NO335195B1 - Anvendelse av heterocykliske forbindelser som er aktive som inhibitorer av betalaktamaser samt farmasøytisk blanding derav. - Google Patents

Anvendelse av heterocykliske forbindelser som er aktive som inhibitorer av betalaktamaser samt farmasøytisk blanding derav. Download PDF

Info

Publication number
NO335195B1
NO335195B1 NO20043587A NO20043587A NO335195B1 NO 335195 B1 NO335195 B1 NO 335195B1 NO 20043587 A NO20043587 A NO 20043587A NO 20043587 A NO20043587 A NO 20043587A NO 335195 B1 NO335195 B1 NO 335195B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
trans
diazabicyclo
octane
sulfoxy
Prior art date
Application number
NO20043587A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043587L (no
Inventor
Claude Fromentin
Maxime Lampilas
Jozsef Aszodi
David Alan Rowlands
Original Assignee
Novexel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27619669&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO335195(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novexel filed Critical Novexel
Publication of NO20043587L publication Critical patent/NO20043587L/no
Publication of NO335195B1 publication Critical patent/NO335195B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av heterocykliske forbindelser med beta-laktamase-inhiberende egenskaper og derfor er av interesse ved bekjempelse av infeksjons-sykdommer eller ved å hindre dem, i form av en kombinasjon med forskjellige antibiotiske forbindelser av p-laktamintypen, for å forsterke deres effektivitet ved bekjempelse av patogene bakterier som produserer p-laktamaser. Videre angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk blanding eller assosiasjon derav.
Det er godt kjent at enzymatisk aktivering av antibiotika av p-laktamintypen, og forbindelsene er av penicillin eller cefalosporintypen, ved behandling av bakterielle infeksjoner er et hinder for denne type forbindelser. Denne inaktiveringen består av en nedbrytningsprosess av P-laktaminer og utgjør en av mekanismene hvorved bakterier kan bli resistente for behandlinger. Det er derfor ønskelig å motvirke denne enzymatiske prosessen ved å kombinere et middel i stand til å inhibere enzymet med det antibakterielle middelet av P-laktamintypen. Når en inhibitor av P-laktamase anvendes i kombinasjon med et antibiotisk middel av p-laktamintypen kan det således forsterke effektiviteten ovenfor visse mikroorganismer.
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av forbindelser med generell formel (I):
hvori
Ri representerer et hydrogenatom, et COOH, CN, COOR, CONRe, R7, (CH2)„'R5eller
radikal;
R er valgt fra gruppen som utgjøres av et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med et pyridyl eller karbamoylradikal, et -CH2-alkenylradikal som inneholder totalt 3 til 9 karbonatomer, aryl som inneholder 6 til 19 karbonatomer eller aralkyl som inneholder 7 til 11 karbonatomer, kjernene av aryl eller aralkylradikalet er eventuelt substituert med et OH, NH2, NO2, alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, alkoksy som inneholder 1 til 6 karbonatomer eller med ett eller flere halogenatomer;
Re og R-7, identiske eller forskjellige, er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogenatom, et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, aryl som inneholder 6 til 10 karbonatomer og aralkyl som inneholder 7 til 11 karbonatomer, eventuelt substituert med et karbamoyl, ureido eller dimetylaminoradikal, og et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer substituert med et pyridylradikal; n' er lik med 1 eller 2; R5er valgt fra gruppen som utgjøres av et COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR,
OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR,
NHS02R, NH-COOR, NH-CO-NHR eller NHCONH2radikal, R, Re og R7er som definert ovenfor;
R2representerer et hydrogenatom eller en (CH2V1R5gruppe; n'i er lik med 0,1 eller 2 og R5er som definert ovenfor; R3representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer;
A representerer en binding mellom de to karbonene som bærer Ri og R2eller en
gruppe; R4representerer et hydrogenatom eller en (CH2V1R5
gruppe, n'i og R5er som definert ovenfor, den stiplede linjen representerer en eventuelt ytterligere binding med ett av karbonatomene som bærer substituentene Ri og R2;
n er lik 1 eller 2;
X representerer en divalent -C(0)-B- gruppe bundet til nitrogenatomet ved karbonatomet, B representerer en divalent -0-(CH2)n"- gruppe bundet til karbonyl ved oksygenatomet, en -NR8-(CH2)n"- eller -NR8-0- gruppe bundet til karbonylet ved nitrogenatomet, n" er lik 0 eller 1 og Rg, i tilfelle -NR8-(CH2)n"- er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogen, en OH, R, OR, Y, OY, Yi, OYi, Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRcog SiRaRbRcradikal, og i tilfelle -NR8-0- er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogen, et R, Y, Yi, Y2, Y3og SiRaRbRcradikal, Ra, Rbog Rcrepresenterer individuelt et lineært eller forgrenet alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer eller et arylradikal som inneholder 6 til 10 karbonatomer, R er som definert tidligere og m er lik med 0,1 eller 2;
Y er valgt fra gruppen som utgjøres av COH, COR, COOR, CONH2, CONHR,
CONHOH, CONHS02R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN,
CH2tetrazol, beskyttet CH2tetrazol, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) og CH2PO (OH)2radikalene,
Yi er valgt fra gruppen som utgjøres av S02R, S02NHCOH, S02NHCOR, S02NHCOOR, S02NHCONHR, S02NHCONH2og S03H radikaler,
Y2er valgt fra gruppen som utgjøres av PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) og PO(OH)(R) radikalene,
Y3er valgt fra gruppen som utgjøres av følgende radikaler: tetrazol, tetrazol substituert med R radikal, skvarat, NH eller NR tetrazol, NH eller NR tetrazol radikaler substituert med R radikalet, NHS02R og NRS02R radikal, R er som definert ovenfor;
Det skal forstås at når n er lik 1 og A representerer en
gruppe hvori R4 er hydrogenatom og
- X representerer -C(0)-0-(CH2)n"gruppe hvori n" er = 0 eller 1; eller
- X representerer -CO-NR8-(CH2)n» gruppe hvori n" er 1 og Rg er isopropylgruppe, eller - X representerer -CO-NR8-(CH2)„"gruppe hvori n" er 0 og Rg er hydrogen eller fenyl,
så representerer Ri, R2og R3ikke alle tre samtidig et hydrogenatom;
såvel som deres farmsaøytisk akseptable salter;
hvori
forbindelsen med formel (I) kombineres med et antibiotika av P-laktamin type, for fremstilling av et medikament tiltenkt simultan administrering, separat administrering eller administrering spredd over tid av de aktive ingrediensene i antibakteriell behandling.
Videre angår foreliggende oppfinnelse farmasøytisk blanding eller assosiasjon , hvori blandingen inneholder som aktiv ingrediens derav en P-laktamase inhibitor forbindelse og et antibiotika av P-laktamin type, hvor nevnte P-laktamase inhibitor forbindelse er gitt ved generell formel (I):
hvori Ri representerer et hydrogenatom, et COOH, CN, COOR, CONRe, R7, (CH2)„'R5eller
radikal; R er valgt fra gruppen som utgjøres av et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med et pyridyl eller karbamoylradikal, et -CH2-alkenylradikal som inneholder totalt 3 til 9 karbonatomer, aryl som inneholder 6 til 19 karbonatomer eller aralkyl som inneholder 7 til 11 karbonatomer, kjernene av aryl eller aralkylradikalet er eventuelt substituert med et OH, NH2, N02, alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, alkoksy som inneholder 1 til 6 karbonatomer eller med ett eller flere halogenatomer; Re og R7, identiske eller forskjellige, er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogenatom, et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, aryl som inneholder 6 til 10 karbonatomer og aralkyl som inneholder 7 til 11 karbonatomer, eventuelt substituert med et karbamoyl, ureido eller dimetylaminoradikal, og et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer substituert med et pyridylradikal; n' er lik med 1 eller 2; R5er valgt fra gruppen som utgjøres av et COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHS02R, NH-COOR, NH-CO-NHR eller NHCONH2radikal, R, Re og R7er som definert ovenfor; R2representerer et hydrogenatom eller en (CH2)„-iR5gruppe; n'i er lik med 0,1 eller 2 og R5er som definert ovenfor; R3representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer; A representerer en binding mellom de to karbonene som bærer Ri og R2eller en
gruppe; R4representerer et hydrogenatom eller en (CH2)„-iR5
gruppe, n'i og R5er som definert ovenfor, den stiplede linjen representerer en eventuelt ytterligere binding med ett av karbonatomene som bærer substituentene Ri og R2;
n er lik 1 eller 2;
X representerer en divalent -C(0)-B- gruppe bundet til nitrogenatomet ved karbonatomet, B representerer en divalent -0-(CH2)n— gruppe bundet til karbonyl ved oksygenatomet, en -NR8-(CH2)n— eller -NR8-0- gruppe bundet til karbonylet ved nitrogenatomet, n" er lik 0 eller 1 og Rg, i tilfelle -NRg-(CH2)n"- er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogen, en OH, R, OR, Y, OY, Yu OYu Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRcog SiRaRbRcradikal, og i tilfelle -NR8-0- er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogen, et R, Y, Yi, Y2, Y3og SiRaRbRcradikal, Ra, Rbog Rcrepresenterer individuelt et lineært eller forgrenet alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer eller et arylradikal som inneholder 6 til 10 karbonatomer, R er som definert tidligere og m er lik med 0,1 eller 2;
Y er valgt fra gruppen som utgjøres av COH, COR, COOR, CONH2, CONHR,
CONHOH, CONHS02R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN,
CH2tetrazol, beskyttet CH2tetrazol, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) og CH2PO (OH)2radikalene,
Yi er valgt fra gruppen som utgjøres av S02R, S02NHCOH, S02NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2og SO3H radikaler,
Y2er valgt fra gruppen som utgjøres av PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) og PO(OH)(R) radikalene,
Y3er valgt fra gruppen som utgjøres av følgende radikaler: tetrazol, tetrazol substituert med R radikal, skvarat, NH eller NR tetrazol, NH eller NR tetrazol radikaler substituert med R radikalet, NHSO2R og NRSO2R radikal, R er som definert ovenfor;
Det skal forstås at når n er lik 1 og A representerer en
gruppe hvori R4 er hydrogenatom og
- X representerer -C(0)-0-(CH2)n"gruppe hvori n" er = 0 eller 1; eller
- X representerer -CO-NR8-(CH2)n"gruppe hvori n" er 1 og Rg er isopropylgruppe, eller - X representerer -CO-NRg-(CH2)n"gruppe hvori n" er 0 og Rg er hydrogen eller fenyl,
så representerer Ri, R2og R3ikke alle tre samtidig et hydrogenatom;
eller deres farmsaøytisk akseptable salter.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter er beskrevet i Internasjonal patentsøknad nr. PCT/FR01/02418 inngitt 24. juli 2001, med prioritet fra fransk søknad nr. 0010121 inngitt 1. august 2000.
Forbindelsene med formel (I) er representert i form av rene enantiomerer eller rene diastereoisomerer eller i form av en blanding av enantiomerer i delvise racemater, eller blandinger av diastereoisomerer. Videre kan substituentene Ri, R2, R4tatt individuelt på den ene side og X på den annen side være i cis- og/eller transposisjon med hensyn til ringen på hvilken de er fiksert, og forbindelsen med formel (I) blir derfor presentert i form av cisisomerer eller transisomerer eller blandinger.
Med alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer er det ment metyl, etyl, radikal, såvel som propyl, butyl, pentyl eller heksyl lineær, forgrenet eller cyklisk.
Med -CH2-alkenylradikal som inneholder 3 til 9 karbonatomer er det for eksempel ment allylradikal, eller et butenyl, pentenyl eller heksenylradikal.
Med arylradikal som inneholder 6 til 10 karbonatomer er det ment fenyl eller naftylradikal.
Med aralkylradikal som inneholder 7 til 11 karbonatomer er det ment benzyl, fenetyl eller metylnaftylradikal.
Med alkoksyradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer er det ment særlig metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksyradikal, såvel som butoksy, isobutoksy, dry-butoksy eller tert-butoksyradikal.
Med halogenatom er det ment fluor, klor, brom eller jodatom.
Med skvaratradikal er det ment radikal med formelen:
Blant saltene med syrer av produktene med formel (I) kan det nevnes blant andre de som dannes med mineralsyre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre eller fosforsyrer eller med organiske syrer slike som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, oksalsyre, glykolsyre, aspartamsyre, alkansulfonsyrer, slik som metan og etansulfonsyrer, arylsulfonsyre slik som benzen og paratoluensulfonsyrer.
Blant saltene med basene av produktene med formel (I) kan det blant annet nevnes de som dannes med mineralbaser slik som for eksempel natrium, kalium, litium, kalsium, magnesium eller ammoniumhydroksid eller med organiske baser slike som for eksempel metylamin, propylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, N,N-dimetyletanolamin, tris (hydroksymetyl) aminometan, etanolamin, pyridin, pikolin, dicykloheksylamin, morfolin, benzylamin, prokain, lysin, arginin, histidin, N-metylglukamin, eller også fosfoniumsalter, slik som alkyl-fosfoniumer, aryl-fosfoniumer alkyl-aryl-fosfoniumer, alkenyl-aryl-fosfoniumer eller kvaternære ammoniumsalter slik som saltet av tetra-n-butyl-ammonium.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er anvendelse av forbindelsene med formel (I), såvel som deres farmasøytisk akseptable salter, for fremstilling av et medikament tiltenkt til inhibering av produksjon av P-laktamaser med patogene bakterier.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er også anvendelsen av forbindelsene av formel (I) såvel som deres farmasøytisk akseptable salter, som inhiberer produksjon av p-laktamaser med patogene bakterier, for fremstilling av et medikament tiltenkt behandling av bakterielle infeksjoner hos mennesker eller dyr.
Et særlig formål med foreliggende oppfinnelse er anvendelse i henhold til det foregående, kjennetegnet ved at forbindelsene korresponderer til formel (I) hvor n er lik med 1 og A og R2er som definert ovenfor, R3representerer et hydrogenatom, Ri representerer et hydrogenatom, et COOR eller CONR6R7radikal, R6og R7er som definert ovenfor og X representerer en -C(0)-B- gruppe hvori B representerer en -O-(CH2)n"eller -NR8-(CH2)n"- gruppe, n" er lik med O og Rg har verdiene som definert ovenfor og, mer spesielt verdiene Y, Yi og OYi, og mer spesielt, fra disse, de som korresponderer til formel (I) hvori A representerer en gruppe hvori
R4representerer et hydrogenatom, R2representerer et hydrogenatom og B representerer en NR8-(CH2)n"- gruppe hvori n" er lik med O og Rg representerer et OYiradikal hvori Y er definert i det foregående.
Det særlige formål med foreliggende oppfinnelse er anvendelsen som definert ovenfor, kjennetegnet ved at forbindelsene er valgt fra listen som utgjøres av:
- cis-7-okso-6-okso-1 -azabicyklo[3.2.1 ]oktan-4-propansyre
- trans difenylmetyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1] oktan-4-acetat,
- cis difenylmetyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo [3.2.1] oktan-4-acetat,
- trans fenylmetyl 3-benzoyl-2-okso-1,3-diazabicyklo[2.2.1 ]heptan-6-karboksylat,
- trans fenylmetyl 2-okso-3-(sulfooksy)-1,3-diazabicyklo[2.2.1 ] heptan-6-karboksylat,
- 6-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-7-one,
- 6-[(metylsulfonyl)oksy]-l,6-diazabicyklo [3.2.1]oktan-7-one,
- 6-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-7-one,
- trans difenylmetyl 7 -okso-6-oksa-1 -azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat,
- trans (4-nitrofenyl)metyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat,
- trans-7-okso-6-oksa-l-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylsyre,
- trans fenylmetyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksylat,
- trans fenylmetyl 7-okso-6-[(fenylsulfonyl)oksy]-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans fenylmetyl 7-okso-6-[(2-tienylsulfonyl)oksy]-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat,
- trans-6-benzoyl-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksylsyre,
- trans metyl 6-benzoyl-7-okso-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat,
- trans-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid,
- trans-7-okso-N-(fenylmetyl)-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-(2-pyridinylmetyl)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo [3.2.1 ] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[2-(3-pyridinyl)etyl]-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[2-(4-pyridinyl)etyl]-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-6-(sulfooksy9-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-N-[3-(aminokarbonyl)fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicykl [3.2.1 ] oktan-2-karboksamid, - trans-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-N-[3-dimetylamino) fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[(4-pyridinyl)metyl]-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-(3-pyridinylmetyl)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan-2-karboksamid, - trans-N-( 1-amino-l-okso-3-fenyl-2-propyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo [3.2.1 ]oktan-2-karboksamid, - trans-N-(2-amino-2-oksoetyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan-2-karboksamid, - trans-N-[3-[(aminokarbonyl)amino]fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid,
- trans-N-(2-amino-2-okso-1 -fenyletyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-
diazabicyklo [3.2. 1 ]oktan-2-karboksamid,
- trans 2-amino-2-oksoetyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l ,6-diazabicyklo[3.2. l]oktan-2-karboksylat, - trans 2-(4-pyridinyl)etyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans 2-(2-pyridinyl)etyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat,
- 6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-in-7-one,
- 3-metoksy-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.l]okt-3-in-7-one, såvel som deres salter.
Et formål med oppfinnelsen er også anvendelsen som definert ovenfor, kjennetegnet ved at i et medikament blir forbindelsen med formel (I) kombinert med et antibiotisk middel av P-laktamintypen valgt fra gruppen som utgjøres av penamer, penemer, karbapenemer, cefemer, karbacefemer, oksacefemer, cefamysiner og monobaktamer.
Med p-laktaminer er det for eksempel ment penicilliner slike som amoksicillin, amficillin, azlocillin, mezlocillin, apalcillin,hetacillin, bakampicillin, karbenicillin, sulfenicillin, tikarcillin, piperacillin, azlocillin, mecillinam, pivmecillinam, meticillin, ciklacillin, talampicillin, aspoksicillin,oksacillin, kloksacillin, dikloksacillin, flukloksacillin, nafcillin eller pivampicillin, cefalosporiner slik som cefalotin, cefaloridin, cefaklor, cefadroksil, cefamandol, cefazolin, cefaleksin, cefradin, ceftizoksim, cefoksitin, cefacetril, cefotiam, cefotaksim, cefsulodin, cefoperazon, ceftizoksim, cefmenoksim, cefmetazol, cefaloglysin, cefonisid, cefodizim, cefpirom, ceftazidim, ceftriakson, cefpiramid, cefbuperazon, cefozopran, cefepim, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefklidin, cefiksim, ceftibuten, cefdinir, cefpodoksim aksetil, cefpodoksim proksetil, cefteram pivoksil, cefetamet pivoksil, cefkapan pivoksil eller cefditoren pivoksil, cefuroksim, cefuroksim aksetil, lorakarbacef, latamoksef, karbapenemene slike som imipenem, merpenem, biapenem eller panipenem og monobaktamene slike som aztreonam og carumonam, såvel som deres salter.
Forbindelsene med formel (I) eller deres farmasøytisk akseptable salter kan administreres samtidig som dosen av antibiotisk middel av P-laktamintype, eller separat, foretrukket etter den. Dette kan utføres i form av en blanding av de to aktive ingrediensene eller i form av en farmasøytisk kombinasjon av to separate aktive ingredienser.
Dosen av forbindelsene med formel (I) og av deres farmasøytisk akseptable salter kan selvfølgelig variere innenfor brede grenser og må naturligvis tilpasses, i hvert enkelt tilfelle, til de individuelle tilstandene og det patogene middelet, som produserer p-laktamase, som skal bekjempes. Generelt kan en daglig dose variere fra 0,1 til ca 10 g som kan være hensiktsmessig.
Videre kan forholdet mellom P-laktamaseinhibitor med formel (I) eller farmasøytisk akseptabelt salt av sistnevnte og det antibiotiske middelet av p-laktamintypen også variere svært innenfor brede grenser og må tilpasses, i hvert enkelt tilfelle, til de individuelle tilstandene. Generelt er et forhold som varierer fra ca 1:20 til ca 1:1 indikert.
Medikamentene som er definert ovenfor anvendes i form av farmasøytiske sammensetninger i en blanding med en organisk eller mineral, inert farmasøytisk eksipient, tilpasset den søkte administrasjonsfremgangsmåte, og et subjekt ifølge oppfinnelsen er også nevnte farmasøytiske sammensetninger.
Disse sammensetningene kan være faste eller i væskeform og kan presenteres i farmasøytiske former som vanligvis anvendes innen humanmedisin, slik som for eksempel enkle eller sukkerbelagte tabletter, gelatinkapsler, granuler, stikkpiller, injiserbare preparater, salver, kremer, geler, de kan fremstilles i henhold til vanlige fremgangsmåter. Den aktive ingrediensen eller ingrediensene kan inkorporeres i eksipientene som vanligvis anvendes i disse farmasøytiske sammensetninger, slik som talkum, gummiarabik, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige vehikler, fettsubstanser av dyreopprinnelse eller vegetabilsk opprinnelse, parafinderivater, glykoler, forskjellige fuktemidler, dispergeirngsmidler eller emulsjoner og konserveringsmidler.
Disse sammensetningene kan også presenteres i form av et lyofilisat tiltenkt oppløsning ekstemporært i en passende vehikkel for eksempel apyrogent sterilt vann.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåte som innbefatter:
a) et trinn hvorved et karbonyleringsmiddel, hvis hensiktsmessig i form av en base, omsettes med en forbindelse med formel (II):
hvori
R'i representerer et hydrogenatom eller et CN, beskyttet COOH, COOR',
(SH2)n'R'5, CONR6R7eller beskyttet
radikal; n', R6og R7har definisjonen ovenfor og R' og R'5har definisjonene ovenfor for R og R5respektivt, hvori de reaktive funksjonene som eventuelt er tilstede er beskyttet; R'2representerer et hydrogenatom eller en (CH2)n'iR'5gruppe, n'i og R'5er som definert ovenfor; R3er som definert tidligere; A' representerer en binding mellom de to karbonene som bærer R'i og R'2eller en
gruppe, R'4representerer et hydrogenatom eller en (CH)2n'iR'5
gruppe,
n'i og R'5er som definert ovenfor, den stiplede linjen representerer en eventuell binding med ett av karbonene som bærer substituentene R'i R'2;
n er som definert tidligere;
HZ representerer en HO-(CH2)n", HNR'8-(CH)2n- eller HNR'8-0- gruppe, n" er som definert tidligere R'g representerer hydorgenatom, et beskyttet OH, R', OR' radikal, et Y' eller OY' radikal, Y' er valgt fra COH, COR', COOR', CONH2, CONHR', beskyttet CONHOH, CONHS02R', beskyttet CH2COOH, CH2COOR', beskyttet CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol substituert med R', CH2S02R', CH2PO(OR')2, beskyttet CH2S03, beskyttet CH2PH(OR')OH, beskyttet CH2PO(R')OH, beskyttet CH2PO(OH)2grupper, et Y'i eller OY'i radikal, Y'i er valgt fra S02R', S02NHCOH, S02NHCOR', S02NHCOOR', S02NHCONH2, S02NHCONHR' og beskyttet S03H grupper, Y'2 eller OY'2radikal, Y'2representerer et beskyttet PO(OH)2, beskyttet PO(OH)(OR'),beskyttet PO(OH)R' eller P0(0R')2grupper, eller et Y'3radikal, Y'3valgt fra beskyttet tetrazol, tetrazol substituert med R' radikalet, beskyttet NH eller NR' tetrazol, NH eller NR' tetrazol substituert med R' radikal, NHSO2R' og NR'SC«2R' grupper, R' er som definert ovenfor;
med det siktemål å oppnå en intermediatforbindelse med formel:
hvori:
R'i, R'2, R'3, A' og n har samme betydning som ovenfor og enten Xi er et hydrogenatom og X2representerer en -Z-CO-X3gruppe, X3representerer resten av karbonyleringsmiddelet, eller X2er en -ZH gruppe og Xi representerer en CO-X3gruppe, X3er som definert tidligere; b) et trinn hvorved intermediatet oppnådd tidligere cykliseres, under nærvær av en base;
og hvor:
c) hvis hensiktsmessig, trinn a) fortsetter og/eller trinn b) følges av en eller flere av følgende reaksjoner, i en passende rekkefølge:
beskyttelse av reaksjonsfunksjonene,
avsbeskyttelse av reaksjonsfunksjonene,
forestring,
forsåpning,
sulfonering,
fosfonering,
amidering,
acylering,
sulfonylering;
alkylering;
introduksjon av dobbelbinding;
dannelse av ureagruppe;
introduksjon av en tetrazolgruppe;
reduksjon av karboksylsyrene;
dehydrering av amid til nitril;
salifikasjon;
ionebytting;
oppløsning eller separasjon av
diastereomerer;
oksidering av sulfid eller sulfoksid og/eller
sulfon.
Som et karbonyleringsmiddel kan et reagens anvendes slik som fosgen, difosgen, trifosgen, et arylklorformat, slik som fenyl eller p-nitrofenylklorformat, et aralkylklorformat slik som benzylklorformat, et alkyl eller alkenylklorformat slik som metyl eller allylklorformat, et allyldikarbonat slik som tert-butyldikarbonat, karbonyldiimidazol og deres blandinger.
Reaksjonen finner foretrukket sted under nærvær av en base eller en blanding av baser som nøytraliserer syren som dannes. Det kan særlig være et amin slik som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin eller dimetylaminopyridin. Imidlertid kan operasjonen også utføres ved anvendelse av utgangsproduktet med formel II som base. Det blir deretter anvendt i overskudd. En illustrasjon er gitt i den eksperimentelle delen. Hvis hensiktsmessig blir produktet med formel II anvendt i form av et syresalt, for eksempel et hydroklorid eller trifluoracetat.
Som base i trinn b) kan aminer, eller også hydrider, alkoholater, amider eller karbonater av alkali eller jordalkalimetaller også anvendes.
Aminene kan velges for eksempel fra listen ovenfor.
Som hydrid kan natrium eller kaliumhydrid særlig anvendes.
Som alkalimetallalkolat blir kalium t-butylat foretrukket anvendt.
Som alkalimetallamid kan litium bis(trimetylsilyl)amid særlig anvendes.
Som karbonat, kan natrium eller kaliumkarbonat eller bikarboant særlig anvendes.
Hvis hensiktsmessig kan intermediatet av formel III oppnås i form av et syresalt generert i løpet av karbonyleringsreaksjonen og særlig et hydroklorid. Det blir deretter anvendt i cykliseringsreaksjonen i denne formen.
Hvis hensiktsmessig kan cykliseringen utføres uten isolering av intermediatet med formel III.
Reaksjonene nevnt i trinn c) er generelt standardreaksjoner som er godt kjente for fagmannen.
De reaktive funksjonene som det er hensiktsmessig å beskytte er karboksylsyre, amin, amid, hydroksy og hydroksylaminfunksjoner.
Beskyttelsen av syrefunksjonen blir særlig utført i form av alkylestere, allyl, benzyl, benzhydrid eller p-nitrobenzylestere.
Avbeskyttelsen utføres ved forsåpning, syrehydrolyse, hydrogenolyse eller også spalting ved anvendelse av løselig kompleks av Palladium O.
Eksempler på disse beskyttelsene og avbeskyttelsene blir tilveiebrakt i det følgende i den eksperimentelle delen.
Beskyttelse av aminer og amider blir spesielt utført i forma av benzylerte derivater, i form av karbamater, særlig allyl, benzyl, fenyl eller tertbutyl, eller også i form av silylerte derivater slik som tertbutyldimetyl, trimetyl, trifenyl eller også difenyl tertbutyl-silylderivater.
Avbeskyttelsen utføres i henhold til typen beskyttende grupper, med natrium eller litium i flytende ammoniakk, ved hydrogenolyse eller ved anvendelse av løselige komplekser av Palladium O, ved hjelp av en syre, eller ved hjelp av tetrabutylammoniumfluorid.
Eksempler blir tilveiebrakt i det følgende i den eksperimentelle delen.
Beskyttelsen av hydroksylaminer utføres særlig i form av benzyl eller allyletere.
Spalting av etrene utføres ved hydrogenolyse eller ved anvendelse av løselige komplekser av Palladium O.
En illustrasjon blir tilveiebrakt nedenfor i den eksperimentelle delen.
Beskyttelse av alkholer blir utført på standardmåte i form av etere, estere eller karbonater. Etrene kan være alkyl eller alkoksyalkyletere, foretrukket metyl eller metoksyetoksymetyletere, aryl eller foretrukket aralkyletere, for eksempel benzyl eller silylerte etere, for eksempel silylerte derivater nevnt ovenfor. Estrene kan være en hvilken som helst spaltbar ester kjent for fagmannen og foretrukket acetat, propionat eller benzoat eller p-nitrobenzoat. Karbonatene kan for eksempel være metyl, tertbutyl, allyl, benzyl eller p-nitrobenzylkarbonater.
Avbeskyttelsen utføres ved hjelp av midler kjente for fagmannen, særlig forsåpning, hydrogenolyse, spalting ved løselige komplekser av Palladium O, hydrolyse i surt medium eller også, for silylerte derivater, behandling med tetrabutylammoniumfluorid.
Eksempler er tilveiebrakt i den eksperimentelle delen.
Sulfateringsreaksjonene utføres ved hjelp av S03-aminkomplekser slik somSC>3-pyridin eller S03-dimetylformamid, hvor reaksjonen foregår i pyridin og saltet som dannes, for eksempel pyridinsaltet, kan deretter byttes for eksempel ut med et salt fra et annet amin, av kvaternær ammonium eller et alkalimetall. Eksempler er tilveiebrakt i den eksperimentelle delen.
Fofateringsreaksjonen utføres for eksempel ved hjelp av et klorfosfat slik som dimetyl, dibenzyl eller difenylklorfosfat.
Amideringsreaksjonen utføres med utgangspunkt i karboksylsyren ved anvendelse av et aktiveringsmiddel slik som et alkylklorformat eller EDCI, ved hjelp av ammoniumhydroksid eller med et passende amin eller deres syresalter. Eksempler er tilveiebrakt i det følgende i eksperimentdelen.
Acylering og sulfonyleringsreaksjoner blir utført på hydroksyureaer ved hjelp respektivt av et halid eller et anhydrid av en passende karboksylsyre eller et halid av en passende sulfonsyre. Flere eksempler er tilveiebrakt i det følgende i eksperimentdelen. Alkyleringsreaksjonen utføres ved hjelp av hydroksylerte derivater av et alkylhalid eller et alkylhalid substituert, særlig med et fritt eller forestret karboksyradikal. Illustrasjonene er tilveiebrakt i det følgende eksperimentdelen.
Den siste eventuelle introduksjonen av en dobbelbinding, som deretter foretrukket er plassert mellom karbonatomene som bærer R4og Ri, utføres ved hjelp av et halogenert derivat av selen og deretter oksidering, i henhold til fremgangsmåter kjente for fagmannen. Et eksempel er vist i det følgende i eksperimentdelen.
Dannelsen av en ureagruppe som angår substituentene Rg blir foretrukket utført ved hjelp av et passende isocyanat på det frie NH. Et eksempel er vist i det følgende i eksperimentdelen.
Introduksjon av en tetrazolgruppe utføres ved hjelp av et halogenert derivat, foretrukket fluorert, av det beskyttede eller substituerte tetrazolet. Avbeskyttelse kan utføres ved hydrogenolyse.
Reduksjon av syrene til alkoholer kan utføres ved hjelp av et boran eller via et blandet anhydridintermediat, ved hjelp av et alkalisk borhydrid. Det blandede anhydridet blir fremstilt for eksempel ved anvendelse av alkylklorformat. En illustrasjon på dette er tilveiebrakt i eksperimentdelen.
Dehydratisering av amidet til et nitril kan finne sted under karbonylering og cykliseringsreaksjonsbetingelser.
Oksidasjon av sulfidet til sulfoksidet og/eller sulfon kan utføres ved hjelp av en persyre slik som metaklorbenzoesyre eller perftalsyre eller et hvilket som helst annet reagens kjent for fagmannen.
Saltdannelse ved syrer blir hvis hensiktsmessig utført ved tilsetting av en syre i løselig fase til forbindelsen. Saltdannelse med baser kan angå enten forbindelsene som innbefatter en syrefunksjon, særlig karboksy, eller de som innbefatter en sulfooksyfunksjon eller et fosforsyrederivat eller de som innbefatter et heterocykel med en syrekarakter. I det første tilfellet blir operasjonen utført ved tilsetting av en passende base slik som de som er nevnt tidligere. I det andre tilfellet blir pyridinsaltet oppnådd direkte i løpet av virkningen til S03-pyridinkomplekset og de andre saltene oppnådd fra dette pyridinsaltet. I ett eller annet tilfelle kan operasjonen også utføres med ionebytter på harpiks. Eksempler på saltdannelse er vist i det følgende i eksperimentdelen.
Separasjon av enantiomerer og diastereoisomerer kan utføres i henhold til teknikker kjente for fagmannen, særlig kromatografi.
I tillegg til fremgangsmåten beskrevet tidligere kan forbindelsen med formel (I) også oppnås ved fremgangsmåter kan også anvendes som utgangsforbindelser i en forbindelse med formel (II) hvori R'i, A', R'2, R3og HZ har verdiene som fører direkte (uten omdanning) til de forbindelsene som man ønsker å fremstille. Hvis hensiktsmessig blir de av disse verdiene som vil inneholde reaksjonsfunksjoner som nevnt ovenfor heretter beskyttet, avbeskyttelse finner sted ved slutten av cykliseringstrinn b eller ved et hvilket som helst annet passende sted i syntesen. Beskyttelsene og avbeskyttelsene blir deretter utført som beskrevet ovenfor.
Slike fremgangsmåter er tilveiebrakt i det følgende i eksperimentdelen.
Produktene med formel (II) er kjente eller kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjente for fagmannen. Referanse fra litteraturen såvel som fremstillingene er tilveiebrakt i det følgende i eksperimentdelen.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, uten å begrense omfanget av den.
Eksempler
I eksemplene som følger har følgende forkortelser blitt anvendt:
DEAD: dietyl azo-dikarboksylat
TEA: trietylamin
DMAP: 4-dimetylamino-pyridin
EDCI: 1 -(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbo-diimid
hydroklorid
THF: tetrahydrofuran
AIBN: 2.2'-azo-bis-isobutyronitril
M: molar molekylmasse
MS: massespektrometri
EI: elektronstøt
SIMS: sekundær ionemassespektrometri
F AB: raskt atombombardement
Eksempel 1
cis difenylmetyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-propanoat
3.16 g (10.6 mmol) av hydrokloridet av 3-okso-l-(fenylemetyl)-4-piperidinpropansyre
(M = 297.7 g) (beskrevet i japansk patentsøknad J54098-772 blandes med 100 ml etanol og reaksjonsmediet avkjøles til 10°C. 1.84 g NabHttilsettes i løpet av 15 minutter under en strøm av nitrogen mens temperaturen blir holdt mellom 8 og 13°C. Temperaturen blir hevet til omgivelsestemperatur og blandingen blir stående i 1 time og 30 minutter.
Ytterligere 380 mg NaBFLttilsettes og reaksjonsmediet blir stående over natten ved omgivelsestemperatur.
Løsemiddelet fordampes under redusert trykk fulgt av at blandingen blir tatt opp i 50 ml vann og justert til pH fra 10 til 2 ved anvendelse av konsentrert saltsyre. Fordamping blir igjen utført under redusert trykk. Det faste residuet (ca 10.8 g) vaskes to ganger med 100 ml etanol og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 3.10 g av hydrokloridet av 3-hydroksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinpropansyre (M = 299.7 g) oppnådd, som korresponderer til et utbytte på 97%.
3.10 g (10.3 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere fortynnes i 100 ml etanol og deretter blir 900 mg ved 10% Pd/C før hydrogenert vekt og i 30 ml etanol tilsatt til blandingen.
Reaksjonsmediet blir stående under en hydrogenatmosfære ved normaltrykk over natten og deretter blir katalysatoren eliminert ved filtrering og etanolet fordampet under redusert trykk.
1.90 g av hydrokloridet av trans-3-hydroksy-4-piperidinpropansyre (M = 209.6 g), oppnådd, dvs et utbytte på 88%.
1.79 g (8.54 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere blandes med 20 ml etanol og 20 ml vann.
Deretter blir konsentrert soda tilsatt til pH er ca 8.5.
Deretter blir 1 ml allylklorformat og konsentrert soda tilsatt for å oprettholde pHen mellom 8 og 9.
Reaksjonsblandingen blir ekstrahert med etylacetat og deretter blir den vandige fasen surgjort til pH 2 ved tilsetting av konsentrert saltsyre og reekstrahert med etylacetat. Etter tørking og fordamping av løsemiddelet under redusert trykk blir 1.69 g urent produkt oppnådd som tas opp i en blanding av diklormetan og etanol, fulgt av filtrering og igjen fordamping av løsemiddelet under redusert trykk.
På denne måten blir 1.40 g av trans-3-hydroksy-l-[(2-propenyloksy)karbonyl]-4-piperidinpropansyre (M = 257 g) oppnådd, dvs et utbytte på 60%.
3.24 g (12.6 mmol) av hydroksysyren ovenfor og 6.4 g trifenylfosfin løses i 60 ml THF ved 0°C under nitrogenatmosfære. Deretter blir 2.5 ml DAD tilsatt og etter 15 minutter blir reaksjonsblandingen fordampet under redusert trykk for å oppnå 12 g av urent produkt. Rensing utføres ved kromatografi på silika eluert progressivt med en blanding av diklormetan og etylacetat 9/1, 8/2, 7/3 for å separere cis- og trans-laktonene.
På denne måten blir 2.72 g cis-lakton oppnådd i en blanding med redusert DEAD og fosfinoksid.
Dette produktet resolubiliseres i 10 ml DME og 8 ml av en IN løsning av NaOH tilsettes. Etter kontakt i 1 time blir reaksjonsblandingen ekstrahert to ganger med etylacetat og deretter surgjort i pH 2 med 2N HC1 og reekstrahert med etylacetat. Etter tørking og fordamping av løsemiddelet under redusert trykk blir 1.07 g hydroksysyre oppnådd.
1.0 g uren hydroksysyre løses i en blanding av 5 ml diklormetan og 2 ml metanol, og blir deretter behandlet med overskudd av difenyldiazometan idiklormetan, til utgangsproduktet forsvinner. Løsemiddelet fordampes under redusert trykk og produktet renses ved kromatografi for å gi 1.39 g av cis difenylmetyl 3-hydroksy-l-[(2-propenyloksy)karbonyl]-4-piperidinpropanoat (M = 423 g), dvs et totalutbytte på 26%.
Deretter blir 1.2 g (2.83 mmol) av produktet oppnådd tidligere løst under nitrogenatmosfære i 23 ml diklormetan. Deretter blir 390 ul eddiksyre og deretter 860 ul Bu3SnH og 70 mg Pd/PPh3) tilsatt.
Løsemiddelet fordampes under redusert trykk for å oppnå 3.2 g urent produkt som vaskes med petroleumeter. 1.27 g produkt oppnås som filtreres på silika med diklormetan og deretter med en blanding av diklormetan og metanol 95/5 og deretter 90/10. På denne måten blir 0.87 g cis difenylmetyl 3-hydroksy-4-piperidinpropanoat (M = 339 g) oppnådd, dvs et utbytte på 77%.
400 mg (1.00 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere løses i 25 ml diklormetan og 80 ul difosgen (Cl3COCOCl), 336 ul TEA og 144 mg DMAP tilsettes.
Reaksjonsmediet får reagere ved omgivelsestemperatur i 5 timer og 30 minutter og blir deretter fortynnet i diklormetan og etterfølgende vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre, og deretter med en bufferløsning av natriumfosfat ved pH 7. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og deretter blir løsemiddel fordampet under redusert trykk. På denne måten blir 380 mg urent produkt oppnådd.
Rensing utføres ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylaceatblanding 95/5 med 0.1% vann.
184 mg av tittelforbindelsen oppnås (M = 365.43 g), dvs et utbytte på 50%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13 ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.60 til 1.88 (m(: NCH9-CH9- CH: 2.48 (m): CH2-CH2-CO; 2.78 (d) - 2.90 (m) - 3.33 til 3.47 (m): CH2N-CH2; 4.50 (d): CHO-CH2; 6.89 (s): C02CH(C6H5)2: 7.33 (M): (C6H5)2.
IR ( CHC10: 1784,1734,1600,1585,1496 cm'<1>
MS ( positiv elektrospary) m/ z: [M]<+>= 365
Eksempel la
cis-7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-propansyre
176 mg (0.482 mmol) av produktet opnådd tidligerer løses i 10 ml aceton. 90 mg Pd/C ved 10 vekt% tilsettes.
Reaksjonsmediet blir reagert under hydrogenatmosfære ved normaltrykk i 3 timer. Ytterligere 25 mg katalysator tilsettes og reaksjonen fortsetter i 1 time 15 minutter. Katalysatoren filtreres fra og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk for å oppnå 146 mg av produktet.
Mediet omsettes i 10 ml aceton med 35 mg Pd/C ved 10 vekt% under hydrogenatmosære og reaksjonen går i 1 time til fullstendig reaksjon.
Katalysatoren blir deretter separert ved filtrering og filtratet fordampes under redusert trykk. 137 mg urent produkt oppnås som krystalliseres fra blandingen av etyleter og petroleumeter. På denne måten blir 75 mg av det ettersøkte produktet (M = 199 g) oppnådd, dvs et utbytte på 78%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 1.30 til 1.63 (m) og 1.88 (m): NCH2-CH2-CH; 2.25 (t): CH2-CH2-CO; 3.06 (m) og 3.38 (m): CH2-N-CH2; 4.65 (d): C-CHO-CH2; 12.08 (s): mobil H.
IRfNuioD: 1785.1717 cm"<1>
MS ( FAB) m/ z: [M+H]<+>= 200; 159
Eksempel 2
trans difenylmetyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1] oktan-4-acetat
94 mg (0.259 mmol) av forbindelsen (trans difenylmetyl 3-hydroksy-4-piperidin-acetat hydroklorid (M = 361.87 g) (beskrevet i Eur. J. Med. Chem - Chim. Ther - 1982 - 17(6)531-5) og 7 ml diklormetan blir blandet under inertatmosfære.
Reaksjonsmediet avkjøles ved anvendelse av isbad og 19 ul difosgen injiseres. Røring utføres i 25 minutter og deretter blir 75 ul TEA injisert. Røring utføres ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og løsemiddelet fordampes under redusert trykk, fulgt av at blandingen blir tatt opp i 7 ml toluen.
36 ul TEA og deretter 31 mg DMAP tilsettes.
Oppvarming utføres i 15 minutter ved 100°C og deretter blir reaksjonsmediet værende for å returnere til omgivelsestemperatur, fulgt av vasking to ganger med 4 ml 10% vinsyre i vann, deretter 4 ml vann mettet med natriumklorid.
Etter tørking over magnesiumsulfat blir filtrering utført og løsemiddelet fordampes under redusert trykk. 78 mg av en olje oppnås som blir kromatografert på silika eluert med en 95/5 blanding av diklormetan og etylacetat.
På denne måten blir 35.7 mg av forventet forbindelse (M = 351.405 g) oppnåd i form av hvite krystaller, dvs utbytte på 39%.
Eksempel 2a
trans-7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-eddiksyre
38.7 mg (0.110 mmol) av produktet oppnådd i eksempel 2 såvel som 2 ml aceton og 38 mg Pd/C katalysator ved 10 vekt% blandes sammen under en inertatmosfære.
Reaksjonsmediet plasseres under en hydrogenatmosfære med normaltrykk.
Reaksjonsmediet blir stående for å reagere i 45 minutter og deretter blir katalysatoren eliminert ved filtrering og løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 32.6 mg rent produkt opnådd.
Rekrystallisering utføres fra etyleter for å oppnå 14.2 mg hvite krystaller av forventet forbindelse (C8Hi0NO4- M = 185.181 g), dvs et utbytte på 69%.
Eksempel 3
cis difenylmetyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo [3.2.1 ]oktan-4-acetat
1.5 g (5.78 mmol) av trans-l-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-3-hydroksy-4-piperidineddiksyre) (beskrevet i Eur. J. Med. Chem - Chim. Ther - 1982 - 17(6)531-5), 7 ml diklormetan, 3,03 g trifenylfosfin og 22 ml tetrahydrofuran blandes sammen.
En løsning av 0.91 ml DEAD i 2.5 ml tetrahydrofuran tilsettes. Reaksjonsmediet blir stående for å reagere i 3 timer og 20 minutter og deretter blir 8.7 ml IN soda tilsatt og røring utføres i 1 time og 15 minutter.
Reaksjonsblandingen ekstraheres to ganger med etylacetat og deretter blir pH justert til 2 med 2N saltsyre, fulgt av ekstraksjon tre ganger med etylacetat.
De organiske fasene kombineres og vaskes med vann mettet i natriumklorid, deretter følger tørking over magnesiumsulfat, filtrering og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 1.37 g av hvite krystaller av 1,1-dimetyl (3a.alfa.,7a.alfa.)-heksahydro-2-okso-furo[2,3-c]pyridin-6(2H)-karboksylat (Ci2H2iN05-M = 259.304 g) oppnådd, dvs et utbytte på 91%.
1.37 g (5.28 mmol) av forbindelse oppnådd tidligere og 32 ml diklormetan blandes sammen under en inertatmosfære.
Et overskudd av enløsning av difenyldiazometan i diklormetan introduseres til utgangsproduktet forsvinner.
Deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk og på denne måten blir 2.81 g urent produkt oppnådd som renses med kromatografi på silika ved anvendelse av diklormetan og deretter en 95/5 blanding av diklormetan/etylacetat som eluent.
2.00 g hvite krystaller av cis difenylmetyl l-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-3-hydroksy-4-piperidinacetat oppnås, (M = 425.528 g), dvs et utbytte på 89%.
0.6 g (1.41 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere og 1.93 ml av en løsning av hydrogenklorid i metanol ved 7.3 mol/l introduseres.
Røring utføres ved omgivelsestemperatur og etter 15 minutter blir 1 ml diklormetan tilsatt.
Etter ytterligere 15 blir reaksjonsmediet fordampet under redusert trykk.
Diklormetan blir igjen tilsatt og deretter blir fordamping utført. Denne operasjonen gjentas flere ganger.
Deretter blir produktet krystallisert fra etyleter.
På denne måten blir 0.44 g av hydrokloridet av cis difenylmetyl 3-hydroksy-4-piperidinacetat oppnådd ved molekylformel, C20H23NO3, HC1 (M = 361.871 g), dvs et utbytte på 86%.
Denne reaksjonen fører til dannelsen av variable mengder av laktonhydrokloridet av (3a.alfa., 7a.alfa.)-heksahydro-furo[2,3-c]pyridin-2-(3H)-one, (M = 177.6 g).
0.28 g (0.77 mmol) av forbindelse C20H23NO3, HC1 oppnådd tidligere og 19 ml diklormetan blandes sammen under en inertatmosfære. 60 ul difosgen tilsettes ved 0°C og røring utføres. Etter 25 minutter blir 0.32 ml TEA introdusert. Deretter blir 94 mg DM AP tilsatt og reaksjonsmediet returnerer til omgivelsestemperatur.
Røring utføres i 4 timer og 15 minutter fulgt av vasking suksessivt med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med vann mettet med natriumklorid, fulgt av tørking over magnesiumsulfat, filtrering og fjerning av løsemiddelet under redusert trykk.
På denne måten blir 0.265 g av forventet forbindelse med molekylformel C21H21NO4(M = 351.405 g) oppnådd, dvs et utbytte på 98%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13 ved 250 MHz er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt.
1.82 (m): NCH2CH2; 2.30 til 2.70 (m): CO-CH2-CH; 2.93 (d) - 2.99 (dt) og 3.45 (m): CH2-N-CH2; 4.60 8d): CH-CHO-CH2; 6.87 (s): C02CH(C6H5)2; 7.10 til 7.35 (m): (C6H5)2.
IR ( CHCh) = 1786,1734; 1600,1587, 1496 cm'<1>.
MS ( SIMS) m/ z: []M+Na]<+>= 374<+>.
Eksempel 3a
cis-7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-eddiksyre
55 mg (0.156 mmol) av produktet opnådd i eksempel 3, 3 ml etylacetat og 55 mg Pd/C katalysator ved 10 vekt% blandet sammen.
Reaksjonsmediet plasseres under en hydrogenatmosfære ved normaltrykk.
Reaksjonsmediet blir stående for å reagere i 1 time og 30 minutter og deretter blir katalysatoren filtrert fra og løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 38 mg rent produkt oppnådd som krystalliseres fra en blanding av pentan og etyleter.
På denne måten blir 16 mg hvite krystaller av forventet forbindelse (M = 185.181 g) samlet opp, dvs et utbytte på 55%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 1.63 til 1.86 (m) og 1.91 (m): NCH2-CH2; 2.27 til 2.49 (m) og 2.54 (dd): CO-CH2-CH; 2.98 (d) og 3.54 (d): CH2-N-CH2-CH2; 3.04 (dt) og 3.41 (dd): CH2-N-CH2-CH2; 4.71 (d):
CH-CHO-CH2.
IR (Nulon: 1784,1734, 1686 cm'<1>.
MS ( SIMS) m/z: [M+H]<+>= 186+, 167+.
Eksempel 3b
cic metyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-acetat
78 mg (0.421 mmol) av forbindelse oppnådd i eksempel 3a blir deretter løst i 1 ml diklormetan.
Et overskudd diazometan blir dråpevis tilsatt til en gul farge opprettholdes og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 80 mg urent produkt oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 95/5.
På denne måten blir 8.2 mg av forventet forbindelse (M = 199.208 g) oppnådd, dvs et utbytte på 10%.
Eksempel 4
cis-7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-acetonitril
67 mg (0.38 mmol) av hydrokloridet av (3a.alfa.,7a.alfa.)-heksahydro-furo[2,3-c]pyridin-2-(3H)-one, (M = 177.6 g) fremstilt i eksempel 3 løses i 1 ml av en løsning av ammoniakk ved 4.17 mol/l i metanol.
Røring utføres i 5 timer og løsemiddelet fordampes under redusert trykk og deretter blir ytterligere 1 ml av løsningen av ammoniakk i metanol tilsatt og reaksjonene fortsetter i 18 timer.
Løsemiddelet fordampes under redusert trykk og på denne måten blir 79 mg av cis-3-hydroksy-4-piperidinacetamid med molekylformel C7H1402N2 (M = 158 g) oppnådd. 75 mg av forbindelsen oppnådd ovenfor blandes under en inertatmosfære i en løsning i 9 ml diklormetan.
Reaksjonsmediet avkjøles med isbad og 30 ul difosgen introduseres.
Reaksjonsmediet holdes ved 0-5°C i 40 minutter og deretter blir 0.16 ml TEA introdusert og etter 5 minutter blir 46 mg DMAP introdusert.
Røring utføres i 4 timer ved omgivelsestemperatur fulgt av vasking to ganger med 2 ml 10% vinsyre i vann og deretter med 2 ml av en mettet vandig løsning av natriumklorid.
Etter tørking over MgS04 og filtrering blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk. På denne måten blir 35 mg urent produkt oppnådd som tas opp i en etylacetat og diklormetanblanding 30/70. Urenhetene filtreres fra og filtratet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 23 mg av forventet forbindelse (M = 16618 g) oppnådd i form av en olje, dvs et utbytte på ca 26%.
IR ( Nuiol): 2241,1777 cm-<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 166, 137, 82, 55,42.
Eksempel 5
3-benzoyl-l,3-diazabicyklo[2.2.2]heptan-2-one
1.01 g (5.43 mmol) av 1,1-dimetyletyl 3-amino-l-pyrrolidinkarboksylat (M = 186.25 g)
(beskrevet i patentsøknad WO 9801426) og 10 ml diklormetan blir blandet under en
inertatmosfære, løsningen blir avkjølt ved 0°C og deretter blir 0.76 ml TEA tilsatt dråpevis.
Røring utføres i 15 minutter mens temperaturen holdes ved 0°C og deretter blir 0.63 ml benzoylklorid tilsatt.
Reaksjonsmediet når igjen omgivelsestemperatur og blir deretter fortynnet ved tilsetning av 10 ml diklormetan fulgt av vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med 10 ml vann, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og diklormetan elimineres ved fordamping under redusert trykk.
På denne måten blir 1,30 g 1,1-dimetyletyl 3-(benzoylamino)-l-pyrrolidinkarboksylat (M = 292.36 g) oppnådd i form av en gul olje. Det korresponderende utbytteter 82%.
1.30 g (4.46 mmol) av denne forbindelsen blandes med 10 ml metanol.
Løsningen avkjøles til 0°C og deretter blir 6.12 ml av en løsning av hydrogenklorid ved 7.3 mol/l i metanol introdusert progressivt.
Deretter blir løsningen fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 1.01 g N-(3-pyrrolidinyl)-benzamidhydroklorid (M = 226.707 g) oppnådd i form av en brun olje, dvs et utbytte nær 100%.
1.01 g (4.46 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere, såvel som 10 ml diklormetan blandes under en inertatmosfære.
Reaksjonsmediet avkjøles ved 0°C og deretter blir 1.36 ml TEA tilsatt dråpevis.
Røring utføres i 15 minutter og deretter blir 1.44 ml difosgen tilsatt dråpevis.
Reaksjonsmediet holdes ved 0°C i 30 minutter og kommer deretter tilbake til omgivelsestemperatur fulgt av fortynning med diklormetan, vasking med 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med vann, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering av løsemiddelet ved fordamping under redusert trykk for å oppnå 0.615 g av urent produkt.
Rensing utføres ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/acetonblanding 90/100.
På denne måten blir 0.320 g av kloridet av 3-(benzoylamino)-l-pyrrolidinkarboksylsyre utvunnet som krystalliserer. Det korresponderende utbyttetet er 29%.
Deretter ble 0.585 g (2.31 mmol) av den foregående forbindelsen løst i en inertatmosfære i 18 ml tetrahydrofuran.
Løsningen ble avkjølt til -78°C og deretter ble 2.55 ml av en IM løsning avlitum bis(trimetyl-silyl)amid i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis.
En gul løsning ble oppnådd som ble holdt ved -78°C i 20 minutter og deretter fortsatte røringen i 1 time mens temperaturen ble hevet. 350 ul eddiksyre og deretter 5 ml av en 10% løsning av vinsyre i vann ble tilsatt ved 0°C fulgt av fortynning med etylacetat og deretter vasking med en 10% løsning av vinsyre og med en løsning av fosfatbuffer ved pH = 7, og deretter med vann.
Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat fulgt av filtrering og konsentrering og løsemiddelet ved fordamping under redusert trykk.
På denne måten ble 0.315 g urent produkt oppnådd i form av et gult faststoff.
Dette urene produktet ble renset ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan og etylacetatblanding 90/10.
På denne måten ble 0.140 g av forventet forbindelse C12H12N2O2, (M = 216.24 g) utvunnet i form av et hvitt faststoff, dvs et utbytte på 28%.
IR ( CHC10: 1801,1775,1675; 1620, 1603,1582 cm-<1>.
MS ( positiv elektrospray) m/ z: [M]<+>= 216,105, 77.
Eksempel 6
Kaliumsaltet av trans-6-[(fenylmetoksy)karbonyl]-2-okso-l,3-diazabicyklo[2.2.1] heptan-3-eddiksyre 1 g (3.12 mmol - M = 186.25 g) av trans l-(l,l-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl) 4-amino-1,2-pyrrolidindikarboksylat (beskrevet i J. Org. Chem. 1991,56, 3009-3016), 10 ml tetrahydrofuran, 560 ul allyl bromacetat og 660 ul TEA ble blandet sammen.
Reaksjonsmediet ble reagert under røring ved omgivelsestemperatur i 14 timer og deretter i 3 timer ved 50°C fulgt av fortynning med etylacetat og vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med en mettet vandig løsning av natriumklorid.
Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter ble løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten ble 1.21 g urent produkt oppnådd som ble renset ved kromatografi på silika eluert med en 80/20 blanding av diklormetan og etylacetat.
0.99 mg av trans l-(l,l-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl) 4-[[[(2-propenyloksy)karbonyl]metyl]amino]-l ,2-pyrrolidindikarboksylat med molekylformel C12H30N2O6(M = 418 g) ble oppnådd. 6 ml av en 4 M løsning av hydrogenklorid i etylacetat ble tilsatt under nitrogenatmosfære og ved 0°C til 0.99 g (2.36 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere. Reaksjonsmediet ble omsatt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter.
Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk. Et urent produkt ble oppnådd som ble krystallisert fra etyleter for å oppnå 0.95 g av dihydrokloridet av trans fenylmetyl 4-[[[(2-propenyloksy)karbonyl]metyl]amino]-2-pyrrolidinkarboksylat med molekylformel C17H23N2O4, 2HC1 (M = 394 g).
0.5 g av dette produktet ble løst i 20 ml diklormetan og 1.3 ml 2N soda og 3 ml vann ble tilsatt. Reaksjonsmediet fikk sette seg fulgt av ekstraksjon med diklormetan, tørking over magnesiumsulfat og deretter filtrering, og løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk.
På denne måten ble 339 mg fritt diamin oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 83%.
100 mg (0.3 14 mmol) av diaminet oppnådd tidligere ble løst i 5 ml acetonitril ved 0°C og under nitrogenatmosfære. 21 ul difosgen ble tilsatt. Etter 15 minutter med kontakt ble denne løsningen tilsatt under nitrogenatmosfære i løpet av 4 timer til en blanding som inneholdt 38 mg DMAP og 88 ul TEA i 10 ml acetonitril varmet til 70°C.
Etter tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen igjen varmet opp i en time og deretter kjølt ned, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og fordaming av løsemiddelet under redusert trykk ble 58 mg urent produkt oppnådd. Dette produktet ble renset ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 8/2 for å gi 19 mg av trans 2-propenyl-6-[(fenylmetoksy)karbonsyl]-2-okso-1,3-diazabicyklo[2.2.1 ]heptan-3-acetat med molekylformel C18H20N2O5(M = 344.57 g), dvs et utbytte på 17%.
Deretter ble 24 mg (0.069 mmol) av den foregående forbindelsen løst i 250 ul diklometan. 3 mg av Pd(PPh3)4ble introdusert under nitrogenatmosfære og dereter ble 150 ulav en 0.5 M løsning av kaliumetyl-2-heksanoat i etylacetat tilsatt. Etter noen minutter ble et presipitat dannet som ble sentrifugert og vasket to ganger med 500 ul etylacetat. 24 mg av den forventede forbindelsen C15H15KN2O5(M = 342 g) ble oppnådd, dvs kvantitativt utbytte.
Proton NMR-sp ekter
I DMSO,ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.83 (ddd) og 2.56: N-CH2-CHN-CH2; 2.50 og 2.79 (d): N-CH_2-CHN-CH2; 3.23 (d) og 3.41 (d): =C-N-CH2-C=0; 3.62 (ddd): 0=C.CHN- CH2; 4.13 (s): N-CH2-CHN-CH2; 5.16 (s): =C-0-CH2.C6H5; 7.38 (m): C6H5-CH2.
MS ( positiv elektrospray) m/ z: [2MK + H]<+>= 723, [2mK +Na]<+>= 707,[MK + K]<+>= 381, [MK + Naf = 365; [MK + H]<+>= 343.
Eksempel 7
trans metyl 3-benzoyl-2-okso-l,3-diazabicyklo [2.2.1 ] heptan-6-karboksylat
0.471 g (1.93 mmol) trans l-(l,l-dimetyletyl) og 2-metyl 4-amino-l,2-pyrrolidindkarboksylat (beskrevet i J. Org. Chenm. 1991, 56, 3009-3016) og 3.5 ml tørr diklormetan for å løse forbindelsene opp ble blandet under en nitrogenatmosfære.
Løsningen ble avkjølt til 0°C og deretter ble 269 ul TEA tilsatt dråpevis.
Røring ble utført i 15 minutter menst temperaturen ble holdt ved 0°C og deretter ble 224 ul benzoylklorid tilsatt dråpevis.
Reaksjonsmediet ble værende og temperaturen returnerte til 20°C i løpet av en time fulgt av fortynning med 30 ml diklormetan, vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med en mettet løsning av natriumbikarbonat og deretter med vann, og tørking over magnesiumsulfat, filtrering, konsentrering ved fordamping av diklormetanet under redusert trykk fulgte.
På denne måten ble 0.6 g av en gul olje oppnådd som ble renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av diklormetan/metanolblanding 99/1 som eluent.
På denne måten ble 0.499 g av trans l-(l,l-dimetyletyi) og 2-metyl 4-(benzoylamino)-1,2-pyrrolidin dikarboksylat med molekylformel C18H24N2O5(M = 348 g) utvunnet, dvs et utbytte på 74%.
0.400 g (1.14 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere med 3 ml etylacetat for å løse opp forbindelsen ble blandet under en nitrogenatmosfære og deretter ble løsningen avkjølt til 0°C og 2.89 ml av en løsning av 4 mol//l HC1 i etylacetat tilsatt.
Ved slutten av de 15 minuttene fortsatte røringen ved omgivelsestemperatur i 1 time.
Deretter ble løsemiddelet eliminert ved fordamping under redusert trykk.
På denne måten ble 0.350 g av hydrokloridet av trans metyl 4-(benzoylamino)-2-pyrrolidinkarboksylat med molekylformel C13H15N2O3, HC1 (M = 284.744 g) oppnådd i form av et beige faststoff.
0.327 g (1.15 mmol) av forbindelse oppnådd tidligere, plassert under nitrogenatmosfære, ble blandet med 4 ml diklormetan.
Suspensjonen ble avkjølt til 0°C og deretter ble 352 ul TEA tilsatt. Røring ble utført i 15 minutter ved 0°C og deretter ble 138 ul difosgen tilsatt. Røring fortsatte i 5 minutter ved 0°C og deretter ble reaksjonsblandingen stående for å returnere til omgivelsestemperatur og ble omsatt i 30 minutter, fulgt av fortynning med diklormetan og vasket med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med vann og tørking over magnesiumsulfat.
Etter filtrering ble løsemiddelet eliminert ved fordamping under redusert trykk. På denne måten ble 0.360 g urent produkt oppnådd som ble renset ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/acetonblandng 95/5.
På denne måten ble 93.7 mg av hydrokloridet av trans metyl 4-(benzoylamino)-l-(klorkarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylate (C14H14N2O4), HC1 (M = 310.74 g) utvunnet, dvs et utbytte på 26%.
93.7 mg (0.031 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere, ble blandet under en nitrogenatmosfære med 3 ml tetrahydrofuran. Temperaturen til løsningen ble redusert til -78°C og deretter ble 332 ul litium bis(trimeylsilyl)amid i en IM løsning i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis og reaksjonsmediet ble holdt ved -78°C i ytterligere 5 minutter.
Røring ble utført i 30 minutter ved omgivelsestemperatur.
Deretter ble løsningen avkjølt til 0°C og 55 ul eddiksyre ble tilsatt. 20 ml etylacetat og 3 ml fosfatbuffer ved pH = 7.0 ble tislatt. Reaksjonsmediet fikk sette seg, fulgt av vasking med vann, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering ved fordamping. På denne måten ble 76 mg av et skum oppnådd som ble renset ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/acetonblanding 97/3.
5 mg av ren forventet forbindelse, med molekylformel (C14H14N2O4, HC1 (M = 274.279
g), ble utvunnet, dvs et utbytte på 6%.
IR ( CHC10: 1805,1779, 1743, 1669; 1603,1589, 2486 cm-<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 274, 215, 169, 105, 77.
Eksempel 7a
trans fenylmetyl 3-benzoyl-2-okso-l,3-diazabicyklo[2.2.1]heptan-6-karboksylat
Operasjonen ble utført på tilsvarende måte som den som er indikert i eksempel 7, med utgangspunkt i 0.92 g av trans l-(l,l-dimetyletyl) og 2-fenylmetyl 4-amino-l,2-pyrrolidindikarboksylat (beskrevet i J. Org. Chen. 1991, 56, 3009.3016) for å oppnå den forventede forbindelsen med et totalt utbytte på 5.4% i løpet av 4 trinn.
Eksempel 8
trans fenylmetyl 2-okso-3-(fenylsulfonyl)-l,3-diazabicyklo[2.2.1]heptan-6-karboksylat
2.97 g (9.26 mmol) av trans l-(l,l-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl) 4-amino-l,2-pyrrolidindikarboksylat (beskrevet i J. Org. Chem. 1991, 56,3009-3016) med molekylformel C17H24N2O4(M = 320.392 g) ble blandet under en nitrogenatmosfære og 25 ml diklormetan ble tilsatt. Reaksjonsmediet ble avkjølt til 5°C og 1.3 ml TEA ble tilsatt. Røring ble utført i 10 minutter og deretter ble 1.63 g benzensulfonylklorid tilsatt.
Reaksjonsmediet ble rørt ved 5°C i 15 minutter og deretter ble temperaturen i reaksjonsmediet hevet til 20°C i 45 minutter fulgt av fortynning med diklormetan, vasking med 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med fosfatbuffer ved pH = 7.0, og deretter med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørking over magnesiumsulfat og løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk.
På denne måten ble 4.5 g urent produkt oppnådd som ble kromatografert på silika eluert med en 90/10 blanding av diklormetan og etylacetat.
På denne måten ble 4.06 g av trans l-(l,l-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl) 4-[(fenylsulfonyl)amino]-l,2-pyrrolidindikarboksylat med molekylformel C23H28N2O6S (M = 460, 552 g) utvunnet, som korresponderer til et utbytte på 95%.
3.83 g (8.31 mmol) av sulfonamidet oppnådd tidligere ble blandet med 10 ml vannfri metanol.
Løsningen ble avkjølt til 0°C og 8.2 ml av en løsning av 10 mol/l saltsyre i metanol ble tilsatt ved denne temperaturen.
Røring fortsatte ved 0°C i 5 minutter og deretter ble temperaturen hevet til omgivelsestemperatur.
Etter 30 minutter ble metanolen fordampet under redusert trykk fulgt av opptak flere ganger av blandingen i metanol og deretter diklormetan. Deretter ble hydrokloridet krystallisert fra etyleter.
På denne måten ble 3.2 g av hydrokloridet av trans fenylmetyl 4-[fenylsulfonyl) amino]-2-pyrrolidinkarboksylat med molekylformel Ci8H2oN204S, HC1 (M = 396.896 g) oppnådd, som korresponderer til et utbytte på 96%.
2.78 g (7 mmol) av hydrokloridet oppnådd tidligere under en inertatmosfære ble blandet med 29 ml diklormetan.
Reaksjonsmediet ble avkjølt til ca 0 - 5°C og deretter ble 2.15 ml TEA tilsatt.
Røring fortsatte i 15 minutter ved en temperatur som innbefatter mellom 0 og 5°C, deretter ble 0.46 ml difosgen tilsatt.
Reaksjonsmediet ble holdt ved denne temperaturen i 4 minutter og deretter ble en 10% vandig løsning av vinsyre tilsatt fulgt av fortynning med diklormetan, dekantering, vasking med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørking over magnesiumsulfat og konsentrering under redusert trykk.
På denne måten ble 3.1 g av en gul olje oppnådd som ble renset ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 9/1.
1.82 g av trans fenylmetyl l-(klorkarbonyl)-4-[(fenylsulfonyl)amino]-l-pyrrolidinkarboksylat med molekylformel Ci9Hi9ClN20sS (M = 422.89 g) ble utvunnet som korresponderer til et utbytte på 61%.
1.81 g (4.28 mmol) av karbamoylkloridet oppnådd tidligere ble blandet under en intert atmosfære med 31 ml tetrahydrofuran.
Den oppnådde løsningen ble avkjølt til -70°C og deretter ble 4.7 ml av en IM løsning av litium bis(trimeylsilyl)amid i tetrahydrofuran tilsatt ved denne temperaturen i løpet av 10 minutter.
Røring ble utført i 45 minutter ved -70°C og deretter ble temperaturen til reaksjonsmediet hevet til 0°C. Reaksjonsmediet ble holdt ved denne temperaturen i 2 timer og 30 minutter.
Deretter ble 295 ul eddiksyre tilsatt fulgt av fortynning med diklormetan, vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre, med en løsning av fosfatbuffer ved pH = 7 og med en mettet vandig løsning natriumklorid, tørking over magnesiumsulfat og konsentrering til tørrhet under redusert trykk.
Det urene produktet ble renset med kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 95/5.
På denne måten ble 244 mg av forventet forbindelse med molekylformel CigHig^OsS (M = 386.429 g) oppnådd, som korrespondere til et utbytte på 14%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 400 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
2.15 (m): OC-CH-CHj,; 2.85 (d) og 3.08 (d): OC-N-CHj,; 3.62 (m): 0=C-CH-N-CH2; 4.94 (s): 02S-N-CH-CH2; 5.16: C02CH2C6H5; 7.34 (m): C6H5; 7.57 (m) - 7.68 (m) og 8.03 (m): S02C6£b.
IR ( CHC10: 1780 1743; 1586, 1499 cm"<1>.
MS ( positiv elektrosprav) m/z: [2M+Na]<+>= 795; [M+Na+CH3CN]<+>= 450; [M+Na]<+>= 409; [M+H]+ = 387.
Eksempel 9
trans fenylmetyl 3-benzoyl-4-metyl-2-okso-l,3-diazabicyklo[2.2.1]heptan-6-karboksylat
18.69 g (58.52 mmol) av l-(l,l-dimetyl-etyl) og 2-(fenylmetyl) 4-okso-l,2 pyrrolidindikarboksylat (beskrevet i Chem. Pharm. Bull. 43(8) 1302-1306 (1995)) med molekylformel C17H21NO5(M = 319.-361 g) og 500 ml vannfri etyleter blandet sammen under en inertatmosfære.
En suspensjon av 10 g CeC13 i 50 ml vannfri etyleter ble tilsatt til den oppnådde løsningen.
Suspensjonen ble rørt i 30 minutter ved 20°C og deretter avkjølt til -60°C.
Deretter ble 20 ml av 3M løsning av MeMgBr i etyleter tilsatt.
Reaksjonsmediet ble omsatt i 1 time ved -60°C og deretter ble temperaturenhevet til 0°C i løpet av 30 minutter fulgt av nøytralisering med en 10% vandig løsning av NH4C1, ekstraksjon med diklormetan, filtrering, vasking av den organiske fasen med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrering til tørrhet under redusert trykk.
På denne måten ble 19.33 g av en olje oppnådd som ble renset ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/t-butylmetyleterblanding 90/10.
7.21 g av cis l-(l,l-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl) 4-hydroksy-4-metyl-l,2-pyrrolidin dikarboksylat med molekylformel C18H25NO5(M = 335.404 g) ble oppnådd, dvs et utbytte på 36%, såvel som 2.5 g av alkoholepimeren.
3.17 g (9.45 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere og 70 ml diklormetan ble blandet sammen under en intert atmosfære. Reaksjonsmediet ble avkjølt til 5°C og 2.3 ml TEA og deretter 1.28 ml metansulfonylklorid ble deretter tilsatt dråpevis.
Røring ble utført i 45 minutter ved 5°C fulgt av vasking med 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med en løsning av fosfatbuffer ved pH 7, og deretter med vann.
Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk.
På denne måten ble 3.9 g av en olje oppnådd som ble renset med kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 90/10.
2.75 g av cis l-(l,l-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl) 4-metyl-4-[(metylsulfonyl) oksy]-1,2-pyrrolidindkarboksylat med molekylformel C19H27NO7S (M = 413.494 g) ble utvunnet som korresponderer til et utbytte på 70%.
En løsing av 2.54 g (6.14 mmol) av mesylatet oppnådd tidligere i 40 ml dimetylformamid ble fremstilt.
Deretter ble 519 mg (7.98 mmol) NaN3tilsatt ved 20°C fulgt av oppvarming ved 50°C i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsmediet helt over i 250 ml vann og eksrahert med 250 ml diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet under redusert trykk.
2.4 g urent produkt ble oppnådd som ble renset med kromatografi på silika, eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 95/5.
På denne måten ble 1.66 g av trans l-(l,l-dimetyletyi) og 2-(fenylmetyl) 4-azido-4-metyl-l,2-pyrrolidindikarboksylat med molekylformel C18H24N4O4(M = 360.42 g) utvunnet (tilsvarende ca 30 vekt%), som korresponderer til et utbytte på ca 25%.
1.85 g av azidet oppnådd tidligere (dvs ca 1.7 mmol) løses i 18 ml toluen.
Deretter blir 1,38 ml Bu3SnH og 84 mg AIBN tilsatt ved 20°C.
Reaksjonsmediet ble brakt til 75°C og holdt ved denne temperaturen i 2 timer.
Toluenet ble fordampet og gjenoppløsning ble utført i etylacetat. En mettet vandig løsning av kaliumklorid ble tilsatt og røring ble utført i 30 minutter ved omgivelsestemperatur fulgt av filtrering på clarcel som gjorde at blandingen satte seg og deretter ble den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat.
Etter fordamping av løsemiddelet under redusert trykk ble 3 g av en olje oppnådd som ble kromatografert på silika eluert med en diklormetan/metanolblanding 9/1.
560 mg av trans l-(l,l-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl)-4-amino-4-pyrrolidindikarboksylat med molekylformel C18H26N2O4(M = 334.419 g) ble utvunnet. Utbyttet er derfor kvantitativt.
578 mg (1.72 mmol) av aminet oppnådd tidligere ble blandet under en inertatmosfære i 30 ml diklormetan.
Reaksjonsmediet ble avkjølt til 5°C og 290 ul TEA og deretter 240 ul benzoylklorid ble tilsatt dråpevis.
Røring fortsatte ved 5°C i 30 minutter fulgt av fortynning med diklormetan, vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre, med en mettet vandig løsning av natriumkarbonat og deretter med vann, tørking av den organiske fasen over magnesiumsulfat og fordamping av løsemiddelet under redusert trykk.
På denne måten ble 950 mg av en olje oppnådd som ble renset med kromatografi eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 90/10.
På denne måten ble 732 mg av trans l-(l,l-dimetyletyi) og 2-(fenylmetyl) 4-(benzoylamino-4-metyl-l,2-pyrrolidindikarboksylat med molekylformel C25H30N2O5.
(M = 438.528 g) utvunnet, som korresponderer til et utbytte på 97%.
636 mg (1.45 mmol) av amidet oppnådd tidligere ble løst i 1.9 ml etylacetat og reaksjonsmediet ble avkjølt til ca 0 - 5°C med et isbad og deretter ble 3.2 ml av en løsning av hydrogenklorid ved 4.6 mol/l i etylacetat tilsatt.
Temperaturen til reaksjonsmediet ble hevet til 20°C og deretter etter 1 time ble løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
Deretter krystalliserte hydrokloridet fra etyleter.
På denne måten ble 570 mg av hydrokloridet av trans fenylmetyl 4-(benzoylamino)-4-metyl-2-pyrrolidinkarboksylat med molekylformel C20H22N2O3, HC1 (M = 374.87 g) utvunnet, i form av et hvitt pulver. Utbyttet er derfor kvantitativt.
100 mg (0.267 mmol) av hydrokloridet oppnådd tidligere ble løst under en inertatmosfære i 1.5 ml diklormetan.
Reaksjonsmediet ble avkjølt til ca 0 - 5°C og deretter ble 90 ul TEA tilsatt.
Røring ble utført i 15 minutter ved 5°C og deretter ble 20 ul difosgen tilsatt.
Røring fortsatte i 30 minutter ved 5°C.
Deretter ble reaksjonsmediet behandlet med en 10% vandig løsning av vinsyre, fulgt av ekstraksjon med diklormetan, vasking av organisk fase med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørking over magnesiumsulfat og fordamping av løsemiddelet under redusert trykk.
På denne måten ble 130 mg av en olje oppnådd som ble renset med kromatografi på silika eluert med diklormetan/etylacetatblanding 9/1.
Deretter ble 72 mg av trans fenylmetyl 4-(benzoylamino)-l-(klorkarbonyl)-4-metyl-2-pyrrolidinkarboksylat med molekylformel C21H21N2O4CI (M = 400.865 g) utvunnet, som korresponderer til et utbytte på 67%.
373 mg (0.930 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere ble løst i 9 ml tetrahydrofuran.
Løsningen ble deretter avkjølt til -70°C og IM av en løsning av litium bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 5 minutter.
Reaksjonsmediet ble varmet til 0°C i løpet av 45 minutter og deretter ble 69 ul eddiksyre tilsatt fulgt av fortynning med diklormetan, vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med en løsning av fosfatbuffer ved pH = 7.0 og med en mettet vandig løsning av natriumklorid.
Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat fulgt av konsentrering til tørrhet under redusert trykk for å oppnå 330 mg av et urent produkt som ble renset ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 98/2 som inneholder 0.1 volum% TEA.
På denne måten ble 123 mg av forventet forbindelse med molekylformel C21H20N204 (M = 364.404 g) utvunnet som korresponderer til et utbytte på 36%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.76 (s): CH3; 2.11 (dd) og 2.73 (ddd): N-CH-Cifc; 2.93 (dt) og 3.00 (d): N-Cifc; 3.96 (ddd): N-CH-CH2; 5.21: C02CH2C6H5; 7.36 (m): CH2C6H5; 7.43 (t) og 7.57 (tt) og 7.72 (d): COQsHs.
IR ( CHC10: 1776,1745,1682; 1601, 1580,1498 cm"<1>.
MS ( positiv elektrospray) m/ z: [2M + Na]<+>= 751; [2M + H]<+>= 729; [M + Na]<+>= 387; [M + H]<+>= 365.
Eksempel 10
1-propenyltrifenylfosfoniumsalt av trans fenylmetyl 2-okso-3-(sulfooksy)-l,3-diazabicyklo [2.2.1 ] heptan-6-karboksylat 15 g (46.71 mmol) av cis l-(l,l-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl) 4-hydroksy-l,2-pyrrolidindikarboksylat (kommersielt produkt) med molekylformel CnlfeNOs(M = 321.377 g) ble løst under en inertatmosfære i 225 ml vandig diklormetan.
5.42 ml 2,6-lutidin tilsettes til løsningen. Reaksjonsmediet avkjøles til -70°C og deretter blir 8.25 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid introdusert i løpet av 5 minutter.
Røring ble utført i 10 minutter ved -70°C og deretter blir 4.43 g O-allyl-hydroksylamin introdusert ved -70°C.
Deretter ble reaksjonsblandingen stående ved omgivelsestemperatur i 27 timer fulgt av fortynning med diklormetan, og deretter vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre, med en mettet vandig løsning av NaHC03og deretter med vann.
Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten ble 23 g av uren olje oppnådd som ble renset med kromatografi på silika hvor elueringen var suksessivt en diklormetan/etylacetatblanding 95/5, 90/10 og deretter 80/20.
7.18 g av trans l-(l,l-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl) 4-[(2-propenyloksy)amino]-l,2-pyrrolidindikarboksylat med molekylformel C20H28N2O5(M = 376.456 g) ble utvunnet, som korresponderer til et utbytte på 40%.
3.25 g (8.63 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere ble løst i 3.5 ml etylacetat.
Reaksjonsmediet ble avkjølt til ca 0 - 5°C og deretter blir 19 ml av en løsning av 4.6 mol/l hydrogenklorid i etylacetat tilsatt.
Reaksjonsmediet omsettes under røring ved ca 0 - 5°C i 40 minutter.
Løsemiddelet fordampes under redusert trykk fulgt av at løsningen blir tatt opp flere ganger i dietyleter mens den flytende supernatanten blir fjernet.
På denne måten blir 2.54 g av hydrokloridet oppnådd i form av et hvitt presipitat som ble løst i 55 ml diklormetan under røring. 7.3 ml 2N soda blir tilsatt. Etter dekantering blir den organiske fasen tørket over natriumsulfat.
Diklormetanet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 2.12 g av trans fenylmetyl 4-[(2-propenyloksy)amino]-2-pyrrolidinkarboksylat med molekylformel C15H20N2O3(M = 276.337 g) oppnåd i form av en olje, dvs et utbytte på 89%.
4.14 g (15 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere løses i en inertatmosfære i 1.5 1 acetonitril.
Reaksjonsmediet avkjøles til ca 0 - 5°C og 1,14 ml difosgen tilsettes. Røring utføres i 15 minutter mens temperaturen holdes ved 0 - 5°C, deretter blir 4.6 ml TEA og 1.83 g DMAP i 80 ml acetonitril tilsatt suksessivt.
Temperaturen heves til omgivelsestemperatur og reaksjonsmediet reagerer i 24 timer og deretter blir halvparten av løsemiddelet fordampet under redusert trykk fulgt av behandling med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter ekstraksjon med diklormetan. Den organiske fasen vaskes med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 43 g urent produkt oppnådd som renses med kromatografi på silika eluert med diklormetan/etylacetatblanding 90/10 som inneholder 0.1% TEA.
312 mg av trans fenylmetyl 2-okso-3-(2-propenyloksy)-l,3-diazabicyklo[2.2.1]heptan-6-karboksylat med molekylformel C16H18N2O4(M = 302.33 g) utvinnes som korresponderer til et utbytte på 7%.
70.2 mg (0.232 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere løses i en inertatmosfære i 2.3 ml diklormetan. Deretter blir 26.5 ul eddiksyre og 134 mg Pd(P(Ph)3)4introdusert.
Reaksjonsmediet reagerer i 40 minutter ved omgivelsestemperatur og deretter blir temperaturen redusert til -20°C og 2.96 ml av en løsning av S03-pyridinkompleks ved 0.314 mol/l tilsatt. Reaksjonsmediet reagerer i 2 timer og 30 minutter og deretter blir diklormetan tilsatt fulgt av fordamping under redusert trykk, og blandingen blir tatt opp 40 ml diklormetan og vasket med 5 ml vann. Den organiske fasen separeresog tørkes over natriumsulfat og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 280 mg urent produkt oppnådd som renses med kromatografi på silika, eluert suksessivt med en diklormetan/acetonblanding 80/20 som inneholder 0.1% TEA og deretter en diklormetan/acetonblanding 50/50 som inneholder 0.1% TEA.
34.0 mg av forventet forbindelse med molekylformel C34H33N2O7SP (M = 644.689 g) utvinnes i form av en gul olje, dvs et utbytte på 23%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 400 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 2.00 (m) og 2.48 (m): CH2-CH-C=0; 2.72 (d) og 3.12 (s): CH-CH9-N: 3.75 (m): CH2-CH-C=02; 4.71 (s) CH-CH2-N; 5.18 [AB] CH2-C6H5; 7.35 (m): CH2-C6H5og 2.219 (m): CH3-CH=CH; 6.62 og 7.21 CH3-CH=CH; 7.60-7.85 P(C6H5) 3
MS ( negativ og positiv elektrospray) m/ z:
[Manion]" = 341
[Mkationf = 303
Eksempel 11
1-propenyltrifenylfosfoniumsalt av trans metyl 2-okso-3-(sulfooksy)-l,3-diazabicyklo [2.21 ] heptan-6-karboksylat
Operasjonen utføres som i eksempel 10, men med utgangspunkt i 207 mg cis 1-(1,1-dimetyletyl) og 2-metyl 4-hydroksy-l,2-pyrrolidindikarboksylat.
På denne måten blir 12 mg av ønsket produkt med formel CtHioN207S (M = 266.231 g) oppnådd.
MS ( negativ og positiv elektrospray) m/ z:
[Manion]" = 265
[Mkationf = 303
Eksempel 12a
trans difenylmetyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboksylat
8 ml diklormetan og 347 mg (1 mmol) av hydrokloridet av cis difenylmetyl 5-hydroksy-3-piperidinkarboksylat (beskrevet i Acta Chem. Scand. Ser. B 35(4) 289-294) blandes under inertatmosfære.
Reaksjonsmediet avkjøles ved 0°C og deretter blir 346 ul TEA og 72 ul difosgen tilsatt.
Reaksjonsmediet reagerer i 15 minutter mens temperaturen holdes ved 0°C og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk fulgt av at blandingen blir tatt opp i 25 ml tørr toluen og filtrert for å eliminere hydrokloridet fra TEA.
553 ul TEA tilsettes til filratet og oppvarming utføres til refluks i 4 timer fulgt av fortynning med etylacetat, vasking med en vandig løsning som inneholder 10% vinsyre og deretter med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørking av den organiske fasen over magnesiumsulfat.
Reaksjonsmediet blir deretter fordampet under redusert trykk og 339 mg urent produkt utvinnes som renses ved kromatografi på silika eluert med en toluen/etylacetatblanding 70/30.
På denne måten blir 146 mg av forventet forbindelse (M = 337.379 g) utvunnet som korresponderer til et utbytte på 43%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC1 3 ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 2.15 (ddd) og 2.73 (dq): N-CHjrCHO-CHj,; 2.92 (tt): 02C-CH-; 3.00 (d) og 3.45 (d): N-CH2-CHO; 3.48 (dd) og 4.07 (dd): N-CH2-CH-CO2; 479 (dt): N-CH2-CHO; 6.90 (s): C02-CH-(C6H5)2; 7.33 (m): (C6H5)2.
IR ( CHC13): 1792, 1734; 1600, 1585, 1497 cm-<1>.
MS ( E) m/ z: [M]+ = 337, 292, 183, 167.
Eksempel 12b
trans-7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboksylsyre
320 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 12a, 17 ml aceton og 70 mg Pd/C katalysator ved 20 vekt% blandes sammen.
Røring blir utført under en hydrogenatmosfære ved normaltrykk.
Etter 2 timer og 30 minutter blir ytterligere 70 mg katalysator tilsatt og reaksjonsmediet får reagere ytterligere 1 time og 30 minutter fulgt av filtrering.
Løsemiddelet fordampes under redusert trykk og på denne måten blir 350 mg av det urene produktet oppnådd som blir krystallisert fra pentan.
Filtratet tas ut og på denne måten blir 158 mg av det ettersøkte produktet med molekylformel C7H9NO4(M =171.154 g) utvunnet i form av grått faststoff. Det korresponderende utbyttet er 89%.
Proton NMR-sp ekter
IDMSO, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 2.10 (ddd) og 2.43 (dm): N-CH2CHO-CH2; 2.83 (tt): 02C-CH-; 3.13 (d) og 3.27 (dm): N-CH2-CHO; 3.40 (dd) og 3.72 (d): N-CH2-CH-CO2H; 4.81 (m): N-CH2-CHO; 12.54 (bred s): C02H.
IR ( Nuiol): 1782,1692 cm'<1>.
MS ( ED m/ z: [M]<+>= 177, 155, 127, 82, 70.
Eksempel 12c
trans (4-nitrofenyl)metyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboksylat 30 mg (0.175 mmol) av syren oppnådd i eksempel 12b og 0.5 ml diklormetan blandes sammen under inertatmosfære. Deretter blir 26.8 mg 4-nitrobenzylalkohol, 2.2. mg DMAP og 37 mg EDCI tilsatt.
Reaksjonsmediet får reagere under røring i 2 timer ved omgivelsestemperatur.
Den organiske fasen blir deretter fortynnet med diklormetan, vasket med 10% vandig løsning av vinsyre og med en løsning av fosfatbuffer ved pH 7.
Etter tørking av den organiske fasen over natriumsulfat og fordamping av løsemiddelet under redusert trykk blir 57 mg urent produkt oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med en toluen/etylacetatblanding 85/15.
Produktet blir deretter krystallisert fra en blanding av etyleter og pentan for å gi 34 mg av hvite krystaller av den ettersøkte forbindelsen (M = 306.277 g). Det korresponderende utbyttet er 63.5%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet anvendt: 2.14 (ddd) og 2.84 (dm): N-CH2-CHO-CH2; 2.90 (tt): 02C-CH-; 3.10 og 3.49 (dm); N-CH2-CHO; 3.43 (dd) og 4.14 (bd): N-CH2-CH-CO2; 5.27 [AB]: COz-CH^-CeHs; 7.56 og 8.24 [AA'BB']: C-C6H5N02.
IR ( CHC10: 1799,1789, 1741; 1609, 1526,1495 cm'<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>: 306,170,136,126,106, 82.
Eksempel 13
6-(fenylmetyl)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one
Trinn A:
30.7 ml TEA tilsettes ved ca 0.5°C til en løsning av 20.71 g 3-aminopyridin i 200 ml metylenklorid. 25.5 ml benzoylklorid ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter og reaksjonsblandingen returnerer til omgivelsestemperatur. Røring utføres i 1 time fulgt av vasking med vann og deretter med en mettet løsning av natriumbikarbonat, og den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk. 42.29 g av forventet krystallisert produkt (M = 198.226 g) oppnås.
Trinn B:
4.3 ml konsentrert saltsyre og 500 mg rodium på alumina ved 5 vekt% tilsettes til en løsning av 10 g av produktet oppnådd i trinn A i 200 ml metanol. Reaksjonsmediet plasseres under en hydrogenatmosfære ved trykk på 60-110 bar i 15 timer.
Reaksjonsblandingen filtreres, renses med metanol og filtratet konsentreres under redusert trykk. Hydrokloridet av det forventede produktet oppnås i en blanding med 10% av hydrokloridet av utgangsproduktet.
Produktet tas opp i 250 ml metylenklorid og 1.1 ekvivalent av IN soda tilsettes. Etter røring i 15 minutter blir metylenkloridet dekantert, den organiske fasen vasket med vann, fulgt av tørking og fordamping under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silika eluert med en metylenklorid - metanol - trietylaminblanding 92/8/3.
7.4 g av forventet krystallisert produkt oppnås, dvs et utbytte på 72%.
Trinn C: N-(fenylmetyl)-3-piperidinamin
20 g av produktet oppnådd som beskrevet i trinn B løses i 600 ml 1,2-dimetoksyetan. 14.86 g litiumaluminiumhydrid tilsettes til løsningen i løpet av 30 minutter fulgt av oppvarming under røring og under en inertgass ved 75 -80°C i 16 timer og deretter avkjøling til 0°C og 11 ml vann tilsettes i løpet av 45 minutter uten å overstige 12°C. Røring utføres i 10 minutter fulgt av filtrering og vasking av presipitatet med metylenklorid. Filtratet konsentreres under redusert trykk. 17.8 g av forventet produkt oppnås i form av en olje som destilleres under redusert trykk (koketemperatur: 114-121°/0.8 mbar). 16 g av forventet produkt utvinnes, dvs et utbytte på 86%.
Trinn D: 6-(fenylmetyl)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one
1.06 g av produktet i trinn C løses i 28 cm3 toluen og deretter blir reaksjonsmediet avkjølt i 0°C og 337 ul difosgen tilsettes under inertgass. Temperaturen heves og holdes ved 20°C i 2 timer. Konsentrering utføres under redusert trykk og deretter blir residuet kromatografert på silika eluert suksessivt med metylenklorid-aceton 95/5 deretter 80/20 og til slutt metylenklorid-metanol, trietylamin 92/8/3 og 362 mg av forventet produkt Ci3Hi6N20 (M = 216.85 g) oppnås, dvs et utbytte på 30%.
VPC/ massespektrum ( EI) m/ z: [M]<+>= 216,125, 91.
IR / CHC10: 1718; 1498 cm"<1>.
Eksempel 14
6-benzoyl-l,6-diazabicyklo [3.2.1 ] oktan- 7-one
Trinn A: 3-(benzylamino)-l-piperidinkarboksyl
5 g av produktet oppnådd i trinn B i eksempel 13 løses i 1.25 1 vannfri toluen under nitrogenatmosfære og deretter blir 3.4 ml TEA tilsatt og 1.47 ml difosgen introduseres ved 0 - 5°C i løpet av 3 minutter. Etter 20 minutter ved 0 - 5°C blir reaksjonsmediet varmet opp til 20°C og holdt under røring i 75 minutter og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silika eluert med en metylenklorid-acetonblanding 8/2. 3.44 g av forventet produkt oppnås (utbytte 52.6%).
Trinn B: 6-benzoyl-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one
48 mg natriumhydrid i 50% i dispersjon i olje og 20 ml THF introduseres under nitrogenatmosfære. Reaksjonsmediet avkjøles til ca 0 - 5°C og deretter blir 266 mg av produktet oppnådd i trinn A tilsettes i en omgang.
Temperaturen heves til omgivelsestemperatur og deretter blir 60 ul eddiksyre og 10 ml fosfatbuffer ved pH 7 tilsatt.
Deretter blir litt etylacetat tilsatt fulgt av dekantering og reekstraksjon med etylacetat. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
Det urene produktet kromatograferes på silika eluert med diklormetan som inneholder 2% aceton.
På denne måten blir 143 mg av detter ettersøkte produktet C13H12N2O2(M: 228.25 g) oppnådd. Dette korresponderer til et utbytte på 62%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13: ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt.
1.20 - 2.15 (m) og 2.42 (m): NCH-CH?-CH?: 2.80 (d) - 2.93 (d); 3.11 (m); 3.28 til 3.58 (m): CH2-N; 4.54 (m): CH-N; 7.43 (m); 7.55 (m); 7.69 (m): CeHs.
IR ( CHCIO: 1758,1672; 1605,1586, 1492;
MS ( ED m/ z: [M]<+>= 230, 125, 105, 77.
Eksempel 15
7-okso-l ,6-diazabicyklo[3.2.1 ] oktan-6-eddiksyre
Trinn A: 5-[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one 843 mg litium plasseres under nitrogenatmosfære og kondenseres ved -70°C med 320 ml ammoniakk. 7.56 g (34.8 mmol) av produktet oppnådd i eksempel 13 i 160 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -70°C i løpet av 10 minutter. Røring utføres i 5 minutter og deretter blir ammoniakk destillert under en strøm av nitrogen mens blandingen sakte varmes opp til 20°C. 7.9 g (l,l-dimetyl)dimetylsilylklorid i 10 cm<3>tetrahydrofuran tilsettes sakte til den oppnådde suspensjonen ved 20°C og deretter ble blandingen holdt under røring i 10 minutter. Deretter blir 160 cm<3>etylacetat og deretter 60 cm3 10% vandig løsning av vinsyre tilsatt fulgt av dekantering, reekstrahering med etylacetat og vasking av den organiske fasen med vann, tørking over natriumsulfat og fordamping av løsemiddelet under redusert trykk. Den oppnådde oljen kromatograferes på silika med 10% vann eluert med metylenklorid og deretter med en metylenklorid-acetonblanding 8/2 og 3.04 g av forventet produkt oppnås (utbytte: 36.2%).
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 0-.21 (S) og 0.40 (S): SiCHj; 0.97 (S): SitBu; 1.5 til 1.8 (m) og 2.07 (m): N-CH-CH?-CH7; 2.85 (d) og 3.32 (m); -CH-CH2-N: 2.93 (dt) og 3.32 (m): -CH2-CH2.B; 3.65 (m):
CH-N.
IR ( CHC10: 1710; 842 cm"<1>.
MS( EI) m/ z: [M]<+>: 240,225,283,100, 83,57.
Trinn B: fenylmetyl 7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-6-acetat
1.44 g (5.99 mmol) av produktet oppnådd i trinn A løses under nitrogenatmosfære i 14,4 ml tetrahydrofuran og deretter blir 941 ul fenylmetylbromacetat tilsatt og deretter blir 6 ml av en IM løsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Røring utføres i 10 minutter ved 20°C og deretter blir reaksjonsmediet fortynnet med 15 ml etylacetat og 5 ml av en vandig løsning av fosfatbuffer ved pH = 7 tilsettes fulgt av dekantering, reekstrahering med etylacetat, vasking av den organiske fasen med vann, tørking over natriumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk. Oljeresiduet kromatograferes på silika med 10% vann eluert med en metylenklorid-acetonblanding 8/2. 140 mg av det forventede produktet oppnås. Dette korresponderer til et utbytte på 9%.
IR ( CHC10: 1746, 1720 cm"<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 274, 183, 155, 139,91,83.
Trinn C: 7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan-6-eddiksyre
137 mg av produktet oppnådd i trinn B løses i 1.5 ml etylacetat og deretter blir 14 mg 10% palladium på karbon tilsatt til løsningen og reaksjonsmediet plasseres under en
hydrogenatmosfære. Etter 15 minutter blir ytterligere 15 mg palladium på karbon tilsatt og reaksjonsmediet holdes under røring i 15minutter. Katalysatoren filtreres fra fulgt av rensing med etylacetat og deretter med aceton med metanol og løsemiddelet fordampes under redusert trykk. Totalt 68 mg urent produkt oppnås som krystalliseres fra eter. 58 mg av forventet produkt med molekylformel Ci5Hi8N203(M = 274.321 g) oppnås. Det korresponderende utbyttet er 63%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 400 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.48 (m), 1.63 (m), 1.73 (m) og 1.86 (m): N-CH-CH7-CH7; 2.85 til 3.00 (m), 3.14 (dm) og 3.64 (m): CH7-N-CH7og CH-N: 3.78 og 4.14 [AB]: CON-CH7-CO. MS ( EI) m/ z: TMl+= 184. 139, 125, 111,97, 83.
Eksempel 16
7-okso-N-fenyl-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-6-karboksamid
1 ml av tetrahydrofuran og 99 mg (0.41 mmol) av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 15 blandes under inertgass. 50 ul fenylisocyanat og deretter 450 ul av en IM løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF tilsettes suksessivt.
Reaksjonsmediet får reagere i 10 minutter og blir deretter fortynnet med etylacetat fulgt av vasking med vann, dekantering og tørking av den organiske fasen over magnesiumsulfat. Løsemiddelet fordampes under redusert trykk. På denne måten blir 140 mg urent produkt oppnådd som renses med kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 90/10. 21 mg av tittelforbindelsen, med molekylformel C13H15N3O (M = 245.283 g) utvinnes som korresponderer til et utbytte på 20%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13 ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.78 (m), 2.02 (m) og 2.17 (m): N-CH-CH?-CH?: 2.88 (d), 3.13 (dt) og 3.42 (m): CH2-N-CH2; 4.49 (m): CH-N: 7.11 (t); 7.34 (t) og 7.54 (d): CeHs; 10.05: NH.
IR ( CHCh: 3302, 3266; 1734; 1700; 1602, 1553, 1501 cm'<1>.
MS ( EI) m/ z: TM1<+>: 245, 153, 126, 119, 98, 92.
Eksempel 17a
6- [l-(fenylmetyl)-lH-tetrazol-5-yl] -1,6-diazabicyklo [3.2.1 ] oktan-7-one
480 mg (2 mmol) av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 15 plasseres under en inertgass.
Deretter blir en løsning av 712 mg av 5-fluor-l-(fenylmetyl)-lH-tetrazol i 1.5 ml tetrahydrofuran og deretter 2 ml av en IM løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF tilsatt. Reaksjonsmediet får reagere i 1 minutt fulgt av fortynning med etylacetat, vasking med vann, dekantering, tørking av den organiske fasen over magnesiumsulfat og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
1.06 g av et oljeprodukt blir oppnådd som kromatograferes på silika i en diklormetan/etylacetatblanding 90/10.
På denne måten blir 143 mg av forventet forbindelse med molekylformel C14H16N6O (M = 284.324 g) oppnådd i form av et amorft hvitt produkt. Det korresponderende utbyttet er 25%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.80 (m), 2.04 (m) og 2.67 (m): N-CH-CH?: 2.83 (d), 2.85 (dm), 3.10 (dd) og 3.44 (dd): CH2-N-CH2; 3.99 (m): CH-N: 5.63 og 5.88 [AB]: C6H5-CH2; 7.18 (m) og 7.32 (m): C6H5.
Eksempel 17b
6-(lH-tetrazol-5-yl)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one
120 mg av produktet oppnådd i eksempel 17a og 2.4 ml metanol/etylacetatblanding 90/10 blandes sammen og deretter blir 2.4 ml THF tilsatt til total oppløsning oppnås. Deretter blir 24 mg 10% palladiumkatalysator på karbon tilsatt og deretter blir røring utført under en hydrogenatmosfære. Etter reaksjon i 3 timer blir katalysatoren filtrert fra, fulgt av rensing med en tetrahydrofuran/metanolblanding og deretter blir løsemiddelet fordampet fra under redusert trykk. Deretter krystalliseres produktet fra etyleter.
På denne måten blir 72 mg av tittelforbindelsen med molekylformel C7Hi0N6O (M = 194.198 g) oppnådd i form av et hvitt krystallisert produkt. Det korresponderende utbyttet er 88%.
Proton NMR-sp ekter
IDNSO, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.63 (m), 1.89 (m) og 2.07 (m): N-CH-CH^; 3.14 til 3.20 (m) og 3.43 (m): CH7-N-CH7; 4.51 (m): CH-N.
IR ( Nuiol) : 1744; 1594 cm-<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+=>194,165,124,111,98, 83,68, 56,41.
Eksempel 18
6-acetyl-l ,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-7-one
140 mg (0.582 mmol) av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 15 løses i 1.4 ml
THF.
55 ul eddiksyreanhydrid og deretter 0.58 ml av en IM løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF tilsettes suksessivt til den oppnådde løsningen fulgt av fortynning med etylacetat, vasking med vann, dekantering, tørking av den organiske fasen over magnesiumsulfat og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 116 mg av en uren olje oppnådd som blir kromatografert på silika med en diklormetan/acetonblanding 80/20.
På denne måten blir 18 mg av forventet forbindelse, en molekylformel C8H12N2O2(M = 168.196 g) oppnådd, som korresponderer til et utbytte på 18%.
Proton NMR-sp ekter
IDMSO, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.65 til 2.20 (m): N-CH-CH?-CH?: 2.54 (s): CH3CO-N; 2.83 (d), 3.33 (dm), 3.10 (m) og 3.45 (dd) CH2-N-CH2; 4.55 (m):
0=C-N-CH.
IR ( CHCIO: 1758, 1696 cm'<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 168,140,126, 98,43.
Eksempel 19a
6-(fenylmetoksy)-l ,6-diazabicyklo [3.2.1 ] oktan-7-one
44.02 g (0.22 mol) av 1,1-dimetyletyl 3-okso-l-piperidinkarboksylat (C10H17NO3, M = 199.251 g) (beskrevet i J. Med. Chem. 1986, 29, 224-229) blir løst i 440 ml etanol.
Deretter blir 38.79 g O-benzyl-hydroksylaminhydroklorid tilsatt. 54ml pyridin blir deretter introdusert dråpevis til suspensjonen.
Reaksjonsmediet får reagere under røring i 4 timer ved ca 25°C og deretter blir løsningen fordampet under redusert trykk fulgt av at blandingen blir tatt opp i diklormetan og etylacetat, filtrert og renset med diklormetan og deretter med en blanding av diklormetan og etylacetat. Filtratet blir deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk.
På denne måten blir 69.8 g av en lys gul olje oppnådd som blir renset med kromatografi på silika. Eluenten anvendt er en cykloheksan/etylacetatblanding 80/20.
57.21 g av 1,1-dimetyletyl 3-[(fenylmetoksy)imino]-l-piperidinkarboksylat med molekylformel C17H24N2O3(M = 304.39 g) utvinnes i form av en svært matt gul olje. Det korresponderende utbyttet er 85%..
24.82 g (0.0815 g) av oksimet oppnådd tidligere løses i 163 ml etanol avkjølt til -10°C under nitrogen. Deretter blir 25 ml av et boran-pyridinkompleks tilsatt og deretter blir 204 ml 2N saltsyre tilsatt dråpevis i løpet av 1 time og 15 minutter. Løsningenrøres i 1 time og 15 minutter ved -5°C og behandles deretter med 100 ml av en mettetløsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med 35 g natriumkarbonat, som tilsettes i små porsjoner. pH blir deretter 7.8.
Reaksjonsmediet ekstraheres med etylacetat.
De organiske fasene kombineres, tørkes over natriumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk. På denne måten blir 39.0 g av en fargeløs oljeaktig væske oppnådd som tas opp i 400 ml etylacetat.
Løsningen vaskes med 0.05 N vandig løsning av saltsyre og deretter blir de organiske fasene kombinert og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
35.5 g av en fargeløs oljeaktig væske utvinnes som renses med kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylcetatblanding 95/5 og deretter med en diklormetan/etylacetatblanding 80/20.
På denne måten blir 17.89 g av 1,1-dimetyletyl 3-[(fenylmetoksy)amino]-l-piperidinkarboksylat med molekylformelen C17H26N2O3(M = 306.41 g) utvunnet i form av en fargeløs olje. Det korresponderende utbyttet er 72%.
6.72 g (21.9 mmol) av piperidinet oppnådd tidligere løses i 22 ml etylacetat avkjølt til - 10°C. 28 ml av den 4.0 nmol/1 løsning av vannfri saltsyre i etylacetat tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter.
Etter 1 time ved 0°C blir 40 ml etyleter tilsatt og dihydroklorpresipitatet filtrert og vasket med etyleter.
På denne nåten blir 3.87 g av et hvitt faststoff oppnådd.
Ved krystallisering av filtratet blir 1.80 g av det ønskede produktet også oppnådd.
Produktet oppnådd blir tatt opp i 60 ml IN soda og 120 ml etylacetat. Etter dekantering blir den vandige fasen mettet med natriumklorid og deretter ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske fasene kombineres og tørkes over magnesiumsulfat og blir deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk.
På denne måten blir 3.67 g av N-(fenylmetoksy)-3-piperidinamin med molekylformel C12H18N2O (M = 206.26 g) oppnådd, som korresponderer til et utbytte på 81%.
518 mg (2.5 mmol) av forbindelsene oppnådd tidligere blir løst 5 ml vannfri diklormetan og deretter blir 0.5 ml TEA tislatt.
Den hvitaktige suspensjonen som oppnås avkjøles til -65°C og deretter blir 12.5 ml av en 0.10 mol/l løsning av difosgen i diklormetan tilsatt i løpet av 15 minutter.
Etter reaksjon i 45 minutter blir den fargeløse løsningen fortynnet med 15 ml diklormetan og behandlet med 15 ml vann.
Mediet får sette seg og deretter blir den vandige fasen ekstrahert med 20 ml diklormetan.
De kombinerte organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og deretter blir de konsentrert til tørrhet under redusert trykk. På denne måten blir en mattgul olje oppnådd som renses med kromatografi på silika eluert med en etylacetatblanding 90/10, deretter diklormetan/etylacetatblanding 80/20.
På denne måten blir 196 mg av forventet forbindelse med molekylformel C13H16N2O2, (M = 232.28 g) utvunnet i form av en fargeløs olje. Det korresponderende utbyttet er 34%.
Proton NMR-sp ektrun
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene ppm og multiplisitet angitt:
1.59 (m) og 1.93 til 2.18 (m): N-CH-CH2-CH2; 2.73 (dt), 2.94 (dt), 3.17 (dt) og 3.40 (dd): CH2-N-CH2; 3.29 (t): N-CH; 4.89 (d): N-0-CH2-(C6H5); 7.38: C6H5.
IR ( CHCh: 1747; 1498 cm'<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 232, 91.
Eksempel 19b
6-(acetyloksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one
95 mg (0.41 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 19a løses i 5 ml metanol og røring utføres med 8 mg palladium på karbon ved 10 vekt% og deretter blir suspensjonen plassert under hydrogenatmosfære under normaltrykk i 1 time ved 25°C og deretter blir katalysatoren filtrert.
Etter fordamping av løsmiddelet under redusert trykk blir 70 mg av hvite krystaller oppnådd.
Krystallene tas opp i 2 ml vannfri diklormetan. Løsningen avkjøles til -10°C under nitrogen. Deretter blir 70 ul pyridin og deretter 40 ul eddiksyreanhydrid tilsatt og røring utføres i 20 minutter. Konsentrering utføres under redusert trykk og 75 mg av hvite krystaller oppnås som renses på silika og elueres med diklormetan/etylacetatblanding 80/20. 49 mg av forventet forbindelse (M = 184.20 g) utvinnes i form av et hvitt faststoff. Det korresponderende utbyttet er 65%.
Proton NRM-spektrum
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.60 til 2.2: N-CH-CH?-CH?; 2.24 (s): CH3; 2.95 (d) og 3.54 (dm): N-CH?-CH; 3.07 (dt) og 3.54 (bdd): N-CH2-CH2; 3.94 (bt): 0=C-N-CH.
IR ( CHCh: 1798; 1764 cm-<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 184, 142, 125,43.
Eksempel 19c
6-(benzoyloksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one
Operasjonen utføres på tilsvarende måte som den som er blitt beskrevet i eksempel 19b med utgangspunkt i 205 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 19a og 200 mg benzoesyreanhydrid.
På denne måten blir 64 mg av forventet forbindelse med molekylformel C13H14N2O3(M = 246.27 g) oppnådd, dvs et utbytte på 30%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.64 til 1.95 (m) og 2.10 til 2.35 (m): CH-CH2-CH2; 3.02 (d) og 3.65 (dm): N-CH?-CH; 3.13 (dt) og 3.55(bdd): N-CH?-CH; 4.09 (bt): Q=C-N- CH; 7.49 (m): 7.65 (tt); 8.12 (m): C6H5.
IR ( CHCh): 1774,1756; 1602,1585, 1495 cm'<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]+ = 246, 105, 77.
Eksempel 19d
6-(l-oksopropoksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one
Operasjonen utføres på tilsvarende måte som den som er blitt beskrevet i eksempel 19c med utgangspunkt i 163 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 19a og 70 ul propionylklorid.
På denne måten blir 17 mg av forventet forbindelse med molekylformel C9H14N2O3(M = 198.23 g) oppnådd, dvs et utbytte på 12%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.25 (t): 0=C-CH2-CH3; 1.65 (m), 1.78 (m) og 2.10 (m): N-CH-CH^-CH^; 2.52 (m) 0=C-CH2-CH3; 2.94 (d) og 3.55 (bd): N-Cifc-CH; 3.07 (dt) og 3.48 (dd): N-CH2-CH2; 3.93 (m): N-CH2-CH.
IR ( CHCh): 1792; 1763 cm'<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 198, 170, 142, 125, 97, 57.
Eksempel 19e
6- [ [(4-metylfenyl)sulfonyl] oksy] -1,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-7-one
Operasjonen utføres på tilsvarende måte som den som er blitt beskrevet i eksempel 19d, med utgangspunkt i 139 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 19a og 126 mg tosylklorid.
På denne måten blir 77 mg av forventet forbindelse med molekylformel C13H16N2O4S (M = 296.35 g) oppnådd, dvs et utbytte på 44%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.55 og 2.99 (m): N-CH-CH2-CH2; 2.45 (s): CH3; 2.89 (d), 3.00 (dt), 3.29 (dt) og 3.39 (dd): CH2N-CH2; 4.04 (m): N-CHj 7.35 og 7.91 [AA'BB'] CH3C6H4-S02.
IR CHCh: 1775; 1559, 1495,1383; 1193, 1180 cm'<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 296,155,141,125,91.
Eksempel 19f
6-[(metylsulfonyl)oksy]-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one
Operasjonen utføres på tilsvarende måte som den som er blitt beskrevet i eksempel 19e med utgangspunkt i 211 mg av forbindelsen fremstilt i trinn 19a og 80 ul mesylklorid.
På denne måten blir 50 mg av forventet forbindelse med molekylformel C17H12N2O4SA (M = 220.25 g) oppnådd, dvs et utbytte på 25%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.56 og 2.38 (m): N.CH-CH2-CH2; 3.00 (d), 3.12 (dt) og 3.49 (m): N-( CH7)?: 3.26 (s): CH3; 4.12 (m): N-CH.
IR CUCU: 1775; 1381,1187 cm'<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 220,141,125, 97, 79.
Eksempel 19g
6- [(4-nitrofenyl)sulfonyl] oksy] -1,6-diazabicyklo[3.2.1 ] oktan-7-one
Operasjonen utføres på tilsvarende måte som den som er blitt beskrevet i eksempel 19f med utgangspunkt i 270 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 19a og 283 mg 4-nitrobenzensulfonylklorid.
På denne måten blir 205.5 mg av forventet forbindelse med molekylformel Ci2H13B306S (M = 327.32 g) oppnådd, dvs et utbytte på 54%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 1.64 (dt), 1.84 (m), 1.99 (m), 2.31 (dm): NCH-CHj-CHj,; 2.94 (d), 3.30 (dt), 3.04 (dt), 3.40 (bdd): N(CH2)2; 4.14: 0=C-N-CH; 8.25 og 8.41 [AA'BB']: N02-C6H4S02.
IR ( CHCh: 1776; 1610, 1590, 1538; 1393, 1191 cm-<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 327,186,141,125,111.
Eksempel 20
6-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one
5 g (25.1 mmol) av 1,1-dimetyletyl 3-okso-l-piperidinkarboksylat (beskrevet i J. Med. Chem. 1986, 29, 224-229) (C10H17NO3, M = 199.251 g) blir løst i 50 ml diklormetan.
4.67 g tosylhydrazin blir deretter tilsatt i løsningen som får reagere i 2 timer under røring og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 9.56 g av 1,1-dimetyletyl 3-[2-[(4-metylfenyl)sulfonyl]hydrazono]-1-piperidinkarboksylat med molekylformel Ci7H2sN304S (M = 367.47 g) oppnådd med et kvantitativt utbytte.
4.5 g av forbindelsen oppnådd tidligere (12.2 mmol), 90 ml av en metanol/tetrahydrofuranblanding 50/50, og noen få korn bromokreosolgrønn blandes sammen under en inertgass.
Deretter blir 1.62 g NaBH3CN tilsatt fulgt av avkjøling til ca 0 - 5°C og en 0.7 mol/l løsning av gassformig hydroklorid i metanol blir introdusert på en slik måte at pH'en til mediet holdes mellom 3.8 og 5.4.
Reaksjonsmediet får reagere under røring i 2 timer og 30 minutter.
2/3 av løsmidlene fordampes under redusert trykk og deretter blir 200 ml diklormetan tilsatt fulgt av vasking med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat.
Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 4.48 g av 1,1-dimetyletyl 3-[2-[(4-metylfenyl) sulfonyl]hydrazino]-1-piperidinkarboksylat med molekylformel C17H27N3O4S (M = 369.486 g) oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 99%.
4.48 g av forbindelsen oppnådd tidligere og 9 ml etylacetat blandes under inertgass ved 0°C.
30 ml av en 4 mol/l løsning av gassformig hydrogenklorid i etylacetat tilsettes, røring
utføres i 15 minutter fulgt av filtrering og vasking av hydrokloridet med etylacetat. Etter tørking under redusert trykk blir 3.48 g av dihydrokloridet av 2-(3-piperidinyl)hydrazid av 4-metyl-benzensulfonsyre, med molekylformel C12H19N3O2S, 2HC1 (M = 342.289 g) oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 84%.
Deretter blir 3.48 g av forbindelsen oppnådd tidligere løst i 5 ml demineralisert vann. 10.2 ml av en 2N vandig løsning av soda tilsettes under kraftig røring.
Et presipitat dannes etter 1 til 2 minutter med kontakt. Røring blir deretter utført i 10 minutter og deretter blir presipitatet filtrert og vasket med vann og deretter med etylacetat.
Det faste stoffet som oppnås tørkes under redusert trykk.
På denne måten blir 2.21 g av 2-(3-piperidinyl)hydrazid av 4-metyl-benzensulfonsyre, med molekylformel C12H19N3O2S (M = 269.328 g) oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 81%.
500 mg (1.85 mmol) av aminet oppnådd tidligere og 20 ml tetrahydrofuran blandes under en inertgass.
112fal difosgen og deretter 517 ul TEA og 23 mg DMAP tilsettes ved en temperatur mellom 0 og 5°C, til den oppnådde suspensjonen.
Reaksjonsmediet får reagere under røring og mens temperaturen heves til 20°C, fulgt av fortynning med etylacetat og deretter vasking med 10% vandig løsning av vinsyre, deretter med demineralisert vann.
Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og deretter blir løsningen fordampet under redusert trykk.
769 mg av et urent produkt oppnås som løses i 7 ml diklormetan og 517 ul TEA.
Reaksjonsmediet får reagere over natten under røring fulgt av fortynning med diklormetan, vasking med vann, tørking over natriumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
Skummet som oppnås (395 mg) renses med kromatografi på silika med en diklormetan/etylacetatblanding 80/20. 44 mg av forventet forbindelse med molekylformel C13H17N3O2S (M = 295.362 g) utvinnes. Det korresponderende utbyttet er 80%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.55 til 1.80 (m) og 2.18 (m): N-CH-CH2-CH2; 2.42 (s): CH3; 2.88 (d) og 2.93 (m); N-CH2-CH; 3.18 til 3.32 (m); N-CH2-CH2; 4.08 (m): N-CH-CH2; 6.98 (bs): NH.
IR ( CHCh: 3264, 1737, 1599, 1490 cm'<1>.
MS ( positiv elekstrospray) m/ z: [M + Na]<+>= 318, [M + H]<+>= 296.
Eksempel 21
6- [(4-metylfenyl)sulfonyl] -1,6-diazabicyklo[3.2.1 ] oktan-7-one
305 mg (1.52 mmol) av 1,1-dimetyletyl 3-amino-l-piperidinkarboksylat (beskrevet i J. Med. Chem. 1992, 35,4334-4343), med molekylformel Ci0H20N2O2(M = 200.282 g) løses i 3 ml vannfri diklormetan.
Deretter blir 212 ul TEA tilsatt fulgt av avkjøling til 5°C og 278 mg tosylklorid tilsettes. Røring utføres mens temperaturen returnerer til 20°C og reaksjonsmediet reagerer i 2 timer fulgt av fortynning med diklormetan og vasking først med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter en løsning av fosfatbuffer ved pH = 7.
Etter separering blir den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk. På denne måten blir en olje oppnådd som renses med kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 9/1.
440 mg av 1,1-dimetyletyl e-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-l-piperidinkarboksylat (beskrevet i J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343) med molekylformel C17H26N2O4S (M = 354.472 g) utvinnes. Det korresponderende utbyttet er 82%.
En blanding av 425 mg av forbindelsen oppnådd tidligere og 2.1 ml trifluoreddiksyre/diklormetanblanding 50/50 avkjøles til 0 - 5°C.
Reaksjonsmediet holdes under røring ved 5°C i 30 minutter.
Deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk for å oppnå 403 nmg av 4-metyl-N-(3-piperidinyl)-benzensulfonamid trifluoracetat med molekylformel Ci4H19F3N204S (M = 368.377 g).
228 mg av forbindelsen oppnådd tidligere suspenderes i 2 ml metanol og behandles deretter med overskudd av DOWEX 2IK 20-50 Mesh harpiks aktivert med soda fulgt av filtrering, rensing av residuet med metanol og deretter blir filtratet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 123 mg av 4-metyl-N-(3-piperidinyl)-benzensulfonamid med molekylformel C12H18N2O2S (M = 254.353 g) utvunnet.
118 mg av aminet oppnådd tidligere løses under inertgass i 1.2 ml diklormetan.
Deretter blir 98 ul TEA og deretter 28 ul difosgen introdusert suksessivt. Reaksjonsmediet blir stående for reaksjon med røring i 30 minutter ved 0 - 5°C, fulgt av fortynning med diklormetan, vasking av den organiske fasen med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med vann. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og fordamping av løsemiddelet under redusert trykk blir det urene produktet renset med kromatografi på silika eluert med en diklormetan/acetonblanding 95/5.
På denne måten blir 112 mg av kloridet av 3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-l-piperidinkarboksylsyre med molekylformel C13H17CIN2O3S (M = 316.308 g) oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 76%. 10 mg av natriumhydrid (i suspensjon ved 55-65% i oljen) og 2 ml vannfri tetrahydrofuran blandes sammen under en inertatmosfære.
Deretter blir 71 mg av produktet oppnådd tidligere tilsatt.
Røring utføres ved omgivelsestemperatur i 15 minutter og deretter blir 12 ul eddiksyre og 2 ml løsning av fosfatbuffer ved pH = 7 tilsatt.
Røring utføres ytterligere 5 minutter og deretter blir 5 ml etylacetat tilsatt, fulgt av at blandingen får sette seg og deretter blir den reekstrahert med etylacetat. Etter separering blir den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsemiddelet blir fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 65 mg av det urene produktet oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/acetonblanding 95/5.
På denne måten blir 40 mg av forventet forbindelse, med molekylformel C13H16N2O3S (M = 280.348 g) utvunnet. Det korresponderende utbyttet er 64%.
Proton NMR-sp ekter
i CDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt (tilstedeværelsen av to konformerer 90/10): 1.46 (m), 1.76 (m) og 2.08 (dm): NCH-CH^-CH^; 2.44 (s) og 2,45 (s): CH3; 2.82 (d) og 2.98 (m) og 3.28 til 3.50 (m): -N^CH^; 4.55 (m) og 4.65 (m): CO-N-CH; 7.33 og 7.79, 7J5 og SM [AA'BB'] CH3-C6H4S02.
IRCHCI3: 1758, 1598,1995,1367,1169 cm'<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>: 280, 216, 155, 125, 97, 91.
Eksempel 22
6-oksa-l-azabicyklo [3.2.1 ] okt-3-en-7-one
5 ml diklormetan og 68 mg av l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-3-ol hydoklorid (M = 135.5 g)
(beskrevet i Chem. Pharm. Bull. 30(10)3617-3623 (1982)) blandes sammen under en inertgass. 33 ul difosgen tilsettes og røring utføres i 5 minutter ved 0°C. Deretter blir 140 ul TEA og 61 mg DMAP tilsatt.
Reaksjonsmediet får reagere ved omgivelsestemperatur i 2 timer fulgt av fortynning med diklormetan og vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med vann, dekantering og tørking av den organiske fasen over magnesiumsulfat. Løsemiddelet fordampes under redusert trykk. På denne måten blir 5 mg urent produkt oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med diklormetan og deretter med diklormetan/etylacetatblanding 95/5.
På denne måten blir 3 mg av forventet forbindelse, med molekylformel C6H7NO2(M = 125 g) utvunnet. Det korresponderende utbyttet er 5%.
Eksempel 23
fenylmetyl trans-3-benzoyl-2-okso-4-oksa-l,3-diazabicyklo [3.2.1] oktan-7-karboksylat
5.50 g (13.7 mmol) av cis l-( 1,1-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl) 4-[(metylsulfonyl)oksy]-l,2-pyrrolidindikarboksylat (beskrevet i J. Org. Chem. 1991, 56, 3009.3016), med molekylformel C18H25NO7S (M = 399.466 g) og 110 ml dimetylformamid blandes sammen i en inertgass og deretter blir 2.58 g N-hydroksyftalimid og deretter 1.52 g kaliumhydrogenkarbonat tilsatt.
Reaksjonsmediet varmes under røring til 100°C og holdes ved denne temperaturen i 4 timer.
Reaksjonsmediet avkjøles til 20°C og 220 ml vann og is tilsettes og ekstraksjon blir deretter utført med isopropyleter fulgt av tørking over magnsiumsulfat og deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk.
Residuet kromatograferes på silika eluert med diklormetan/etylacetatblanding 90/10.
På denne måten blir 3.06 g av trans l-( 1,1-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl 4-[(l,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)oksy]-1,2-pyrrolidindikarboksylat), med molekylformel C25H26N2O7 (M = 466.494 g) utvunnet. Det korresponderende utbyttet er 47%.
3.24 g (6.94 mmol) av ftalimidet oppnådd tidligere løses i 33 ml diklormetan.
372 ul hydrazinhydrat tilsettes.
Røring blir igjen utført i 2 timer og 30 minutter ved 20°C.
Det dannede presipitatet filtreres, renses med diklormetan og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
2.91 g av urent produkt oppnås som renses med kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 90/10, deretter 80/20 g 50/50.
På denne måten blir totalt 942 mg av trans l-( 1,1-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl) 4-(a-minooksy)-l,2-pyrrolidindikarboksylat, med molekylformel C17H24N2O5(M = 336.39 g) utvunnet. Det korresponderende utbyttet er 40%.
853 mg av forbindelsen oppnådd tidligere (2.53 mmol) og 8.5 ml vannfri diklormetan blandes sammen under en inertgass.
Reaksjonsmediet avkjøles til ca 0 - 5°C og deretter blir 706 ul TEA og 588 ul benzoylklorid tilsatt.
Røring blir utført i 10 minutter ved 0 - 5°C og deretter blir reaksjonsmediet varmet opp til 20°C og får igjen reagere i 30 minutter.
Den organiske fasen blir vasket med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med vann fulgt av dekantering og tørking av den organiske fasen over natriumsulfat og løsemiddelet blir fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 1.38 g av produktet oppnådd som blandes med 25 ml diklormetan. Reaksjonsmediet avkjøles til ca 10 - 15°C og 123 ul hydrazinhydrat tilsettes.
Reaksjonsmediet får reagere med røring ved 20°C i 2 timer og 30 minutter.
Løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 1.13 urent produkt oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med diklormetan/etylacetatblanding 80/20.
948 mg av trans l-( 1,1-dimetyletyl) og 2-(fenylmetyl) 4-[(benzoylamino)oksy]-l,2-pyrrolidindikarboksylat, med molekylformel C24H28N206(M = 440.50 g) utvinnes.
Totalutbyttet er derfor 85%.
948 mg av forbindelsen oppnådd tidligere løses under røring i 2 ml etylacetat.
Reaksjonsmediet avkjøles til 0 - 5°C og deretter blir 4.7 ml av en ca 4.6 M løsning av hydrogenklorid i gassform i etylacetat tilsatt i en omgang.
Etter 1 time blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk og produktet tas opp 3 ganger i etyleter.
Løsemiddelet fordampes under redusert trykk. På denne måten blir 842 mg av hydrokloridet av trans fenylmetyl 4-[(benzoylamino)oksy]-2-pyrrolidinkarboksylat oppnådd i form av et hvitt skum med formel Ci9H2oN2C«4, HC1 (M = 376.85 g).
Utbyttet er kvantitativt.
47 mg (0.125 mmol) av det tidligere oppnådde hydrokloridet løses under inertgass i 0.5 ml diklormetan. 25.2 ul pyridin tilsettes og deretter blir reaksjonsmediet avkjølt til 0 - 5°C og 9.5 ul difosgen tilsettes.
Temperaturen heves til 20°C fulgt av fortynning med diklormetan, vasking av reaksjonsmediet med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med vann.
Den organiske fasen dekanteres og tørkes over natriumsulfat. Deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 43.8 mg av det urene produktet oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med diklormetan/etylacetatblanding 90/10.
34.9 mg av trans fenylmetyl 4-[(benzoylamino)oksy]-l-(klorkarbonyl)-2-pyrrolidinkarboksylat, med molekylformel C2oHi9ClN2Os(M = 402.83 g) utvinnes.
Det korresponderende utbyttet er 69%.
13 mg (0.032 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere løses i 4 ml toluen.
9 ul TEA og 7.8 mg DMAP tilsettes.
Reaksjonsmediet varmes til 100°C over natten.
Løsemiddelet fordampes under redusert trykk og residuet renses ved kromatografi eluert med diklormetan.
På denne måten blir 4.3 mg av den forventede forbindelsen, med molekylformel C2oHi8N205(M = 336.37 g) utvunnet. Det korresponderende utbyttet er 40%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.97 (ddd) og 2.85 (ddd):N-O-CH-CH2-CH; 3.80 (dd) og 4.14 (dd): N-O-CH-Qfc-N; 4.75 (dd): N-CH-CH2; 4.93 (t): N-0-CH-CH2; 5.04 og 5.31 [AB]: O-CEb-Ce—h5; 7.77: og 7.25 til 7.50 (m) CH2C6H5og OC-CeHj.
IR ( CHC10: 1735; 1612,1575, 1496 cm'<1>.
Eksempel 24
3-benzoyl-l,3-diazabicyklo[2.2.2]oktan-2-one
2.4 g (10 mmol) av N-(4-piperidinyl)-benzamid hydroklorid (beskrevet i J. Med. Chem. EN. 17 (1974), 736-739), med molekylformel C12H16N20 løses under nitrogenatmosfære i 30 ml diklormetan.
Reaksjonsmediet avkjøles til 0°C og deretter blir 2.8 ml TEA og 0.66 ml difosgen tilsatt under røring.
Etter noen få minutter blir fortynning utført med diklormetan, fulgt av vasking med 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med vann, dekantering av den organiske fasen, tørking over magnesiumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk. Rensing utføres på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 90/10.
1.62 g av kloridet av 4-(benzoylamino)-l-piperidinkarboksylsyre, med molekylformel Ci3Hi5ClN205(M = 266.5) oppnås. Det korresponderende utbyttet er 61%.
1.21 g (48 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere løses under nitrogenatmosfære i 37 ml tetrahydrofuran.
Løsningen avkjøles til -78°C og deretter blir 5 ml av IM løsning av litium bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis.
Reaksjonsmediet holdes ved -78°C i 15 minutter, temperaturen heves til omgivelsestemperatur og reaksjonsmediet får reagere igjen i en time.
Løsningen avkjøles til 0°C og 720 ul eddiksyre tilsettes. Et presipitat dannes fulgt av fortynning med etylacetat og deretter vasket med en 10% vandig løsning av vinsyre og med en løsning av fosfatbuffer ved pH = 7.0.
Den orgniske fasen dekanteres og tørkes over magnesiumsulfat, fulgt av filtrering, deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Det urene produktet blir renset med kromatografi på silika eluert med diklormetan og etylacetatblanding 90/10.
På denne måten blir 0.214 g av forventet forbindelse, med molekylformel C18H14N2O2(M = 230 g) oppnådd krystallisert fra etyleter.
Det korresponderende utbyttet er 20%.
Proton NMR-sp ekter
IDMSO, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 1.71 til 2.02 (m): (CH^-CHN; 3.14 (t): N-(CH2)2; 4.84 (m): (CH2)2-CHN; 7.39 til 7.65 (m): CeHs.
IR ( CHCh): 1735,1682; 1618, 1602, 1582; 1488 cm'<1>.
MS ( positiv elektrospray) m/ z: [2M + NA]<+>= 48; [M+Na + CH3CN]<+>= 294; [M+Na]<+>= 253.
Eksempel 25
trans difenylmetyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat
15 ml diklormetan og 197 mg (0.633 mmol) av trans difenylmetyl 5-hydroksy-2-piperidinkarboksylat (beskrevet i Ree. Trav.Chim. (1959), 78, 648-658), med molekylformel C19H21NO3blandes sammen under inertatmosfære.
Reaksjomsmediet avkjøles til 0°C og deretter blir 42 ul difosgen, 177 u. TEA og deretter 77 mg DMAP tilsatt suksessivt. Reaksjonsmediet får reagere i 4 timer ved omgivelsestemperatur.
Deretter blir reaksjonsblandingen vasket med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med en mettet vandig løsning av natriumklorid.
Den organiske fasen kombineres og tørkes over magnesiumsulfat, løsemiddelet fordampes under redusert trykk og på denne måten blir 195 mg av urent produkt oppnådd som renses med kromatografi på silika eluert med diklormetan som inneholder 0.1% vann.
En olje utvinnes som krystalliseres fra en pentan/etyleterblanding.
På denne måten blir 108 mg av forventet forbindelse utvunnet i form av hvite krystaller som korresponderer til molekylformel C20H19NO4(M = 337.338 g).
Det korresponderende utbyttet er 51%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 400 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.86 (m) oh 2.03 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 2.72 (m): N-CH-CH2-CH2CO; 3.07 (d) og 3.29 (m): N-CH2-CHO; 4.31 (dd): N-CH-CH2; 4.73 (m): N-CH2-CHO; 6.93 (s): C02-CH-(C6H5)2; 7.27 til 7.41 (m): CH(C6H5)2;
IR ( CHCh: 1788,1736; 1496 cm'<1>.
MS ( SIMS) m/ z: [M+Na]<+>= 360, [M+li]<+>= 344; [M]<+>= 337, 167.
Eksempel 26a
trans (4-nitrofenyl)metyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat 66 ml diklormetan og 1 g (3.56 mmol) trans (4-nitrofenyl)metyl 5-hydroksy-2-piperidin karboksylat med molekylformel C13H16N2O5(M = 208.282 g) blandes sammen under en inertatmosfære.
Reaksjonsmediet avkjøles til 0°C og 0.24 ml difosgen tilsettes. Reaksjonsmediet får reagere under røring i 10 minutter ved 0°C og deretter blir det varmet opp til omgivelsestemperatur. Løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
Residuet løses i 66 ml toluen og 0.99 ml TEA tilsettes.
Kolben nedsenkes i et oljebad ved 110°C og holdes der i 15 minutter fulgt av at blandingen får returnere til omgivelsestemperatur, og blir vasket med en 10% løsning av vinsyre og deretter med en mettet vandig løsning av natriumklorid.
Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 0.885 g urent produkt oppnådd som blir renset ved kromatografi på silika eluert med en toluen/etylacetatblanding 85/15.
På denne måten blir 0.184 g av forventet forbindelse, med molekylformel C14H14N2O6(M = 306.276 g) utvunnet i form av en gul olje.
Det korresponderende utbyttet er 17%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 400 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.92 (m) og 2.07 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 2.22 (m) og 2.30 (m): N-CH-CH2.CH2-CO; 3.17 (d) og 3.35 (dm): N-CH2-CHO; 4.28 (dd): N-CH-CH2; 4.79 (m): N.CH2..CHO; 5.33 [AB]: C02-CH2-C6H4N02, 7.56 og 8.25 [AA'BB']: CH2-C6H4-NO2.
IR ( CHCh: 1791, 1745; 1609, 1526, 1495 cm'<1>;
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 306, 262, 136, 126, 82, 55.
Eksempel 26b
trans-7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylsyre
140 mg (0.457 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 26a, 7 ml aceton og 28 mg Pd/C katalysator ved 20 vekt% blandet sammen.
Reaksjonsmediet får reagere under røring i 25 minutter under hydrogenatmosfære ved normaltrykk.
Katalysatoren filstreres fra og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 137 mg av forventet forbindelse, med molekylformel C7H9BO4(M = 171.152 g) oppnådd, i form av en olje, i blanding med ett mol p-toluidin.
Det korresponderende utbyttet er 97%.
Proton NMR-sp ekter
IDMSO, ved 400 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 1.84 (m) og 1.95 til 2.05 (m): N-CH-CH2-CH2-CO; 3.13 (d) og 3.24 (dd): N-CH2-CHO; 4.02 (dd): N-CH-CH2; 4.81 (dm): N-CH2-CHO.
Eksempel 26c
trans metyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat 17.25 mg (0.1 mmol) av syren oppnådd i eksempel 26b løses i 3 ml diklormetan.
Reaksjonsmediet behandles med overskudd av diazometan i løsning i diklormetan og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 30 mg urent produkt oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med en toluen/etylacetatblanding 90/10.
6.7 mg av forventet forbindelse (M = 485.187 g) utvinnes.
Det korresponderende utbyttet er 36%.
Eksempel 27
cis (4-nitrofenyl)metyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat
0.802 g (2.034 mmol) av trifluoracetatet av cis (4-nitrofenyl)metyl 5-hydroksy-2-piperidin-karboksylat (beskrevet i Ree. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658), med molekylformel Ci3H16N205, CF3C02H (M = 394.303 g) introduseres under nitrogenatmosfære til 40 ml diklormetan og reaksjonsmediet avkjøles til 0°C. 0.135 ml difosgen tilsettes. Røring utføres i 15 minutter ved 0°C og temperaturen heves til omgivelsestemperatur og røring fortsetter i 35 minutter.
Løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
Dette produktet løses i 40 ml toluen og 1,1 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen varmes til 100°C i 35 minutter og blir deretter kjølt ned til omgivelsestemperatur, fulgt av vaksing med vann og deretter med en løsning av fosfatbuffer ved pH = 7.
Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 0,56 g urent produkt oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/acetonblanding 95/5.
På denne måten blir 110 mg av forventet forbindelse, med molekylformel C14H14N2O6, (M = 306.275 g) utvunnet i form av en olje.
Det korresponderende utbyttet er 17%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 200 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
I. 80 til 1.94 og 2.10 til 2.45: N-CH- CH?- CH?-CO: 3.07 (d), 3.04 (dm) og 3.86 (dd): CH-N-CH?; 4.80 (t): 0=C-0-CH; 5.28 og 5.43 [AB]: 0=C-0-CH2.C6H5; 7.61 og 8.24 [AA'BB'] C6H4N02.
IT ( CHCh: 1801,1794,1745,1704; 1609,1525,1498 cm'<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 306, 262, 136, 126, 83, 55.
Eksempel 29a
trans (4-nitrofenyl) metyl 6-benzoyl-7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat
Trinn A cis 1-(1,1-dimetyletyl) og 2-[(4-nitrofenyl)metyl]5-(metylsulfonyl)oksy-l,2-piperidindikarboksylat II. 25 g (29.5 mmol) av cis l-( 1,1-dimetyletyl) og 2-[(4-nitrofenyl)metyl] 5-hydroksy-1,2-piperidindikarboksylat (beskrevet i Ree. Trav.Chim. (1959), 78, 648-658) med molekylformel C18H24N2O7(M = 380.398 g) løses under inertatmosfære i 112 ml diklormetan.
Reaksjonsmediet avkjøles til 0 - 5°C og deretter blir 5 ml TEA og deretter 2.44 ml metansulfonylklorid introdusert suksessivt.
Temperaturen returnerer til 20°C under røring og mediet blir reagert i 1 time fulgt av fortynning med diklormetan, to ganger vasking med vann, tørking over natriumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 16 g uren olje oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med diklormetan som inneholder 2% etylacetat.
9.14 g av forventet produkt med molekylformel C19H26N2O9S (M = 458.491 g) utvinnes. Det korresponderende utbyttet er 67%.
Trinn B trans l-(l,l-dimetyletyl) og 2-[(4-nitrofenyl)metyl] 5-azido-l,2-piperidindikarboksylat
11.1 g (24.1 mmol) av mesylatet oppnådd tidligere løses under inertatmosfære i 111 ml dimetylformamid.
Deretter blir 1.73 g natriumnitrid NaN3tilsatt.
Reaksjonsmediet varmes opp under røring til 80°C og holdes ved denne temperaturen i 18 timer og returnerer deretter til 20°C. Dimetylformamid fordampes fra under redusert trykk til et lite volum oppnås og deretter følger fortynning med etylacetat, fulgt av vasking med 2N løsning av soda, deretter med vann, tørking over magnesiumsulfat og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
Den urene oljen som oppnås renses med kromatografi på silika eluert med diklormetan som inneholder 2% etylacetat.
På denne måten blir 7.34 g av forventet forbindelse med molekylformel C18H23N5O6(M = 405.413 g) oppnådd i form av en gul olje som krystalliserer.
Det korresponderende utbyttet er 75%.
Trinn C trans l-(l,l-dimetyl-etyl) og 2-[(4-nitrofenyl)metyl]5-amino-l,2-piperidindikarboksylat
7.34 g (18.1 mmol) av azidet oppnådd tidligere introduseres til 150 ml tetrahydrofuran og 30 ml vann.
7.2 g av trifenylfosin tilsettes og deretter reagerer reaksjonsmediet over natten under røring ved 20°C.
Deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk og to ekstraksjoner utføres med etylacetat.
På denne måten blir et tørt ekstrakt oppnådd som renses med kromatografi på silika eluert med diklormetan som inneholder 5% metanol.
5.62 g av forventet forbindelse med molekylformel C18H25N3O6(M = 379.416 g) utvinnes. Det korresponderende utbyttet er 82%.
Trinn D l-(l,l-dimetyletyl) og 2-[(4-nitrofenyl)metyl]5-(benzoylamino)-l,2-piperidindikarboksylat
700 mg (1.84 mmol) av aminet oppnådd tildigere løses i 8 ml diklormetan.
Reaksjonsmediet avkjøles til 0°C og deretter blir 257 ul TEA og deretter 214 ul benzoylklorid introdusert.
Temperaturen returnerer til 20°C.
Etter reaksjon i 40 minutter blir fortynning utført med diklormetan fulgt av vasking med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med vann, tørking over natriumsulfat og løsemiddelet blir fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 867 mg av forventet forbindelse med molekylformel C25H29N3O7(M = 483.525 g) oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 97%.
Trinn E hydroklorid av trans (4-nitrofenyl) metyl 5-(benzoylamino)-2-piperidinkarboksylat
861 mg (8 mmol) av amidet oppnådd tidligere, 9 ml metanol og 2.3 ml av en løsning av gassformig hydrogenklorid ved 8 mol/l i metanol blandes sammen.
Temperaturen returnerer til 20°C og reaksjonsmediet reagerer i 3 timer. Deretter blir 1.15 ml av en løsning av hydrogenklorid i metanol tilsatt.
Røring utføres i 20 minutter ved 20°C og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
Deretter blir to ekstraksjoner utført med diklormetan og deretter blir to ekstraksjoner utført med etyleter.
Produktet krystalliserer fra etyleter.
På denne måten blir 715 mg av forventet forbindelse med molekylformel C20H22CIN3O5(M = 419.967 g) oppnådd.
Det korresponderende utbyttet er 96%.
Trinn F (4-nitrofenyl)metyl 5-(benzoylamino)-l-(klorkarbonyl)-2-piperidinkarboksylat
1.08 g (2.58 mmoi)av hydrokloridet oppnådd tidligere og 11 ml diklormetan blandes sammen.
Den oppnådde suspensjon avkjøles til ca 0 - 5°C og 791 ul TEA tilsettes og deretter blir 161 fal difosgen tilsatt til den oppnådde løsningen.
Røring utføres i 5 minutter ved 0 - 5°C og deretter blir reaksjonsmediet brakt tilbake til 20°C og blir rørt i ytterligere 30 minutter fulgt av fortynning med diklormetan, vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre og deretter med vann, tørking av natriumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
Det urene produktet renses ved kromatografi på silika eluert med diklormetan som inneholder 5% aceton.
969 mg av forventet forbindelse med molekylformel C21H20CIN3O6(M = 445.862 g) utvinnes.
Det korresponderende utbytttet er 84%.
Trinn G trans (4-nitro-fenyl)metyl 6-benzoyl-7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat
928 mg (2.08 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere og 27 ml tetrahydrofuran blandes sammen under en inertgass.
Den oppnådde løsningen avkjøles til -78°C under røring og deretter blir 2.1 ml av enlM løsning av litum bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran introdusert.
Reaksjonsmediet får røre i 10 minutter ved -78°C og deretter blir 130 ul eddiksyre tilsatt og røring fortsetter til temperaturen heves til 15°C fulgt av fortynning med etylacetat og deretter suksessiv vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre, med en løsning av fosfatbuffer ved pH = 7 og med vann, tørking over magnesiumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 1.6 g av tørt ekstrakt oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/acetonblanding 98/2.
Produktet blir deretter krystallisert fra etyleter for å gi 204 mg av forventet forbindelse med molekylformel C21H19N3O6(M = 409.441 g).
Det korresponderende utbyttet er 24%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.98 (m), 2.22 (m) og 2.40 (m): N-CH-CH2-CH2; 3.08 (d) og 3.42 (dt): OC-N-CHj,; 4.23 (dd): 0=C-N-CH; 4.53 (m): 0=C-N-CH2-CH; 5.34 [AB]: COO-CH2-C6-H5; 7.69 (m): 8.25 (m): 7.44 (m) og 7.56 (m): C6K^og C6H4N02.
IR ( CHCh: 1763, 1744, 1676; 1609, 1603, 1583, 1526, 1492 cm'<1>.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 409, 304, 273, 201, 105, 77.
Eksempel 29b
trans-6-benzoyl-7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylsyre
89 mg av esteren oppnådd i eksempel 29a, 4 ml aceton og 6 mg 10% Pd/C katalysatorblandes sammen.
Reaksjonsmediet får reagere under røring ved 20°C under hydrogenatmosfære i 2 timer og 45 minutter og deretter blir katalysatoren filtrert fra og filtratet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 88 mg av en harpiks oppnådd som krystalliserer fra 0.5 ml etyleter.
På denne måten blir 54 mg av forventet forbindelse med molekylformel C14H14N2O4(M = 274.278 g) oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 91%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 250 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.96 (m), 2.10 (m) og 2.37 (m): N-CH-CH2-CH2; 3.13 (d) og 3.41 (dm): 0=C-N-CH2; 4.10 (bd): 0=C-N-CH; 4.52 (m): 0=C-N-CH2-CHj 7.44 (m): 7.56 (t) og 7.69 (dd) C6Hs. MS ( EI) m/ z: M<+>= 274, 229, 169, 105, 77.
Eksempel 29c
trans metyl 6-benzoyl-7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat
2 ml av av en løsning av diazometan ved en 12.7 g/l i diklormetan tilsettes under røring til 28 mg (0.102 mmol) av syren oppnådd i eksempel 29b.
Løsemiddelet fordampes under redusert trykk og redisduet renses ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 98/2.
18.4 mg av forventet forbindelse, med molekylformel Ci5Hi6N204(M = 288.305 g) utvinnes. Det korresponderende utbyttet er 63%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 1.90 til 2.42: N-CH-CH^-CH^; 3.12 (d) og 3.44 (dt): 4.54 (m): 0=C-N-CH2-CH; 7.44_
(t). 7.56 (t) og 7.69 (d): CeHs.
MS ( EI) m/ z TM1<+>= 288. 229, 183, 155, 105,77.
Eksempel 29d
trans-6-benzoyl-7-okso-N-(fenylmetyl)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid 30 mg (0.109 mmol) trans-6-benzoyl-7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylsyre oppnådd i eksempel 29b, 0.5 ml diklormetan, 23 mg EDCI og 13 |ul benzylamin blandes sammen.
Reaksjonsmediet får reagere i 30 minutter under røring fulgt av fortynning med diklormetan, vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre, dekantering og tørking av den organiske fasen over natriumsulfat.
Løsemiddelet fordampes under redusert trykk for å oppnå et urent produkt som renses ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/acetonblanding 98/2.
På denne måten blir 19.5 mg av forventet forbindelse med molekylformel C21H21N3O3(M = 363.419 g) oppnådd. Det korresponderende ubyttet er 49%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.97 (m), 2.34 (m) og 2.59 (m): N-CH-CH2-CH2; 2.90 (d), 3.33 (m), 3.99 (bd) og 4.50 (m): Q=C-N-CH. 0=C-N-CH2-CH, OC-N-CEb, CO-NH-CH2-C6H5; 6.94 (bt): NH; 7.24 til 7.58 (m) og 7.68 (m): CeHj-CO og C6H5-CH2.
IR ( CHCh: 3411, 1763, 1680; 1603, 1585, 1519, 1498 cm'<1>.
Eksempel 29e
6-benzoyl-N- [metyl(fenylmetyl)]-7-okso-l ,6-diazabicyklo [3.2.1 ] oktan-2-karboksamid
Operasjonen utføres på tilsvarende måte som i eksempel 29d med utgangspunkti 50 mg (0.182 mmol) av syren oppnådd i eksempel 29b og 45 ul N-metyl-benzylamin.
På denne måten blir 12 mg av forventet forbindelse med molekylformel C22H23N3O3(M = 377.45 g) utvunnet. Det korresponderende utbyttet er 17%.
MS ( EI) mz: [M]<+>= 377, 272, 105.
Eksempel 29f
6-benzoyl-2-(hydroksymetyl)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one
100 mg (364 mmol) av trans-6-benzoyl-7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylsyre oppnådd i eksempel 29b blir løst under inertatmosfære i 3 ml tetrahydrofuran.
Reaksjonsmediet avkjøles til -10°C og 40 fal metylmorfolin og deretter 38 fal etylklorformat tilsettes.
Reaksjonsmediet reagerer i 15 minutter ved -10°C og deretter heves temperaturen til 0°C og 27 mg NaBHjog deretter dråpevis 1.5 ml metanol blir tilsatt.
Reaksjonsmediet blir rørt ved 0°C i 2 timer og returnerer deretter til omgivelsestemperatur. 3 ml vann tilsettes og reaksjonsmediet røres i 15 minutter og deretter blir noen få dråper ammoniumklorid tilsatt. Ekstraksjon utføres med etylacetat, fulgt av tørking over magnesiumsulfat, filtrering og løsemiddelet fordampesunder redusert trykk.
På denne måten blir 85 mg urent produkt oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med diklormetan/metanolblanding 98/2.
På denne måten blir 25 mg av forventet forbindelse med molekylformel C14H16N2O3(M = 260.3 g) utvunnet. Det korresponderende utbyttet er 26%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.61 (m,lH), 2.00 (m,2H) 2.30 (m,lH): CH-CH2-CH2-CH; 2.19: 3.23 (d) og 3.26 (dt): N-CHj,; 3.60 (m): N-CH-CH2-OH; 3.70 (m) og 3.77 (dd): CH-CHrO; 4.56 (m): N-CH-CH2-N.
MS ( SIMS) m/ z:fM + Na]<+>= 261, [M]<+>= 260, 229, 105.
Eksempel 30
trans (4-nitrofenyl)metyl 6-acetyl-7-okso-l ,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat 1 g (2.63 mmol) av produktet fremstilt i trinn C i eksempel 29 løses i 12 ml diklormetan. 250fal eddiksyreanhydrid tilsettes og reaksjonsmediet får reagere i 10 minutter under røring og deretter blir det fortynnet med diklormetan og vasket med mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat.
Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, fulgt av fordamping til tørrhet under redusert trykk for å oppnå 1.2 g av trans l-( 1,1-dimetyletyl) og 2-[(4-nitrofenyi)metyi] 5-(acetylamino)-l,2-piperidindikarboksylat med molekylformel C20H27N3O7(M = 421.453 g).
Dette produktet anvendes uten rensing i trinnene tilsvarende trinn E til G i eksempel 29 og på denne måten blir 14 mg av forventet forbindelse med molekylformel C16H17N3O6(M = 347.330 g) oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 17%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 1.87 (m), 2.00 til 2.30 (m): N-CH-CH2-CH2; 2.54 (s): N-CO-CH3; 2.95 (d) og 3.21 (m): OC-N-CH2; 4.26 (bd): 0=C-N-CHj 4.55 (m): 0=C-N-CH2-CH; 5.34 [AB]: CO2-CH2-C6H4; 7.57 og 8.25 [AA'BB']: C6H4-N02.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>= 347, 304,211, 169, 125,43.
Eksempel 31
trans (4-nitrofenyl)metyl og 2-propenyl 7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2,6-dikarboksylat
1.24 g (3.278 mmol) av produktet fremstilt i trinn C i eksempel 29a blir løst under nitrogenatmosfære i 8 ml diklormetan.
Løsningen avkjøles til 0°C og deretter blir 0.45 ml TEA og deretter 0.35 ml allylklorformat tilsatt dråpevis.
Reaksjonsmediet holdes ved 0°C i 15 minuter og får deretter reagere under røring i 1 time ved omgivelsestemperatur fulgt av fortynning med 20 ml diklormetan, vasking med en vandig løsning av natriumbikarbonat og to ganger med vann, tørking over magnesiumsulfat og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 1,5 g av trans l-( 1,1-dimetyletyl) og 2-[(4-nitrofenyl)metyl] 5-[[(2-propenyloksy)karbonyl]amino]-1,2-piperidindikarboksylat med molekylformel C22H28N3O8, (M = 462.86 g) oppnådd.
Det korresponderende utbyttet er 99%.
Dette produktet anvendes i trinnene tilsvarende trinn E til G i eksempel 29a og på denne måten blir 30.6 mg av forventet forbindelse, med molekylformel C18H19N3O7, (M = 389.368 g) oppnådd i form av et hvitt faststoff. Det korresponderende utbyttet er 40%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.91 (m), 2.00 til 2.29 (m): N-CH-CHjrCHj,; 2.98 (d) og 3.25 (bd): OC-N-CHj,; 4.27 (t) Q=C-N- CH: 4.37 (bs): 0=C-N-CH2-CHj 4.77 (bd): COO-CH2-CH- 5.33 (s): COO-CH2-C6H4; 5.29 til 5.46: C^CH; 5.98 (m): CH7=CH; 7.96 og 8.29 [AA'BB']: C6Hi-N02.
IR ( CHCh): 1801,1775, 1738, 1724; 1649; 1608, 1595,1526 cm"<1>.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: ]2M + Na]<+>+ CH3CN]<+>= 453, [M + Na]<+>= 412.
Eksempel 31a
trans fenylmetyl 6-benzoyl-7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat
200 mg av trans fenylmetyl 5-(benzoylamino)-l-(klorkarbonyl)-2-piperidinkarboksylat med molekylformel C21H21CIN2O4(M = 400.87 g), fremstilt på tilsvarende måte som trinn A til F i eksempel 29a og 6 ml vannfri tetrahydrofuran blandes sammen under inertatmosfære og reaksjonsmediet avkjøles til -78°C.
0.55 ml av en IM løsning av litium bis (trimetylsilyl) amid i tetrahydrofuran tilsettes dråpevis.
Reaksjonsmediet får reagere under røring ved -78°C i 10 minutter og deretter blir 25 ul edddiksyre tilsatt.
Temperaturen heves til omgivelsestemperatur og deretter blir reaksjonsmediet helt over i 10 ml av en 10% vandig løsning av vinsyre, fulgt av ekstraksjon med etylacetat, vasking med en vandig løsning av fosfatbuffer ved pH = 7, deretter med vann, og deretter tørking over magnesiumsulfat og fordamping av løsemiddelet til tørrhet under redusert trykk.
På denne måten blir 158 mg urent produkt oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med diklormetan/acetonblanding 98/2.
På denne måten blir 70 mg forventet forbindelse med molekylformel C2iH2oN204(M = 364.40 g) utvunnet. Det korresponderende utbyttet er 39%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 400 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt: 2.15 (m) og 2.25 (m): NCH-CH2-CH2-CH-CO2; 194 (m) og 2.36 (m): NCH-CH7.CH7-CH-C02: 4.20 (d) N-CH-CO2; 4.50 (q): NCH-CH2.CH2-CH-C02; 3.08 (d) og 3.40 (dt): N-CEb; 5.25 [AB]: C02-CH2.C6H5; 7.38 (bs): CH2C6H5; 7.43 (bt) og 7.55 (bt) og 7.69 (bd) CeHjCO.
IR ( CHCIO: 1764,1744, 1675; 1602, 1584,1498 cm'<1>.
MS ( SIMS) m/ z: [M + Na]<+>= 387, [M + H]<+>= 365,259.257,229,105,91.
Eksempel 31b
fenylmetyl 6-benzoyl-7-okso-l ,6-diazabicyklo [3.1.] okt-2-ene-2-karboksylat
46 mg (0.126 mmol) av produktet oppnådd i eksempel 31a og 0.5 ml vannfri tetrahydrofuran blandes sammen under nitrogenatmosfære.
Reaksjonsmediet avkjøles til -70°C og 0.31 ml av IM litium bis (trimetylsilul) amid i tetrahydrofuran tilsettes.
Reaksjonsmediet omsettes i 2 timer ved -70°C og deretter blir temperaturen hevet til - 15°C og 0.41 ml av en løsning av CeHs-SeCl ved 0.7 mol/l i THF tilsatt ved denne temperaturen.
Reaksjonsmediet røres ved -15°C i 15 minutter og returnerer deretter til omgivelsestemperatur i løpet av 15 minutter og helles over i en blanding av vann og is som inneholder noen få dråper av en mettet løsning av natriumbikarbonat. Ekstraksjon utføres med etylacetat, fulgt av vasking med vann, tørking og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
Residuet renses ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/acetonblanding 98/2 og på denne måten blir 15 mg av fenylmetyl 6-benzoyl-7-okso-2-(fenylselenyl)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat med molekylformel C27H24N204Se (M = 519.46 g) samlet opp. Det korresponderende utbyttet er 23%. 15 mg (0.029 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere og 0.3 ml diklormetan blandes sammen.
Reaksjonsmediet avkjøles til 0°C og 15 mg meta-klorperbenzoesyre i løsning i 0.15 ml diklormetan tilsettes.
Reaksjonsmediet røres ved 0°C i 15 minutter og returnerer deretter til omgivelsestemperatur, fulgt av at det helles over i ca 20 ml vann, ekstraksjon med diklormetan og vasking av den organiske fasen med en vandig løsning av fosfatbuffer ved pH = 7, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 15 mg urent produkt oppnådd som renses på silika eluert med en diklormetan/acetonblanding 98/2.
På denne måten blir 5 mg av forventet forbindelse med molekylformel C21H18N2O4(M = 362.39 g) utvunnet. Det korresponderende utbyttet er 48%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
2.66 (td) og 2.99 (tdd): N-CH-CH2; 3.03 (d) og 3.77 (ddd): N-CH2; 4.76 (tt): N- CH: 5.23 [AB]: C02-CH2-C6H5; 7.02 (dt): N-C=CH; 7.30 til 7.38 (m): CH2-C6H5; 7.42 (tm), 7.54 (tm) og 7.62 (dm); CeHs-CO;
Eksempel 31c
6-benzoyl-7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-2-ene-2-karboksylsyre
20 mg (0.055 mmol) av produktet oppnådd i eksempel 31b blandes sammen og 0.4 ml aceton og 4 mg av 10% Pd/C katalysator tilsettes.
Reaksjonsmediet plasseres under hydrogenatmosfære og omsettes i 3 timer under kraftig røring.
Filtrering utføres og katalysatoren vaskes med aceton og deretter med metanol. Filtratet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 14 mg av forventet forbindelse med molekylformel C14H12N2O4(M = 272.4 g) oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 93%.
MS ( EI) m/ z: [M]<+>: 272, 105.
Eksempel 32a
trans 2-propenyl 7-okso-6-(2-fenylmetoksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2karboksylat
TrinnA cis 2-propenyl 5-hydroksy-l-[(trifluoracetayl)-2-piperidinkarboksylat 17 g (0.059 mol) av cis l-( 1,1-dimetyletyl) og 2-(2-propenyl) 5-hydroksy-l,2-piperidindikarboksylat (beskrevet i Ree. Trav.Chim. (1959), 78, 648-658), med molekylformel C14H23NO5(M = 285.3431 g) løses i 17 ml etylacetat.
En løsning av 51 ml hydrogenklorid i etylacetat ved 150 g/l tilsetts ved 0°C.
Reaksjonsmediet returnerer til omgivelsestemperatur og omsettes under røring i 1 time og 30 minutter.
Etylacetat fordampes under redusert trykk, fulgt av at blandingen blir tatt opp i etyleter som deretter blir eliminert under redusert trykk.
På denne måten blir 12 g av et mattgult faststoff oppnådd som blandes med 200 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet avkjøles til 0°C og deretter blir 37.6 ml TEA tilsatt.
Temperaturen holdes ved 0°C og deretter blir 16.8 ml trifluoreddiksyreanhydrid tilsatt sakte.
Temperaturen heves til 20°C og reaksjonsmediet omsettes i ytterligere 20 minutter under røring.
Deretter blir 20 ml vann tilsatt.
Løsningen som oppnås røres i 1 time ved omgivelsestemperatur og helles over i 300 ml vann fulgt av ekstraksjon med etylacetat, vasking med vann, tørking over natriumsulfat og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
15.7 g av det urene produktet som oppnås renses ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etylacetatblanding 90/10.
På denne måten blir 12.3 g av forventet forbindelse med molekylformel C11H14F3NO4(M = 281.23 g) oppnådd i form av en gul olje. Det korresponderende utbyttet er 73%.
Trinn B 2-propenyl 5-[(fenylmetoksy)amino]-l-(trifluoracetyl) 2-piperidinkarboksylat
10.9 g (38.7 mmol) av forbindelsen oppnådd i trinn A og 150 ml acetonitril blandes sammen.
Den matte gule løsningen som oppnås avkjøles til -30°C og dereter blir 4.94 ml 2,6-lutidin og 6.7 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid tilsatt. Røring utføres i 15 minutter og deretter fremdeles ved -30°C blir 9.57 g O-benzylhydroksylamin tilsatt.
Ved slutten av tilsettingen heves temperaturen til 0°C og reaksjonsmediet omsettes i 1 time ved denne temperaturen. Deretter blir 4.9 ml 2,6-lutidin tilsatt og reaksjonsmediet bringes i kontakt i 3 dager ved 0°C fulgt av at blandingen blir helt over i 500 ml vann og ekstrahert med etylacetat, vasket suksessivt med vann, med en vandig løsning av fosfatbuffer ved pH = 7.0, med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter igjen med vann.
Etter tørking over natriumsulfat blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 23 g urent produkt oppnådd som løses i 150 ml diklormetan fulgt av vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre, tørking over natriumsulfat og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 16.1 g av et gul olje utvunnet som renses ved kromatografi på silika.
12.1 g av forventet forbindelse med molekylformel C18H21F3N2O4(M = 386.37 g) utvinnes i krystallisert form. Det korresponderende utbyttet er 72%.
Trinn C trans 2-propenyl 5-[(fenylmetoksy)amino]-2-piperidinkarboksylat 80 ml metanol avkjøles til -10°C og deretter blir 4.15 g (37.8 mmol) NaBH*tilsatt.
En løsning av 10.6 g (27.4 mmol) av forbindelsen oppnådd tidligere i 80 ml metanol tilsettes sakte under røring i løpet av 30 minutter til blandingen mens temperaturen holdes ved -10°C.
Deretter heves temperaturen til 0°C og holdes ved denne temperaturen i 3 timer.
Reaksjonsblandingen helles over i 450 ml is og vann og 150 ml etylacetat, fulgt av dekantering, vasking med vann, tørking av den organiske fasen over natriumsulfat og deretter blir løsningen fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 8.2 g av en gul olje oppnådd som løses i 80 ml tetrahydrofuran, og en løsning av 2.43 g oksalsyre i 25 ml THF tilsettes. Oksalatet som krystalliserer filtreres og vaskes med litt THF og blir deretter tørket under redusert trykk og løst opp i en mettet løsning av natriumbikarbonat. Ekstraksjon utføres med etylacetat fulgt av vasking av den organiske fasen med vann, tørking over natriumsulfat og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 4.39 g av forventet forbindelse med molekylformel C16H22N2O3(M = 290.36 g) oppnådd i form av en olje som krystalliserer når temperaturen er under 20°C. Det korresponderende utbyttet er 55%.
Trinn D trans 2-propenyl 7-okso-6-(2-fenylmetoksy)-l,5-diazabicyklo[3.2.1]-oktan-2-karboksylat
3.2 g (11 mmol) av oljen oppnådd tidligere løses i en nitrogenatmosfære i 500 ml acetonitril.
Den oppnådde løsningen avkjøles til 0°C ved anvendelse av isbad og 3.38 ml TEA og deretter 0.796 ml difosgen og 1.48 g DMAP tilsettes.
Temperaturen heves til 20°C og reaksjonsmediet reagerer i 2 timer under røring.
Deretter blir reaksjonsblandingen helt over i 200 ml av en 0.1 N vandig løsning av saltsyre, 400 ml vann tilsettes, fulgt av ekstraksjon med diklormetan, vasking med vann og tørking over natriumsulfat.
Deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk slik at det oppnås 3.1 g og forventet forbindelse med molekylformel C17H20N2O4(M = 316.36 g) i form av krystaller. Det korresponderende utbyttet er 89%.
Proton NMR-sp ekter
1.66 (m) og 2.00 til 2.16 (m) 0=C-CH-CH?-CH?: 2.94 (d) og 3.07 (dt) N-CH2; 3.31 (m)
N-CH2-CH; 4.14 (dd) OC-CH, 4.68 (dt) CH2-CH=CH2; 4.90 og 5.06 [AB] CH2-C6H5; 5.26 (dq) og 5.34 (dq) CH2-CH; = CEb; 5.92 (m) CH2-CH=CH2; 7.37 til 7.42 (m) CeHj. IR ( CHCh): 1748; 1646; 1496 cm"<1>.
MS ( positiv elektrospray) m/ z: [2M + NA]<+>= 655, [M + NA + CH3CN]<+>= 380, [M + Na]<+>= 339, [M + H]+ = 317,289,91.
Eksempel 32b
trans-7-okso-6-(fenylmetoksy)-1,6-diazabicyklo [3.2.1 ] oktan-2-karboksylsyre og dets cykloheksylaminsalt
2.21 g (6.98 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 32a løses under nitrogenatmosfære i 44 ml diklormetan.
En 0.5M løsning av natriumetylheksanoat i etylacetat tilsettes.
Deretter blir 242 mg tetrakistrifenylfosfinpalladium tilsatt i en omgang og deretter blir reaksjonsmediet rørt i 1 time fulgt av fortynning med 22 ml etylacetat, og blandingen blir helt over i 75 ml mettet løsning av NaH2PC>4, ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet fordampes under redusert trykk for å oppnå 3.5 g av et gult residue som løses i en blanding av 11 ml etylacetat og 0.8 ml cykloheksylamin.
Det krystalliserte cykloheksylaminsaltet separeres ved filtrering og vaskes med etyleter og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk. På denne måten blir totalt 2.51 g av krystallisert salt oppnådd som løses i 25 ml av en mettet vandig løsning av NaH2P04. Etter ekstraksjon med etylacetat blir de organiske fasene kombinert og tørket over natriumsulfat og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 1.82 g av forventet forbindelse med molekylformel Ci4Hi6N204(M = 276.29 g) utvunnet i krystallisert form. Det korresponderende utbyttet er 94%.
Proton NMR-sp ekter
ICDC13, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.68 (m) og av 2.20 til 2.22 (m): CH-CH^-CH^-CH; 2.89 (d) og 3.11 (ddd): N-CEb; 3.34 (dd) N-CH2-CHj4.13 (bd): N-CH-C=0; 4.90 og 5.05 [AB ]: CEb-O; 7.32 til 7.43: CeHj.
MS ( SIMS) m/ z: [N + NA]<+>= 299, [M + H]<+>= 277.91.
Eksempel 33a
pyridiniumsalt av trans-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksamid
Trinn A trans-7-okso-6-(fenylmetoksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid
1.1 g (4 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 32b løses i 30 ml diklormetan.
0.67 ml TEA tilsettes til løsningen.
Løsningen ble avkjølt til 5°C og 0.57 ml isobutylklorformat ble tilsatt relativt raskt.
Reaksjonsmediet ble holdt under røring i 20 minutter ved 5°C og deretter ble 3 ml konsentrert ammoniakk tilsatt langsomt under kraftig røring.
Røring fortsatte i en time ved omgivelsestemperatur og reaksjonsmediet ble fortynnet med 30 ml vann, fulgt av ekstraksjon med diklormetan, vasking med vann, tørking over natriumsulfat og konsentrering under redusert trykk.
På denne måten ble 1,1 g av forventet produkt med molekylformel C14H17N3O3(M = 275.31 g) oppnådd. Utbyttet er kvantitativt.
Trinn B trans-6-hydroksy-7-okso-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid
1.1 g av forbindelsen oppnådd i trinn A, 30 ml metanol og 300 mg 10% Pd/C blandes sammen.
Reaksjonsmediet plasseres under en hydrogenatmosfære og deretter blir blandingen rørt kraftig i 45 minutter.
Katalysatoren blir deretter filtrert, fulgt av vasking med metanol og deretter med en diklormetan/metanolblanding.
Filtratet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 800 mg av forventet produkt med molekylformel C7H11N3O3(M = 185.18 g) oppnåd i form av et fargeløst skum.
Trinn C Pyridiniumsalt av trans-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid
800 mg av forbindelsen oppnådd tidligere og 20 ml vannfri pyridin blandes sammen under nitrogenatmosfære.
Deretter blir 1.91 g av S03-pyridinkompleks tilsatt.
Blandingen røres i 20 timer ved omgivelsestemperatur.
Reaksjonsmediet blir deretter filtrert og løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir det forventede produktet med molekylformel C12H16N4O6S, C5H5N (M = 344.35 g) oppnådd i form av et gult produkt.
Eksempel 33b
Tetrabutylammoniumsalt av trans-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid
Produktet oppnådd tidligere blir introdusert til en konsentrert vandig løsning av NaH2P04for å oppnå en pH på 4.
Ekstraksjon utføres med etylacetat og deretter blir 1.01 g tetrabutylammonium-hydrogensulfat tilsatt til den vandige fasen.
Røring utføres i 10 minutter ved omgivelsestemperatur fulgt av ekstraksjon 4 ganger med 300 ml etylacetat, tørking av den organiske fasen over natriumsulfat og ved konsentrering under redusert trykk.
På denne måten blir 1.530 g av et fargeløst skum oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med et aceton/diklormetan/TEA løsemiddel 50/48/2.
På denne måten blir 1.02 g av forventet produkt med molekylformel C23H46N4O6S (M = 506.71 g) utvunnet i form av et fargeløst skum. Det korresponderende totalutbyttet er 50%.
Eksempel 33c
Natriumsalt av trans-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid
Produktet oppnådd i eksempel 33b løses i 7 ml av en aceton/vannblanding 1/1 og blir deretter tilsatt en kolonne avl 80 g DOWEX 50WX8 harpiks i NA<+>form og eluert med vann. Etter fordamping av vannet under redusert trykk krystalliserer produktet.
På denne måten blir 542 mg av forventet forbindelse med molekylformel C7HioN3Na06S (M = 287.23 g) oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 94%.
Proton NMR-sp ekter
IDMSO, ved 300 MHz, er kjemiske skift av toppene i ppm og multiplisitet angitt:
1.55 til 2.10 (3H): CH-CH2-CH2-CH; 2.91 (d) og 3.02 (bd): N-CH2; 3.38 (bs): N-CH2-CH: 3.68 (d): N-CH-C=0; 7.23 og 7.44: NH2.
MS ( negativ elekstrospray) m/ z: [M]" = 264.
Eksempel 34 til 47
Følgende karboksamider ble fremstilt for å følge tilsvarende fremgangsmåte med den som anvendes i eksempel 33 med utgangspunkt i 110 mg av syren oppnådd i eksempel 32b.
Den nevnte forskjellen er at i trinn 1 blir reagenset som anvendes, dvs ammoniumløsningen, erstattet med en løsning av det korresponderende aminet.
Således varierer kun RI-gruppen som definert for formel I.
Eksempel 34
Med utgangspunkt i 49 ul benzylamin blir 64 mg av natriumsaltet av trans-7-okso-N-(fenylmetyl)-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et totalt utbytte på 38%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M + Na]<+=>400, [M+ H]<+>= 378.
Eksempel 35
Med utgangspunkt i 43 ul av 2-pyridinmetanamin blir 37 mg natriumsaltet av trans-7- okso-N-(fenylmetyl)-6-(sulfo oppnådd, dvs et totalt utbytte på 14%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M + H]<+>= 379.
Eksempel 36
Med utgangspunkt i 51,3 mg av 3-pyridinetanamin blir 42 mg av natriumsaltet av trans-7-okso-N-[2-(3-pyridinyl)etyl]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et totalt utbytte på 20%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M + H]<+>= 393.
Eksempel 37
Med utgangspunkt i 51.3 mg av 4-pyridinetanamin blir 40 mg av natriumsaltet av trans-7-okso-N-[2-(4-pyridinyl)etyl]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2. l]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et utbytte på 20%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M + Na]<+>= 415, [M + H]<+>= 393.
Eksempel 38
Med utgangspunkt i 50.2 mg av 2-pyridinetanamin blir 45 mg av natriumsaltet av trans-7-okso-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et utbytte på 23%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M + H]<+>= 393.
Eksempel 39
Med utgangspunkt i 58.3 mg av 3-amino-benzamid blir 43 mg av natriumsaltet av trans-N-[3-(aminokarbonyl)fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et utbytte på 22%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 383
Eksempel 40
Med utgangspunkt i 58.3 mg av 4-dimetylamino-benzenamin blir 65.3 mg av natriumsaltet av trans-N-[4-(dietylamino)fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-l ,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et utbytte på 40%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 383.
Eksempel 41
Med utgangspunkt 58.3 mg av 3-dimetylamino-benzenamin blir 91 mg av natriumsaltet av trans-N-[3-(dimetylamino)fenyl]-7-okso-6-(sulfo^ 2-karboksamid oppnådd, dvs et utbytte på 54%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 383.
Eksempel 42
Med utgangspunkt i 43 ul av 4-pyridinmetanamin blir 24.6 mg av natriumsaltet av trans-7-okso-N-[(4-pyridinyl)metyl]-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et utbytte på 15%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 355.
Eksempel 43
Med utgangspunkt i 44 ul av 3-pyridinmetanamin blir 44.7 mg av natriumsaltet av trans-7-okto-N-(3-pyridinylmetyl)-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.2]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et utbytte på 26%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 355.
Eksempel 44
Med utgangspunkt i 84 mg av (.+-.)-.alfa.-amino-benzenpropanamid blir 55 mg av natriumsaltet av trans-N-(l-amino-l-okso-3-fenyl-2-propyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et utbytte på 27%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 411,321.
Eksempel 45
Med utgangspunkt i 46 mg av hydrokloridet av 2-amino-acetamid og 61 ul TEA blir 25 mg av natriumsaltet av trans-N-(2-amino-2-oksoetyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et utbytte på 13%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 321,249.
Eksempel 46
Med utgangspunkt i 64 mg av (3-aminofenyl)-urea blir 43 mg av natriumsaltet av trans-N-[3-[(aminokarbonyl)amino]fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et utbytte på 24%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 398,153,111.
Eksempel 47
Med utgangspunkt i 63 mg av (.+-.)-.alfa.-amino-benzenacetamid blir 64 mg av natriumsaltet av trans-N-(2-amino-2-okso-1 -fenyletyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid oppnådd, dvs et utbytte på 38%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 397
Eksempler 48 til 51
Følgende forbindelser ble fremstilt fra 110 mg av forbindelsen oppnådd i trinn E i eksempel 32, som forestres hver gang med passende alkohol for å oppnå endelig produkt.
Deretter blir operasjonen utført på tilsvarende måte med den som er beskrevet i trinn B til E i eksempel 33.
Eksempel 48
Med utgangspunkt i 31.5 mg av 2-hydroksy-acetamid blir 54 mg av natriumsaltet av trans 2-amino-2-okoetyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat oppnådd, dvs et utbyte på 32%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 322.
Eksempel 49
Med utgangspunkt i 51.7 mg av 4-pyridinetanol blir 20 mg av natriumsaltet av trans 2-(4-pyridinyl)etyl 7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat oppnådd, dvs et utbytte på 8.5%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 370.
Eksempel 50
Med utgangspunkt i 47.3 mg av 2-pyridinetanol blir 47 mg av natriumsaltet av trans 2-(2-pyridinyl)etyl 7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat oppnådd, dvs et utbytte på 23.4%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 370.
Eksempel 51
Med utgangspunkt i 57.7 mg av 3-pyridinetanol blir 50 mg av natriumsaltet av trans 2-(3-pyridinyl)etyl 7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat oppnådd, dvs et utbytte på 26%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 370.
Eksempel 52
Natriumsalt av 3-metoksy-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-in-7-one
Trinn A
10 g (50 mmol) av 1,1-dimetyletyl 3,5-diokso-l-piperidinkarboksylat løses i 10 ml metanol og deretter blir 6 g (54 mmol) av O-allylhydroksylaminaminhydroklorid tilsatt.
Reaksjonsmediet blir rørt i 3 timer og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
Residuet blir tatt opp i vann fulgt av ekstraksjon med diklormetan, vasking av den organiske fase med vann og deretter tørking over natriumsulfat. Etter filtrering og fordamping av løsemiddelet under redusert trykk blir 10.6 g av 1,1-dimetyletyl 5-metoksy-3- [(2-propenyloksy)imino]-3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinkarboksylat med molekylformel C14H22N2O4(M = 282.342 g) oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 75%.
Trinn B
10.6 g (37.6 mmol) av produktet oppnådd i trinn A og 212 ml av metanol plasseres i en kolbe. Løsningen avkjøles til -5°C og deretter blir 37.8 g natriumcyanoborhydrid og deretter 58.2 ml borfluorid eterbehandlet tilsatt, fulgt av fortynning med diklormetan, helling av blandingen over i vann og 2N soda og deretter ekstraksjon med diklormetan, vasking av den organiske fasen med vann, tørking over natriumsulfat, filtrering og løsemiddelet blir deretter fordampet under redusert trykk. Produktet som oppnås renses ved kromatografi på silika eluert med en AcOEt/diklormetanblanding 10/90.
På denne måten blir 5.5 g av 1,1-dimetyletyl 5-metoksy-3-[(2-propenyloksy)anino]-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinkarboksylat med molekylformel C14H24N2O2(M = 284.36 g) oppnådd. Det korresponderende utbyttet er 51%.
Trinn C
5.5 g (19.3 mmol) av produktet oppnådd i trinn B, 27.5 ml diklormetan og 4.2 ml anisol introduseres til en kolbe. Deretter blir 27.5 ml trifluoreddiksyre tilsatt.
TFA og diklormetan elimineres under redusert trykk.
Residuet tas opp i vann og ekstraheres 3 ganger med AcOEt. Den vandige fasen røres basisk ved tilsetning av ammoniumhydroksid og blir deretter ekstrahert med AcOEt.
De organiske fasene vaskes med vann, fulgt av tørking over natriumsulfat, filtrering og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 2.45 g av 5-metoksy-N-(2-propenyloksy)-1.2,3,6-tetrahydro-3-pyridinamin med molekylformel C9H16N2O2(M = 184.24 g) oppnådd.
Det korresponderende utbyttet er 69%.
Trinn D
2.45 g (0.0133 mmol) av produktet oppnådd i trinn C løses under inertatmosfære i 826 ml acetonitril og løsningen avkjøles til 0°C. 0.778 ml difosgen tilsettes.
Temperaturen heves til omgivelsesetemperatur og deretter blir 5.56 ml TEA tilsatt.
Røring utføres over natten ved omgivelsestemperatur og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
Residuet tas opp i vann, fulgt av ekstraksjon med AcOEt, vasking av den organiske fasen med vann, tørking over natriumsulfat, filtrering og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
Residuet ble renset ved kromatografi på silika eluert med en
AcOEt/diklormetanblanding 1/9.
På denne måten blir 1.13 g av 3-metoksy-6-(2-propenyloksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-in-7-one med molekylformel C10H14B2O3(M = 210.23 g) utvunnet.
Det korresponderende utbyttet er 40.3%.
Trinn E
I en kolbe plassert under inertatmosfære blir 105 mg (0.5 mmol) av produktet oppnådd i trinn D løst i 1.1 ml diklormetan og deretter blir 57 fal eddiksyre og deretter 317 mg av Pd[P(C6H5)3]4tilsatt.
Etter reaksjon i 1 time blir 1.1 ml pyridin og deretter 238 mg S03-pyridinkompleks tilsatt.
Reaksjonsmediet blir rørt over natten og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
Residuet blir tatt opp i vann, fulgt av ekstraksjon med diklormetan, vasking med vann, tørking av den organiske fasen over natriumsulfat, filtrering og løsemiddelet blir fordampet under redusert trykk
Residuet blir renset ved kromatografi på silika eluert med en triklormetan/acetonitril-blanding 50/50.
På denne måten blir 148 mg av 1-propenyltrifenylfosfoniumsaltet av 3-metoksy-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-in-7-one med molekylformel C28H29N2O6PS utvunnet.
Det korresponderende utbyttet er 53%.
Trinn F
148 mg av produktet oppnådd i trinn E løses i vann som inneholder 10% THF.
Den oppnådde løsningen passeres gjennom en kolonne av DOWEX 50WX8 harpiks i Na<+>form eluert med vann som inneholder 10% THF.
Det oppsamlede produktet lyofiliseres for å oppnå 51 mg av det forventedenatriumsaltet med molekylformel Cy^^C-eSNa (M = 272.21 g).
Det korresponderende utbyttet er 70%.
Proton NMR-sp ekter
3.04 8d) og 3.25 (dd): C=CH-CH-CH2-N; 3.41 (d) og 3.71 (dd): N-CH2-C=CH; 3.47 (s): CH3-O; 4.20 (dd): C-CH-CH-CH2-N; 5.19 (bd): C=CH-CH-CH2-N.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 249, [M -CH3]" = 235.
Eksempel 53
Natriumsalt av 6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-in-7-one.
Trinn A
1.03 g (5.2 mmol) av 1,1-dimetyletyl 3,6-dihydro-3-okso-l(2H)-pyridinkarboksylatmed molekylformel C10H15NO3løses i 15 ml etanol. 572mg (5.2 mmol) O-allylhydroksylaminamin og deretter 1.3 ml pyridin tilsettes.
Reaksjonsmediet røres i 15 minutter og deretter blir 100 ml diklormetan tilsatt fulgt av vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre, tørking av den organiske fasen over magnesiumsulfat, filtrering og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 1.36 g av 1,1-dimetyletyl 3,6-dihydro-3-[(2-propenyloksy)imino]-l(2H)-pyridinkarboksylat med molekylformel C13H20N2O3(M = 252.32 g) oppnådd.
Det korrespodnerende utbyttet er kvantitativt.
Trinn B
Operasjonen utføres som indikert i trinn A i eksempel 52 med utgangspunkt i 1.38 g av produktet oppnådd i trinn A, 15.lg natriumcyanoborhydrid og 8.3 ml bortrifluorideterat.
På denne måten blir 0.99 g av en blanding av 2/3 av 1,1-dimetyletyl 3-[(2-propenyloksy)amino]-l-piperidinkarboksylat og 1/3 av 1,1-dimetyletyl 3,6-dihydro-3-[(2-propenyloksy) amino]-l(2H)-pyridinkarboksylat med molekylformel C13H22N2O3(M = 254.33 g) utvinnes etter rensing.
Det korresponderende utbyttet er 71%.
Trinn C
1.07 g (4.26 mmol) av en blanding oppnådd i trinn B løses i 2 ml AcOEt. Reaksjonsmediet avkjøles til 0°C og deretter blir 5.8 ml av en 7. 3 M løsning av hydrogenklorid i AcOEt tilsatt og mediet reagerer i 2 timer og 30 minutter ved 0°C. Løsemiddelet fordampes under redusert tykk fulgt av at blandingen blir tatt opp i eter, presipitatet filtreres og deretter blir blandingen tørket under redusert trykk.
På denne måten blir 560 mg av N-(2-propenyloksy)-1.2,3,6-tetrahdyro-3-pyridinamindihydroklorid med molekylformel C8H16CI2N2O (M = 227.14 g) oppnådd.
Det korresponderende utbyttet er 57%.
Trinn D
560 mg (2.46 mmol) av produktet oppnådd i trinn C løses i 6 ml diklormetan og deretter blir 2.5 ml 2N soda tilsatt.
Etter dekantering blir den vandige fasen ekstrahert med AcOEt.
De organiske fasene kombineres, fulgt av tørking over magnesiumsulfat og filtrering og deretter blir løsemiddelet fordampet under redusert trykk.
På denne måten blir 278 mg av N-(2-propenyloksy)-1.2,3,6-tetrahydro-3-pyridinamin med molekylformel C8H14N2O (M = 154.21 g) oppnådd.
Det korresponderende utbyttet er 73%.
Trinn E
270 mg (1.75 mmol) av produktet oppnådd i trinn D løses under argonatmosfære i 45 ml acetonitril og 760 fal TEA og 105 fal difosgen tilsettes.
Reaksjonsmediet omsettes i 15 minutter ved 0°C og returnerer deretter til omgivelsestemperatur for så å reagere i 2 ytterligere timer.
Deretter blir 213 mg DMAP tilsatt og mediet reagerer over natten.
AcOEt tilsettes fulgt av vasking med en 10% vandig løsning av vinsyre og med vann.
Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
Det urene produktet som oppnås renses på silika eluert med en diklormetan/acetonblanding 95/5 som inneholder 0.1% TEA.
På denne måten blir 36 mg av 6-(2-propenyloksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-in-7-one med molekylformel C9H12N2O2(M = 180.21 g) utvunnet.
Det korresponderende utbyttet er 11%.
Trinn F
Operasjonen utføres på tilsvarende måte med den som er beskrevet i trinn E i eksempel 52 med utgangspunkt i 51 mg (0.27 mmol) av produktet oppnådd i trinn E, 33 fal eddiksyre, 165 mg av Pd[P(C6H5)3]4og 132 mg S03-pyridinkompleks.
På denne måten blir 29.6 mg av 1-propenyltrifenylfosfoniumsaltet av 6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2. l]okt-3-in-7-one utvunnet.
Saltet passeres gjennom en kolonne av DOWEX 50WX8 harpiks i Na<+>form fulgt av eluering med vann som inneholder 10% THF.
Produktet som samles opp lyofiliseres for å oppnå 13 mg av det forventede natriumsaltet med molekylformel C6H7N205SNa (M = 242.19 g).
Det korresponderende utbyttet er 30%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M]" = 219.
Eksempel 54
Natriumsalt av 6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one
Operasjonen utføres som indikert i trinn A i eksempel 53 med utgangspunkt i 12 g (0.061 mol) av 1,1-dimetyletyl 3,6-dihydro-3-okso-l(2H)-pyridinkarboksylat med molekylformel C10H15NO3, 9.7 g av O-benzylhydroksylaminhydroklorid og 15 ml pyridin.
På denne måten blir 19.4 g av 1,1-dimetyletyl 3,6-dihydro-3-[(fenylmetoksy)imino]-l(2H)-pyridinkarboksylat med molekylformel C17H22N2O3(M = 302.38 g) oppnådd.
Det korresponderende utbyttet er kvantitativt.
Trinn B
Operasjonen utføres indikert i trinn B i eksempel 53 med utgangspunkt i 14.9 g (0.0496 mol) av produktet oppnådd i trinn A, 12 g natriumcyanoborhydrid og 30 ml bortrifluoirdeterat.
På denne måten blir 8.2 g av en blanding av 2/3 av 1,1-dimetyletyl 3,6-dihydro-3-[(fenylmetoksy)amino]-l(2H)-pyridinkarboksylat og 1/3 av 1,1-dimetyletyl 3-[(fenylmetoksy)amino]-l-piperidinkarboksylat med molekylformel C17H24N2O3(M = 304.39 g) oppnådd etter rensing.
Det korresponderende utbyttet er 55%.
Trinn C
Operasjonen utføres som indikert i trinn C i eksempel 53 med utgangspunkt i 9.3 g (0.0306 mol) av en blanding oppnådd i trinn B og 106 ml av en løsning av hydrogenklorid i AcOEt ved 7 mol/l.
På denne måten blir 8.39 g av en blanding av 2/3 av N-(fenylmetoksy)-l.2,3,6-tetrahydro-3-pyridinamiddihydroklorid og 1/3 av N-(fenylmetoksy)-3-piperidinamin-dihydroklorid med molekylformel C^HigCy^O (M = 277.20 g) oppnådd.
Det korresponderende utbyttet er 98%.
Trinn D
Operasjonen utføres som indikert i trinn D i eksempel 53 med utgangspunkt i 8.30 g (0.0299 mol) av blandingen oppnådd i trinn C og 30 ml 2N soda.
På denne måten blir 5.95 g av en blanding av 2/3 av N-(fenylmetoksy)-l .2,3,6-tetrahydro-3-pyridinamin og 1/3 av N-(fenylmetoksy)-3-piperidinamin med molekylformel Ci2Hi6N20 (M = 204.27 g) oppnådd.
Det korresponderende utbyttet er 98%.
Trinn E
Operasjonen utføres som indikert i trinn E i eksempel 53 med utgangspunkt 5.02 g (0.0246 mol) av en blanding oppnådd i trinn D, 2.43 ml difosgen, 7.4 ml TEA og 3 g
DMAP.
I en kolbe utstyrt med magnetisk rører blir 5.020 g (0.0246 mol) av produktet oppnådd i trinn D og 1.2 ml 1,2-diklormetan introdusert ved 0°C under argon.
2.43 g difosgen tilsettes.
På denne måten blir 2.4 g av 6-(fenylmetoksy)-l,6-diazabicyklo]3.2.1]okt-3-in-7-one med molekylformel C13H14N2O2(M = 230.27 g) utvunnet etter rensing.
Det korresponderende utbyttet er 42%.
512 mg av 6-(fenylmetoksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one med molekylformel C13H16N2O2(M = 232.27 g) blir også utvunnet.
Det korresponderende utbyttet er 9%.
Trinn F
0.128 g (0.551 mmol) av 6-(fenylmetoksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one oppnådd i trinn E løses i 1 ml metanol.
0.035 g Pd/C katalysator tilsettes og reaksjonsmediet plasseres under en hydrogenatmosfære ved normaltrykk. Ved slutten av reaksjonen blir reaksjonsmediet filtrert, renset med metanol og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 76 mg av 6-hydroksy-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one med molekylformel C6H10N2O2(M = 142.16 g) oppnådd.
Det korresponderende utbyttet er kvantitativt.
Trinn G
I en kolbe plassert under en inertatmosfære blir 75 mg (0.528 mmol) av produktet oppnådd i trinn F introdusert til 2 ml pyridin.
235 mg S03-pyridinkompleks tilsettes og reaksjonsmediet omsettes i 2 timer.
Deretter blir noen få dråper vann tilsatt og løsemiddelet fordampes under redusert trykk.
På denne måten blir 361 mg av urent produkt oppnådd som renses ved kromatografi på silika eluert med en diklormetan/etanolblanding 6/4 som inneholder 0.1 vekt% TEA. På denne måten blir 32 mg av det rensede trietylammoniumsaltet av 6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-7-one med molekylformel C11H15N3O5S (M = 301.32) utvunnet.
Det korresponderene utbyttet er 17%.
Trinn H
31 mg av produktet oppnådd i trinn G løses i 0.5 ml vann som inneholder 10% THF.
Den oppnådde løsningen passeres gjennom en kolonne med DOWEX 50W8 harpiks i Na<+>form eluert med vann som inneholder 10% THF.
Det oppsamlede produktet lyofiliseres for å oppnå 20 mg av det forventede natriumsaltet med molekylformel CgHg^OsSNa (M = 221 g).
Det korresponderende utbyttet er 77%.
MS ( positiv elektrosprav) m/ z: [M-H]" - 221.
FARMAKOLOGISK STUDIE AV PRODUKTENE IFØLGE OPPFINNELSEN
1/ Forbindelsene i formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter viser bemerkelsesverdig inhiberingsaktiviteter ovenfor P-laktamaser av forskjellige bakterielle stammer og disse anvendelige terapeutiske egenskapene kan bestemmes in vitro på isolerte J3-laktamser:
A. Fremstilling av pMaktamasene Tem-1 og P99
P-laktamasene isoleres fra bakterielle stammer som er resistente ovenfor penicilliner og cefalosporiner (Teml og P99 fremstilles medii, coli 250HT21 ogE. Cloacae 293HT6 respektivt).
Bakteriene dyrkes ved 37°C i hjerte-hjernekultur ved 37g/l (DIFCO). De høstes ved slutten av den eksponensielle fasen, avkjøles og sentrifugeres. De bakterielle pelletsene tas opp i natriumfosfatbuffer 50mM, pH 7.0 og sentrifugeres igjen. Bakteriene tas opp i to volumer av samme buffer og lyseres ved anvendelse av en "French-Press" ved 4°C. Etter sentrifugering i 1 time ved 100.000 g ved 4°C blir supernatantene som inneholder løselig fraksjon av de bakterielle ekstraktene utvunnet og frosset til -80°C.
B. Bestemmelse av p-laktamaseaktivitet
Fremgangsmåten anvender nitrocefin (OXOID), cefalosporinkromogen somsubstrat, av hvilket produktet hydrolyseres av P-laktamaser er rød og absorberer ved 485 nm. P-laktamaseaktiviteten bestemmes kinetisk ved å måle absorbansvariasjonen ved 485 nm som resultat av hydrolyse av substratet ved anvendelse av et platespektrofotometer (Spectra Max More Molecular Devices). Eksperimentene utføres ved 37°C. Mengden enzym blir normalisert og målingene utføres ved initiell hastighet.
C. Bestemmelse av inhiberingsaktiviteten til (3-laktamaser
To målinger ble utført, uten preinkubering og ned-preinkubering av enzym og inhibitor (5 mn), for å teste irreversibiliteten til reaksjonen. Produktene testes ved 6 eller 8 konsentrasjoner i duplikat. Reaksjonsblandingen inneholder 100 u.M nitrocefin og 50 mM natriumfosfatbuffer pH 7.0.
D. Beregning av IC50
Hydrolysehastighetene måles med og uten inhibitor. Konsentrasjon av inhibitor som inhiberer ved 50% hydrolysereaksjon nitrocefin av enzymet (CI50) bestemmes. Data prosesseres ved anvendelse av GraFit software (Erathycus Software).
11/ Inhiberingsaktivitet av p-laktamaser vist ovenfor potensialiserer den antibiotiske aktiviteteten til P-laktamintype og fører således til en synergistisk effekt, som følgende resultater også viser, som uttrykker minimum inhiberingskonsentrasjon in vitro (MIC i jag/ml), vis-å-vis et visst antall patogene mikroorganismer, av kombinasjoner av cefotaksim og piperacillin med forbindelser med formel (I) ved en konsentrasjon på 5 mg/l. Operasjonen utføres som følger, ved anvendelse av såkalt mikrofortynning i væskemedium-fremgangsmåte.
En serie konsentrasjoner av p-laktamin fremstilles under nærvær av en konstant konsentrasjon (5 mg/l) av produktet som studeres, hvor hver deretter såes med forskjellige bakteriestammer.
Etter inkubering i 24 timer i et varmekammer ved 37°C blir vekstinhiberingen evaluert ved fravær av bakteriell utvikling, som muliggjør den minimale inhiberingskonsentrasjonen (MIC) for hver stamme å bli bestemt, utviklet i milligram/l.
Følgende resultater ble oppnådd:
Eksempler på farmasøytisk sammensetning:
1/ En farmasøytisk sammensetning (lyofilisater) for injeksjon ble fremstilt som inneholder
De to aktive ingrediensene kan, hvis ønskelig, introduseres separat til to adskilte ampuller eller kolber.
2/ En farmasøytisk sammensetning (lyofolisater) for injeksjon ble fremstilt som inneholder
De to aktive ingrediensene kan, hvis ønskelig, introduseres separat til to adskilte ampuller eller kolber.

Claims (27)

1. Anvendelse av forbindelser med generell formel (I):
hvori Ri representerer et hydrogenatom, et COOH, CN, COOR, CONR*, R7, (CH2)n'R5eller
radikal; R er valgt fra gruppen som utgjøres av et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med et pyridyl eller karbamoylradikal, et -CH2-alkenylradikal som inneholder totalt 3 til 9 karbonatomer, aryl som inneholder 6 til 19 karbonatomer eller aralkyl som inneholder 7 til 11 karbonatomer, kjernene av aryl eller aralkylradikalet er eventuelt substituert med et OH, NH2, N02, alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, alkoksy som inneholder 1 til 6 karbonatomer eller med ett eller flere halogenatomer; R6og R7, identiske eller forskjellige, er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogenatom, et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, aryl som inneholder 6 til 10 karbonatomer og aralkyl som inneholder 7 til 11 karbonatomer, eventuelt substituert med et karbamoyl, ureido eller dimetylaminoradikal, og et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer substituert med et pyridylradikal; n' er lik med 1 eller 2; R5er valgt fra gruppen som utgjøres av et COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHS02R, NH-COOR, NH-CO-NHR eller NHCONH2radikal, R, Re og R7er som definert ovenfor; R2representerer et hydrogenatom eller en (CH2)n']R5gruppe; n'i er lik med 0,1 eller 2 og R5er som definert ovenfor; R3representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer; A representerer en binding mellom de to karbonene som bærer Ri og R2eller en
gruppe; R4representerer et hydrogenatom eller en (CH2)n-iR5 gruppe, n'i og R5er som definert ovenfor, den stiplede linjen representerer en eventuelt ytterligere binding med ett av karbonatomene som bærer substituentene Ri og R2; n er lik 1 eller 2; X representerer en divalent -C(0)-B- gruppe bundet til nitrogenatomet ved karbonatomet, B representerer en divalent -0-(CH2)n"- gruppe bundet til karbonyl ved oksygenatomet, en -NR8-(CH2)„"- eller -NR8-0- gruppe bundet til karbonylet ved nitrogenatomet, n" er lik 0 eller 1 og Rg, i tilfelle -NRg-(CH2)n"- er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogen, en OH, R, OR, Y, OY, Yu OYu Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRcog SiRaRbRcradikal, og i tilfelle -NRg-O- er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogen, et R, Y, Yi, Y2, Y3og SiRaRbRcradikal, Ra, Rbog Rcrepresenterer individuelt et lineært eller forgrenet alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer eller et arylradikal som inneholder 6 til 10 karbonatomer, R er som definert tidligere og m er lik med 0,1 eller 2; Y er valgt fra gruppen som utgjøres av COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHS02R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, beskyttet CH2tetrazol, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) og CH2PO (OH)2radikalene, Yi er valgt fra gruppen som utgjøres av S02R, S02NHCOH, S02NHCOR, S02NHCOOR, S02NHCONHR, S02NHCONH2og S03H radikaler, Y2er valgt fra gruppen som utgjøres av PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) og PO(OH)(R) radikalene, Y3er valgt fra gruppen som utgjøres av følgende radikaler: tetrazol, tetrazol substituert med R radikal, skvarat, NH eller NR tetrazol, NH eller NR tetrazol radikaler substituert med R radikalet, NHS02R og NRS02R radikal, R er som definert ovenfor; Det skal forstås at når n er lik 1 og A representerer en
gruppe hvori R4 er hydrogenatom og - X representerer -C(0)-0-(CH2)n"gruppe hvori n" er = 0 eller 1; eller - X representerer -CO-NRg-(CH2)n"gruppe hvori n" er 1 og Rg er isopropylgruppe, eller - X representerer -CO-NR8-(CH2)n» gruppe hvori n" er 0 og Rg er hydrogen eller fenyl, så representerer Ri, R2og R3ikke alle tre samtidig et hydrogenatom; såvel som deres farmsaøytisk akseptable salter; hvori forbindelsen med formel (I) kombineres med et antibiotika av P-laktamin type, for fremstilling av et medikament tiltenkt simultan administrering, separat administrering eller administrering spredd over tid av de aktive ingrediensene i antibakteriell behandling.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsene ifølge formel (I), såvel som deres farmasøytisk akseptable salter, inhiberer produksjon av p-laktamaser i patogene bakterier, for fremstilling av et medikament tiltenkt behandling av bakterielle infeksjoner hos mennesker.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor forbindelsene korresponderer til formel (I) hvor n er lik med 1, A og R2er som definert i krav 1, R3representerer et hydrogenatom, Ri representerer et hydrogenatom, et COOR eller CONR6R7radikal, R6og R7er som definert i krav 1 og X representerer en -C(0)-B- gruppe hvor B representerer en -O-(CH2)n"- eller -NRg-(CH2)n"- gruppe, n" er lik med 0 og Rg har verdiene som definert i krav 1.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor Rg representerer et Y, Yi eller OYiradikal, Y og Yi er som definert i krav 1.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor A representerer en
gruppe hvori R4representerer et hydrogenatom, R2represditferer et hydrogenatom og B representerer en -NRg-(CH2)n"- gruppe hvori n" er lik med 0 og Rg representerer et OYiradikal, hvori Yi er som definert i krav 1.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor forbindelsene er valgt fra listen som utgjøres av: - cis-7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-4-propansyre - trans difenylmetyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1] oktan-4-acetat, - cis difenylmetyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo [3.2.1] oktan-4-acetat, - trans fenylmetyl 3-benzoyl-2-okso-1,3-diazabicyklo[2.2.1 ]heptan-6-karboksylat, - trans fenylmetyl 2-okso-3-(sulfooksy)-1,3-diazabicyklo[2.2.1 ] heptan-6-karboksylat, - 6- [[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-7-on, - 6-[(metylsulfonyl)oksy]-l,6-diazabicyklo [3.2.1]oktan-7-on, - 6-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ] oktan-7-on, - trans difenylmetyl 7 -okso-6-oksa-1 -azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans (4-nitrofenyl)metyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans-7-okso-6-oksa-l-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylsyre, - trans fenylmetyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans fenylmetyl 7-okso-6-[(fenylsulfonyl)oksy]-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans fenylmetyl 7-okso-6-[(2-tienylsulfonyl)oksy]-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans-6-benzoyl-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ] oktan-2-karboksylsyre, - trans metyl 6-benzoyl-7-okso-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-(fenylmetyl)-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-(2-pyridinylmetyl)-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[2-(3-pyridinyl)etyl]-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[2-(4-pyirdinyl)etyl]-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-6-(sulfooksy9-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-N-[3-(aminokarbonyl)fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicykl [3.2.1 ] oktan-2-karboksamid, - trans-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-N-[3-dimetylamino) fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[(4-pyridinyl)metyl]-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-(3-pyridinylmetyl)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan-2-karboksamid, - trans-N-( 1 -amino-l-okso-3-fenyl-2-propyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo [3.2. 1 ]oktan-2-karboksamid, - trans-N-(2-amino-2-oksoetyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksamid, - trans-N-[3-[(aminokarbonyl)amino]fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo [3.2. 1 ]oktan-2-karboksamid, - trans-N-(2-amino-2-okso-1 -fenyletyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo [3.2. 1 ]oktan-2-karboksamid, - trans 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.l]oktan-2-karboksylat av 2-amino-2-oksoetyl, - trans 2-(4-pyridinyl)etyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans 2-(2-pyridinyl)etyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - 6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-in-7-on, - 3-metoksy-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-in-7-on, såvel som deres salter.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av trans-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid og salter derav.
8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor forbindelsen er natrium saltet av trans-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid.
9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor forbindelsen med formel (I) er assosiert med et antibiotika av penicillin, kefalosporin, karbapenems eller monobaktam type.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor forbindelsen med formel (I) er assosiert med et antibiotika av penicillin type valgt fra amoksicillin, amficillin, azlocillin, mezlocillin, apalcillin,hetacillin, bakampicillin, karbenicillin, sulfenicillin, tikarcillin, piperacillin, azlocillin, mecillinam, pivmecillinam, meticillin, ciklacillin, talampicillin, aspoksicillin,oksacillin, kloksacillin, dikloksacillin, flukloksacillin, nafcillin eller pivampicillin; kefalosporin type valgt fra cefalotin, cefaloridin, cefaklor, cefadroksil, cefamandol, cefazolin, cefaleksin, cefradin, ceftizoksim, cefoksitin, cefacetril, cefotiam, cefotaksim, cefsulodin, cefoperazon, ceftizoksim, cefinenoksim, cefmetazol, cefaloglysin, cefonisid, cefodizim, cefpirom, ceftazidim, ceftriakson, cefpiramid, cefbuperazon, cefozopran, cefepim, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefklidin, cefiksim, ceftibuten, cefdinir, cefpodoksim aksetil, cefpodoksim proksetil, cefteram pivoksil, cefetamet pivoksil, cefkapan pivoksil eller cefditoren pivoksil, cefuroksim, cefuroksim aksetil, lorakarbacef, latamoksef; karbapenemene type valgt fra imipenem, merpenem, biapenem eller panipenem; og monobaktam type valgt fra aztreonam og carumonam; såvel som deres salter.
11. Anvendelse ifølge krav 9, hvor forbindelsen med formel (I) er assosiert med et antibiotika av kefalosporin type valgt fra kefalosporiner slik som cefalotin, cefaloridin, cefaklor, cefadroksil, cefamandol, cefazolin, cefaleksin, cefradin, ceftizoksim, cefoksitin, cefacetril, cefotiam, cefotaksim, cefsulodin, cefoperazon, ceftizoksim, cefinenoksim, cefmetazol, cefaloglysin, cefonisid, cefodizim, cefpirom, ceftazidim, ceftriakson, cefpiramid, cefbuperazon, cefozopran, cefepim, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefklidin, cefiksim, ceftibuten, cefdinir, cefpodoksim aksetil, cefpodoksim proksetil, cefteram pivoksil, cefetamet pivoksil, cefkapan pivoksil eller cefditoren pivoksil, cefuroksim, cefuroksim aksetil, lorakarbacef, latamoksef og salter derav.
12. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-11, hvor forholdet mellom forbindelse med formel (I) og p-laktamin type antibiotika er i området 1:20 til 1:1.
13. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ,karakterisertv e d at den inneholder som aktiv ingrediens derav en p-laktamase inhibitor forbindelse og et antibiotika av P-laktamin type, hvor nevnte (3-laktamase inhibitor forbindelse er gitt ved generell formel (I):
hvori Ri representerer et hydrogenatom, et COOH, CN, COOR, CONRe, R7, (CH2)„'R5eller
radikal; R er valgt fra gruppen som utgjøres av et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med et pyridyl eller karbamoylradikal, et -CH2-alkenylradikal som inneholder totalt 3 til 9 karbonatomer, aryl som inneholder 6 til 19 karbonatomer eller aralkyl som inneholder 7 til 11 karbonatomer, kjernene av aryl eller aralkylradikalet er eventuelt substituert med et OH, NH2, N02, alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, alkoksy som inneholder 1 til 6 karbonatomer eller med ett eller flere halogenatomer;
R<5og R7, identiske eller forskjellige, er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogenatom, et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer, aryl som inneholder 6 til 10 karbonatomer og aralkyl som inneholder 7 til 11 karbonatomer, eventuelt substituert med et karbamoyl, ureido eller dimetylaminoradikal, og et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer substituert med et pyridylradikal; n' er lik med 1 eller 2; R5er valgt fra gruppen som utgjøres av et COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHS02R, NH-COOR, NH-CO-NHR eller NHCONH2radikal, R, Re og R7er som definert ovenfor; R2representerer et hydrogenatom eller en (CH2)n'iRsgruppe; n'i er lik med 0,1 eller 2 og R5er som definert ovenfor; R3representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer; A representerer en binding mellom de to karbonene som bærer Ri og R2eller en
gruppe; R4representerer et hydrogenatom eller en (CH2)n'iRsgruppe, n'i og R5er som definert ovenfor, den stiplede linjen representerer en eventuelt ytterligere binding med ett av karbonatomene som bærer substituentene Ri og R2; n er lik 1 eller 2; X representerer en divalent -C(0)-B- gruppe bundet til nitrogenatomet ved karbonatomet, B representerer en divalent -0-(CH2)n"- gruppe bundet til karbonyl ved oksygenatomet, en -NR8-(CH2)n"- eller -NR8-0- gruppe bundet til karbonylet ved nitrogenatomet, n" er lik 0 eller 1 og R8, i tilfelle -NR8-(CH2)n"- er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogen, en OH, R, OR, Y, OY, Yh OYh Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRcog SiRaRbRcradikal, og i tilfelle -NR8-0- er valgt fra gruppen som utgjøres av et hydrogen, et R, Y, Yi, Y2, Y3og SiRaRbRcradikal, Ra, Rbog Rcrepresenterer individuelt et lineært eller forgrenet alkylradikal som inneholder 1 til 6 karbonatomer eller et arylradikal som inneholder 6 til 10 karbonatomer, R er som definert tidligere og m er lik med 0,1 eller 2; Y er valgt fra gruppen som utgjøres av COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHS02R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, beskyttet CH2tetrazol, CH2S03H, CH2S02R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) og CH2PO (OH)2radikalene, Yi er valgt fra gruppen som utgjøres av S02R, S02NHCOH, S02NHCOR, S02NHCOOR, S02NHCONHR, S02NHCONH2og S03H radikaler, Y2er valgt fra gruppen som utgjøres av PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) og PO(OH)(R) radikalene, Y3er valgt fra gruppen som utgjøres av følgende radikaler: tetrazol, tetrazol substituert med R radikal, skvarat, NH eller NR tetrazol, NH eller NR tetrazol radikaler substituert med R radikalet, NHS02R og NRS02R radikal, R er som definert ovenfor; Det skal forstås at når n er lik 1 og A representerer en
gruppe hvori R4 er hydrogenatom og - X representerer -C(0)-0-(CH2)n"gruppe hvori n" er = 0 eller 1; eller - X representerer -CO-NR8-(CH2)n» gruppe hvori n" er 1 og R8er isopropylgruppe, eller - X representerer -CO-NR8-(CH2)n"gruppe hvori n" er 0 og R8er hydrogen eller fenyl, så representerer Ri, R2og R3ikke alle tre samtidig et hydrogenatom; eller deres farmsaøytisk akseptable salter.
14. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge krav 13,karakterisert vedat forbindelsene korresponderer til formel (I) hvor ner lik med 1, A og R.2er som definert i krav 13, R3representerer et hydrogenatom, Ri representerer et hydrogenatom, et COOR eller CONRgR7radikal, R^og R7er som definert i krav 13 og X representerer en -C(0)-B- gruppe hvor B representerer en -0-(CH2)n"- eller -NR8-(CH2)n"- gruppe, n" er lik med 0 og Rg har verdiene som definert i krav 13.
15. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge krav 14,karakterisert vedat Rg representerer et Y, Yi eller OYiradikal, Y og Yi er som definert i krav 13.
16. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge hvilket som helst av kravene 13-15,karakterisert vedat A representerer en
gruppe hvori R4representerer et hydrogenatom, R2 hydrogenatom og B representerer en -NRg-(CH2)n"- gruppe hvori n" er lik med 0 og Rg representerer et OYiradikal, hvori Yi er som definert i krav 13.
17. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge hvilket som helst av kravene 13-15,karakterisert vedat forbindelsene er valgt fra listen som utgjøres av: - cis-7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-propansyre - trans difenylmetyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo[3.2.1] oktan-4-acetat, - cis difenylmetyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo [3.2.1] oktan-4-acetat, - trans fenylmetyl 3-benzoyl-2-okso-1,3-diazabicyklo[2.2.1 ]heptan-6-karboksylat, - trans fenylmetyl 2-okso-3-(sulfooksy)-1,3-diazabicyklo[2.2.1 ] heptan-6-karboksylat, - 6- [[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-7-on, - 6-[(metylsulfonyl)oksy]-l,6-diazabicyklo [3.2.1]oktan-7-on, - 6-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]oksy]-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ] oktan-7-on, - trans difenylmetyl 7 -okso-6-oksa-1 -azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans (4-nitrofenyl)metyl 7-okso-6-oksa-l-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans-7-okso-6-oksa-l-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylsyre, - trans fenylmetyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans fenylmetyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans fenylmetyl 7-okso-6-[(fenylsulfonyl)oksy]-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans fenylmetyl 7-okso-6-[(2-tienylsulfonyl)oksy]-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans-6-benzoyl-7-okso-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ] oktan-2-karboksylsyre, - trans metyl 6-benzoyl-7-okso-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-(fenylmetyl)-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.l]oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-(2-pyridinylmetyl)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo [3.2.1 ] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[2-(3-pyirdinyl)etyl]-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[2-(4-pyridinyl)etyl]-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[2-(2-pyirdinyl)etyl]-6-(sulfooksy9-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-N-[3-(aminokarbonyl)fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicykl [3.2.1 ] oktan-2-karboksamid, - 1xans-N-[4-(dime1ylamino)fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-N-[3-dimetylamino) fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-[(4-pyridinyl)metyl]-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksamid, - trans-7-okso-N-(3-pyridinylmetyl)-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan-2-karboksamid, - trans-N-( 1-amino-l-okso-3-fenyl-2-propyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan-2-karboksamid, - trans-N-(2-amino-2-oksoetyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan-2-karboksamid, - trans-N-[3-[(aminokarbonyl)amino]fenyl]-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo [3.2. 1 ]oktan-2-karboksamid, - trans-N-(2-amino-2-okso-1 -fenyletyl)-7-okso-6-(sulfooksy)-1,6-diazabicyklo [3.2. 1 ]oktan-2-karboksamid, - trans 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat av 2-amino-2-oksoetyl, - trans 2-(4-pyridinyl)etyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1] oktan-2-karboksylat, - trans 2-(2-pyridinyl)etyl 7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksylat, - 6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-in-7-on, - 3-metoksy-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-in-7-on, såvel som deres salter.
18. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge hvilket som helst av kravene 13-17,karakterisert vedat forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av trans-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid og salter derav.
19. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge hvilket som helst av kravene 13-18,karakterisert vedat forbindelsen er natrium saltet av trans-7-okso-6-(sulfooksy)-l,6-diazabicyklo [3.2.1] oktan-2-karboksamid.
20. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge hvilket som helst av kravene 13-19,karakterisert vedat forbindelsen med formel (I) er assosiert med et antibiotika av penicillin, kefalosporin, karbapenems eller monobaktam type.
21. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge krav 20,karakterisert vedat forbindelsen med formel (I) er assosiert med et antibiotika av penicillin type valgt fra amoksicillin, amficillin, azlocillin, mezlocillin, apalcillin,hetacillin, bakampicillin, karbenicillin, sulfenicillin, tikarcillin, piperacillin, azlocillin, mecillinam, pivmecillinam, meticillin, ciklacillin, talampicillin, aspoksicillin,oksacillin, kloksacillin, dikloksacillin, flukloksacillin, nafcillin eller pivampicillin; kefalosporin type valgt fra cefalotin, cefaloridin, cefaklor, cefadroksil, cefamandol, cefazolin, cefaleksin, cefradin, ceftizoksim, cefoksitin, cefacetril, cefotiam, cefotaksim, cefsulodin, cefoperazon, ceftizoksim, cefinenoksim, cefmetazol, cefaloglysin, cefonisid, cefodizim, cefpirom, ceftazidim, ceftriakson, cefpiramid, cefbuperazon, cefozopran, cefepim, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefklidin, cefiksim, ceftibuten, cefdinir, cefpodoksim aksetil, cefpodoksim proksetil, cefteram pivoksil, cefetamet pivoksil, cefkapan pivoksil eller cefditoren pivoksil, cefuroksim, cefuroksim aksetil, lorakarbacef, latamoksef; karbapenemene type valgt fra imipenem, merpenem, biapenem eller panipenem; og monobaktam type valgt fra aztreonam og carumonam; såvel som deres salter.
22. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge krav 20,karakterisert vedat forbindelsen med formel (I) er assosiert med et antibiotika av kefalosporin type valgt fra kefalosporiner slik som cefalotin, cefaloridin, cefaklor, cefadroksil, cefamandol, cefazolin, cefaleksin, cefradin, ceftizoksim, cefoksitin, cefacetril, cefotiam, cefotaksim, cefsulodin, cefoperazon, ceftizoksim, cefinenoksim, cefmetazol, cefaloglysin, cefonisid, cefodizim, cefpirom, ceftazidim, ceftriakson, cefpiramid, cefbuperazon, cefozopran, cefepim, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefklidin, cefiksim, ceftibuten, cefdinir, cefpodoksim aksetil, cefpodoksim proksetil, cefteram pivoksil, cefetamet pivoksil, cefkapan pivoksil eller cefditoren pivoksil, cefuroksim, cefuroksim aksetil, lorakarbacef, latamoksef og salter derav.
23. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge hvilket som helst av kravene 13-19, karakterisert vedat forholdet mellom forbindelse med formel (I) og p-laktamin type antibiotika er i området 1:20 til 1:1.
24. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge hvilket som helst av kravene 13-23, for anti-bateriell terapi.
25. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge hvilket som helst av kravene 13-24, for simultan administrering, separat administrering eller administrering spredd over tid av de aktive ingrediensene i antibakteriell behandling.
26. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge krav 20,karakterisert vedat forbindelsen med formel (I) er assosiert med et monobaktam antibiotika.
27. Farmasøytisk blanding eller assosiasjon ifølge krav 20,karakterisert vedat forbindelsen med formel (I) er assosiert med et kefalosporin antibiotika.
NO20043587A 2002-01-28 2004-08-27 Anvendelse av heterocykliske forbindelser som er aktive som inhibitorer av betalaktamaser samt farmasøytisk blanding derav. NO335195B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0200951A FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2002-01-28 Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
PCT/FR2003/000243 WO2003063864A2 (fr) 2002-01-28 2003-01-27 Composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043587L NO20043587L (no) 2004-08-27
NO335195B1 true NO335195B1 (no) 2014-10-20

Family

ID=27619669

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043587A NO335195B1 (no) 2002-01-28 2004-08-27 Anvendelse av heterocykliske forbindelser som er aktive som inhibitorer av betalaktamaser samt farmasøytisk blanding derav.
NO2016024C NO2016024I1 (no) 2002-01-28 2016-12-15 Farmasøytisk blanding eller assosisjon som inneholder som aktive ingredienser: (1) ceftazidim eller et salt derav, og (2) avibaktam eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2016024C NO2016024I1 (no) 2002-01-28 2016-12-15 Farmasøytisk blanding eller assosisjon som inneholder som aktive ingredienser: (1) ceftazidim eller et salt derav, og (2) avibaktam eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav

Country Status (45)

Country Link
US (4) US7612087B2 (no)
EP (2) EP1480644B1 (no)
JP (1) JP4472346B2 (no)
KR (1) KR100979079B1 (no)
CN (3) CN101406471A (no)
AR (2) AR038234A1 (no)
AT (1) ATE484281T1 (no)
AU (1) AU2003214335B2 (no)
BE (1) BE2016C069I2 (no)
BR (1) BRPI0307267B8 (no)
CA (1) CA2474043C (no)
CL (1) CL2011000009A1 (no)
CO (1) CO5601014A2 (no)
CR (2) CR7387A (no)
CY (3) CY1111061T1 (no)
DE (1) DE60334527D1 (no)
DK (2) DK1480644T3 (no)
EA (1) EA007220B1 (no)
EC (1) ECSP045193A (no)
ES (2) ES2356813T3 (no)
FR (1) FR2835186B1 (no)
HK (2) HK1077205A1 (no)
HR (1) HRP20040686B1 (no)
HU (1) HUS1600055I1 (no)
IL (1) IL163167A (no)
JO (1) JO2646B1 (no)
LT (1) LTC1480644I2 (no)
MA (1) MA26351A1 (no)
MX (1) MXPA04006621A (no)
MY (1) MY140638A (no)
NL (1) NL300847I2 (no)
NO (2) NO335195B1 (no)
NZ (1) NZ533936A (no)
OA (1) OA12761A (no)
PE (1) PE20030969A1 (no)
PL (1) PL220725B1 (no)
PT (2) PT1480644E (no)
RS (1) RS52137B (no)
SI (2) SI1480644T1 (no)
TN (1) TNSN04137A1 (no)
TW (1) TWI293071B (no)
UA (1) UA80271C2 (no)
UY (1) UY27626A1 (no)
WO (1) WO2003063864A2 (no)
ZA (1) ZA200405607B (no)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
FR2848210B1 (fr) * 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
WO2007063552A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Lupin Limited Stable taste masked formulations of cephalosporins
PL1965798T3 (pl) * 2005-12-07 2012-02-29 Basilea Pharmaceutica Ag Użyteczne antybiotyki monobaktamowe
WO2008008398A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Oxime compounds and the use thereof
AU2007309195A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Irm Llc Cathepsin proteases inhibitors
WO2008150470A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Shionogi & Co., Ltd. Oxyimino compounds and the use thereof
FR2921060B1 (fr) * 2007-09-14 2012-06-15 Novexel Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires
CA2712783C (en) 2008-01-18 2013-03-19 Timothy A. Blizzard Beta-lactamase inhibitors
US20110046101A1 (en) * 2008-03-17 2011-02-24 Dmitrienko Gary I Bate-lactamase inhibitors
FR2930553B1 (fr) * 2008-04-29 2010-05-21 Novexel Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment inhibiteurs de beta-lactamases
WO2009151152A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Shionogi & Co., Ltd. Oxycarbamoyl compounds and the use thereof
FR2936798B1 (fr) * 2008-10-03 2012-09-28 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2937034B1 (fr) * 2008-10-10 2012-11-23 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
FR2936951B1 (fr) * 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
FR2951171A1 (fr) 2009-10-09 2011-04-15 Novexel Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation
AU2014244235B2 (en) * 2009-10-09 2016-04-21 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound
ES2691468T3 (es) 2010-08-10 2018-11-27 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Derivados de éster del ácido borónico cíclicos y usos terapéuticos de los mismos
DK2657234T3 (da) * 2010-12-22 2017-02-20 Meiji Seika Pharma Co Ltd Optisk aktivt diazabicyclooctanderivat og fremgangsmåde til fremstilling heraf
US8772490B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same
EP2721005B1 (en) * 2011-06-17 2015-11-25 AstraZeneca AB Process for preparing heterocyclic compounds including trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octane-2-carboxamide and salts thereof
CN103619843B (zh) * 2011-08-27 2017-01-11 沃克哈特有限公司 1，6‑二氮杂双环[3，2，1]辛‑7‑酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途
US9102683B2 (en) 2011-08-29 2015-08-11 University Of Utah Research Foundation Heterocyclic compounds
US20130053565A1 (en) * 2011-08-29 2013-02-28 University Of Utah Research Foundation Substituted 3-piperidone compounds
US9012491B2 (en) 2011-08-31 2015-04-21 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US8969567B2 (en) * 2011-09-13 2015-03-03 Wockhardt Ltd. Nitrogen containing compounds and their use
AU2012310136B2 (en) * 2011-09-13 2016-07-07 Wockhardt Limited Nitrogen containing compounds and their use
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US9505761B2 (en) 2011-12-02 2016-11-29 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
US8916709B2 (en) 2012-03-30 2014-12-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
TW201343645A (zh) 2012-03-30 2013-11-01 Cubist Pharm Inc １，３，４－□二唑及１，３，４－噻二唑β－內醯胺酶抑制劑
US8969570B2 (en) 2012-03-30 2015-03-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
EP2831069B1 (en) 2012-03-30 2017-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoxazole beta-lactamase inhibitors
AR090539A1 (es) * 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
AR091222A1 (es) 2012-05-30 2015-01-21 Meiji Seika Pharma Co Ltd INHIBIDOR DE b-LACTAMASA Y PROCESO PARA PREPARARLO
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
KR101946107B1 (ko) * 2012-08-25 2019-02-08 욱크하르트 리미티드 １,６-디아자비시클로〔３,２,１〕옥탄-７-온 유도체 및 세균 감염의 치료에서의 이의 용도
UA111925C2 (uk) 2012-12-11 2016-06-24 Федора Фармасьютікалз Інк. БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
JP6324409B2 (ja) 2013-01-04 2018-05-16 レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ボロン酸誘導体及びその治療的使用
JP2016509594A (ja) 2013-01-04 2016-03-31 レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ボロン酸誘導体及びその治療的使用
US9120795B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of a β-lactamase inhibitor
JP6453222B2 (ja) 2013-09-24 2019-01-16 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 ジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体
US9120796B2 (en) 2013-10-02 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
NZ757220A (en) 2013-10-08 2021-12-24 Meiji Seika Pharma Co Ltd Crystalline forms of diazabicyclooctane derivative and production process thereof
CN106029068A (zh) * 2014-02-20 2016-10-12 沃克哈特有限公司 包含抗菌剂的药物组合
CN103896936A (zh) * 2014-03-20 2014-07-02 西安交通大学 (5s,6r)氯唑西林青霉噻唑酸盐及其制备方法和应用
DK3140310T3 (da) 2014-05-05 2019-10-21 Rempex Pharmaceuticals Inc Syntese af boronatsalte og brug deraf
EP3139930A4 (en) 2014-05-05 2018-01-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
EP3145936B1 (en) 2014-05-19 2020-09-30 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN104059083B (zh) * 2014-05-27 2017-01-04 浙江工业大学 一种手性二环己内酰胺类化合物的不对称合成方法
EP3164406A4 (en) 2014-07-01 2018-04-04 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN107108624B (zh) 2014-11-17 2020-01-07 恩塔西斯治疗有限公司 用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
MX2017007191A (es) 2014-12-05 2017-08-28 Meiji Seika Pharma Co Ltd Procedimiento de produccion de cristales de derivado de diazabiciclooctano y preparacion liofilizada estable.
WO2016149393A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN107580595B (zh) * 2015-05-07 2020-09-18 拜欧蒂姆公司 杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的应用
JP2018515481A (ja) * 2015-09-16 2018-06-14 シュアンチュー ファーマ カンパニー，リミティド β−ラクタマーゼ阻害剤とその利用
CA3000087A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting beta-lactamase
WO2017156458A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 University Of South Florida Beta-lactamase inhibitors, formulations, and uses thereof
EP3156400B1 (en) 2016-05-27 2019-05-15 Valoralia I Más D, SL Dihydrooxadiazine compounds for treating infections and cancer
ES2894251T3 (es) 2016-06-30 2022-02-14 Qpex Biopharma Inc Derivados de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos
CN106279163A (zh) * 2016-08-12 2017-01-04 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法
CN107789355B (zh) * 2016-09-07 2022-04-12 湘北威尔曼制药股份有限公司 含有哌拉西林的复方药物组合物及其应用
LT3512851T (lt) 2016-09-16 2022-10-25 Entasis Therapeutics Limited Beta-laktamazės inhibitorių junginiai
JOP20190061A1 (ar) * 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
CN106699756B (zh) * 2016-12-30 2019-10-29 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法
MX2019009362A (es) 2017-02-06 2019-10-22 Mutabilis Compuestos heterociclicos novedosos y sus usos en la prevencion o el tratamiento de infecciones bacterianas.
ES2907858T3 (es) 2017-05-08 2022-04-26 Entasis Therapeutics Inc Compuestos y métodos para el tratamiento de infecciones bacterianas
WO2018234962A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Wockhardt Limited PROCESS FOR O-SULFONATION OF 1,6-DIAZABICYCLO [3.2.1] OCTANE COMPOUNDS
JP7377545B2 (ja) 2017-10-11 2023-11-10 キューペックス バイオファーマ， インコーポレイテッド ボロン酸誘導体およびその合成
CN109678856B (zh) * 2017-10-18 2020-09-25 新发药业有限公司 一种阿维巴坦中间体的制备方法
TW201925201A (zh) * 2017-11-10 2019-07-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 二氮雜二環辛烷衍生物
CN112424209A (zh) 2018-04-20 2021-02-26 Qpex生物制药有限公司 硼酸衍生物及其治疗用途
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
CN109942579B (zh) * 2019-04-18 2021-06-22 成都千禧莱医药科技有限公司 β-内酰胺酶抑制剂含脲双环化合物及其制备方法和应用
WO2022047603A1 (en) * 2020-09-01 2022-03-10 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Beta-lactamase inhibitors and their preparation
WO2022047790A1 (en) * 2020-09-07 2022-03-10 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Amidine substituted bicyclic compounds, their preparation, their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
WO2023060369A1 (en) * 2021-10-11 2023-04-20 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Novel carbimidate substituted bicyclic compounds and their use as beta-lactamase inhibitors
CN116375706A (zh) * 2023-02-22 2023-07-04 时森海(杭州)医药科技有限公司 阿维巴坦钠关键中间体及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002010172A1 (fr) * 2000-08-01 2002-02-07 Aventis Pharma Sa Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260057A3 (en) 1986-09-02 1989-02-01 The University Of Melbourne 2-oxo-4-carboxy-pyrimidines
CA2051697C (en) 1989-06-09 1996-10-08 Malcolm Wilson Moon Heterocyclic amines having central nervous system activity
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
EP0724587B8 (en) 1993-09-29 2003-01-29 Nabi Ring-expanded nucleosides and nucleotides
PL179435B1 (pl) * 1993-12-29 2000-09-29 Pfizer Diazabicykliczni antagonisci neurokininy PL
EP0702004A2 (de) 1994-09-15 1996-03-20 Ciba-Geigy Ag 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative
GB9505538D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Ciba Geigy Ag New compounds
SE9504618D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Ab New Compounds
CZ212498A3 (cs) * 1996-01-03 1998-12-16 Smithkline Beecham P. L. C. Karbamoyloxyderiváty mutilinu, způsob výroby a farmaceutický prosředek
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
UA51716C2 (uk) 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
HUP0001741A3 (en) * 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
TW527355B (en) 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5994340A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
CA2327695A1 (en) 1998-04-08 1999-10-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists
WO2000000479A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3-benzodiazepin-2-ones and 1,3-benzoxazepin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
BR9916328A (pt) 1998-12-18 2001-10-02 Schering Corp Inibidores de transferase de farnesila
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
WO2001025228A1 (fr) 1999-10-07 2001-04-12 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Derives d'amines
AU2001246893A1 (en) 2000-04-18 2001-10-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Tricyclic quinazolinediones
EP1408970B1 (en) 2001-02-22 2007-05-09 School Of Pharmacy, University Of London Indolines and tetrahydro-quinolines as prodrugs for tumour treatment
FR2825705B1 (fr) 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002010172A1 (fr) * 2000-08-01 2002-02-07 Aventis Pharma Sa Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
NO20030494L (no) * 2000-08-01 2003-03-28 Aventis Pharma Sa Nye heterosykliske forbindelser, deres fremstilling og deres anvendelse sommedikamenter, s¶rlig som antibakterielle midler

Also Published As

Publication number Publication date
ES2401855T3 (es) 2013-04-25
AR038234A1 (es) 2005-01-05
HK1105864A1 (en) 2008-02-29
EP2279737A1 (fr) 2011-02-02
YU65804A (sh) 2006-08-17
LTC1480644I2 (lt) 2018-09-10
RS52137B (en) 2012-08-31
ATE484281T1 (de) 2010-10-15
US20090215747A1 (en) 2009-08-27
CA2474043A1 (fr) 2003-08-07
US20100048528A1 (en) 2010-02-25
BRPI0307267B8 (pt) 2021-05-25
HUS1600055I1 (hu) 2017-01-30
KR20040081473A (ko) 2004-09-21
AR100790A2 (es) 2016-11-02
LTPA2016037I1 (lt) 2017-01-10
CN1655781A (zh) 2005-08-17
HRP20040686B1 (hr) 2013-02-28
HK1077205A1 (en) 2006-02-10
ZA200405607B (en) 2005-09-28
EP2279737B1 (fr) 2012-10-31
NO2016024I2 (no) 2016-12-15
ECSP045193A (es) 2004-08-27
PL371601A1 (en) 2005-06-27
KR100979079B1 (ko) 2010-08-31
TWI293071B (en) 2008-02-01
SI1480644T1 (sl) 2011-03-31
AU2003214335B2 (en) 2007-04-05
PL220725B1 (pl) 2015-12-31
CY2016042I2 (el) 2017-03-15
PE20030969A1 (es) 2003-12-12
TW200303305A (en) 2003-09-01
HRP20040686A2 (en) 2004-12-31
BE2016C069I2 (no) 2022-05-17
DK2279737T3 (da) 2013-02-11
BRPI0307267B1 (pt) 2016-02-10
EA007220B1 (ru) 2006-08-25
CO5601014A2 (es) 2006-01-31
CN100563653C (zh) 2009-12-02
FR2835186A1 (fr) 2003-08-01
UY27626A1 (es) 2003-08-29
TNSN04137A1 (fr) 2007-03-12
CY1114417T1 (el) 2016-08-31
FR2835186B1 (fr) 2006-10-20
CR20120356A (es) 2012-10-05
EP1480644A2 (fr) 2004-12-01
JP2005523897A (ja) 2005-08-11
CY1111061T1 (el) 2015-06-11
IL163167A (en) 2010-04-15
PT1480644E (pt) 2011-01-17
MXPA04006621A (es) 2004-10-04
DE60334527D1 (de) 2010-11-25
CY2016042I1 (el) 2017-03-15
CN101406471A (zh) 2009-04-15
WO2003063864A2 (fr) 2003-08-07
EA200400981A1 (ru) 2005-02-24
CR7387A (es) 2010-10-25
JP4472346B2 (ja) 2010-06-02
OA12761A (fr) 2006-07-04
NO20043587L (no) 2004-08-27
NL300847I2 (no) 2017-01-03
JO2646B1 (en) 2012-06-17
CL2011000009A1 (es) 2011-03-25
NO2016024I1 (no) 2016-12-15
NZ533936A (en) 2007-05-31
BR0307267A (pt) 2004-12-07
CA2474043C (fr) 2011-08-02
MY140638A (en) 2010-01-15
DK1480644T3 (da) 2011-01-24
CN100482225C (zh) 2009-04-29
SI2279737T1 (sl) 2013-07-31
WO2003063864A3 (fr) 2004-03-11
US20110245254A1 (en) 2011-10-06
PT2279737E (pt) 2013-02-01
CN1994301A (zh) 2007-07-11
US7612087B2 (en) 2009-11-03
ES2356813T3 (es) 2011-04-13
EP1480644B1 (fr) 2010-10-13
MA26351A1 (fr) 2004-10-01
US20050020572A1 (en) 2005-01-27
UA80271C2 (uk) 2007-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO335195B1 (no) Anvendelse av heterocykliske forbindelser som er aktive som inhibitorer av betalaktamaser samt farmasøytisk blanding derav.
AU2001279905B2 (en) Azabicyclic compounds, preparation thereof and use as medicines, in particular as antibacterial agents
US8148540B2 (en) Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-bacterial agents
MX2013015078A (es) Derivados de 1,6- diazabiciclo [3,2,1] octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
TW201722967A (zh) 雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染之用途
US7365071B2 (en) Heterocyclic compounds, preparation process and intermediates, and use as medicaments, in particular as β-lactamase inhibitors and antibacterials
BR122015020406B1 (pt) uso de compostos de formula i como inibidores de beta-lactamases e composições farmaceuticas

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ASTRA ZENECA HOLDING FRANCE, FR

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: FARMASOEYTISK BLANDING ELLER ASSOSISJON SOM INNEHOLDER SOM AKTIVE INGREDIENSER: (1) CEFTAZIDIM ELLER ET SALT DERAV, OG (2) AVIBAKTAM ELLER ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT DERAV; REG. NO/DATE: EU/1/16/1109 20160701

Spc suppl protection certif: 2016024

Filing date: 20161215

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, IE

SPCS Change of name or address of the owner of a supplementary protection certificate

Owner name: ASTRA ZENECA HOLDING FRANCE, FR

Spc suppl protection certif: 2016024

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: FARMASOEYTISK BLANDING ELLER ASSOSISJON SOM INNEHOLDER SOM AKTIVE INGREDIENSER: (1) CEFTAZIDIM ELLER ET SALT DERAV, OG (2) AVIBAKTAM ELLER ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT DERAV; REG. NO/DATE: EU/1/16/1109 20160701

Spc suppl protection certif: 2016024

Filing date: 20161215

Extension date: 20280127

MK1K Patent expired