735; 1612, 1575, 1496 cm-1.
P r z y k ł a d 24: 3-benzoilo-1,3-diazabicyklo[2.2.2]oktano-2-on
W atmosferze azotu rozpuszcza się 2,4 g (10 mmoli) chlorowodorku N-(4-piperydynylo)benzamidu (opisany w J. Med. Chem. EN. 17 (1974), 736-739) o wzorze sumarycznym C12H16N2O w 30 ml dichlorometanu. Schładza się do temperatury 0°C, dodaje się z mieszaniem 2,8 ml TEA i 0,66 ml difosgenu. Po kilku minutach rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a następnie wodą. Dekantuje się fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszcza się na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan - octan etylu 90/10. Otrzymano 1,62 g chlorku kwasu 4-(benzoiloamino)-1-piperydynokarboksylowego o wzorze sumarycznym C13H15CIN2O5 (M = 266,5 g), co odpowiada wydajności 61%.
W atmosferze azotu rozpuszcza się 1,21 g (48 mmoli) uprzednio otrzymanego związku w 37 ml tetrahydrofuranu. Schładza się roztwór do temperatury -78°C, a potem kroplami dodaje się 5 ml roztworu bis(trimetylosililo)amidku litu (1M) w tetrahydrofuranie. Utrzymuje się temperaturę -78°C przez 15 min., a potem mieszaninę pozostawia do podniesienia temperatury do temperatury pokojowej i pozostawia do reagowania jeszcze na 1 godz. Schładza się roztwór do temperatury 0°C i dodaje się 720 gl kwasu octowego. Tworzy się osad. Rozcieńcza się go octanem etylu, a potem przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%) i roztworem buforu fosforanowego o pH=7,0. Dekantuje się fazę organiczną i suszy nad siarczanem magnezu. Sączy się a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan - octanu etylu 90/10. Otrzymano 0,214 g żądanego związku o wzorze C18H14N2O2 (M = 230 g) wykrystalizowanego z eteru etylowego, co odpowiada wydajności 20%.
1
Widmo H-NMR w DMSO, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,71 do 2,02 (m): (CH-).- CHN; 3,14 (t): N-CCHh; 4,84 (m): (CH3)2-CHN; 7,39 do 7,65 (m): C6H5.
IR (CHCl3): 1735, 1682; 1618, 1602, 1582; 1488 cm-1.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [2M+Na]+=483; [M+Na+CH3CN]+=294; [M+Na]+=253.
P r z y k ł a d 25: trans-8-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan difenylometylu
Miesza się w obojętnej atmosferze 15 ml dichlorometanu i 197 mg (0,633 mmoli) trans-5-hydroksy-2-piperydynokarboksylanu difenylometylu (opisany w Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658) o wzorze sumarycznym C19H21NO3. Schładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 0°C, a potem dodaje się kolejno 42 gl difosgenu, 177 gl TEA, i 77 mg DMAP. Pozostawia się w temperaturze pokojowej do reagowania na 4 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Łączy się fazy organiczne i suszy je nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, tak otrzymano 195 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając dichlorometanem zawierającym 0,1% wody. Zebrano olej, który krystalizuje w mieszaninie pentan/eter etylowy. Pozyskano 108 mg żądanego związku w postaci białych kryształów odpowiadającego wzorowi sumarycznemu C20H19NO4 (M = 337,338 g), co odpowiada wydajności 51%.
1
Widmo H-NMR w CDCI3, 400 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,86 (m) i 2,03 (m): N-CH-CH-CH-CO; 2,27 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 3,07 (d) i 3,29 (m): N-CH2-CHO; 4,31 (dd): N-CH-CH2; 4,73 (m): N-CH2-CHO; 6,93 (s): CO3-CH-(C6H5)2; 7,27 do 7,41 (m): CH(C6H5)2.
IR (CHCl3): 1788, 1736; 1496 cm-1.
SM (SIMS) m/z: [M+Na]+=360, [M+li]+=344; [M]+=337, 167.
PL 220 725 B1
Prz y k ła d 26a: trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan (4-nitrofenylo)metylu
Miesza się w obojętnej atmosferze 66 ml dichlorometanu i 1 g (3,56 mmoli) trans-5-hydroksy-2-piperydynokarboksylanu (4-nitrofenylo)metylu o wzorze sumarycznym C13H16N2O5 (M = 280,282 g). Schładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 0°C i dodaje się 0,24 ml difosgenu. Pozostawia się do reagowania z mieszaniem na 10 min. w temperaturze 0°C, a potem pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 66 ml toluenu i dodaje się 0,99 ml TEA. Kolbę zanurza się w łaźni olejowej o temperaturze 110°C i utrzymuje się tam przez 15 min., a potem pozostawia do powrotu do temperatury pokojowej. Przemywa się wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 0,885 g nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną toluen - octan etylu 85/15. Zebrano 0,184 g żądanego związku o wzorze sumarycznym C14H14N2O6 (M = 306,276 g) w postaci żółtego oleju, co odpowiada wydajności 17%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 400 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,92 (m) i 2,07 (m): N-CH-CH^-CH-CO; 2,22 (m) i 2,30 (m): N-CH-C^-CH3-CO; 3,17 (d) i 3,35 (dm): N-CH^-CHO; 4,28 (dd): N-CH-CH3; 4,79 (m): N-CH2-CHO; 5,33 [AB]: CO2-CH2-C6H4NO2; 7,56 i 8,25 [AA'BB']: CH2-C6H4-NO2.
IR (CHCl3): 1791, 1745; 1609, 1526, 1495 cm-1;
SM (EI) m/z: [M]+=306, 262, 136, 126, 82, 55.
P r z y k ł a d 26b: kwas trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowy
Miesza się 140 mg (0,457 mmoli) estru otrzymanego w przykładzie 26a, 7 ml acetonu i 28 mg katalizatora Pd/C (20% wag). Następnie całość pozostawia się do reagowania mieszając przez 25 min. w atmosferze wodoru pod ciśnieniem normalnym. Katalizator odsącza się, a potem odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 137 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C7H9NO4 (M = 171,152 g) w postaci oleju w mieszaninie z jednym molem p-toluidyny, co odpowiada wydajności 97%.
1
Widmo H-NMR w DMSO, 400 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość:
1,84 (m) i 1,95 do 2,05 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 3,13 (d) i 3,24 (dd): N-CH2-CHO; 4,02 (dd): N-CH-CH2; 4,81 (dm): N-CH2-CHO.
P r z y k ł a d 26c: trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan metylu
Rozpuszcza się 17,25 mg (0,1 mmoli) kwasu otrzymanego w przykładzie 26b w 3 ml dichlorometanu. Mieszaninę poddaje się działaniu nadmiaru diazometanu w roztworze w dichlorometanie, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 30 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną toluen octan etylu 90/10. Zebrano 6,7 mg żądanego związku (M = 485,187 g), co odpowiada wydajności 36%.
P rz yk ł a d 27: cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan (4-nitrofenylo)metylu
W atmosferze azotu wprowadza się 0,802 g (2,034 mmoli) trifluorooctanu cis-5-hydroksy-2-piperydyno-karboksylanu (4-nitrofenylo)metylu (opisany w Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658) o wzorze sumarycznym C13H16N2O5, CF3CO2H (M = 394,303 g) w 40 ml dichlorometanu i schładza do temperatury 0°C. Dodaje się 0,135 ml difosgenu. Miesza się przez 15 min. w temperaturze 0°C, pozostawia do podniesienia temperatury do temperatury pokojowej i kontynuuje mieszanie przez 35 min. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Produkt rozpuszcza się w 40 ml toluenu i 1,1 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze 100°C przez 35 min., a potem pozostawia do schłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę przemywa się wodą, a potem roztworem buforu fosforanowego o pH=7. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 0,56 g nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - aceton 95/5. Zebrano 110 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C14H14N2O6 (M = 306,275 g) w postaci oleju, co odpowiada wydajności 17%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,80 do 1,94 i 2,10 do 2,45: N-CH-CH2-CH2-CO; 3,07 (d), 3,04 (dm) i 3,86 (dd): CH-N-CH2; 4,80 (t): O=C-O-CH; 5,28 i 5,43 [AB]: O=C-O-C^-C6H5; 7,61 i 8,24 [AA'BB'] C6H4NO2.
IR (CHCl3): 1801, 1794, 1745, 1704; 1609, 1525, 1498 cm-1.
PL 220 725 B1
SM (EI) m/z: [M]+=306, 262, 136, 126, 83, 55.
P r z y k ł a d 28a: sól 1-propenylotrifenylofosfoniowa trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylanu fenylometylu
Etap A: cis-5-hydroksy-1-(trifluoroacetylo-2-piperydynokarboksylan fenylometylu
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 6,19 g (22,77 mmoli) chlorowodorku 5-hydroksy-2-piperydynokarboksylanu fenylometylu o wzorze sumarycznym C13H18CINO3 (M = 271,746 g) (opisany w Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658) w 80 ml bezwodnego dichlorometanu. Otrzymaną mieszaninę schładza się do temperatury 5°C i dodaje się 9,5 ml TEA, a potem kroplami 6,46 ml bezwodnika trifluorooctowego. Całość pozostawia się do reagowania z mieszaniem w temperaturze 5°C na 1 godz., a potem rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa kolejno roztworem kwasu winowego (10%), wodnym roztworem buforu fosforanowego o pH=7 i wodnym roztworem chlorku sodu. Dekantuje się fazę organiczną i suszy nad siarczanem magnezu, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 10 g czerwonego oleju, który rozpuszcza się w 100 ml metanolu, schładza się do temperatury 10°C i powoli, w temperaturze maks. 20°C, dodaje się 6,8 g (78 mmoli) wodorowęglanu sodu w roztworze 100 ml wody. Całość pozostawia się do reagowania z mieszaniem w temperaturze 20°C na 30 min. Ekstrahuje się dichlorometanem, dekantuje fazę organiczną, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, i tak zebrano 7,6 g pomarańczowego oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - octan etylu 95/5. Pozyskano 6 g żądanego związku o wzorze sumarycznym C15H16F3NO4 (M = 331,294 g), co odpowiada wydajności 68%.
Etap B: trans-5-[(2-propenyloksy)amino]-1-(trifluoroacetylo)-2-piperydynokarboksylan fenylometylu
Wprowadza się 1,74 g (5,26 mmoli) uprzednio otrzymanego alkoholu do 29 ml acetonitrylu. Schładza się do temperatury -40°C i w tej temperaturze dodaje się 0,61 ml 2,6-lutydyny (C5H3N(CH3)2), a potem 0,91 ml bezwodnika trifluorometanosulfonowego. Całość pozostawia się do reagowania z mieszaniem na 30 min., w temperaturze -40°C. Następnie, wciąż w temperaturze -40°C, w ciągu 1 min., dodaje się 0,7 ml (10,52 mmoli) O-allilo-hydroksyloaminy. Całość pozostawia się do podniesienia temperatury do 0°C, a potem dodaje się 0,61 ml 2,6-lutydyny i pozostawia do reagowania na noc (15 godz.), w temperaturze około 5°C, a potem jeszcze na 2 godz. w temperaturze 20°C. Następnie, całość rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a potem wodnym roztworem kwasu winowego (10%) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną dekantuje się, suszy nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 2,1 g żółtego oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną toluen/octan etylu 90/10. Zebrano 1,23 g żądanego związku o wzorze sumarycznym C18H21F3N2O4 (M = 386,374 g), co odpowiada wydajności 61%.
Etap C: trans-5-[(2-propenoloksy)amino]-2-piperydynokarboksylan fenylometylu
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 1,41 g (3,65 mmoli) uprzednio otrzymanego związku w 25 bezwodnego metanolu. Całość schładza się do temperatury 0-5°C, a potem trzykrotnie, w odstępach 45 min. dodaje się 145 mg NaBH4. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH=2 wodnym roztworem kwasu solnego (1N) uprzednio schłodzonego do temperatury 5°C. Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Fazę wodną schładza się do temperatury 5°C, dodaje się 100 ml octanu etylu i działa nasyconym roztworem węglanu sodu do uzyskania pH 8,5-9. Następnie aminę ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a potem suszy nad siarczanem magnezu i zatęża przez odparowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 0,628 g żądanego produktu o wzorze sumarycznym C16H 22N2O3 (M = 290,364 g), co odpowiada to wydajności 59%.
Etap D: trans-7-okso-6-(2-propenyloksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 103 mg (0,35 mmoli) otrzymanej uprzednio aminy w 35 ml bezwodnego dichlorometanu. Roztwór schładza się do temperatury 0-5°C, i w tej temperaturze kroplami dodaje się 0,1 ml TEA, a potem 21 μl difosgenu. Całość pozostawia się mieszając do reagowania na 15 min., w temperaturze 0-5°C, a potem pozostawia do zwiększenia temperatury do 20°C i dodaje 42 mg DMAP. Kontynuuje się mieszanie w temperaturze 20°C przez około 5 godz. Całość rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża przez odparowanie rozpuszcza lnika pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 70 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano
PL 220 725 B1 przez chromatografię na 5 g krzemionki, wymywając mieszaniną dichlorometan - metanol 98/2. Zebrano 48 mg żądanego produktu o wzorze C17H20N2O4 (M = 316,36 g), co odpowiada wydajności 43%.
IR (CHCl3): 1750; 1642; 1600, 1496 cm-1.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [M+Na+CH3CN]+=380; [M+Na]+=339; [M=H]+=317.
Etap E: sól 1-propenylotrifenylofosfoniowa trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylanu fenylometylu
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 202 mg (0,638 mmoli) związku otrzymanego w etapie D w 5,5 ml bezwodnego dichlorometanu. Do otrzymanego roztworu dodaje się w temperaturze 20°C, 73 pl kwasu octowego, a potem 369 mg Pd(P(C6H5)3)4. Po 30 min. mieszania w temperaturze pokojowej, działa się N-hydroksy-mocznikiem utworzonym z 5,5 ml pirydyny i 358 mg kompleksu SO3-pirydyna. Całość pozostawia się do reagowania z mieszaniem na 18 godz., w temperaturze 20°C, a potem zatęża mieszaninę reakcyjną przez odparowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do 50 ml dichlorometanu i przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje dichlorometan pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 650 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - aceton 60/40 zawierającą 0,1% obj. TEA. Zebrano 280 mg soli fosfoniowej żądanego związku o wzorze sumarycznym C35H35N2O7PS (M = 646,705 g), co odpowiada wydajności 68%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 2,05 (m), 2,22 (dm) i 2,33 (m): N-CH-CH-CH-; 2,95 (d) i 3,30 (dt); O=C-N-CH2; 4,10 (m) i 4,32 (m): O=C-N-CH i O=C-N-CH2-CH; 5,12 (s): COO-CH^Hs; 7,36: C6H5 i 2,30 (m): CH3-CH=CH; 6,65 i 7,20 CH3-CH=CH; 7,65-7,85 P (C6H5)3.
IR (CHCl3): 1746; 1638, 1605, 1587, 1495 cm-1.
SM (elektrospray ujemny i dodatni) m/z: [Manion]-=355; [Mkation]+=303.
P r z y k ł a d 28b: sól sodowa trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylanu fenylometylu
Rozpuszcza się 236 mg (0,364 mmoli) soli fosfoniowej otrzymanej w etapie E przykładu 28a w 0,8 ml tetrahydrofuranu i 4 kroplach wody. Otrzymany roztwór przepuszcza się przez kolumnę z żywicą DOWEX w postaci Na+, wymywając wodą. Po liofilizacji otrzymano 127 mg żądanej soli sodu, o wzorze sumarycznym C14H15N2O7SNa (M = 378,339 g), co odpowiada wydajności 92%.
1
Widmo H-NMR w DMSO, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,65 do 2,02: N-CH-CH2-CH2; 2,91 (d) i 3,04 (dt): O=C-N-CI±; 4,00 do 4,05: O=C-N-CH i O=C-N-CH2-CH; 5,20 [AB]: COO-CH2-C6H5; 7,39 (m): C6H5.
IR (Nujol): 1744; 1495 cm-1.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]+=355.
Prz yk ł a d 28c: trans-7-okso-6-[(fenylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu
Rozpuszcza się 48 mg (0,152 mmoli) pochodnej otrzymanej w etapie D przykładu 28a w 1,2 ml dichlorometanu. Do tego, w temperaturze 20°C, dodaje się 26 pl kwasu octowego, a potem 88 mg Pd(PPh3)4 i pozostawia się do reagowania na 2 godz. w temperaturze 20°C, z mieszaniem. Mieszaninę rozcieńcza się toluenem i odparowuje rozpuszczalniki pod obniżonym ciśnieniem. Do otrzymanego nieoczyszczonego produktu dodaje się 1,5 ml dichlorometanu, 25 pl pirydyny i 24 pl chlorku benzenosulfonylu. Całość pozostawia się do reagowania w temperaturze 20°C z mieszaniem na 1 godz., a potem dodaje się 12,5 pl pirydyny i 10 pl chlorku benzenosulfonylu. Mieszaninę miesza się przez 15 min. w temperaturze 20°C i rozcieńcza dichlorometanem. Następnie przemywa się kolejno wodnym roztworem kwasu winowego (10%), roztworem buforu fosforanowego o pH=7 i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę wodną suszy się nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 180 mg żółtego oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - eter metylowo-t-butylowy 95/5. Zebrano 20 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C20H20N2O6S (M = 416,456 g), co odpowiada wydajności 31%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,83 (m) i 2,00 do 2,25 (m): N-CH-CH-CH··; 3,02 (d) i 3,16 (dm): O=C-N-CH2; 4,04 (m) i 4,11 (dd): O=C-N-CH i O=C-N-CH2-CH; 5,21 (s): COO-CH2-C6H5; 7,34 (m): C6H5; 7,56 (m), 7,70 (m) i 8,03 (m): O2S-C6H5.
IR (CHCl3): 1780, 1738; 1600, 1585, 1498; 1386, 1193 cm-1.
PL 220 725 B1
SM (elektrospray dodatni) m/z: [2M+Na]+=855; [M+Na+CH3CH]+=480; [M+Na]+=439; [MH]+=417.
P r z y k ł a d 28d: trans-7-okso-6-[(2-tienylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu
Wychodząc ze 100 mg (0,316 mmoli) związku otrzymanego w etapie D przykładu 28a, postępowano podobnie do tego co opisano, z tym, że w miejsce chlorku benzenosulfonylu stosuje się chlorek 2-tienylosulfonylu, i zebrano 8 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C18H18N2O6S2 (M = 422,481 g), co odpowiada wydajności 30%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość:
1,84 (m) i 2,10 do 2,25: N-CH-CH?-CH?; 3,02 (d) i 3,24 (dt): O=C-N-CH?; 4,06 (m): O=C-N-CH?-CH; 4,14 (dd): O=C-N-CH; 5,22 (s): COO-CH-C.^H:,; 7,17 (dd): SO3-C-S-CH=CH; 7,35 (sl): C6H5; 7,80 (dd): SO3-C=CH; 7,87 (m): SO3-C-S-CH.
IR (CHCl3): 1780, 1739; 1600, 1503, 1495 cm-1.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [M+Na+CH3CN]+=867; [2M+Na]+=445; 339, 298, 91.
P r z y k ł a d 28e: trans-6-(2-hydroksy-2-oksoetoksy)-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu
Etap A: trans-7-okso-6-[2-okso-2-(2-propenyloksy)etoksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karbosylan fenylometylu
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 48 mg (0,15 mmoli) związku otrzymanego w etapie D przykładu 28a w 1,5 ml bezwodnego dichlorometanu. Dodaje się w temperaturze 20°C 18 μl kwasu octowego, a potem 88 mg Pd(P(C6H5)3)4 i pozostawia z mieszaniem na 1 godz., w temperaturze 20°C. Całość sączy się na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - eter t-butylowo-metylowy 7/3. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, i tak otrzymano 70 mg hydroksymocznika, który wprowadza się do 2 ml dichlorometanu, a potem dodaje się 85 μl TEA i 64 μl bromo-octanu allilu. Miesza się w temperaturze 20°C przez 3 godz. i pół. Przemywa się kolejno wodnym roztworem kwasu winowego (10%), wodnego roztworu buforu fosforanowego o pH=7, i wodą. Fazę organiczną suszy się a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 60 mg nieoczyszczonego produktu, który poddaje się chromatografii na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - eter t-butylowo-metylowy 90/10 zawierającą 0,1% TEA. Zebrano 22 mg związku o wzorze sumarycznym C19H22N2O6 (M = 374,396 g), co odpowiada wydajności 39%.
Etap B: trans-6-(2-hydroksy-2-oksoetoksy)-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 22 mg (0,0587 mmoli) uprzednio otrzymanego związku w 1 ml bezwodnego dichlorometanu. Dodaje się w temperaturze 20°C 10 μl kwasu octowego i 34 mg Pd(P(C6H5)3)4 i pozostawia do reagowania z mieszaniem w 20°C na 30 min. Zatęża się mieszaninę reakcyjną i wprowadza do toluenu dla wyeliminowania kwasu octowego. Otrzymano 49 mg nieoczyszczonego produktu, do którego dodaje się 2 ml buforu fosforanowego o pH 7, a potem przemywa 2 razy 1 ml dichlorometanu. Odparowuje się rozpuszczalnik i tak otrzymano 46 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając najpierw mieszaniną dichlorometan - eter t-butylowo-metylowy 90/10, a potem mieszaniną dichlorometan - etanol 60/40. Otrzymano 4,5 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C37H37N2O6P (M = 636,691 g), co odpowiada wydajności 12%.
P r z y k ł a d 29a: trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan (4-nitrofenylo)metylu
Etap A: cis-5-(metylosulfonylo)oksy-1,2-piperydynodikarboksylan 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-[(4-nitrofenylo)metylu]
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się w 112 ml dichlorometanu, 11,25 g (29,5 mmoli) cis-5-hydroksy-1,2-piperydynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-[(4-nitrofenylo)metylu] (opisany w Rec. Trav. Chim. (1959), 78 648-658) o wzorze sumarycznym C18H24N2O7 (M = 380,398 g). Schładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 0-5°C, a następnie wprowadza się kolejno 5 ml TEA i 2,44 ml chlorku metanosulfonylu. Całość pozostawia się do podniesienia temperatury do 20°C z mieszaniem i pozostawia do reagowania na 1 godz. Następnie rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa dwiema porcjami wody, suszy nad siarczanem sodu, i odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 16 g nieoczyszczonego oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając dichlorometanem zawierającym 2% octanu etylu. Zebrano 9,14 g żądanego produktu o wzorze sumarycznym C19H26N2O9S (M = 458,491 g), co odpowiada wydajności 67%.
PL 220 725 B1
Etap B: trans-5-azydo-1,2-piperydynodikarboksylan 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-[(4-nitrofenylo)metylu]
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 11,1 g (24,2 mmoli) uprzednio otrzymanego mezylanu w 111 ml dimetyloformamidu. Następnie, dodaje się 1,73 g azotku sodu NaN3. Mieszając ogrzewa się do temperatury 80°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 18 godz. Całość pozostawia się do powrotu temperatury do 20°C, odparowuje dimetyloformamid pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania małej objętości, a potem rozcieńcza się octanem etylu i przemywa roztworem sody (2N), a potem wodą, po czym suszy nad siarczanem magnezu, i odparowuje rozpuszczalniki pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany nieoczyszczony olej oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając dichlorometanem zawierającym 2% octanu etylu. Otrzymano 7,34 g żądanego związku o wzorze sumarycznym C18H23N5O6 (M = 405,413 g) w postaci żółtego oleju, który krystalizuje, co odpowiada wydajności 75%.
Etap C: trans-5-amino-1,2-piperydynodikarboksylan 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-[(4-nitrofenylo)metylu]
Wprowadza się 7,34 g (18,1 mmoli) azydku uprzednio otrzymanego do 150 ml tetrahydrofuranu i 30 ml wody. Dodaje się 7,2 g trifenylofosfiny, a potem pozostawia się do reagowania z mieszaniem w temperaturze 20°C na noc. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem i wykonuje się dwie ekstrakcje octanem etylu. Otrzymano suchy ekstrakt, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając dichlorometanem zawierającym 5% metanolu. Zebrano 5,62 g żądanego związku o wzorze sumarycznym C18H25N3O6 (M = 379,416 g), co odpowiada wydajności 82%.
Etap D: trans-5-(benzoiloamino)-1,2-piperydynodikarboksylan 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-[(4-nitrofenylo)metylu]
Rozpuszcza się 700 mg (1,84 mmoli) otrzymanej uprzednio aminy w 8 ml dichlorometanu, schładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 0°C, a następnie wprowadza się 257 μl TEA, a potem 214 μl chlorku benzoilu. Całość pozostawia się do powrotu do temperatury 20°C. Po 40 min. mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, a potem wodą, suszy nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 867 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C25H29N3O7 (M = 483,525 g), co odpowiada wydajności 97%.
Etap E: chlorowodorek trans-5-(benzoiloamino)-2-piperydynokarboksylanu (4-nitrofenylo)metylu
Miesza się 861 mg (8 mmoli) amidu uprzednio otrzymanego, 9 ml metanolu i 2,3 ml roztworu gazowego chlorowodoru (8 mola/l) w metanolu. Całość pozostawia się do powrotu do temperatury 20°C i pozostawia do reagowania na 3 godz. Następnie dodaje się 1,15 ml roztworu chlorowodoru w metanolu. Miesza się przez 20 min. w temperaturze 20°C, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Wykonuje się jeszcze dwie ekstrakcje dichlorometanem, a potem dwie ekstrakcje eterem etylowym. Produkt krystalizuje się w eterze etylowym. Otrzymano 715 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C20H22CIN3O5 (M = 419,967 g), co odpowiada wydajności 96%.
Etap F: trans-5-(benzoiloamino)-1-(chlorokarbonylo)-2-piperydynokarboksylan (4-nitrofenylo)metylu
Miesza się 1,08 g (2,58 mmoli) chlorowodorku otrzymanego uprzednio i 11 ml dichlorometanu. Schładza się otrzymaną zawiesinę do temperatury 0-5°C i dodaje się 791 μl TEA, a potem do otrzymanego roztworu dodaje się 161 μl difosgenu. Miesza się przez 5 min. w temperaturze 0-5°C, a potem mieszaninę reakcyjną pozostawia do powrotu do temperatury do 20°C i pozostawia z mieszaniem jeszcze na 30 min. Następnie rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem wodą. Suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Nieoczyszczony produkt oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając dichlorometanem zawierającym 5% acetonu. Zebrano 969 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C21H20CIN3O6 (M = 445,862 g), co odpowiada wydajności 84%.
Etap G: trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan (4-nitrofenylo)metylu
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 928 mg (2,08 mmoli) uprzednio otrzymanego zwią zku i 27 ml tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór schładza się do temperatury -78°C z mieszaniem, a potem wprowadza się 2,1 ml (1M) roztworu bis(trimetylosililo)amidku litu w tetrahydrofuranie. Całość pozostawia się z mieszaniem na 10 min. w temperaturze -78°C, a potem dodaje 130 μl kwasu octowego i miesza pozostawiając do podniesienia temperatury do 15°C. Rozcieńcza się octanem etylu, a potem przemywa kolejno wodnym roztworem (10%) kwasu winowego, roztworem buforu fosforanowego o pH=7 i wodą. Suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje się pod obni34
PL 220 725 B1 żonym ciśnieniem. Otrzymano 1,6 g suchego ekstraktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan - aceton 98/2. Następnie produkt krystalizuje się w eterze etylowym otrzymując 204 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C21H19N3O6 (M = 409,441 g), co odpowiada wydajności 24%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,98 (m), 2,22 (m) i 2,40 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,08 (d) i 3,42 (dt): O=C-N-CH?; 4,23 (dd): O=C-N-CH;
4.53 (m); O=C-N-CH2-CH; 5,34 [AB]: COO-C^-C6H5; 7,69 (m): 8,25 (m): 7,44 (m) i 7,56 (m): C6H5 i C6H4NO2.
IR (CHCl3): 1763, 1744, 1676; 1609, 1603, 1583, 1526, 1492 cm-1.
SM (EI) m/z: [M]+=409, 304, 273, 201, 105, 77.
P r z y k ł a d 29b: kwas trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowy
Miesza się 89 mg estru otrzymanego w przykładzie 29a, 4 ml acetonu i 6 mg katalizatora Pd/C (10%). Całość pozostawia się do reagowania z mieszaniem, w temperaturze 20°C i w atmosferze wodoru, na 2 godz. 45 min., a potem katalizator odsącza się a przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 88 mg żywicy, którą krystalizuje się w 0,5 ml eteru etylowego. Otrzymano 54 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C14H14N2O4 (M = 274,278 g), co odpowiada wydajności 91%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 250 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość:
1.96 (m), 2,10 (m) i 2,37 (m): N-CH-CH2-CH2; 3,13 (d) i 3,41 (dm): O=C-N-CH2; 4,10 (dl): O=C-N-CH; 4,52 (m): O=C-N-CH2-CH; 7,44 (m): 7,56 (tt) i 7,69 (dd) C6H5.
SM (EI) m/z: M+=274, 229, 169, 105, 77.
P r z y k ł a d 29c: trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan metylu
Dodaje się do 28 mg (0,102 mmoli) kwasu otrzymanego w przykładzie 29b, z mieszaniem, 2 ml roztworu diazometanu (12,7 g/l) w dichlorometanie. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość oczyszcza przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan - octan etylu 98/2. Zebrano 18,4 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C15H 16N2O4 (M = 288,305 g), co odpowiada wydajności 63%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,90 do 2,42: N-CH-CH-CH.··; 3,12 (d) i 3,44 (dt): O=C-N-CH2; 3,83 (s): CH3; 4,17 (dl): O=C-N-CH;
4.54 (m): O=C-N-CHq-CH; 7,44 (t) i 7,69 (d): C6H5.
SM (EI) m/z: [M]+=288, 229, 183, 155, 105, 77.
P r z y k ł a d 29d: trans-6-benzoilo-7-okso-N-(fenylometylo)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid
Miesza się 30 mg (0,109 mmoli) kwasu trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowego otrzymanego w przykładzie 29b, 0,5 ml dichlorometanu, 23 mg EDCI i 13 μl benzyloaminy. Całość pozostawia się do reagowania na 30 min. z mieszaniem, a potem rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodnym roztworem (10%) kwasu winowego, dekantuje i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem otrzymując nieoczyszczony produkt, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan - aceton 98/2. Otrzymano 19,5 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym
C21H21N3O3 (M = 363,419 g), co odpowiada wydajności 49%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość:
1.97 (m), 2,34 (m) i 2,59 (m): N-CH-CH-CH··; 2,90 (d), 3,33 (m), 3,99 (dl) i 4,50 (m): O=C-N-CH, O=C-N-CH2-CH, O=C-N-CH;, CO-NH-CH2-C6H5; 6,94 (tl): NH; 7,24 do 7,58 (m) i 7,68 (m): C6H5-CO i C6H5-CH2.
IR (CHCl3): 3411, 1763, 1680; 1603, 1583, 1519, 1498 cm-1.
P r z y k ł a d 29e: 6-benzoilo-N-[metylo(fenylometylo)]-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid
Postępując analogicznie do przykładu 29d wychodząc z 50 mg (0,182 mmoli) kwasu otrzymanego w przykładzie 29b i 45 μl N-metylo-benzyloaminy, zebrano 12 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C22H23N3O3 (M = 377,45 g), co odpowiada wydajności 17%.
SM (EI) m/z: [M]+=377, 272, 105.
P r z y k ł a d 29f: 6-benzoilo-2-(hydroksymetylo)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on
W obojętnej atmosferze rozpuszcza się w 3 ml tetrahydrofuranu, 100 mg (364 mmoli) kwasu trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowego otrzymanego w przykładzie 29b. Schładza się do temperatury -10°C i dodaje się 40 μl metylomorfoliny, a potem 38 μl chloromrówczanu etylu. Całość pozostawia się do reagowania na 15 min., w temperaturze -10°C, a potem
PL 220 725 B1 do podniesienia temperatury do 0°C i dodaje się 27 mg NaBH4, a potem kroplami 1,5 ml metanolu. Całość pozostawia się z mieszaniem w temperaturze 0°C na 2 godz., a potem pozostawia do powrotu do temperatury pokojowej. Dodaje się 3 ml wody, mieszaninę reakcyjną pozostawia się z mieszaniem na 15 min., a potem dodaje kilka kropli chlorku amonu. Ekstrahuje się octanem etylu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 85 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - metanol 98/2. Zebrano 25 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym
C14H16N2O3 (M = 260,3 g), co odpowiada wydajności 26%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,61 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,30 (m, 1H): CH-CH2-CH2-CH; 2,19: 3,23 (d) i 3,26 (dt): N-CH2 3,60 (m): N-CH-CH2-OH; 3,70 (m) i 3,77 (dd): CH-CH-O; 4,56 (m): N-CH-CH2-N.
SM (SIMS) m/z: [M+Na]+=283, [M+H]+=261, [M]+=260, 229, 105.
P r z y k ł a d 30: trans-6-acetylo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan (4-nitrofenylo)metylu
Rozpuszcza się 1 g (2,63 mmoli) produktu wytworzonego w etapie C przykładu 29 w 12 ml dichlorometanu. Dodaje się 250 μl bezwodnika octowego, pozostawia do reagowania na 10 min. z mieszaniem, a potem rozcieńcza dichlorometanem i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 1,2 g trans-5-(acetyloamino)-1,2-piperydynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-[(4-nitrofenylo)metylu] o wzorze sumarycznym C20H27N3O7 (M = 421,453 g).
Ten produkt stosuje się bez oczyszczania w etapach podobnych do etapów E do G z przykładu 29, i tak zebrano 14 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C16H17N3O6 (M = 347,330 g), co odpowiada wydajności 17%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,87 (m), 2,00 do 2,30 (m): N-CH-CH-CH··; 2,54 (s): N-CO-CH3; 2,95 (d) i 3,21 (m): O=C-N-CH2; 4,26 (dl): O=C-N-CH; 4,55 (m): O=C-N-CH2-CH; 5,34 [AB]: CO2-CH2-C6H4; 7,57 i 8,25 [AA'BB']: C6H4-NO2.
SM (EI) m/z: [M]+=347, 304, 211,169, 125, 43.
P r z y k ł a d 31: trans-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2,6-dikarboksylan (4-nitrofenylo)metylu i 2-propenylu
Rozpuszcza się w 8 ml dichlorometanu, w atmosferze azotu, 1,24 g (3,278 mmoli) produktu wytworzonego w etapie C przykładu 29a. Roztwór schładza się do temperatury 0°C, kroplami dodaje się 0,45 ml TEA, a potem 0,35 ml chloromrówczanu allilu. Całość utrzymuje się w temperaturze 0°C przez 15 min., a potem pozostawia do reagowania z mieszaniem na 1 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się 20 ml dichlorometanu, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i dwa razy wodą; suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,5 g trans-5-[[(2-propenyloksy)karbonylo]amino]-1,2-piperydynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-[(4-nitrofenylo)metylu] o wzorze sumarycznym C22H28N3O8 (M = 462,486 g), co odpowiada wydajności 99%.
Produkt ten stosuje się w etapach podobnych do etapów E do G z przykładu 29a i tak otrzymano 30,6 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C18H19N3O7 (M = 389,368 g) w postaci białej substancji stałej, co odpowiada wydajności 40%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,91 (m), 2,00 do 2,29 (m): N-CH-CH2-CH2; 2,98 (d) i 3,25 (dl): O=C-N-CH2; 4,27 (t) O=C-N-CH; 4,37 (sl): O=C-N-CH2-CH; 4,77 (dl): COO-CH2-CH=; 5,33 (s): COO-CH2-C6H4; 5,29 do 5,46: CH2=CH; 5,98 (m): CH2=CH; 7,96 i 8,29 [AA'BB']: C6H4NO2
IR (CHCl3): 1801, 1775, 1738, 1724; 1649; 1608, 1595, 1526 cm-1.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [2M+Na]+=801, [M+Na+CH3CN]+=453, [M+Na]+=412.
P r z y k ł a d 31a: trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu
Miesza się w obojętnej atmosferze 200 mg trans-5-(benzoiloamino)-1-(chlorokarbonylo)-2-piperydynokarboksylanu fenylometylu o wzorze sumarycznym C21H21CIN2O4 (M = 400,87 g) wytworzonego podobnie jak w etapach A do F z przykładu 29a, i 6 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i schładza do temperatury -78°C. Kroplami dodaje się 0,55 ml roztworu (1M) bis(trimetylo-sililo)amidku litu w tetrahydrofuranie. Całość pozostawia się do reagowania z mieszaniem w temperaturze -78°C przez 10 min., a potem dodaje się 25 μl kwasu octowego. Całość pozostawia się do podniesienia temperatury do temperatury pokojowej, a potem wlewa się do 10 ml wodnego roztworu (10%) kwasu winowego.
PL 220 725 B1
Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa wodnym roztworem buforu fosforanowego o pH=7, a potem wodą i suszy nad siarczanem magnezu. Doprowadza się do sucha przez odparowanie rozpuszczaln ika pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 158 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - aceton 98/2. Zebrano 70 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C21H20N2O4 (M = 364,40 g), co odpowiada wydajności 39%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 400 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 2,15 (m) i 2,25 (m): NCH-CH2-CH2-CH-CO2; 1,94 (m) i 2,36 (m): NCH-CH2-CH2-CH-CO2; 4,20 (d) N-CH-CO2; 4,50 (q): NCH-CH2-CH2-CH-CO2; 3,08 (d) i 3,40 (dt): N-CH·-; 5,25 [AB]: CO2-CH2-C6H5 7,38 (sl): CH2-C6H5; 7,43 (tl) i 7,55 (tl) i 7,69 (dl) C6H5-CO.
IR (CHCl3): 1764, 1744, 1675; 1602, 1584, 1498 cm-1.
SM (SIMS) m/z: [M+Na]+=387, [M+H]+=365, 259, 257, 229, 105, 91.
P r z y k ł a d 31b: 6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-2-eno-2-karboksylan fenylometylu
Miesza się w atmosferze azotu 46 mg (0,126 mmoli) produktu otrzymanego w przykładzie 31a
0,5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Całość schładza się do temperatury -70°C i dodaje się 0,31 ml bis(trimetylosililo)amidku litu (1M) w tetrahydrofuranie. Całość pozostawia się do reagowania na godz. w temperaturze -70°C, a potem pozostawia się do podniesienia temperatury do -15°C, i w tej temperaturze dodaje się 0,41 ml roztworu C6H5-SeCl (0,7 mola/l) w THF. Całość pozostawia się z mieszaniem w temperaturze -15°C na 15 min., a potem pozostawia się do powrotu do temperatury pokojowej przez 15 min. i wlewa do mieszaniny wody i lodu zawierającej kilka kropli nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa wodą, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan - aceton 98/2, i tak zebrano 15 mg 6-benzoilo-7-okso-2-(fenyloselenylo)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylanu fenylometylu o wzorze sumarycznym C27H24N2O4Se (M = 519,46 g), co odpowiada wydajności 23%.
Miesza się 15 mg (0,029 mmoli) uprzednio otrzymanego związku i 0,3 ml dichlorometanu; schładza się do temperatury 0°C i dodaje się 15 mg kwasu metachloronadbenzoesowego w roztworze w 0,15 ml dichlorometanu. Całość pozostawia się z mieszaniem w temperaturze 0°C na 15 min., a potem pozostawia do powrotu do temperatury pokojowej. Wlewa się do około 20 ml wody, ekstrahuje dichlorometanem i przemywa fazę organiczną wodnym roztworem buforu fosforanowego o pH=7; suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 15 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan - aceton 98/2. Zebrano 5 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym
C21H18N2O4 (M = 362,39 g), co odpowiada wydajności 48%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 2,66 (td) i 2,99 (tdd): N-CH-CH··; 3,03 (d) i 3,77 (ddd): N-CH2 4,76 (tt): N-CH; 5,23 [AB]: CO2-CH2-C6H5; 7,02 (dt): N-C=CH; 7,30 do 7,38 (m): CH2-C6H5; 7,42 (tm), 7,54 (tm) i 7,62 (dm); C6H5-CO;
P r z y k ł a d 31c: kwas 6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-2-eno-2-karboksylowy
Miesza się 20 mg (0,055 mmoli) produktu otrzymanego w przykładzie 31b, dodaje się 0,4 ml acetonu i 4 mg katalizatora Pd/C (10%). Całość umieszcza się w atmosferze wodoru i pozostawia się do reagowania na 3 godz. intensywnie mieszając. Następnie sączy się i przemywa katalizator acetonem, a potem metanolem. Odparowuje się przesącz pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 14 mg żądanego związku o wzorze sumarycznym C14H12N2O4 (M = 272,4 g), co odpowiada wydajności 93%.
SM (EI) m/z: [M]+: 272,105.
P r z y k ł a d 32a: trans-7-okso-6-(2-fenylometoksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-propenylu
Etap A: cis-5-hydroksy-1-[(trifluoroacetylo)-2-piperydynokarboksylan 2-propenylu
Rozpuszcza się w 17 ml octanu etylu, 17 g (0, 059 moli) cis-5-hydroksy-1,2-piperydynodikarboksylanu 1-(1,1-dimetyloetylu) i 2-(2-propenylu) (opisany w Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658) o wzorze sumarycznym C14H23NO5 (M = 285,3431 g), w temperaturze 0°C dodaje się roztwór 51 ml chlorowodoru w octanie etylu (150 g/l). Całość pozostawia się do powrotu do temperatury pokojowej i pozostawia do reagowania z mieszaniem na 1 godz. 30 min. Odparowuje się octan etylu pod obniżonym ciśnieniem, a potem pozostałość wprowadza do eteru etylowego, który następnie usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 12 g bladożółtej substancji stałej, którą miesza się z 200 ml tetrahydrofuranu. Schładza się do temperatury 0°C, a potem dodaje się 37,6 ml TEA. Utrzymuje się tempePL 220 725 B1 raturę 0°C, a potem powoli dodaje się 16,8 ml bezwodnika trifluorooctowego. Całość pozostawia się do podniesienia temperatury do 20°C i pozostawia do reagowania jeszcze na 20 min., z mieszaniem. Następnie dodaje się 20 ml wody. Otrzymany roztwór miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej i wlewa do 300 ml wody. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 15,7 g nieoczyszczonego produktu, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan - octan etylu 90/10.
Otrzymano 12,3 g żądanego związku o wzorze sumarycznym C11H14F3NO4 (M = 281,23 g), w postaci żółtego oleju, co odpowiada wydajności 73%.
Etap B: trans-5-[(fenylometoksy)amino]-1 -(trifluoroacetylo)-2-piperydynokarboksylan 2-propenylu
Miesza się 10,9 g (38,7 mmoli) związku otrzymanego w etapie A i 150 ml acetonitrylu. Otrzym any bladożółty roztwór schładza się do temperatury -30°C, a potem dodaje się 4,94 ml 2,6-lutydyny i 6,7 ml bezwodnika trifluorometanosulfonowego; miesza się przez 15 min., a potem, wciąż w temperaturze -30°C, dodaje się 9,57 g O-benzylohydroksyloaminy. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną pozostawia się do podniesienia temperatury do 0°C, a potem pozostawia w tej temperaturze do reagowania na 1 godz. Następnie dodaje się 4,9 ml 2,6-lutydyny i pozostawia mieszaninę reakcyjną w kontakcie przez 3 dni, w temperaturze 0°C. Następnie wlewa się mieszaninę reakcyjną do 500 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Przemywa się kolejno wodą, wodnym roztworem buforu fosforanowego o pH=7,0, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a potem ponownie wodą; suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 23 g nieoczyszczonego produktu, który rozpuszcza się w 150 ml dichlorometanu. Przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), a potem suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozyskano 16,1 g żółtego oleju, który oczyszczano przez chromatografię na krzemionce. Zebrano 12,1 g żądanego związku o wzorze sumarycznym C18H21F3N2O4 (M = 386,37 g) w postaci krystalicznej, co odpowiada wydajności 72%.
Etap C: trans-5-((fenylometoksy)amino]-2-piperydynokarboksylan 2-propenylu
Schładza się do temperatury -10°C 80 ml metanolu, a potem dodaje się 4,15 g (37,8 mmoli) NaBH4. Do tej mieszaniny, z mieszaniem, w ciągu 30 min. i utrzymując temperaturę -10°C, powoli dodaje się roztwór 10,6 g (27,4 mmoli) uprzednio otrzymanego związku w 80 ml metanolu. Całość pozostawia się do podniesienia temperatury do 0°C, a potem utrzymuje się w tej temperaturze przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 450 ml lodu i wody i 150 ml octanu etylu; dekantuje się, przemywa wodą, suszy fazę organiczną nad siarczanem sodu, a potem odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 8,2 g żółtego oleju, który rozpuszcza się w 80 ml tetrahydrofuranu i dodaje się roztwór 2,43 g kwasu szczawiowego w 25 ml THF. Szczawian, który krystalizuje, odsącza się i przemywa niewielką ilością THF, a potem suszy pod obniżonym ciśnieniem i rozpuszcza w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa wodą fazę organiczną, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 4,39 g żądanego związku o wzorze sumarycznym C16H22N2O3 (M = 290,36 g), w postaci oleju, który krystalizuje, gdy temperatura jest niższa niż 20°C, co odpowiada wydajności 55%.
Etap D: trans-7-okso-6-(2-fenylometoksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-propenylu
Rozpuszcza się w atmosferze azotu 3,2 g (11 mmoli) uprzednio otrzymanego oleju w 500 ml acetonitrylu. Otrzymany roztwór schładza się do temperatury 0°C w łaźni lodowej i dodaje się 3,37 ml TEA, a potem 0,796 ml difosgenu, i 1,48 g DMAP. Całość pozostawia się do podniesienia temperatury do 20°C i pozostawia do reagowania na 2 godz., z mieszaniem. Następnie wlewa się mieszaninę reakcyjną do 200 ml wodnego roztworu kwasu solnego (0,1N), dodaje się 400 ml wody, ekstrahuje dichlorometanem, przemywa wodą i suszy nad siarczanem sodu. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, i tak otrzymano 3,1 g żądanego związku o wzorze sumarycznym C17H20N2O4 (M = 316,36 g) w postaci kryształów, co odpowiada wydajności 89%.
Widmo 1H-NMR: 1,66 (m) i 2,00 do 2,16 (m) O=C-CH-CH?-CH?; 2,94 (d) i 3,07 (dt) N-CH2 3,31 (m) N-CH2-CH; 4,14 (dd) O=C-CH, 4,68 (dt) CH;-CH=CH;; 4,90 i 5,06 [AB] CH-C.^H:,; 5,26 (dq) i 5,34 (dq) CH.2-CH=CH··; 5,92 (m) CH2-CH=CH3; 7,37 do 7,42 (m) C6H5.
IR (CHCl3): 1748; 1646; 1496 cm-1.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [2M+Na]+=655, [M+Na+CH3CN]+380, [M+Na]+=339, [M+H]+=317, 289, 91.
Prz yk ład 32b: kwas trans-7-okso-6-(fenylometoksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowy i jego sól z cykloheksyloaminą
PL 220 725 B1
Rozpuszcza się w atmosferze azotu 2,21 g (6,98 mmoli) związku otrzymanego w przykładzie 32a w 44 ml dichlorometanu. Dodaje się 0,5M roztwór etyloheksanonu sodu w octanie etylu. Następnie dodaje się za jednym razem 242 mg tetrakis-trifenylofosfino-palladu, a potem utrzymuje się z mieszaniem przez 1 godz.; rozcieńcza się 22 ml octanu etylu i wlewa do 75 ml nasyconego roztworu NaH2PO4. Następnie ekstrahuje się octanem etylu i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 3,5 g żółtej pozostałości, którą rozpuszcza się w mieszaninie 11 ml octanu etylu i 0,8 ml cykloheksyloaminy. Wykrystalizowaną sól cykloheksyloaminy oddziela się przez odsączenie i przemywa eterem etylowym, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano łącznie 2,51 g krystalicznej soli, którą rozpuszcza się w 25 ml nasyconego roztworu wodnego NaH2PO4. Całość ekstrahuje się octanem etylu, łączy się fazy organiczne i suszy nad siarczanem sodu, a potem odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Zebrano 1,82 g żądanego związku o wzorze sumarycznym C14H16N2O4 (M = 276,29 g) w postaci krystalicznej, co odpowiada wydajności 94%.
1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,68 (m) i 2,20 do 2,22 (m): CH-CH2-CH2-CH; 2,89 (d) i 3,11 (ddd): N-CH2; 3,34 (dd) N-CH2-CH, 4,13 (dl): N-CH-C=O; 4,90 i 5,05 [AB]: CH2-O; 7,32 do 7,43: C6H5.
SM (SIMS) m/z: [M+Na]+=299, [M+H]+=277,91.
P r z y k ł a d 33a: sól pirydynowa trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu
Etap A: trans-7-okso-6-(fenylometoksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid
Rozpuszcza się w 30 ml dichlorometanu, 1,1 g (4 mmoli) otrzymanego związku z przykładu 32b. Do tego roztworu dodaje się 0,67 ml TEA. Roztwór schładza do temperatury 5°C i dodaje się dość szybko 0,57 ml chloromrówczanu izobutylu. Mieszanie kontynuuje się przez 20 min. w temperaturze 5°C, a potem powoli dodaje się, z intensywnym mieszaniem, 3 ml stężonego amoniaku. Mieszanie kontynuuje się przez jedną godz. w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 30 ml wody, ekstrahuje dichlorometanem, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,1 g żądanego produktu o wzorze sumarycznym C14H17N3O3 (M = 275,31 g). Wydajność jest ilościowa.
Etap B: trans-6-hydroksy-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid
Miesza się 1,1 g związku otrzymanego w etapie A, 30 ml metanolu i 300 mg Pd/C (10%), po czym całość umieszcza się w atmosferze wodoru, a potem intensywnie miesza się mieszaninę przez 45 min. Katalizator odsącza się, przemywa metanolem, a potem mieszaniną dichlorometan/metanol. Przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 800 mg żądanego produktu o wzorze sumarycznym C7H11N3O3 (M = 185,18 g) w postaci bezbarwnej pianki.
Etap C: sól pirydyniowa trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu
Miesza się w atmosferze azotu 800 mg uprzednio otrzymanego związku i 20 ml bezwodnej pirydyny. Następnie dodaje się 1,91 g kompleksu SO3-pirydyna. Mieszaninę miesza się przez 20 godz. w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano żądany produkt o wzorze sumarycznym C12H16N4O6S, C5H5N (M = 344,35 g) w postaci żółtego produktu.
Przykład 33b: sól tetrabutyloamoniowa trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu
Otrzymany uprzednio produkt wprowadza się do 40 ml stężonego wodnego roztworu NaH2PO4, by uzyskać wartość pH 4. Ekstrahuje się octanem etylu, a potem do fazy wodnej dodaje się 1,01 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego. Miesza się przez 10 min. w temperaturze pokojowej, ekstrahuje 4 razy 300 ml octanu etylu, suszy fazę organiczną nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,530 g bezbarwnej pianki, którą oczyszczano przez chromatografię na krzemionce, wymywając rozpuszczalnikiem aceton - dichlorometan - TEA 50/48/2. Zebrano 1,02 g żądanego produktu o wzorze sumarycznym C23H46N4O6S (M = 506,71 g) w postaci bezbarwnej pianki, co odpowiada całkowitej wydajności 50%.
P r z y k ł a d 33c: sól sodowa trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu
Produkt otrzymany w przykładzie 33b rozpuszcza się w 7 ml mieszaniny aceton/woda 1/1, a potem wprowadza na kolumnę z 180 g żywicy DOWEX 50WX8 w postaci Na+ i wymywa wodą. Po odparowaniu wody pod obniżonym ciśnieniem, produkt krystalizuje się. Otrzymano 542 mg żądanego związku o wzorze C7H10N3NaO6S (M = 287,23 g), co odpowiada wydajności 94%.
PL 220 725 B1 1
Widmo H-NMR w CDCl3, 300 MHz: Przesunięcia chemiczne pików w ppm i multipletowość: 1,55 do 2,10 (3H): CH-CH-CH-CH; 2,91 (d) i 3,02 (dl): N-CH3; 3,38 (sl): N-CH2-CH; 3,68 (d): N-CH-C=O; 7,23 i 7,44: NH3.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]+=264
P r z y k ł a d y 34 do 47
Poniższe karboksamidy wytworzono sposobem podobnym do użytego w przykładzie 33 wychodząc z 110 mg kwasu otrzymanego w przykładzie 32b. Jedyna różnica polegała na tym, że w etapie 1, użyty reagent, tzn. roztwór amoniaku, zastąpiono przez roztwór odpowiedniej aminy. Zatem zmienia się wyłącznie ugrupowanie R1, jak określone dla wzoru I.
P r z y k ł a d 34: Wychodząc z 49 ąl benzyloaminy otrzymano 64 mg soli sodowej trans-7-okso-N-(fenylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z całkowitą wydajnością 38%.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [M+Na]+=400, [M+H]=378
P r z y k ł a d 35: Wychodząc z 43 ąl 2-pirydynometanoaminy otrzymano 37 mg soli sodowej trans-7-okso-N-(2-pirydynylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z całkowitą wydajnością 14%.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [M+H]=379
P r z y k ł a d 36: Wychodząc z 51,3 mg 3-pirydynoetanoaminy otrzymano 42 mg soli sodowej trans-7-okso-N-[2-(3-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z całkowitą wydajnością 20%.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [M+H]=393
P r z y k ł a d 37: Wychodząc z 51,3 mg 4-piperydynoetanoaminy otrzymano 40 mg soli sodowej trans-7-okso-N-[2-(4-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z całkowitą wydajnością 20%.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [M+Na]+=415, [M+H]+=393
P r z y k ł a d 38: Wychodząc z 50,2 mg 2-pirydynoetanoaminy otrzymano 45 mg soli sodowej trans-7-okso-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z wydajnościa 23%.
SM (elektrospray dodatni) m/z: [M+H]+=393
P r z y k ł a d 39: Wychodząc z 58,3 mg 3-amino-benzamidu otrzymano 43 mg soli sodowej trans-N-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z wydajnością 22%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M+H]-=383
P r z y k ł a d 40: Wychodząc z 58,3 mg 4-dimetyloamino-benzenoaminy otrzymano 65,3 mg soli sodowej trans-N-[4-(dimetyloamino)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z wydajnością 40%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=383
P r z y k ł a d 41: Wychodząc z 58,3 mg 3-dimetyloamino-benzenoaminy otrzymano 91 mg soli sodowej trans-N-[3-(dimetyloamino)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z wydajnością 54%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]+=383
P r z y k ł a d 42: Wychodząc z 43 ąl 4-pirydynometanoaminy otrzymano 24,6 mg soli sodowej trans-7-okso-N-[(4-pirydynylo)metylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z wydajnością 15%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=355
P r z y k ł a d 43: Wychodząc z 44 ąl 3-pirydynometanoaminy otrzymano 44,7 mg soli sodowej trans-7-okso-N-(3-pirydynylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z wydajnością 26%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=355
P r z y k ł a d 44: Wychodząc z 84 mg (.+-.)-.alfa-aminobenzenopropanamidu otrzymano 55 mg soli sodowej trans-N-(1-amino-1-okso-3-fenylo-2-propylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo-[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z wydajnością 27%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [MI]-=411,321
P r z y k ł a d 45: Wychodząc z 46 mg chlorowodorku 2-aminoacetamidu i 61 ąl TEA otrzymano 25 mg soli sodowej trans-N-(2-amino-2-oksoetylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo-[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z wydajnością 13%.
PL 220 725 B1
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=321,249
P r z y k ł a d 46: Wychodząc z 64 mg (3-aminofenylo)mocznika otrzymano 43 mg soli sodowej trans-N-[3-[(aminokarbonylo)amino]fenylo-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z wydajnością 24%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=398, 153, 111
P r z y k ł a d 47: Wychodząc z 63 mg (.+-.)-.alfa-amino-benzenoacetamidu otrzymano 64 mg soli sodowej trans-N-(2-amino-2-okso-1-fenyletylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu z wydajnością 38%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=397
P r z y k ł a d y 48 do 51
Związki poniższe wytworzono wychodząc ze 100 mg związku otrzymanego w etapie E przykładu 32, który estryfikuje się za każdym razem alkoholem odpowiednim dla doprowadzenia do produktu końcowego. Następnie, postępuje się podobnie do tego co opisano w etapach B do E przykładu 33.
P r z y k ł a d 48: Wychodząc z 31,5 mg 2-hydroksy-acetamidu otrzymano 54 mg soli sodowej trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylanu 2-amino-2-oksoetylu z wydajnością 32%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=322
P r z y k ł a d 49: Wychodząc z 51,7 mg 4-pirydynoetanolu otrzymano 20 mg soli sodowej trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylanu 2-(4-pirydynylo)etylu z wydajnością 8,5%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=370
P r z y k ł a d 50: Wychodząc z 47,3 mg 2-pirydynoetanolu otrzymano 47 mg soli sodowej trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylanu 2-(2-pirydynylo)etylu z wydajnością 23,4%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=370
P r z y k ł a d 51: Wychodząc z 57,7 mg 3-pirydynoetanolu otrzymano 50 mg soli sodowej trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylanu 2-(3-pirydynylo)etylu z wydajnoscią 26%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=370
P r z y k ł a d 52: sól sodowa 3-metoksy-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-en-7-onu
Etap A: Rozpuszcza się 10 g (50 mmoli) 3,5-diokso-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu w 10 ml metanolu, a potem dodaje się 6 g (54 mmoli) chlorowodorku O-allilohydroksyloaminoaminy. Całość pozostawia się z mieszaniem na 3 godz., a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do wody, ekstrahuje dichlorometanem, przemywa fazę organiczną wodą, a potem suszy nad siarczanem sodu. Po sączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano 10,6 g 5-metoksy-3-[(2-propenyloksy)imino]-3,6-dihydro-1(2H)pirydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C14H22N2O4 (M = 282,342 g), co odpowiada wydajności 75%.
Etap B: W kolbie umieszcza się 10,6 g (37,6 mmoli) produktu otrzymanego w etapie A i 212 ml metanolu. Roztwór schładza się do temperatury -5°C, dodaje się 37,8 g cyjanoborowodorku sodu, a potem 58,2 ml eteranu fluorku boru. Następnie całość rozcieńcza się dichlorometanem, wlewa do mieszaniny wody i sody (2N), ekstrahuje dichlorometanem, przemywa fazę organiczną wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszczano przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną AcOEt - dichlorometan 10/90. Otrzymano 5,5 g 5-metoksy-3-[(2-propenyloksy)amino-3,6-dihydro-1(2H)pirydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C14H24N2O2 (M = 284,36 g), co odpowiada wydajności 51%.
Etap C: Wprowadza się do kolby 5,5 g (19,3 mmoli) produktu otrzymanego w etapie B, 27,5 ml dichlorometanu i 4,2 ml anizolu. Następnie dodaje się 27,5 ml kwasu trifluorooctowego. Usuwa się TFA (kwas trifluorooctowy) i dichlorometan pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do wody i ekstrahuje 3 razy AcOEt (octanem etylu). Fazę wodną alkalizuje się dodając amoniak, a potem ekstrahuje AcOEt. Fazy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu; sączy a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 2,45 g 5-metoksy-N-(2-propenyloksy)-1,2,3,6-tetrahydro-3-pirydynoaminy o wzorze sumarycznym C9H16N2O2 (M = 184,24 g), co odpowiada wydajności 69%.
PL 220 725 B1
Etap D: W obojętnej atmosferze rozpuszcza się 2,45 g (0,0133 mmoli) produktu otrzymanego w etapie C w 826 ml acetonitrylu i roztwór schładza do temperatury 0°C. Dodaje się 0,778 ml difosgenu. Całość pozostawia się do podniesienia temperatury do temperatury pokojowej, a potem dodaje się 5,56 ml TEA. Miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do wody, ekstrahuje AcOEt, przemywa fazę organiczną wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną AcOEt - dichlorometan 1/9. Zebrano 1,13 g 3-metoksy-6-(2-propenyloksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-en-7-onu o wzorze sumarycznym C10H14N2O3 (M = 210,23 g), co odpowiada wydajności 40,3%.
Etap E: W kolbie umieszczonej w obojętnej atmosferze, rozpuszcza się 105 mg (0,5 mmoli) produktu otrzymanego w etapie D w 1,1 ml dichlorometanu, dodaje się 57 μl kwasu octowego, a potem 317 mg Pd[P(C6H5)3]4. Po 1 godz. reakcji dodaje się 1,1 ml pirydyny, a potem 238 mg kompleksu SO3-pirydyna. Całość pozostawia się z mieszaniem na noc, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do wody, ekstrahuje dichlorometanem, przemywa wodą, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, sączy a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce, wymywając mieszaniną trichlorometan - acetonitryl 50/50. Zebrano 148 mg soli 1-propenylotrifenylofosfoniowej 3-metoksy-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-en-7-onu o wzorze sumarycznym C28H29N2O6PS, co odpowiada wydajności 53%.
Etap F: Rozpuszcza się 148 mg produktu otrzymanego w etapie E w wodzie zawierającej 10% THF. Otrzymany roztwór przepuszcza się przez kolumnę z żywicą DOWEX 50WX8 w postaci Na+, wymywając wodą zawierającą 10% THF. Uzyskany produkt liofilizuje się otrzymując 51 mg żądanej soli sodu o wzorze sumarycznym C7H9N2O6SNa (M = 272,21 g), co odpowiada wydajności 70%.
Widmo 1H-NMR: 3,04 (d) i 3,25 (dd): C=CH-CH-CH?-N; 3,41 (d) i 3,71 (dd): N-CHZ-C=CH; 3,47 (s): CH3-O; 4,20 (dd): C=CH-CH-CH3-N; 5,19 (dl): C=CH-CH-CH3-N.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=249, [M-CH3]-=235
P r z y k ł a d 53: sól sodowa 6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-en-7-onu
Etap A: Rozpuszcza się 1,03 g (5,2 mmoli) 3,6-dihydro-3-okso-1(2H)-pirydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C10H15NO3 w 15 ml etanolu. Dodaje się 572 mg (5,2 mmoli) O-allilohydroksyloaminoaminy, a potem 1,3 ml pirydyny. Całość pozostawia się z mieszaniem na 15 min., a potem dodaje się 100 ml dichlorometanu, przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%), potem fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu; sączy a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,36 g 3,6-dihydro-3-[(2-propenyloksy)imino]-1(2H)pirydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C13H20N2O3 (M = 252,32 g). Odpowiadająca temu wydajność jest ilościowa.
Etap B: Postępowano jak podano w etapie A przykładu 52 wychodząc z 1,38 g produktu otrzymanego w etapie A, 15,1 g cyjanoborowodorku sodu i 8,3 ml eteranu trifluorku boru. Po oczyszczaniu zebrano 0,99 g mieszaniny 2/3 3-[(2-propenyloksy)amino]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu i 1/3 3,6-dihydro-3-[(2-propenyloksy)amino-1(2H)pirydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C13H22N2O3 (M = 254,33 g), co odpowiada wydajności 71%.
Etap C: Rozpuszcza się 1,07 g (4,26 mmoli) mieszaniny otrzymanej w etapie B w 2 ml AcOEt. Schładza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 0°C, a potem dodaje się 5,8 ml roztworu chlorowodoru (7,3M) AcOEt. Całość pozostawia się do reagowania na 2 godz. 30 min., w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość wprowadza do eteru, odsącza osad a następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 560 mg dichlorowodorku N-(2-propenyloksy)-1,2,3,6-tetrahydro-3-pirydynoaminy o wzorze sumarycznym C8H16Cl2N2O (M = 227,14 g), co odpowiada wydajności 57%.
Etap D: Rozpuszcza się 560 mg (2,46 mmoli) produktu otrzymanego w etapie C w 6 ml dichlorometanu, a potem dodaje się 2,5 ml sody (2N). Dekantuje i ekstrahuje się fazę wodną do AcOEt. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza, a potem rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 278 mg N-(2-propenyloksy)-1,2,3,6-tetrahydro-3-pirydynoaminy o wzorze sumarycznym C8H14N2O (M = 154,21 g), co odpowiada wydajności 73%.
Etap E: Rozpuszcza się w atmosferze argonu 270 mg (1,75 mmoli) produktu otrzymanego w etapie D w 45 ml acetonitrylu, dodaje się 760 μl TEA i 105 μl difosgenu. Całość pozostawia się do reagowania na 15 min. w temperaturze 0°C, a potem pozostawia do powrotu do temperatury pokojo42
PL 220 725 B1 wej i jeszcze pozostawia się do reagowania na 2 godz. Następnie dodaje się 213 mg DMAP i pozostawia do reagowania na noc. Dodaje się AcOEt, a potem przemywa wodnym roztworem kwasu winowego (10%) i wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany nieoczyszczony produkt oczyszcza się na krzemionce, wymywając mieszaniną dichlorometan - aceton 95/5 zawierającą 0,1% TEA. Zebrano 36 mg 6-(2-propenyloksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-en-7-onu o wzorze sumarycznym C9H12N2O2 (M = 180,21 g), co odpowiada wydajności 11%.
Etap F: Postępowano analogicznie do sposobu opisanego w etapie E przykładu 52 wychodząc z 51 mg (0,27 mmoli) produktu otrzymanego w etapie E, 33 μl kwasu octowego, 165 mg Pd[P(C6H5)3]4 i 132 mg kompleksu SO3-pirydyna. Zebrano 29,6 mg soli 1-propenylotrifenylofosfoniowej 6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-en-7-onu. Tę sól przepuszcza się przez kolumnę z żywicą DOWEX 50WX8 w postaci Na+, wymywając wodą zawierającą 10% THF. Uzyskany produkt liofilizuje się otrzymując 13 mg żądanej soli sodu o wzorze sumarycznym C6H7N2O5SNa (M = 242,19 g), co odpowiada wydajności 20%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M]-=219
P r z y k ł a d 54: sól sodowa 6-(sulfooksy)1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-onu
Etap A: Postępowano jak podano w etapie A przykładu 53 wychodząc z 12 g (0,061 moli) 3,6-dihydro-3-okso-1(2H)pirydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C10H15NO3, 9,7 g chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy i 15 ml pirydyny. Otrzymano 19,4 g 3,6-dihydro-3-[(fenylometoksy)imino]-1(2H)pirydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C17H22N2O3 (M = 302,38 g). Odpowiadająca temu wydajność jest ilościowa.
Etap B: Postępowano jak podano w etapie B przykładu 53 wychodząc z 14,9 g (0,0496 moli) produktu otrzymanego w etapie A, 12 g cyjanoborowodorku sodu i 30 ml eteranu trifluorku boru. Po oczyszczaniu otrzymano 8,2 g mieszaniny 2/3 3,6-dihydro-3-[(fenylometoksy)amino]-1(2H)pirydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu i 1/3 3-[(fenylometoksy)amino]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu o wzorze sumarycznym C17H24N2O3 (M = 304,39 g), co odpowiada wydajności 55%.
Etap C: Postępowano jak podano w etapie C przykładu 53 wychodząc z 9,3 g (0,0306 moli) mieszaniny otrzymanej w etapie B i 106 ml roztworu chlorowodoru w AcOEt (7 mol/l). Otrzymano 8,39 g mieszaniny 2/3 dichlorowodorku N-(fenylometoksy)-1,2,3,6-tetrahydro-3-pirydynoaminy i 1/3 dichlorowodorku N-(fenylometoksy)-3-piperydynoaminy o wzorze sumarycznym C12H18CI2N2O (M = 277,20 g), co odpowiada wydajności 98%.
Etap D: Postępowano jak podano w etapie D przykładu 53 wychodząc z 8,30 g (0,0299 moli) mieszaniny otrzymanej w etapie C i 30 ml sody (2N). Otrzymano 5,95 g mieszaniny 2/3 N-(fenylometoksy)-1,2,3,6-tetrahydro-3-pirydynoaminy i 1/3 N-(fenylometoksy)-3-piperydynoaminy o wzorze sumarycznym C12H16N2O (M = 204,27 g), co odpowiada wydajności 98%.
Etap E: Postępowano jak podano w etapie E przykładu 53 wychodząc z 5,02 g (0,0246 moli) mieszaniny otrzymanej w etapie D, 2,43 ml difosgenu, 7,4 ml TEA i 3 g DMAP. Do kolby wyposażonej w mieszadło magnetyczne, w temperaturze 0°C w atmosferze argonu, wprowadza się 5,020 g (0,0246 moli) produktu otrzymanego w etapie Di 1,2 ml 1,2-dichloroetanu. Dodaje się 2,43 g difosgenu. Po oczyszczaniu zebrano 2,4 g 6-(fenylometoksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-en-7-onu o wzorze sumarycznym C13H14N2O2 (M = 230,27 g), co odpowiada wydajności 42%.
Zebrano również 512 mg 6-(fenylometoksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-onu o wzorze sumarycznym C13H16N2O2 (M = 232,27 g), co odpowiada wydajności 9%.
Etap F: Rozpuszcza się 0,128 g (0,551 mmoli) 6-(fenylometoksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-onu otrzymanego w etapie E w 1 ml metanolu. Dodaje się 0,035 g katalizatora Pd/C i umieszcza w atmosferze wodoru pod ciśnieniem normalnym. Przy końcu reakcji, sączy się mieszaninę reakcyjną, przemywa metanolem a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 76 mg 6-hydroksy-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-onu o wzorze sumarycznym C6H10N2O2 (M = 142,16 g). Odpowiadająca temu wydajność jest ilościowa.
Etap G: Do kolby umieszczonej w obojętnej atmosferze wprowadza się 75 mg (0,528 mmoli) produktu otrzymanego w etapie F w 2 ml pirydyny. Dodaje się 235 mg kompleksu SO3-pirydyna i pozostawia do reagowania na 2 godz. Następnie dodaje się kilka kropli wody a rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 361 mg nieoczyszczonego produktu, który oczyszczono przez chromatografię na krzemionce wymywając mieszaniną dichlorometan/etanol 6/4 zawierającą 0,1% wag. TEA. Zebrano 32 mg oczyszczonej soli trietylamoniowej 6-(sulfooksy)-1,6PL 220 725 B1
-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-onu, o wzorze sumarycznym C11H15N3O5S (M = 301,32 g), co odpowiada wydajności 17%.
Etap H: Rozpuszcza się 31 mg produktu otrzymanego w etapie G w 0,5 ml wody zawierającej 10% THF. Otrzymany roztwór przepuszcza się przez kolumnę żywicy DOWEX 50WX8 w postaci Na+, wymywając wodą zawierającą 10% THF. Uzyskany produkt liofilizuje się otrzymując 20 mg żądanej soli sodu o wzorze sumarycznym C9H9N2O5SNa (M = 221 g), co odpowiada wydajności 77%.
SM (elektrospray ujemny) m/z: [M-H]-=221
Badanie farmakologiczne produktów zgodnych z wynalazkiem
I/ Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują aktywność inhibitującą oznaczaną względem β-laktamaz różnych szczepów bakteryjnych i te terapeutycznie interesujące właściwości mogą być oznaczane metodą in vitro na wyodrębnionych β-laktamazach:
A. Wytwarzanie β-laktamaz Tem-1 i P99 β-Laktamazy wyodrębnia się wychodząc ze szczepów bakteryjnych odpornych na penicyliny i cefalosporyny (Tem1 i P99 są wytworzone przez E. coli 250HT21 i E. Cloacae 293HT6, odpowiednio). Bakterie hodowano w hodowli sercowo-mózgowej (37 g/l) (DIFCO), w temperaturze 37°C. Na końcu fazy ekspotencjalnej są zbierane, schładzane i odwirowywane. Osady bakteryjne wprowadza się do bufora fosforanu sodu (50 mM, pH 7,0) i ponownie odwirowuje. Bakterie wprowadza się do dwóch objętości tego samego bufora i poddaje lizie z użyciem prasy French utrzymywanej w temperaturze 4°C. Po odwirowywaniu przez 1 godz., przy 100 000 g, w temperaturze 4°C, zbiera się supernatanty zawierające rozpuszczalną frakcję ekstraktów bakteryjnych i zamraża w temperaturze -80°C.
B. Oznaczanie aktywności β-laktamaz
Metoda wykorzystuje jako podłoże Nitrocefinę (OKSOID), cefalosporynę chromogenną, dla której produkt hydrolizy przez β-laktamazy jest czerwony i absorbuje przy długości fali 485 nm.
Aktywność β-laktamazy oznacza się kinetycznie przez mierzenie zmiany absorbancji przy 485 nm wynikającej z hydrolizy podłoża, na spektrofotometrze do płytek (Spectra Max Plus de Molecular Devices). Doświadczenia wykonano w temperaturze 37°C. Ilość enzymu jest znormalizowana i pomiary wykonuje się przy prędkości początkowej.
C. Oznaczanie aktywności inhibitującej β-laktamaz
Wykonuje się dwa pomiary, bez preinkubacji i z preinkubacją, enzymu i inhibitora (5 min.), aby zbadać nieodwracalność reakcji. Produkty bada się przy 6 lub 8 stężeniach, dwukrotnie. Mieszanina reakcyjna zawiera 100 μM Nitrocefiny i bufora fosforanu sodu (50 mM) o pH 7.0.
D. Obliczanie wartości ICsn
Mierzy się szybkości hydrolizy z i bez inhibitora. Oznacza się stężenie inhibitora które hamuje w 50% reakcję hydrolizy Nitrocefiny przez enzym (CI50). Obróbkę danych wykonano za pomocą programu GraFit (Erathycus Software).
PRZYKŁAD nr CI50 nM/TEM1 CI50 nM/P99
1a 700 (> 10 000)
2 462 -
2a 6730 -
3 590 9800
3a 4400 -
3b 2010 -
4 2710 -
5 1010 -
7 650 250
7a 55 17
8 1400 62
9 8500 630
10 0,26 1,50
PL 220 725 B1 cd. tabeli
14 6400 -
19e 11 -
19f 110 -
19g 29 -
22 5100 -
25 28 600
26a 115 1850
26b 4900 -
26c 1100 7000
28b 9,5 12
28c 29 1100
28d 1,3 390
28e 52 -
29b 460 4200
29c 450 -
29d 9500 2000
29e 4200 6300
29f 5200 -
30 3500 -
31 5700 -
33 17 330
34 27 32
35 53 56
36 23 110
37 29 160
38 35 77
39 31 50
40 51 96
41 14 120
42 25 70
43 31 76
44 59 100
45 12 60
46 26 70
47 18 43
48 15 120
49 8,2 98
50 18 150
52 11 4600
53 15 5900
54 3100 -
PL 220 725 B1
II. Wykazana powyżej aktywność inhibitująca β-laktamaz wzmaga aktywność antybiotyków typu β-laktaminowego, zatem daje efekt synergiczny, jak pokazują wyniki podane poniżej, wyrażające minimalne stężenie hamujące in vitro (CMI w gg/ml), względem pewnej liczby mikroorganizmów chorobotwórczych, dla kombinacji cefotaksymu i piperacyliny (porównawczo) ze związkami o wzorze (I) w stężeniu 5 mg/l.
Postępowano jak podano poniżej, zgodnie z tak zwaną metodą mikrorozcieńczaniem w środowisku ciekłym.
Wytwarza się serię stężeń β-laktaminy w obecności stałego stężenia (5 mg/l) badanego produktu, i każde następnie zaszczepia się różnymi szczepami bakteryjnymi.
Po inkubacji przez 24 godz. w inkubatorze w temperaturze 37°C, hamowanie rozwoju ocenia się przez nieobecność (brak) jakiegokolwiek rozwoju bakteryjnego, co pozwala określić wartości inhibitującego stężenia minimalnego (CMI) dla każdego szczepu, wyrażone w miligramach/l.
Otrzymano poniższe wyniki:
Próba nr Szczep Fenotyp Cefotaksym Prz. 35 Prz. 33
1 011G066 S.aureus PeniR 1,2 1,2 2,5
2 250HT21 E.coli Teml <=0,04 <=0,04 <=0,04
3 250HT22 E.coli Tem2 <=0,04 <=0,04 <=0,04
4 250CFI E.coli Tem3 >40 0,15 <=0,04
5 250SJ1 E.coli Tem7 0,08 <=0,04 <=0,04
6 250HT26 E.coli SHVI 0,6 <=0,04 <=0,04
7 250BEI E.coli SHV4 40 0,08 <=0,04
8 250HT23 E.coli Class D 0,08 <=0,04 <=0,04
9 293HT6 E.cloacae Class C >40 0,6 <=0,04
10 301HT6 Serratia Serratia 0,3 <=0,04 0,08
11 391HT7 P.aeruginosa PSE 40 20 20
12 391HT8 P.aeruginosa PSE 40 20 20
Próba nr Prz. 34 Prz. 36 Prz. 37 Prz. 38 Prz. 39 Prz. 40 Prz. 41
1 1,2 1,2 1,2 1,2 2,5 2,5 2,5
2 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04
3 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04
4 0,15 0,3 0,3 0,3 0,08 0,6 2,5
5 <=0,04 <=0,04 0,08 <=0,04 <=0,04 0,15 0,6
6 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04
7 0,08 0,3 0,6 0,3 0,08 1,2 >40
8 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 0,08
9 0,6 20 >40 20 1,2 >40 >40
10 <=0,04 0,08 0,08 0,08 <=0,04 0,08 0,08
11 20 40 20 40 20 >40 >40
12 20 40 20 40 20 >40 >40
PL 220 725 B1
Próba Nr Prz. 42 Prz. 43 Prz. 44 Prz. 48 Prz. 49
1 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
2 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04
3 <=0,04 <=0,04 0,15 <=0,04 <=0,04
4 <=0,04 0,08 0,3 <=0,04 0,08
5 <=0,04 <=0,04 0,08 <=0,04 <=0,04
6 <=0,04 <=0,04 0,08 <=0,04 <=0,04
7 <=0,04 <=0,04 0,6 0,08 <=0,04
8 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04 <=0,04
9 0,3 0,08 >40 0,15 B.d.
10 <=0,04 <=0,04 10 <=0,04 B.d.
11 20 20 >40 40 B.d.
12 20 20 >40 >40 B.d.
Próba Nr Szczep Fenotyp Piperacylina Prz. 35 Prz. 33 Prz. 34
1 011G066 peniR 10 1,2 1,2 0,6
2 250HT21 TemI >40 2,5 0,3 5
3 250HT22 Tem2 >40 20 0,6 >40
4 250CF1 Tem3 >40 10 1,2 >40
5 250SJ1 Tem7 >40 5 0,6 >40
6 250HT26 SHV1 >40 5 1,2 20
7 250BE1 SHV4 .40 20 1,2 >40
8 250HT23 Class D >40 10 2,5 40
9 293HT6 Class C >40 5 0,6 10
10 301HT6 Serratia 5 1,2 0,6 1,2
11 391HT7 PSE >40 >40 >40 >40
12 391HT8 PSE >40 >40 10 >40
Próba Nr Prz. 36 Prz. 37 Prz. 38 Prz. 39 Prz. 40 Prz. 41 Prz. 42
1 1,2 0,6 0,6 1,2 0,6 1,2 1,2
2 5 2,5 5 2,5 10 40 1,2
3 40 >40 >40 20 >40 >40 2,5
4 40 40 20 40 >40 >40 2,5
5 20 >40 >40 >40 >40 >40 2,5
6 20 20 40 40 >40 >40 5
7 >40 >40 >40 20 >40 >40 5
8 20 40 >40 10 20 40 5
9 20 40 40 20 >40 >40 1,2
10 1,2 2,5 1,2 0,6 1,2 1,2 0,6
11 >40 >40 >40 >40 >40 >40 >40
12 >40 >40 >40 >40 >40 >40 >40
PL 220 725 B1
Próba Nr Prz. 43 Prz. 44 Prz. 45 Prz. 46 Prz. 47 Prz. 48 Prz. 49 Prz. 50
1 1,2 2,5 1,2 0,6 0,6 1,2 1,2 1,2
2 1,2 5 1,2 5 2,5 0,6 1,2 2,5
3 1,2 >40 2,5 >40 20 2,5 2,5 40
4 2,5 40 2,5 2,5 5 1,2 1,2 5
5 5 >40 2,5 >40 40 1,2 5 40
6 5 >40 2,5 >40 2,5 1,2 20 40
7 10 >40 5 40 5 2,5 20 40
8 2,5 40 10 10 10 5 10 40
9 2,5 >40 1,2 >40 >40 2,5 10 >40
10 0,6 >40 0,6 1,2 1,2 0,6 b.d. 0,6
11 >40 >40 >40 >40 >40 >40 b.d. >40
12 >40 >40 >40 >40 >40 >40 b.d. >40
Przykłady kompozycji farmaceutycznej:
1/. Wytworzono kompozycję farmaceutyczną (liofilizaty) do iniekcji zawierającą
- z jednej strony: związek z przykładu 35 500 mg
- z drugiej strony: Cefotaksym 1 g 3
Zaróbkę wodną sterylną q.s.p. 5 cm3
Dwa składniki aktywne mogą, jeśli jest to pożądane, być wprowadzane oddzielnie w dwie różne ampułki, lub fiolki.
2/. Wytworzono kompozycję farmaceutyczną (liofilizaty) do iniekcji zawierającą
- z jednej strony: związek z przykładu 33 250 mg
- z drugiej strony: Cefpiron 1 g 3
Zaróbkę wodną sterylną q.s.p. . 5 cm3
Dwa składniki aktywne mogą, jeśli jest to pożądane, być wprowadzane oddzielnie w dwie różne ampułki, lub fiolki.

Claims (21)

1. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I):
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, COOH, COOR, CONR6R7 i (CH2)n' R5; gdzie n' jest równe 1 lub 2, a R5 oznacza OH; a R jest wybrany spośród C1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego przez pirydyl lub karbamoil, -CH2-alkenylu zawierającego łącznie 3-9 atomów węgla, arylu zawierającego 6-10 atomów węgla, lub aralkilu zawierającego 7-11 atomów węgla, gdzie pierścienie arylu lub aralkilu są ewentualnie podstawione przez OH, NH2, NO2, C1-6 alkil, C1-6 alkoksy, albo jeden lub więcej atom fluorowca, a R6 i R7, identyczne lub różne, są wybrane z grupy utworzonej przez H, C1-6 alkil, aryl zawierający 6-10 atomów węgla i aralkil zawierający 7-11 atomów węgla, ewentualnie podstawiony przez karbamoil, ureido lub dimetyloamino i C1-6 alkil podstawiony przez pirydyl;
R2 oznacza H lub (CH2)n'1R5, gdzie n'1 jest równe 0, 1 lub 2, a
R5 ma znaczenia podane powyżej;
PL 220 725 B1
R3 oznacza H lub C1-6 alkil;
A oznacza wiązanie między dwoma atomami C z podstawnikami R1 i R2, lub oznacza grupę
-C(H)—r4 gdzie R4 oznacza H lub (CH2)n.1R5, gdzie n'1 i R5 mają znaczenia podane powyżej, a linia przerywana oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie z jednym lub drugim atomem C z podstawnikami R1 i R2;
n jest równe 1 lub 2;
X oznacza dwuwartościową grupę -C(O)-B- połączoną z N przez atom C, gdzie B oznacza dwuwartościową grupę -NR8-(CH2)n- połączoną z karbonylem przez atom N, n jest równe 0 lub 1, a R8 oznacza OY1, a Y1 jest wybrany spośród SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 i SO3H, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jako inhibitora β-laktamazy w kombinacji z antybiotykiem typu β-laktaminowego, którym jest antybiotyk typu cefalosporyny, do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnych u człowieka lub zwierząt.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że n wynosi 1, R3 oznacza H, R1 oznacza CONR6R7.
—C(H)-R4
I
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że A oznacza grupę , gdzie R4 oznacza H, R2 oznacza H, a B oznacza grupę -NR8-(CH2)n''- gdzie n'' jest równe 0, i R8 oznacza OY1, a Y1 oznacza SO3H.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem o wzorze (I) jest trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że solą trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu jest jego sól sodowa.
6. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że stosuje się związek wybrany spośród:
- kwas cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-propanowy,
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octan difenylometylu,
- cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octan difenylometylu,
- trans-3-benzoilo-2-okso-1 ,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan fenylometylu,
- trans-2-okso-3-(sulfooksy)-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan fenylometylu,
- 6-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- 6-[(metylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- 6-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan difenylometylu,
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan (4-nitrofenylo)metylu,
- kwas trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowy,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- trans-7-okso-6-[(fenylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- trans-7-okso-6-[(2-tienylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- kwas trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowy,
- trans-6-benzoilo-7-okso-1 ,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan metylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(fenylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(2-pirydynylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(3-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(4-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[4-(dimetyloamino)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-(dimetyloamino)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
PL 220 725 B1
- trans-7-okso-N-[(4-pirydynylo)metylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(3-pirydynylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(1-amino-1-okso-3-fenylo-2-propylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(2-amino-2-oksoetylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-[(aminokarbonylo)amino]fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(2-amino-2-okso-1-fenyloetylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-amino-2-oksoetylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-(4-pirydynylo)etylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-(2-pirydynylo)etylu,
- 6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yn-7-on,
- 3-metoksy-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yn-7-on, jak i ich soli.
7. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że proporcja związku o wzorze (I) do antybiotyku typu β-laktaminowego jest w zakresie od 1:20 do 1:1.
8. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że związek o wzorze (I) jest skojarzony z antybiotykiem typu cefalosporyny, którym jest cefotaksym.
9. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 4-6, znamienne tym, że proporcja trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu, albo jego soli, do antybiotyku typu β-laktaminowego, którym jest antybiotyk typu cefalosporyny, jest w zakresie od 1:20 do 1:1.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że antybiotykiem typu cefalosporyny jest cefotaksym.
11. Kompozycja farmaceutyczna do podawania składników aktywnych, znamienna tym, że jako składniki aktywne zawiera inhibitor β-laktamazy, lub jego sól, oraz lek typu β-laktamin, przy czym inhibitor β-laktamazy ma wzór ogólny (l):
w którym:
R1 oznacza atom wodoru, COOH, COOR, CONR6R7 i (CH2)n R5; gdzie n' jest równe 1 lub 2, a R5 oznacza OH; a R jest wybrany spośród C1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego przez pirydyl lub karbamoil, -CH2-alkenylu zawierającego łącznie 3-9 atomów węgla, arylu zawierającego 6-10 atomów węgla, lub aralkilu zawierającego 7-11 atomów węgla, gdzie pierścienie arylu lub aralkilu są ewentualnie podstawione przez OH, NH2, NO2, C1-6 alkil, C1-6 alkoksy, albo jeden lub więcej atom fluorowca, a R6 i R7, identyczne lub różne, są wybrane z grupy utworzonej przez H, C1-6 alkil, aryl zawierający 6-10 atomów węgla i aralkil zawierający 7-11 atomów węgla, ewentualnie podstawiony przez karbamoil, ureido lub dimetyloamino i C1-6 alkil podstawiony przez pirydyl;
R2 oznacza H lub (CH2)n'1R5, gdzie n'1 jest równe 0, 1 lub 2, a
R5 ma znaczenia podane powyżej;
R3 oznacza H lub C1-6 alkil;
A oznacza wiązanie między dwoma atomami C z podstawnikami R1 i R2, lub oznacza grupę
-C(H)—r4 gdzie R4 oznacza H lub (CH2)n'1R5, gdzie n'1 i R5 mają znaczenia podane powyżej, a linia przerywana oznacza ewentualnie dodatkowe wiązanie z jednym lub drugim atomem C z podstawnikami R1 i R2;
n jest równe 1 lub 2;
X oznacza dwuwartościową grupę -C(O)-B- połączoną z N przez atom C, gdzie B oznacza dwuwartościową grupę -NR8-(CH2)n''- połączoną z karbonylem przez atom N, n'' jest równe 0 lub 1, a R8 oznacza OY1, a Y1 jest wybrany spośród SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 i SO3H, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 220 725 B1 a lekiem typu β-laktamin jest antybiotyk β-laktaminowy będący antybiotykiem typu cefalosporyny.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że n wynosi 1, R3 oznacza H, R1 oznacza CONR6R7.
13. Kompozycja według zastrz. 11 albo 12, znamienna tym, że A oznacza grupę
-C(H)—R4 , gdzie R4 oznacza H, R2 oznacza H, a B oznacza grupę -NR8-(CH2)n - gdzie n” jest równe 0, a R8 oznacza OY1, a Y1 oznacza SO3H.
14. Kompozycja według zastrz. 11, w której inhibitorem β-laktamazy jest trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid, albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
15. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że solą trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu jest jego sol sodowa.
16. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 11-13, znamienna tym, że zawiera związek wybrany spośród:
- kwas cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-propanowy,
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octan difenylometylu,
- cis-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-4-octan difenylometylu,
- trans-3-benzoilo-2-okso-1 ,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan fenylometylu,
- trans-2-okso-3-(sulfooksy)-1,3-diazabicyklo[2.2.1]heptano-6-karboksylan fenylometylu,
- 6-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- 6-[(metylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- 6-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-on,
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan difenylometylu,
- trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan (4-nitrofenylo)metylu,
- kwas trans-7-okso-6-oksa-1-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowy,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- trans-7-okso-6-[(fenylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- trans-7-okso-6-[(2-tienylosulfonylo)oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan fenylometylu,
- kwas trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowy,
- trans-6-benzoilo-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan metylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(fenylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(2-pirydynylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(3-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(4-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[2-(2-pirydynylo)etylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[4-(dimetyloamino)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-(dimetyloamino)fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-[(4-pirydynylo)metylo]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(3-pirydynylometylo)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(1-amino-1-okso-3-fenylo-2-propylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(2-amino-2-oksoetylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-[3-[(aminokarbonylo)amino]fenylo]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-N-(2-amino-2-okso-1-fenyloetylo)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-amino-2-oksoetylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-(4-pirydynylo)etylu,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan 2-(2-pirydynylo)etylu,
- 6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yn-7-on,
PL 220 725 B1
- 3-metoksy-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yn-7-on, jak i ich soli.
17. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 11-16, znamienna tym, że proporcja związku o wzorze (I), lub jego soli, do antybiotyku typu β-laktaminowego, którym jest antybiotyk typu cefalosporyny, jest w zakresie od 1:20 do 1:1.
18. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 11-17, znamienna tym, że związek o wzorze (I) jest skojarzony z antybiotykiem typu cefalosporyny, którym jest cefotaksym.
19. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 14-16, znamienna tym, że proporcja trans-7-okso--6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamidu, albo jego soli, do antybiotyku typu β-laktaminowego, którym jest antybiotyk typu cefalosporyny, jest w zakresie od 1:20 do 1:1.
20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że trans-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksamid, albo jego sól, jest skojarzony z antybiotykiem typu cefalosporyny, którym jest cefotaksym.
21. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 11-20, znamienna tym, że jest kompozycją do leczenia przeciwbakteryjnego.
PL371601A 2002-01-28 2003-01-27 Zastosowanie związków heterocyklicznych aktywnych jako inhibitor β-laktamazy do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnych u człowieka lub zwierząt, oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna PL220725B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0200951A FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2002-01-28 Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371601A1 PL371601A1 (pl) 2005-06-27
PL220725B1 true PL220725B1 (pl) 2015-12-31

Family

ID=27619669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371601A PL220725B1 (pl) 2002-01-28 2003-01-27 Zastosowanie związków heterocyklicznych aktywnych jako inhibitor β-laktamazy do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnych u człowieka lub zwierząt, oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna

Country Status (45)

Country Link
US (4) US7612087B2 (pl)
EP (2) EP2279737B1 (pl)
JP (1) JP4472346B2 (pl)
KR (1) KR100979079B1 (pl)
CN (3) CN100563653C (pl)
AR (2) AR038234A1 (pl)
AT (1) ATE484281T1 (pl)
AU (1) AU2003214335B2 (pl)
BE (1) BE2016C069I2 (pl)
BR (1) BRPI0307267B8 (pl)
CA (1) CA2474043C (pl)
CL (1) CL2011000009A1 (pl)
CO (1) CO5601014A2 (pl)
CR (2) CR7387A (pl)
CY (3) CY1111061T1 (pl)
DE (1) DE60334527D1 (pl)
DK (2) DK2279737T3 (pl)
EA (1) EA007220B1 (pl)
EC (1) ECSP045193A (pl)
ES (2) ES2401855T3 (pl)
FR (1) FR2835186B1 (pl)
HK (2) HK1077205A1 (pl)
HR (1) HRP20040686B1 (pl)
HU (1) HUS1600055I1 (pl)
IL (1) IL163167A (pl)
JO (1) JO2646B1 (pl)
LT (1) LTC1480644I2 (pl)
MA (1) MA26351A1 (pl)
MX (1) MXPA04006621A (pl)
MY (1) MY140638A (pl)
NL (1) NL300847I2 (pl)
NO (2) NO335195B1 (pl)
NZ (1) NZ533936A (pl)
OA (1) OA12761A (pl)
PE (1) PE20030969A1 (pl)
PL (1) PL220725B1 (pl)
PT (2) PT2279737E (pl)
RS (1) RS52137B (pl)
SI (2) SI2279737T1 (pl)
TN (1) TNSN04137A1 (pl)
TW (1) TWI293071B (pl)
UA (1) UA80271C2 (pl)
UY (1) UY27626A1 (pl)
WO (1) WO2003063864A2 (pl)
ZA (1) ZA200405607B (pl)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
US7439253B2 (en) * 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
FR2848210B1 (fr) * 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
US8900637B2 (en) * 2005-12-02 2014-12-02 Lupin Limited Stable taste masked formulations of cephalosporins
CA2783572C (en) * 2005-12-07 2016-08-09 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
WO2008008398A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Oxime compounds and the use thereof
AU2007309195A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Irm Llc Cathepsin proteases inhibitors
JP5323063B2 (ja) * 2007-05-31 2013-10-23 塩野義製薬株式会社 オキシイミノ化合物およびその使用
FR2921060B1 (fr) * 2007-09-14 2012-06-15 Novexel Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires
ES2533826T3 (es) * 2008-01-18 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de beta-lactamasa
US20110046101A1 (en) * 2008-03-17 2011-02-24 Dmitrienko Gary I Bate-lactamase inhibitors
FR2930553B1 (fr) * 2008-04-29 2010-05-21 Novexel Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment inhibiteurs de beta-lactamases
ES2408159T3 (es) * 2008-06-11 2013-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Compuestos de oxicarbamoilo y su utilización
FR2936798B1 (fr) * 2008-10-03 2012-09-28 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2936951B1 (fr) * 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
FR2937034B1 (fr) * 2008-10-10 2012-11-23 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
FR2951171A1 (fr) * 2009-10-09 2011-04-15 Novexel Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation
AU2014244235B2 (en) * 2009-10-09 2016-04-21 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound
HUE048859T2 (hu) 2010-08-10 2020-08-28 Rempex Pharmaceuticals Inc Gyûrûs bórsavészter származékok, eljárás elõállításukra, és terápiás alkalmazásuk
US8772490B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same
CA2822758C (en) * 2010-12-22 2018-03-20 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivative and process for preparing the same
BR112013032415B1 (pt) * 2011-06-17 2021-07-27 Pfizer Anti-Infectives Ab Processos para preparar compostos e compostos
AU2012303691B2 (en) * 2011-08-27 2014-06-19 Wockhardt Limited 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
US20130053565A1 (en) * 2011-08-29 2013-02-28 University Of Utah Research Foundation Substituted 3-piperidone compounds
US9102683B2 (en) 2011-08-29 2015-08-11 University Of Utah Research Foundation Heterocyclic compounds
WO2013033461A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
BR112014003476A2 (pt) * 2011-09-13 2017-03-01 Wockhardt Ltd compostos contendo nitrogênio e seu uso
US8969567B2 (en) * 2011-09-13 2015-03-03 Wockhardt Ltd. Nitrogen containing compounds and their use
US9505761B2 (en) 2011-12-02 2016-11-29 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US8933232B2 (en) 2012-03-30 2015-01-13 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole beta-lactamase inhibitors
WO2013149136A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. ISOXAZOLE β-LACTAMASE INHIBITORS
US8916709B2 (en) 2012-03-30 2014-12-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
US8969570B2 (en) 2012-03-30 2015-03-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
AR090539A1 (es) * 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
PL2857401T3 (pl) 2012-05-30 2020-02-28 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. NOWY INHIBITOR ß–LAKTAMAZY I SPOSÓB JEGO WYTWARZANIA
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
AU2013308127B2 (en) * 2012-08-25 2015-08-13 Wockhardt Limited 1,6- Diazabicyclo [3,2,1] octan- 7- one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
UA111925C2 (uk) * 2012-12-11 2016-06-24 Федора Фармасьютікалз Інк. БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ
KR20150103269A (ko) 2013-01-04 2015-09-09 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도
EP2941247A4 (en) 2013-01-04 2017-02-08 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2014152996A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of a beta-lactamase inhibitor
JP6453222B2 (ja) 2013-09-24 2019-01-16 Meiji Seikaファルマ株式会社 ジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体
WO2015051101A1 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
HUE051925T2 (hu) 2013-10-08 2021-04-28 Meiji Seika Pharma Co Ltd Dizabiciklooktán származék kristályai és diazabiciklooktán származék kristályainak elõállítási eljárása
EP3107539A1 (en) * 2014-02-20 2016-12-28 Wockhardt Limited Pharmaceutical combinations comprising antibacterial agents
CN103896936A (zh) * 2014-03-20 2014-07-02 西安交通大学 (5s,6r)氯唑西林青霉噻唑酸盐及其制备方法和应用
EP3140310B1 (en) 2014-05-05 2019-08-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of boronate salts and uses thereof
EP3139930B1 (en) 2014-05-05 2024-08-14 Melinta Therapeutics, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
MX2016015093A (es) 2014-05-19 2017-03-27 Rempex Pharmaceuticals Inc Derivados de acido boronico y sus usos terapeuticos.
CN104059083B (zh) * 2014-05-27 2017-01-04 浙江工业大学 一种手性二环己内酰胺类化合物的不对称合成方法
EP3164406A4 (en) 2014-07-01 2018-04-04 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
EA033829B1 (ru) 2014-11-17 2019-11-29 Entasis Therapeutics Ltd Комбинированная терапия для лечения устойчивых бактериальных инфекций
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
ES2821826T3 (es) 2014-12-05 2021-04-27 Meiji Seika Pharma Co Ltd Método para producir cristales de derivado de diazabiciclooctano y preparación liofilizada estable
US20180051041A1 (en) 2015-03-17 2018-02-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
AU2016257338B2 (en) * 2015-05-07 2020-03-05 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
KR20170131661A (ko) * 2015-09-16 2017-11-29 수안주 파마 코포레이션 리미티드 β-락타메이즈 억제제 및 이의 용도
CA3000087A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting beta-lactamase
WO2017156458A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 University Of South Florida Beta-lactamase inhibitors, formulations, and uses thereof
EP3156400B1 (en) 2016-05-27 2019-05-15 Valoralia I Más D, SL Dihydrooxadiazine compounds for treating infections and cancer
PT3478693T (pt) 2016-06-30 2021-10-25 Qpex Biopharma Inc Derivados de ácido borónico e suas utilizações terapêuticas
CN106279163A (zh) * 2016-08-12 2017-01-04 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法
CN107789355B (zh) * 2016-09-07 2022-04-12 湘北威尔曼制药股份有限公司 含有哌拉西林的复方药物组合物及其应用
WO2018053215A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Entasis Therapeutics Limited Beta-lactamase inhibitor compounds
JOP20190061A1 (ar) * 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
CN106699756B (zh) * 2016-12-30 2019-10-29 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法
AU2018216243A1 (en) 2017-02-06 2019-08-22 Mutabilis Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
HRP20220231T1 (hr) 2017-05-08 2022-04-29 Entasis Therapeutics, Inc. Spojevi i postupci za liječenje bakterijskih infekcija
WO2018234962A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Wockhardt Limited PROCESS FOR O-SULFONATION OF 1,6-DIAZABICYCLO [3.2.1] OCTANE COMPOUNDS
BR112020007138B1 (pt) 2017-10-11 2023-03-21 Qpex Biopharma, Inc Derivados de ácido borônico, métodos de síntese, composição farmacêutica e uso dos mesmos
CN109678856B (zh) * 2017-10-18 2020-09-25 新发药业有限公司 一种阿维巴坦中间体的制备方法
WO2019093450A1 (ja) * 2017-11-10 2019-05-16 塩野義製薬株式会社 ジアザビシクロオクタン誘導体
US12016868B2 (en) 2018-04-20 2024-06-25 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
CN109942579B (zh) * 2019-04-18 2021-06-22 成都千禧莱医药科技有限公司 β-内酰胺酶抑制剂含脲双环化合物及其制备方法和应用
CN115151544B (zh) * 2020-09-01 2024-08-16 宁夏农林科学院 β-内酰胺酶抑制剂及其制备
WO2022047790A1 (en) * 2020-09-07 2022-03-10 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Amidine substituted bicyclic compounds, their preparation, their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
WO2023060369A1 (en) * 2021-10-11 2023-04-20 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Novel carbimidate substituted bicyclic compounds and their use as beta-lactamase inhibitors
CN116375706A (zh) * 2023-02-22 2023-07-04 时森海(杭州)医药科技有限公司 阿维巴坦钠关键中间体及其制备方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260057A3 (en) 1986-09-02 1989-02-01 The University Of Melbourne 2-oxo-4-carboxy-pyrimidines
JP2955358B2 (ja) 1989-06-09 1999-10-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 中枢神経系活性を有する複素環系アミン
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
ATE223428T1 (de) 1993-09-29 2002-09-15 Nabi Nukleoside und nukleotide mit vergrösserten ringen
RU2124014C1 (ru) * 1993-12-29 1998-12-27 Пфайзер Инк. Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция
EP0702004A2 (de) * 1994-09-15 1996-03-20 Ciba-Geigy Ag 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative
GB9505538D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Ciba Geigy Ag New compounds
SE9504618D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Ab New Compounds
TR199801282T2 (xx) * 1996-01-03 1998-12-21 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin'in karbamoiloksi t�revleri ve antibakteriyel olarak kullan�m�.
UA51716C2 (uk) 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HUP0001741A3 (en) * 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
TW527355B (en) 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5994340A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
EP1070054A1 (en) 1998-04-08 2001-01-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists
EP1091944A1 (en) 1998-06-30 2001-04-18 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3-benzodiazepin-2-ones and 1,3-benzoxazepin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
JP2002533335A (ja) 1998-12-18 2002-10-08 シェーリング コーポレイション ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CA2386517A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
EP1288216A1 (en) 2000-04-18 2003-03-05 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Tricyclic quinazolinediones
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
EP1408970B1 (en) 2001-02-22 2007-05-09 School Of Pharmacy, University Of London Indolines and tetrahydro-quinolines as prodrugs for tumour treatment
FR2825705B1 (fr) * 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) * 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040686A2 (en) 2004-12-31
PT1480644E (pt) 2011-01-17
ECSP045193A (es) 2004-08-27
TNSN04137A1 (fr) 2007-03-12
WO2003063864A3 (fr) 2004-03-11
KR100979079B1 (ko) 2010-08-31
HK1105864A1 (en) 2008-02-29
NO2016024I1 (no) 2016-12-15
CO5601014A2 (es) 2006-01-31
OA12761A (fr) 2006-07-04
JP4472346B2 (ja) 2010-06-02
YU65804A (sh) 2006-08-17
LTC1480644I2 (lt) 2018-09-10
ES2356813T3 (es) 2011-04-13
CR20120356A (es) 2012-10-05
EP1480644A2 (fr) 2004-12-01
NZ533936A (en) 2007-05-31
CR7387A (es) 2010-10-25
CA2474043A1 (fr) 2003-08-07
IL163167A (en) 2010-04-15
DK1480644T3 (da) 2011-01-24
LTPA2016037I1 (lt) 2017-01-10
FR2835186A1 (fr) 2003-08-01
UA80271C2 (uk) 2007-09-10
PE20030969A1 (es) 2003-12-12
TW200303305A (en) 2003-09-01
CN100563653C (zh) 2009-12-02
UY27626A1 (es) 2003-08-29
US20050020572A1 (en) 2005-01-27
EP1480644B1 (fr) 2010-10-13
BRPI0307267B1 (pt) 2016-02-10
BR0307267A (pt) 2004-12-07
CN100482225C (zh) 2009-04-29
EA007220B1 (ru) 2006-08-25
US20110245254A1 (en) 2011-10-06
ATE484281T1 (de) 2010-10-15
WO2003063864A2 (fr) 2003-08-07
JO2646B1 (en) 2012-06-17
SI2279737T1 (sl) 2013-07-31
PL371601A1 (pl) 2005-06-27
CY2016042I1 (el) 2017-03-15
CN101406471A (zh) 2009-04-15
CY2016042I2 (el) 2017-03-15
ES2401855T3 (es) 2013-04-25
DK2279737T3 (da) 2013-02-11
SI1480644T1 (sl) 2011-03-31
BE2016C069I2 (pl) 2022-05-17
FR2835186B1 (fr) 2006-10-20
BRPI0307267B8 (pt) 2021-05-25
TWI293071B (en) 2008-02-01
NL300847I2 (pl) 2017-01-03
US20090215747A1 (en) 2009-08-27
HUS1600055I1 (hu) 2017-01-30
NO20043587L (no) 2004-08-27
US20100048528A1 (en) 2010-02-25
ZA200405607B (en) 2005-09-28
CY1111061T1 (el) 2015-06-11
CY1114417T1 (el) 2016-08-31
JP2005523897A (ja) 2005-08-11
NO2016024I2 (no) 2016-12-15
CN1994301A (zh) 2007-07-11
MA26351A1 (fr) 2004-10-01
MXPA04006621A (es) 2004-10-04
EP2279737B1 (fr) 2012-10-31
RS52137B (en) 2012-08-31
DE60334527D1 (de) 2010-11-25
US7612087B2 (en) 2009-11-03
EP2279737A1 (fr) 2011-02-02
EA200400981A1 (ru) 2005-02-24
MY140638A (en) 2010-01-15
PT2279737E (pt) 2013-02-01
CL2011000009A1 (es) 2011-03-25
NO335195B1 (no) 2014-10-20
KR20040081473A (ko) 2004-09-21
AR100790A2 (es) 2016-11-02
AU2003214335B2 (en) 2007-04-05
CA2474043C (fr) 2011-08-02
AR038234A1 (es) 2005-01-05
HK1077205A1 (en) 2006-02-10
CN1655781A (zh) 2005-08-17
HRP20040686B1 (hr) 2013-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL220725B1 (pl) Zastosowanie związków heterocyklicznych aktywnych jako inhibitor β-laktamazy do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnych u człowieka lub zwierząt, oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
AU2001279905B2 (en) Azabicyclic compounds, preparation thereof and use as medicines, in particular as antibacterial agents
US8148540B2 (en) Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-bacterial agents
BR122015020406B1 (pt) uso de compostos de formula i como inibidores de beta-lactamases e composições farmaceuticas