UA80271C2

UA80271C2 - Застосування гетероциклічних сполук як інгібіторів бета-лактамази

Info

Publication number: UA80271C2
Application number: UA20040807144A
Authority: UA
Inventors: Жозеф Асзоді; Клод Фроментен; Максім Лампіла; Девід Ален Роулендс
Original assignee: Авентіс Фарма С.А.
Priority date: 2002-01-28
Filing date: 2003-01-27
Publication date: 2007-09-10
Also published as: WO2003063864A3; CR7387A; TNSN04137A1; NO20043587L; CY2016042I1; CR20120356A; HK1077205A1; KR20040081473A; CA2474043A1; JO2646B1; FR2835186B1; EA007220B1; US20090215747A1; ATE484281T1; LTPA2016037I1; CA2474043C; DE60334527D1; BRPI0307267B1; AR100790A2; NL300847I2

Abstract

Винахід належить до застосування сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей для одержання лікарського засобу, призначеного для інгібування продукції EMBED Equation.3 патогенними бактеріями.

Description

бують продукцію Р лактамаз Датогенними бак- транс-7-оксо-М-(2-(4-піридиніл)етил|-6- теріями, для одержання лікарського засобу, приз- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|-октан-2- наченого для лікування бактеріальних інфекцій у карбоксамід, людей і тварин. транс-7-оксо-М-(2-(2-піридиніл)етил|-6- 3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1)-октан-2- тим, що Рв означає радикал У, Мі і ОХ, причому У карбоксамід, і Ух мають значення, визначені в п. 1. транс-М-ІЗ-(амінокарбоніл)феніл|-7-оксо-6- 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відріз- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло-І3.2.1|октан-2- няється /- тим, що А означає // групу карбоксамід, --Ф(нА - 8 транс-М-(4-(диметиламіно)феніл|-7-оксо-6- ше 4 (сульфокси)-1,6-діазабіцикло-|3.2.1|октан-2- : | карбоксамід, "де Ка означає атом водню, Кг транс-Мм-І(ІЗ-(диметиламіно)феніл|-7-оксо-6- означає атом водню і В означає групу -МАв-(СНг)п- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло-(3.2.1|октан-2- ,де п" дорівнює 0 і Кз означає радикал ОХ. карбоксамід 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відріз- транс-7-оксо-М-((4-піридиніл)метил|-6-(сульфокси)- няється тим, що сполуки вибирають зі списку, 1,6-діазабіцикло|3.2.11-октан-2-карбоксамід, який містить наступні сполуки: транс-7-оксо-М-(З-піридинілметил)-6-(сульфокси)- цис-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло|3.2.1|октан-4- 1,6-діазабіцикло|3.2.1|-октан-2-карбоксамід, пропанова кислота, | транс-М-(1-аміно-1-оксо-3-феніл-2-пропіл)-7-оксо- дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-в-окса-1- в-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- азабіцикло!ї3.2.1|октан-4-оцтової кислоти, карбоксамід дифенілметиловий ефір цис-7-оксо-6-окса-1- транс-М-(2-аміно-2-оксоетил)-7-оксо-6- азабіцикло|3.2.1|октан-4-оцтової кислоти, (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.11-октан-о- фенілметиловий ефір транс-3-бензоїл-2-оксо-1,3- карбоксамід діазабіцикло(2.2.1|гептан-6-карбонової кислоти, транс-М-(3-(амінокарбоніл)аміно|феніл|-7-оксо-6- фенілметиловий ефір транс-2-оксо-3-(сульфокси)- (сульфокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- 1,93-діазабіцикло|2.2.1|Ігептан-б-карбонової кисло- карбоксамід ти, | | транс-М-(2-аміно-2-оксо-1-фенілетил)-7-оксо-6- -6-(4-метилфеніл)сульфоніл|окси|-1,6- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло(3.2.1|октан-2- діазабіцикло|3.2.1|октан-7-он, карбоксамід -6-(метилсульфоніл)окси1-1,6- 2-аміно-2-оксоетиловий ефір // транс-7-оксо-6- діазабіцикло(3.2.1|октан-7-он, (сульфокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- -6-І(4-нітрофеніл)сульфоніл|окси|-1 -6- карбонової кислоти, діазабіцикло(3.2.Поктан-7-он, 2-(4-піридиніл)етиловий ефір //транс-7-оксо-6- дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-б-окса-1- (сульфокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- азабіцикло!/3.2.1|октан-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти (4-нітрофеніл)метил-транс-7-оксо-6-окса-1- 2-(2-піридиніл)етиловий ефір //транс-7-оксо-6- азабіцикло!Ї3.2.1 |октан-2-карбоксилат, (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- транс-7-оксо-6-окса-1-азабіциклої|3.2.1|октан-2- карбонової кислоти карбонова кислота, 6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-З-ен-7-он, фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- З-метокси-6-(сульфокси)-1,6- діазабіцикло(3.2.1|октан-2-карбоксилат, діазабіцикло!|3.2.1|окт-3-ен-7-он, а також їх солі. фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відріз- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксилат, няється тим, що сполуку вибирають з групи, утво- фенілметил-транс-7-оксо-6- | реної транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-

Кфенілсульфоніл)окси|)-1,6-діазабіцикло|3.2.11- діазабіциклої|3.2.1|-октан-2-карбоксамідом і його октан-2-карбоксилат, солями. фенілметил-транс-7-оксо-6-Ц2- 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, яке відріз- тієнілсульфоніл)окси|-1,6-діазабіцикло!|3.2.11- няється тим, що сполуку формули (І) комбінують з октант: карроксилат 16 антибіотиком типу Р лактамінів для одержання діазабіциклоїа 2 со назрбонова кислота лікарського засобу, призначеного для одночасно- метил-транс-6-бензоїл-7-оксо-1 в- ' го, роздільного або рознесеного в часі введення діазабіциклоЇ3.2 Поктан-2-карбоксилат активних компонентів в антибактеріальній терапії. транс 7 оксо (с льфокси)-1,6- ' 8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що діазабіциклої3.2. Поктан-2-карбоксамід, сполуку формули () комбінують З антибіотиком транс-7-оксо-М-(фенілметил)-6-(сульфокси)-1,6- або монобактамв цефалоспоринів, карбапенемів діазабіцикло!|3.2.1|октан-2-карбоксамід, й о. й й 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що транс-7-оксо-М-(2-піридинілметил)-6-(сульфокси)- сполук ув: мули (). комбін п з антибіотиком 1,6-діазабіцикло!|3.2.1|-октан-2-карбоксамід, типу уку роми. У транс-7-оксо-М-(2-(З-піридиніл)етил|-6- Й 2. , й 10. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, (сульфокси)-1,6-діазабіцикло-І3.2.1|октан-2- що У транс-7-оксо-б-(сульфокси) 4 в- карбоксамід, діазабіциклої(3.2.1|-октан-2-карбоксамід або одну з його солей комбінують з цефтазидимом.

11. Фармацевтична композиція, що містить як ак- 13. Фармацевтична композиція за п.11, що містить тивні компоненти інгібітор Р лактамази формули як активні компоненти інгібітор Р лактамази фо. г. визначеної в п. 71, і лікарський засіб типу рмули (Ї), визначеної в п. 1, і лікарський засіб типу 7 лактамінів цефалоспоринів. 12. Фармацевтична композиція за п.11, що містить 14. Композиція за п.12, що містить як активні ком- як активні компоненти інгібітор Р лактамази фо. поненти транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- рмули (І), визначеної в п. 1, і лікарський засіб типу діазабіцикло(3.2.11-октан-2-карбоксамід або одну з пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів або його солей і цефтазидим. монобактамів.

Даний винахід відноситься до гетероциклічних гену, сполук, що мають властивості інгібіторів бета- Ав і К7, однакові або різні, вибирають з групи, лактамаз і, таким чином, представляють інтерес утвореної атомом водню, алкільним радикалом, для боротьби з інфекційними захворюваннями або що містить від 1 до б атомів вуглецю, арилом, що для їх профілактики, у формі комбінацій з різними містить від 6 до 10 атомів вуглецю, і аралкілом, що антибіотичними сполуками типу р-лактамінів, з містить від 7 до 11 атомів вуглецю, не обов'язково метою підвищення їх ефективності для боротьби з заміщеними карбамоїльним радикалом, уреїдог- патогенними бактеріями, які продукують Д- рупою або диметиламіногрупою, і алкільним ради- лактамази. калом, що містить від 1 до б атомів вуглецю і за-

Відомо, що ферментативна інактивація анти- міщеним піридильним радикалом, біотиків типу Д-лактамінів, як сполук типу пеніцилі- п' дорівнює 1 або 2, і К5 вибирають з групи, нів, так і цефалоспоринів, є перешкодою для за- утвореної радикалами СООН, СМ, ОН, МН», СО- значеного типу сполук при лікуванні бактеріальних МАєА7, СООЯ, ОВ, ОСНО, ОСОВ, ОСООВ, захворювань. Зазначена інактивація являє собою ОСОМНА, ОСОМН:, МНА, МНСОН, МНСОВ, процес деградації р-лактамінів і є одним з механі- МНЗОгВ, МН-СООВ, МН-СО-МНЕ або МНСОМН», а змів, в результаті яких бактерії можуть стати рези- значення К, Ме і К7 визначені вище; стентними до лікування. Бажано нейтралізувати Не означає атом або водню групу (СНег)пА5, де зазначений ферментативний процес, приєднуючи п дорівнює 0, 1 або 2, і значення К5 зазначене до антибактеріального агента тину Д-лактамінів вище; | Й інший агент, здатний інгібувати фермент. Якщо Нз означає атом водню або алкільний ради- інгібітор Д-лактамази застосовують у комбінації з кал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; антибіотиком типу р-лактамінів, то можна підвищи- А означає зв'язок між "прома таб вугле- ти його ефективність стосовно деяких мікрооргані- віщо що несуть групи Кт 1 Ко, або групу змів. р-я,

Таким чином, даний винахід відноситься до Ї " де ри означає атом водню або групу сполук формули (1): (СНг)пчА5, де п'ї і АВ5 мають зазначені вище зна- чення, пунктир означає можливий додатковий

Ві зв'язок з одним або іншим атомом вуглецю, що

Ж несе замісники РЕ: і Б», ут А п дорівнює 1 або 2, я (М) Х означає двовалентну групу -С(О0)-В-, зв'яза- (Сніп ну з атомом азоту через атом вуглецю, В означає

З двовалентну групу -О-(СНг)п-, зв'язану з карбоні- лом через атом кисню, групу -МАв-(СНг)п- або - де: МАв-О-, зв'язану з карбонілом через атом азоту, п"

Ві означає атом водню, радикал СООН, СМ, дорівнює 0 або 1, а для випадку -МАв-(СНг)п" - Ав ак, вибирають з групи, утвореної воднем, радикалом с ОН, КК, ОК, М, ОМ, Мі, ОМ, Мо, ОМ», УЗ,

СООВ, СОМН 5, В7, (СНг) тА» або ОоСнНСН»оБо тв, О5іВаВьне і 5ікаВьнНе, а для випа-

Е вибирають з групи, утвореної алкільним ра- дку -МАв-О- Вв вибирають з групи, утвореної вод- дикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, не нем, радикалом К, МУ, Мі, Мо, Мз і 5іКаВьНе, при обов'язково заміщеним піридильним або карбамо- цьому Ка, Рь і Кс індивідуально означають лінійний їльним радикалом, -СНо-алкенільним радикалом, або розгалужений алкільний радикал, що містить що містить у сумі від З до 9 атомів вуглецю, ари- від 1 до 6 атомів вуглецю, або арильний радикал, лом, що містить від б до 10 атомів вуглецю, або що містить від 6 до 10 атомів вуглецю, причому К аралкілом, що містить від 7 до 11 атомів вуглецю, має значення, зазначене вище, а т дорівнює 0, 1 при цьому ядро арильного або аралкільного ради- або 2, кала не обов'язково заміщено радикалом ОН, МН», М вибирають з групи, утвореної радикалами

МО», алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вугле- СОН, СО, СООБ, СОМН, СОМНА, СОМНОН, цю, алкоксигрупою, що містить від 1 до б атомів СОМНБО» В, СНгСООН, СНгСООВ, СНгСОМНОН, вуглецю, або одним або декількома атомами гало- СсНгСОМНеМ, СНотетразол, захищений

СНотетразол, СН2БОзЗН, СНО», СНегРО(ОВ)», он

СНгРО(ОВХОН), СНгРО(ЕХОН) і СНгРО(ОН)»,

Мі вибирають з групи, утвореної радикалами б о

ЗО», 5О»МНСОН, 502МНСОВ, 502МНСООВ, й . , 502МНСОМНВ, 5О2МНСОМН» і ЗОзН, Серед кислотно-адитивних солеи продуктів

Уг2 вибирають з групи, утвореної радикалами формули (І) можна навести, серед інших, солі,

РО(ОН)», РО(ОВ)», РО(ОНХОР) і РО(ОНХВ), утворені з мінеральними кислотами, такими як

Уз вибирають з групи, утвореної тетразольним соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, сірча- радикалом, тетразольним радикалом, заміщеним на або ортофосфорна, або з органічними кисло- радикалом Р, скваратом, МН або МЕ. тетразолом, тами, такими як мурашина, оцтова, трифтороцто-

МН або МЕ. тетразолом, заміщеним радикалом Р, ва, пропіонова, бензойна, малеїнова, фумарова,

МНеО»В і МА5О»В, при цьому В має значення, бурштинова, винна, лимонна, щавлева, гліоксило- зазначене раніше; ва, аспарагінова кислота, алкансульфонові кисло-

Ві, В» і Вз усі три одночасно не означають ти, такі як метансульфокислота і етансульфокис- атом водню, якщо п дорівнює 1, а А означає групу лота, арилсульфонові кислоти, такі як тек (НА-Я, бензолсульфокислота і пара-

Ї в якій Ва є атомом водню і толуолсульфокислота. Й - або Х означає групу -С(О)-О-(СНг)г", у якій п" Серед основно-адитивних солей продуктів дорівнює 0 або 1 формули (І) можна навести, серед інших, солі, - або Х означає групу -СО-МАв-(СНе)», у якій п" утворені з мінеральними основами, такими як, дорівнює 1 і Рв є ізопропільною групою ! наприклад, гідроксид натрію, калію, літію, кальцію, - або Х означає групу -СО-МВе-(СНа) п" у якій п" магнію або амонію, або з органічними основами, дорівнює 0 і Рв є або воднем фенілом ! такими як, наприклад, метиламін, пропіламін, три- а також до солей зазначених сполук з основа- метиламін, діетиламін, триетиламін, /М,М- ми або мінеральними або органічними кислотами, диметилетаноламін, о, а також до внутрішніх солей, що вони можуть трис(гідроксиметил)амінометан, етаноламін, піри- утворити за необхідності ! дин, піколін, дициклогексиламін, морфолін, бензи-

Сполуки формули (І) і їх солі описані і заявлені ламін, опрокаїн, лізин, аргінін, гістидин, М- в (міжнародній заявці РСТМЕРО1/02418, поданій 24 Метилглюкамін, а також солі фосфонію, такі як липня 2001 із пріоритетом відповідно до заявки на алкілфосфоній, арилфосфоній, алкіларилфосфо- патент Франції Ме0010121, поданої 1-го серпня ній, алкеніларилфосфоній або солі четвертинних 2000р.| амоніїв, такі як сіль тетра-н-бутиламонію.

Сполуки формули (І) існують у вигляді чистих Об'єктом даного винаходу є застосування спо- енантіомерів або чистих діастереоізомерів або у лук формули (І), а також їх фармацевтично при- вигляді суміші енантіомерів, зокрема, рацематів, йнятних солей для одержання лікарського засобу, або сумішей діастереоізомерів. Крім того, індиві- призначеного для інгібування продукції Д-лактамаз дуальні замісники Вч, В2, Ва, з одного боку, і Х, з патогенними бактеріями. іншого боку, можуть знаходитись в цис- і/або Ще одним об'єктом даного винаходу є засто- транс-положенні стосовно циклу, у якому вони сування сполук формули (1), а також їх фармацев- знаходяться, і, таким чином, сполуки формули (1) тично прийнятних солей, які інгібують продукцію р- можуть знаходитись у вигляді цис-ізомерів або лактамаз патогенними бактеріями, з метою одер- транс-ізомерів або сумішей ізомерів. жання лікарського засобу, призначеного для ліку-

Під алкільним радикалом, що містить від 1 до вання інфекційних захворювань у людей і тварин. . . ш- ш- 1 6 атомів вуглецю, розуміють метильний, етильний Об'єктом даного винаходу є, зокрема, вищеза- радикал, а також пропільний, бутильний, пентиль- значене застосування, яке відрізняється тим, що у ний або гексильний, лінійний, розгалужений або сполуках, які відповідають формулі (І), п дорівнює циклічний радикал. 1 ї А і К2 мають визначені вище значення, Кз озна-

Під -СН»-алкенільним радикалом, що містить чає атом водню, Кі означає атом водню, радикал від З до 9 атомів вуглецю, розуміють, наприклад, СООК або СОМКеН?, де Ке і К7 мають визначені алільний або радикал бутенільний, пентенільний вище значення і Х означає групу -С(О)- В", де В або гексенільний радикал. означає групу -О-(СНг)т- або «МАв-(СНг)т», п" до-

Під арильним радикалом, що містить від 6 до рівнює 0 і Кв має значення, що визначені вище, атомів вуглецю, розуміють фенільний або наф- наприклад, значення У, У і ОХі, Ї, зокрема, у спо- тильний радикал. луках, що відповідають формулі (І), А означає гру-

Під аралкільним радикалом, що містить від 7 и та Й до 11 атомів вуглецю, розуміють бензильний, фе- пу де К" означає атом водню, Кг озна- нетильний або метилнафтильний радикал. чає атом водню і В означає групу -МАв-(СНг)т-, де . . . . . ЦІ Н Н

Під алкілокси, що містить від 1 до 6 атомів ву- п" дорівнює 0 і Кв означає радикал О У. ! глецю, розуміють, зокрема, метокси-, етокси-, про- Об'єктом даного винаходу є, зокрема, вищеза- покси-, ізопропоксигрупу, а також бутокси-, ізобу- значене застосування, яке відрізняється тим, що токси-, втор-бутокси- або трет-бутоксигрупу. сполуки вибирають зі списку, що містить наступні

Під атомом галогену розуміють атом фтору, сполуки: хлору, брому або йоду. - циб-7-оксо-6-окса-1-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-4-

Під скваратом розуміють радикал формули: пропанова кислота, Й - дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6б-окса- 1-азабіциклої|3.2.1|октан-4-оцтової кислоти,

- дифенілметиловий ефір цис-7-оксо-6-окса-1- оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- азабіцикло!ї3.2.1|октан-4-оцтової кислоти, карбоксамід,

- фенілметиловий ефір транс-3-бензоїл-2- - транс-М-(2-аміно-2-оксоетил)-7-оксо-6- оксо-1,3-діазабіцикло|2.2.1|гептан-6-карбонової (сульфокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|-октан-2- кислоти, карбоксамід,

- 6-Кметилсульфоніл)окси|-1,6- карбоксамід, діазабіцикло!|3.2.1|октан-7-он, - 2-аміно-2-оксоетиловий ефір транс-7-оксо-6-

- дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-окса- - 2-(4-піридиніл)етиловий ефір транс-7-оксо-6- 1-азабіцикло|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти, (сульфокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2-

-(4-нітрофеніл)метил-транс-7-оксо-6-окса-1- карбонової кислоти, азабіциклої3.2.1|октан-2-карбоксилат, - 2-(2-піридиніл)етиловий ефір транс-7-оксо-6-

- транс-7-оксо-6-окса-1-азабіциклої|3.2.1|октан- (сульфокси)-1,6-діазабіциклої|3.2,1|октан-2- 2-карбонова кислота, карбонової кислоти,

- фенілметил-транс-7-оксо-6б-(сульфокси)-1,6- - 6-(сульфокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-3-ен- діазабіцикло!/3.2.Поктан-2-карбоксилат, 7-он,

- фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- - З-метокси-6-(сульфокси)-1,6- діазабіцикло!|3.2.1|октан-2-карбоксилат, діазабіцикло|3.2.1|окт-3-ен-7-он, а також їх солі.

- фенілметил-транс-7-оксо-6- Об'єктом даного винаходу є також вищезазна- (фенілсульфоніл)окси|-1,6-діазабіцикло!|3.2.11- чене застосування, яке відрізняється тим, що в октан-2-карбоксилат, складі лікарського засобу сполуку формули (І) об'-

- фенілметил-транс-7-оксо-6-|(2- єднують з антибіотиком типу р-лактамінів, вибра- тієнілсульфоніл)окси|-1,6-діазабіцикло!|3.2.11- ним із групи, що складає з пенамів, пенемів, кар- октан-2-карбоксилат, бапенемів, цефемів, карбацефемів, оксацефемів,

- транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6- цефаміцинів і монобактамів. діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбонова кислота, Під Д-лактамінами розуміють, наприклад, пені-

- метил-транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6- циліни, такі як амоксицилін, ампіцилін, азлоцилін, діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксилат, мезлоцилін, апалцилін, гетацилін, бакампіцилін,

- транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- карбеніцилін, сульбеніцилін, тикарцилін, піпераци- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксамід, лін, азлоцилін, мецилінам, півмецилінам, метици-

- трано-7-оксо-М-(фенілметил)-6-(сульфокси)- лін, циклацилін, талампіцилін, аспоксицилін, окса- 1,6-діазабіциклої3.2.1 |октан-2-карбоксамід, цилін. клоксацилін, диклоксацилін,

- транс-7-оксо-М-(2-піридинілметил)-6- флюклоксацилін, нафцилін або півампіцилін, це- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|-октан-2- фалоспорини, такі як цефалотин, цефалоридин, карбоксамід, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолін,

- транс-7-оксо-М-(2-(З-піридиніл)етил)-6- цефалексин, цефрадин, цефтизоксим, цефокси- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1)-октан-2- тин, цефацетрил, цефотіам, цефотаксим, цеф- карбоксамід, сулодин, цефоперазон, цефтизоксим, цефменок-

- транс-7-оксо-М-(2-(4-піридиніл)етил|-6- сим, цефметазол, цефалогліцин, цефонісид, (сульфокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|-октан-2- цефодизим, цефпіром, цефтазидим, цефтриаксон, карбоксамід, цефпірамід, цефбуперазон, цефозопран, цефепім,

- транс-7-оксо-М-(2-(2-піридиніл)етил|-6- цефозеліс, цефлупренам, цефузонам, цефпімізол, (сульфокси)-1,6-діазабіцикло!/3.2.1|-октан-2- цефклідин, цефіксим, цефтибутен, цефдинір, це- карбоксамід, фподоксим аксетил, цефподоксим проксетил, це-

- транс-М-ІЗ-«(амінокарбоніл)феніл|-7-оксо-6- фтерам півоксил, цефетамет півоксил, цефкапен (сульфокси)-1,6-діазабіцикло-І3.2. ПЦоктан-2- півоксил або цефдиторен півоксил. цефуроксим, карбоксамід, цефуроксим аксетил, лоракарбацеф, латамоксеф,

-. транс-М-(4-(диметиламіно)феніл|-7-оксо-6- карбапенеми, такі як іміпенем, меропенем, біапе- (сульфокси)-1,6-діазабіцикло-І3.2.1|октан-2- нем або паніпенем і монобактами, такі як азтрео- карбоксамід, нам і карумонам, а також їх солі.

-. транс-М-ІЗ-(диметиламіно)феніл|-7-оксо-6- Сполуки формули (І) або їх фармацевтично (сульфокси)-1,6-діазабіцикло-І3.2. Цоктан-2- прийнятні солі можуть бути введені одночасно з карбоксамід, прийняттям антибіотиків типу р-лактамінів, або

- транс-7-оксо-М-|(4-піридиніл)метил|-6- окремо, переважно після антибіотиків.

Це можна (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|-октан-2- здійснити у вигляді суміші двох активних або ком- карбоксамід, понентів у вигляді фармацевтичної комбінації двох

- транс-7-оксо-М-(З-піридинілметил)-6- окремих активних компонентів. (сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1)-октан-2- Дозування сполук формули (І) і їх фармацев- карбоксамід, тично прийнятних солей можуть варіювати в ши-

- транс-М-(1-аміно-1-оксо-3-феніл-г-пропіл)-7- роких межах, і в кожному окремому випадку по-

винна бути пристосована до індивідуальних умов і (СНе)теї А 5-, де п! і К5 мають визначені вище зна- до патогенного агента, який продукує р-лактамази. чення, пунктир означає можливий зв'язок з одним

У загальному випадку придатною є добова доза, або іншим атомами вуглецю, що несуть замісники що складає від 0,1 до приблизно 10Гг. Вч ії 2; М має визначене вище значення;

Крім того, відношення інгібітору р-лактамази НЯ означає групу НО-(СНг)тп-, МНА 8-(СНг)п- формули (І) або його фармацевтично прийнятної або МНЕ 8-О-, де п" має визначене вище значення солі до антибіотика типу Д-лактамінів може також і Кв означає атом водню, захищений радикал ОН, варіювати в широких межах, і в кожному окремому радикал К, ОК, радикал У або ОУ, причому У випадку повинно бути пристосоване до індивідуа- вибирають з груп СОН, СОК, СООК, СОМН», льних умов. У загальному випадку зазначене від- СОМНЕ, захищеної групи СОМНОН, СОМНЗОгА, ношення повинно складати від приблизно 1:20 до захищеної групи СН2СООН, СНгСООК, захищеної приблизно 1-1. групи СНЄСОМНОН, СНг2СОМНеСМ, СНг»тетразолу,

Лікарські засоби, що визначені вище, застосо- заміщеного групою ЕК СНо5зО»В, СНегРО(ОНМ)», вують у вигляді фармацевтичних композицій у захищеної групи СНазОз, захищеної групи суміші з інертним фармацевтичним органічним або СнНгРО(ОВ)ОН, захищеної групи СНгРО(А)ОН, мінеральним наповнювачем, придатним для необ- захищеної групи СНгРО(ОН)», радикала Уч або хідного способу введення, і ці фармацевтичні ком- ОМ, причому Мі вибирають з груп ЗО, позиції також є об'єктом даного винаходу. ЗО2МНСОН, ЗО2МНСОН,, ЗОг2МНСООН,,

Зазначені композиції можуть бути твердими ЗО2МНСОМН:, БО2МНСОМНЕ і захищеної групи або рідкими і мати вигляд фармацевтичних форм, ЗОЗН, радикала У» або ОУ"», де 72 означає захи- використовуваних у даний час в медицині, таких щену групу РО(ОН)», захищену групу РО(ОНХОК), як, наприклад, звичайні або дражовані таблетки, захищену групу РО(ОНК або групу РО(ОК)», або желатинові капсули, гранули, супозиторії, ін'єкто- радикал У з, причому Уз вибирають із захищеного вані препарати, мазі, креми, гелі; їх готують відпо- тетразолу, тетразолу, заміщеного радикалом К, відно до звичайних методів. Активний(ї) компо- МН- або МЕ -захищеного тетразолу, МН- або МЕ нент(и) може(уть) бути змішані з наповнювачами, тетразолу, заміщеного радикалом КК МНЗОЖК і звичайно застосовуваними у фармацевтичних МАЗОЖ,, де К має визначене вище значення; композиціях, такими як тальк, гуміарабік, лактоза, з метою одержання проміжної сполуки форму- крохмаль, стеарат магнію, масло какао, водні або ли (1): неводні носії, жири і масла тваринні або рослинні й олії, парафінові похідні, гліколі, різні змочувачі, х, 1 диспергатори або емульгатори і консерванти. ії ,

Зазначені композиції можуть також мати фор- Н А му ліофілізату, призначеного для розчинення у Кн ' відповідному носії безпосередньо перед вживан- 2 ням, наприклад. такому як стерильна апірогенна вода. , (ТІ)

Сполуки формули (І) можуть бути одержані способом, що включає: а) стадію, в ході якої агент де: карбонілування вводять у реакцію, у випадку не- нт, А», НА», А і п мають ті ж значення, що і обхідності, у присутності основи, зі сполукою фор- вище і або Хі є атомом водню і Хо являє собою мули (1): групу -24-СО-Хз, при цьому Хз являє собою зали- шок агента карбонілування, або Хо являє собою і групу -2Н і Хі являє собою групу СО-Хз, при цьому

К Ї Хз має визначене вище значення; /м А р) стадію, у ході якої у присутності основи цик- (снуп лізують одержану раніше проміжну сполуку; і

Сус, (їй с) у випадку необхідності, стадії а) передують

Й і/або за стадією Б) йдуть одна або кілька наступних реакцій, у відповідному порядку: де: - захист реакційно-здатних функціональних

Ач означає атом водню або радикал СМ, за- угруповань, хищену групу СООН, СООК", (СНг)пеН5, СОМН», Ну - видалення захисту реакційно-здатних функ-

Ка ціональних груп, або захищену групу "ння, - етерифікація, п", Вв і Е7 мають визначені вище значення і - омилення,

В і 25 мають, відповідно, зазначені вище зна- - сульфатування, чення Р і Б5, в яких можливі реакційноздатні функ- - фосфатування, ціональні групи можуть бути захищені; - амідування,

В» означає атом або водню групу (СНг)піВ 5, - адилювання, п і 5 мають визначені вище значення; - сульфонілування,

Вз має визначене вище значення; -алкілування, -

А" означає зв'язок між двома атомами вугле- - введення подвійного зв'язку, цю, що несуть замісники Вч і А», або групу - утворення групи сечовини, тет НА--Я, - введення тетразольної групи,

З де В означає атом або водню групу - відновлення карбонової кислоти,

- дегідратація аміду в нітрил; вигляді бензильованих похідних, у вигляді кар- - утворення солі, баматів, зокрема, аліл-, бензил-, феніл- або трет- - іонний обмін, бутилкарбаматів або у вигляді силільних похідних, - розщеплення або розподіл діастереоізоме- таких як похідні трет-бутилдиметил-, триметилч-, рів; трифеніл- або навіть дифеніл-трет-бутилсилілу. - окислювання сульфіду в сульфоксид і/або Видалення захисту здійснюють в залежності сульфон. від типу захисної групи за допомогою натрію або

Як агент карбонілування можна використову- літію в рідкому аміаку, гідрогенолізом або за до- вати такий реагент, як фосген, дифосген, трифос- помогою розчинних комплексів РаПадіит О дією ген, арилхлорформіат, такий як фенілхлорформіат кислоти або дією фториду тетрабутиламонію. або п-нітрофенілхлорформіат, аралкілхлорформі- Приклади наведені нижче в експерименталь- ат, такий як бензилхлорформіат, алкіл або алке- ній частині. нілхлорформіат, такий як метилхлорформіат або Захист гідроксиламінів здійснюють, зокрема, у алілхлорформіат, алкілдикарбонат, такий як трет- вигляді складних бензилових або алілових ефірів. бутилдикарбонат, діїімідазол-карбоніл і їх суміші. Розщеплення складних ефірів здійснюють гід-

Переважно реакцію проводять у присутності рогенолізом або за допомогою розчинних компле- основи або суміші основ, що нейтралізують кисло- ксів Раіїадіит О. ту, яка утворюється. Основа може, зокрема, явля- Пояснення наведені далі в експериментальній ти собою амін, такий як триетиламін, діїзопропіле- частині. тиламін, піридин, диметиламінопіридин. Проте, як Захист спиртів здійснюють традиційним спо- основу можна використовувати вихідний продукт собом у вигляді простих ефірів, складних або ефі- формули ІІ. Його беруть у надлишку. Пояснення рів карбонатів. Прості ефіри можуть бути простими наводяться в експериментальній частині. У випад- алкіловими або алкоксіалкіловими ефірами, пере- ку необхідності продукт формули ІІ використову- важно, простими метиловими або метоксіетокси- ють у вигляді кислотно-адитивної солі, наприклад, метиловими ефірами, простими ариловими ефі- гідрохлориду або трифторацетату. рами або, переважно, простими ариловими

Як основу на стадії Б) можна також використо- ефірами аралкілу, наприклад, бензилу, або си- вувати аміни або гідриди, алкоголяти, аміди або лільними простими ефірами, наприклад, силіль- карбонати лужних або лужноземельних металів. ними похідними, наведеними вище. Складні ефіри

Аміни можна вибрати, наприклад, з нижчепо- можуть бути будь-якими здатними розщеплюва- даного списку. тись складними ефірами, відомими фахівцю і, пе-

Як гідрид можна також використовувати гідрид реважно, ацетатом, пропіонатом або бензоатом натрію або калію. або п-нітробензоатом. Карбонати можуть, напри-

Як алкоголят лужного металу, переважно, ви- клад, бути метил-, тер-бутил-, аліл-, бензил- або п- користовують трет-бутилат калію. нітробензилкарбонатами.

Як амід лужного металу можна, зокрема, вико- Видалення захисту здійснюють способами, ві- ристовувати біс(триметилсиліл)амід літію. домими фахівцю, зокрема, омиленням, гідрогено-

Як карбонат можна, зокрема, використовувати лізом, розщепленням розчинних комплексів карбонат або бікарбонат натрію або калію. РаїІадійт С, гідролізом у кислому або середовищі

У випадку необхідності, проміжна сполука фо- обробкою фторидом тетрабутиламонію у випадку рмули ІЇЇ може бути одержана у вигляді кислотно- силільних похідних. адитивної солі, утвореної в процесі реакції карбо- Приклади наведені в експериментальній час- нілування, і, зокрема, гідрохлориду. Далі, у цій же тині. формі її використовують у реакції циклізації. Реакцію сульфатування здійснюють дією ком-

У випадку необхідності, циклізацію можна плексів 5Оз-аміни, таких як 5Оз-піридин або 503- здійснити без виділення проміжної сполуки фор- диметилформамід, у піридині, а одержану сіль, мули ІП. наприклад, сіль піридину, можна потім обміняти,

Реакції, згадані на стадії с), є, як правило, зви- наприклад, на сіль іншого аміну, четвертинного чайними реакціями, добре відомими фахівцю. амонію або лужного металу. Приклади наведені в

Реакційноздатними функціональними групами, експериментальній частині. що у випадку необхідності захищають захисними Реакцію фосфатування здійснюють, напри- групами, є реакційноздатні функціональні групи клад, дією хлорфосфату, такого як диметил-, ди- карбонових кислот, амінів, амідів, гідрокси і гідрок- бензил- або дифенілхлорфосфат. силамінів. Реакцію амідування здійснюють, спочатку об-

Захист кислотної функціональної групи здійс- робляючи карбонову кислоту активатором, таким нюють, зокрема, у вигляді складних алкілових ефі- як алкілхлорформіат або ЕОСІ, а потім діють гід- рів, складних алілових ефірів, бензилу, бензгідри- роксидом амонію або придатним аміном або його лу або п-нітробензилу. кислотно-адитивною сіллю. Приклади наведені

Видалення захисту здійснюють омиленням, далі в експериментальній частині. кислотним гідролізом, гідрогенолізом або розщеп- Реакції ацилювання і сульфонілування прово- ленням за допомогою розчинних комплексів дять на гідроксисечовинах відповідно дією відпові-

Раїаадінт 0. дного галогенангідриду або ангідриду карбонової

Приклади зазначених захисних груп і вида- кислоти або відповідного галогенангідриду суль- лення захисту наведені нижче в експерименталь- фонової кислоти. Приклади наведені далі в експе- ній частині. риментальній частині.

Захист амінів і амідів здійснюють, зокрема, у Реакцію алкілування здійснюють дією на гідро-

ксильні похідні галогеналкілу або галогеналкілу, згідно зі способами, відомими фахівцю. Посилання заміщеного, зокрема, вільним або етерифікованим на літературу, а також способи одержання наве- карбоксильним радикалом. Пояснення наведені дені далі в експериментальній частині. далі в експериментальній частині. Наступні приклади пояснюють винахід, але не

Можливе введення наприкінці подвійного зв'я- обмежують його. зку, що знаходиться, переважно, між атомами вуг- Приклади лецю, що несуть замісники Ка і Кі, здійснюють У зазначених прикладах використовують на- дією галогенпохідного селену з наступним окис- ступні скорочення: люванням відомими фахівцю способами. Приклад РЕАбБ: діетиловий ефір азо-дикарбонової кис- наведений далі в експериментальній частині. лоти

Утворення карбамідної групи, що відноситься ТЕА: триетиламін до замісника Кв, здійснюють, переважно, дією від- ОМАР: 4-диметиламінопіридин повідного ізоціанату на вільну групу МН. Приклад ЕОСІ: гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)- наведений далі в експериментальній частині. З-етилкарбодіїміду

Уведення тетразольної групи здійснюють дією ТНЕ: тетрагідрофуран (ТГФ) галогенпохідного, переважно, фторпохідного за- АІВМ: 2,2-азо-біс-ізобутиронітрил хищеного або заміщеного тетразолу. Видалення М: молярна маса захисту можна здійснити гідрогенолізом. МС: мас-спектрометрія

Відновлення кислот у спирти можна здійснити ЕІ: електронний удар дією борану або, через стадію утворення проміж- ЗІМ5: мас-спектрометрія на вторинних іонах ного змішаного ангідриду, дією боргідриду лужного (ВІМС) металу. Змішаний ангідрид готують, наприклад, за ЕАВ: бомбардування швидкими атомами допомогою алкілхлорформіату. Пояснення наве- Приклад 1 дені далі в експериментальній частині. Дифенілметиловий ефір цис-7-оксо-6-окса-1-

Дегідратація аміду в нітрил може проходити в азабіцикло!|3.2.1|октан-4-пропанової кислоти умовах реакцій карбонілування і циклізації. Змішують 3,16г (10,6бммоль) гідрохлориду 3-

Окислювання сульфідів у сульфоксид і/або оксо-1-(фенілметил)-4-піперидинпропанової /- кис- сульфон можна здійснити дією надкислоти, такої лоти (М-297,7г) (наводиться в заявці на патент як мета-хлорнадбензойна або надфталева кисло- Японії У54098-772| і 100мл етанолу і охолоджують та, або будь-якого іншого реагенту, відомого фахі- до температури 10"С. У потоці азоту додають про- вцю. тягом 15хв. 1,84г Мавнеи, при цьому температуру

Одержання солей кислот у випадку необхідно- підтримують в інтервалі від 8 до 13"С. Дають на- сті здійснюють додаванням кислоти в розчинній грітись до кімнатної температури і залишають на 1 фазі до сполуки. Утворення солей з основами мо- годину ЗО0хв. Додають ще ЗвОмг Мавн»е, і залиша- же бути здійснене для сполук, що містять кислотну ють на ніч при кімнатній температурі. групу, зокрема, карбоксильну групу, або для спо- Випарюють розчинник при зниженому тиску, лук, що містять сульфоксигрупу або похідне фос- залишок розчиняють у 50мл води і знижують рН з форної кислоти, або для сполук, що містять гете- 10 до 2 за допомогою концентрованої соляної кис- роцикл, який володіє кислотними властивостями. лоти. Знову випарюють при зниженому тиску. Тве-

У першому випадку реакцію здійснюють додаван- рдий залишок (приблизно 10,8г) промивають два ням відповідної основи, наведеної вище. В друго- рази 100мл етанолу, потім розчинник випарюють му випадку одержують безпосередньо сіль піриди- при зниженому тиску. нію під час дії комплексу 5Оз-піридин і одержують Таким чином одержують 3,10г гідрохлориду 3- інші солі із зазначеної солі піридинію. В тому або гідрокси-1-(фенілметил)-4-піперидинпропанової іншому випадку можна також здійснити іонний об- кислоти (М-299,7г), що відповідає виходу 9790. мін на смолі. Приклади одержання солей наведені Розводять 3,10г (10,3ммоль) раніше одержа- далі в експериментальній частині. ної сполуки в 100мл етанолу, потім додають 900мг

Поділ енантіомерів і діастереоізомерів можна попередньо насиченого воднем 1095-ного Ра/С у здійснити відповідно до методів, відомих фахівцю, ЗОомл етанолу. зокрема, хроматографією. Залишають на ніч в атмосфері водню при но-

Крім способів, описаних вище, сполуки фор- рмальному тиску, потім видаляють каталізатор мули (І) можуть бути одержані способами, в яких фільтруванням, а етанол випарюють при зниже- спочатку використовують сполуку формули (Ії), де ному тиску.

В", А, В», Аз і НО мають такі значення, що приво- Одержують 1,90г гідрохлориду транс-3- дять безпосередньо (без трансформації) до зна- гідрокси-4-піперидинпропанової кислоти чень у сполуках, які хочуть одержати. У випадку (М-209,6бг), вихід 88905. необхідності ті з зазначених значень, що містять Змішують 1,79г (8,54ммоль) раніше одержаної реакційноздатні функціональні групи, згадані ви- сполуки з 20мл етанолу і 20мл води. ще, захищають, при цьому видалення захисту від- Потім додають концентрований розчин гідрок- бувається після стадії циклізації 5 або у будь-який сиду натрію доти, доки рівень рН не складе приб- інший придатний момент при проведенні синтезу. лизно 8,5.

Захист групи і видалення захисту здійснюють як Потім додають їмл алілового ефіру хлорму- описано вище. рашиної кислоти і концентрований розчин гідрок-

Подібні способи наведені далі в експеримен- сиду натрію, щоб зберігати рН в інтервалі від 8 до тальній частині. 9.

Продукти формули (ІЇ) відомі або їх одержують Реакційну суміш екстрагують етилацетатом,

потім водну фазу підкисляють до рівня рН 2 дода- елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат ванням концентрованої соляної кислоти і повторно 95/5 з додаванням 0,195 води. екстрагують етилацетатом. Після сушіння і випа- Одержують 184мг цільової сполуки рювання розчинника при зниженому тиску одер- (М-365,43г), вихід 50905. жують 1,69г сирого продукту, що знову вміщують у Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00Мгц), хімічні зру- суміш дихлорметану і етанолу, потім відфільтро- шення в м.ч. і мультиплетність піків: вують і випарюють розчинник при зниженому тис- 1,60-1,88 (м): МСН»-СНе-СН; 2,48 (м): СН»-СНье- ку. СО; 2,78 (д) - 2,90 (м) - 3,33-3,47 (м): СН2-М-СН?5;

Таким чином одержують 1,40г транс-3- 4,50 (д); СНО-СН»е; 6,89 (с); СОСНн(СеНвь)а2; 7,33 гідрокси-1-((2-пропенілокси)карбоніл|-4- (м): (СеНбв)». піперидинпропанової кислоти (М-257г) з виходом ІЧ-спектр (СНСІз): 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 бос. см"

Розчиняють 3,24г (12,6ммоль) одержаної ра- Мас-спектр (електрозпилення з позитивною ніше гідроксикислоти і 6,4г грифенілфосфіну в іонізацією) т/2: (МІ -365 бомл ТГФ при температурі 0"С в атмосфері азоту. Приклад 1 біз

Потім додають 2,5мл ОЕАО і через 15хв. реакційну Цис-7-оксо-6-окса-1-азабіциклої3.2.1|октан-4- суміш випарюють при зниженому тиску і одержу- пропанова кислота ють 12г сирого продукту. Очищають хроматогра- Розчиняють 17бмг (0,482ммоль) одержаного фією на силікагелі з елююванням сумішшю дихло- раніше продукту в їОмл ацетону. Додають 90мг рметану і етилацетату в градієнті 9/1, 8/2, 7/3, щоб 1О9о-ного Ра/С. відокремити цис- і транс-лактони. Залишають взаємодіяти в атмосфері водню

Одержують 2,72г цис-лактону в суміші з неве- при нормальному тиску протягом З годин. Далі ликою кількістю ОЕАО і оксидом фосфіну. додають ще 25мг каталізатора і проводять реакцію

Зазначений продукт розчиняють у 10мл диме- ще протягом 1год. 15хв. токсіетану і додають д8мл розчину Ін. Маон. Після Каталізатор відфільтровують, потім випарю- взаємодії протягом 1год., реакційну суміш екстра- ють розчинник при зниженому тиску і одержують гують два рази етилацетатом, потім підкисляють 146мг продукту. до рівня рН 2 2н. НОСІ ї повторно екстрагують ети- Повторюють реакцію в 1О0мл ацетону з З5мг лацетатом. Після сушіння і випарювання розчин- 1О96-ного Ра/С в атмосфері водню і проводять ника при зниженому тиску одержують 1,07г гідрок- реакцію протягом год. до її завершення. сикКислоти. Потім каталізатор відокремлюють фільтруван- 1,0г сирої гідроксикислоти розчиняють у суміші ням і фільтрат упарюють при зниженому тиску. 5мл дихлорметану і 2мл метанолу, потім оброб- Одержують 137мг сирого продукту, що перекрис- ляють надлишком дифенілдіазометану в дихлор- талізовують із суміші етилового ефіру і петролей- метані до зникнення вихідного продукту. Розчин- ного ефіру. Таким чином одержують 75мг цільово- ник випарюють при зниженому тиску і продукт го продукту (М-199г) з виходом 7895. очищають хроматографією, одержуючи 1,39г ди- Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 250МГгц), хімічні зру- фенілметилового ефіру цис-З3-гідрокси-1-(2- шення в м.ч. і мультиплетність піків: пропенілокси)карбоніл|-4-піперидинпропанової 1,30-1,63 (м) і 1,88 (м): МСН»-СНе-СН; 2,25 (т): кислоти (М-423г) із загальним виходом 26905. Сно-СНо-СО; 3,06 (т) і 3,38 (м): СНо-М-СН»; 4,65

Далі в атмосфері азоту розчиняють 1,2г (д): С-СНО-СН»; 12,08 (с): Н рухливий. (2,83ммоль) одержаного раніше продукту в 23мл ІЧ-спектр (вазелінове масло): 1785, 1717 см" дихлорметану. Потім додають 390мкл оцтової кис- Мас-спектр (РАВ) т/2: (МАНІ - 200; 159 лоти, 8бОмкл ВизЗпН і 7Омг РА(РРПз)4. Приклад 2

Розчинник випарюють при зниженому тиску і Дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-окса- одержують 3,82г сирого продукту, що промивають 1-азабіциклої|3.2.1|октан-4-оцтової кислоти петролейним ефіром. Одержують 1,27г продукту, Змішують в інертній атмосфері 94мг що фільтрують на силікагелі з використанням дих- (0,259ммоль) гідрохлориду дифенілметилового лорметану, потім із сумішшю дихлорметану і ме- ефіру транс-З3-гідрокси-4-піперидиноцтової кисло- танолу 95/5, потім 90/10. Таким чином одержують ти (М-361,87г) (описано в Еиг. У. Мей. Спет - 0,87г дифенілметилового ефіру цис-3-гідрокси-4- Спіт. Тнег - 1982 - 17(6)531-5| і 7мл дихлорметану. піперидинпропанової кислоти (М-339г) з виходом Охолоджують на бані з льодом і вносять 7790. 19мкл дифосгену. Перемішують протягом 25хв.,

Розчиняють 400мг (1,00ммоль) раніше одер- потім додають 72мкл ТЕА. Перемішують при кім- жаної сполуки в 25мл дихлорметану, додають натній температурі протягом ЗОхв. і розчинник ви- 8Омкл дифосгену (СІЗСОСОСІ), 33бмкл ТЕА, 144мг парюють при зниженому тиску. Потім додають 7мл

ОМАР. толуолу. Додають Збмкл ТЕА, потім Зімг ОМАР.

Залишають взаємодіяти при кімнатній темпе- Нагрівають протягом 15хв. до температури ратурі протягом 5год. ЗОхв., потім розбавляють 100"С, потім залишають при кімнатній температу- дихлорметаном. Промивають 1095-ним водним рі. Далі промивають 2 рази по 4мл 1095-ним роз- розчином винної кислоти, потім фосфатним буфе- чином винної кислоти у воді, потім 4мл насиченого рним розчином натрію з рН 7, органічну фазу су- розчину хлориду натрію у воді. шать над сульфатом натрію, потім випарюють Сушать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинник при зниженому тиску. Таким чином оде- розчинник випарюють при зниженому тиску. ржують З8Омг сирого продукту. Одержують 78мг олії, що хроматографують на

Очищають хроматографією на силікагелі з силікагелі, використовуючи як елюент суміш 95/5 дихлорметану і етилацетату. і через 15хв. додають 1мл дихлорметану.

Таким чином одержують 35,7мг цільової спо- Ще через 15хв. реакційну суміш упарюють при луки (М-351,405г) у вигляді кристалів білого ко- зниженому тиску. льору (вихід 3990). Знову додають дихлорметан, потім знову упа-

Приклад 2 бів рюють. Цю операцію повторюють кілька разів.

Транс-7-оксо-6-окса-1-азабіциклої3.2.1|октан- Потім продукт перекристалізовують з етилово- 4-оцтова кислота го ефіру.

Змішують в інертній атмосфері 38,7мМг Таким чином, одержують 0,44г гідрохлориду (0,110ммоль) продукту, одержаного в прикладі 2, а дифенілметилового ефіру цис-3-гідрокси-4- також 2мл ацетону і Звмг 1095-ного Ра/С як каталі- піперидиноцтової кислоти із загальною формулою затор. СгоНгз МО», НСІ (М-361,871г) з виходом 86905.

Вміщують в атмосферу водню при нормаль- Зазначена реакція приводить також до утво- ному тиску. рення різних кількостей лактону гідрохлориду

Залишають взаємодіяти протягом 45хв., потім (За.альфа.,7а.альфа.)-гексагідрофуро!|2,3- видаляють каталізатор фільтруванням і розчинник с|Іпіридин-2(ЗН)-ону, (М-177,6г). випарюють при зниженому тиску. Змішують в інертній атмосфері 0,28г

Таким чином одержують 32,бмг сирого продук- (0,77ммоль) раніше одержаної сполуки СгоНгзМОз, ту. НОЇ ї 19мл дихлорметану.

Перекристалізовують в етиловому ефірі і оде- Додають при температурі 0"С бомкл дифосге- ржують 14,2мг цільової сполуки у вигляді кристалів ну і перемішують. Через 25 хвилин вводять 0,32мМл білого кольору (СвНіоМО4 - М-185,181г) з виходом ТЕА. Потім додають 94мг ОМАР і витримують при бо. кімнатній температурі.

Приклад З Перемішують протягом 4год. 15хв., потім пос-

Дифенілметиловий ефір цис-7-оксо-6-окса-1- лідовно промивають 1095-ним водним розчином азабіцикло!ї3.2.1|октан-4-оцтової кислоти винної кислоти і насиченим розчином хлориду на-

Змішують 1,5г (5,78ммоль) транс-1-(1,1- трію у воді. диметилетокси)карбоніл|-З-гідрокси-4- Потім сушать над сульфатом магнію, фільт- піперидиноцтової кислоти (наводиться в Ешг. у. рують і розчинник випарюють при зниженому тис-

Мей. Снет - Спіт. Тпег - 1982 - 17(6)531-5), 7мл ку. дихлорметану, 3,03г трифенілфосфіну і 22мл тет- Таким чином одержують 0,265г цільової спо- рагідрофурану. луки із загальною формулою /-СгіНгіМО4

Додають розчин 0,9їмл ОЕАО у 2,5мл тетрагі- (М-351,405г) з виходом 98905. дрофурану. Залишають взаємодіяти протягом Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 250МГгу), хімічні зру-

Згод. 20хв., потім додають 8,7мл 1н. гідроксиду шення в м.ч. і мультиплетність піків: натрію і перемішують протягом год. 15хв. 1,82 (м): МСНег-СнН»; 2,30-2,70 (м): СО-СНо-СН;

Реакційну суміш екстрагують 2 рази етилаце- 2,93 (д) -2,99 (дт) і 3,45 (м): СН»-М-СН»е; 4,60 (д): татом, потім доводять до рН 2 за допомогою 2н. Сн-СнНО-СН»; 6,87 (с): СО2СН(СевНв)2; 7,10-7,35 (м): соляної кислоти. Потім екстрагують три рази ети- (СвіН 5)». лацетатом. ІЧ-спектр (СНСІз): 1786, 1734; 1600, 1587, 1496

Органічні фази поєднують і промивають у на- см". сиченому розчині хлориду натрію у воді, потім су- Мас-спектр (ВІМС) т/2: (М--Ма| -3747. шать над сульфатом магнію, фільтрують і розчин- Приклад З біз ник випарюють при зниженому тиску. Цис-7-оксо-6-окса-1-азабіциклої3.2.1|октан-4-

Таким чином одержують 1,37г кристалів білого оцтова кислота кольору 1,1-диметилетил-(За.альфа.,7а.альфа.)- Змішують 55мг (0,15бммоль) продукту, одер- гексагідро-2-оксо-фуро|2,3-с|Іпіридин-6(2Н)- жаного в прикладі 3, Змл етилацетату і 55мг ката- карбоксилату (Сі2На/ МО» - М-:259, 304г) з виходом лізатора 1095-ного Ра/С. 9196. Вміщують в атмосферу водню при нормаль-

Змішують в інертній атмосфері 1,37г ному тиску. (5,28ммоль) раніше одержаної сполуки і З2мл дих- Залишають взаємодіяти протягом год. ЗОхв., лорметану. потім каталізатор відфільтровують і випарюють

Вводять надлишок розчину дифенілдіазоме- розчинник при зниженому тиску. тану в дихлорметані до зникнення вихідного про- Таким чином одержують З8мг сирого продукту, дукту. що перекристалізовують із суміші пентану і етило-

Потім випарюють розчинник при зниженому вого ефіру. тиску і, таким чином, одержують 2,81г сирого про- Таким чином одержують 16бмг цільової сполуки дукту, який очищають хроматографією на силіка- у вигляді кристалів білого кольору (МА185,181г) з гелі, використовуючи як елюент дихлорметан, а виходом 5595. потім суміш 95/5 дихлорметан/етилацетат. Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 250МГгц), хімічні зру-

Одержують 2,00г дифенілметилового ефіру шення в м.ч. і мультиплетність піків: цис-1-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-3-гідрокси-4- 1,63-1,86 (м) і 1,91 (м): МСН»-СН»; 2,27-2,49 (м) піперидиноцтової кислоти у вигляді кристалів біло- і 2,54 (дд). СО-СНо-СН; 2,98 (д) і 3,54 (д): СНо-М- го кольору (М-425,528г) з виходом 8995. Снео-СнНе; 3,04 (дт) і 3,41 (дд): СН»АМ-СНе-СНе; 4,71

Вміщують 0,6г (1,41ммоль) раніше одержаної (ду: СН-СНО-СН». сполуки і 1,93мл 7,3М розчину хлориду водню в ІЧ (вазелінове масло): 1784, 1734, 1686 см". метанолі. Перемішують при кімнатній температурі Мас-спектр (ВІМС) т/2: (МАНІ - 1867, 1677.

Приклад З їег льфатом магнію, фільтрують і видаляють дихлор-

Метиловий ефір цис-7-оксо-6-окса-1- метан випарюванням при зниженому тиску. азабіцикло!ї3.2.1|октан-4-оцтової кислоти Одержують 1,30г 1,1-диметилетилового ефіру

Розчиняють 78мг (0,421ммоль) сполуки, одер- З-(бензоїламіно)-1-піролідин-карбонової кислоти жаної в прикладі Зріз, у мл дихлорметану. (М-292,36г) у вигляді олії жовтого кольору. Вихід

Краплями додають надлишок діазометану до- 8295. ти, доки не з'явиться жовте фарбування, потім Змішують 1,30г (4,46ммоль) зазначеної сполу- розчинник випарюють при зниженому тиску. ки з 10мл метанолу.

Одержують 80мг сирого продукту, який очи- Розчин охолоджують до температури 0"С, по- щають хроматографією на силікагелі з елююван- тім поступово вводять 6,12мл 7,3М розчину хлори- ням сумішшю дихлорметан/етилацетат 95/5. стого водню в метанолі.

Зазначеним чином одержують 8,2мг цільової Потім розчинник випарюють при зниженому сполуки (М-199,208г) з виходом 10905. тиску.

Приклад 4 Таким чином одержують 1,01г гідрохлориду М-

Цис-7-оксо-6-окса-1-азабіциклої|3.2.1|октан-4- (З-піролідиніл)бензаміду (М-226,707г), що має ацетонітрил вигляд олії каштанового кольору з виходом, бли-

Розчиняють б7мг (0,38ммоль) гідрохлориду зьким до 10095. (За.альфа.,7а.альфа.)-гексагідрофурої|2,3- Змішують в інертній атмосфері 1,01г с|Іпіридин-2(ЗН)-ону, (М-177,6г), одержаного в при- (4,4бммоль) раніше одержаної сполуки, а також кладі 3, у Тмл 4,17М розчину аміаку в метанолі. 10мл дихлорметану.

Перемішують протягом 5год., розчинник випа- Охолоджують до температури ОС, потім кра- рюють при зниженому тиску, потім знову додають плями додають 1,3бмл ТЕА. 1мл розчину аміаку в метанолі і продовжують реа- Перемішують протягом 15хв., потім краплями кцію протягом 18год. додають 1 ,44мл дифосгену.

Розчинник випарюють при зниженому тиску і Підтримують температуру 0"С протягом ЗОхв., одержують таким чином 79мг цис-3-гідрокси-4- потім дають піднятись до кімнатної температури. піперидинацетаміду із загальною формулою Далі розбавляють дихлорметаном, промива-

С7Ні«О2М2 (М-158Г). ють 10906-ним водним розчином винної кислоти,

Змішують в інертній атмосфері 75мг одержа- потім водою. ної раніше сполуки в 9Умл дихлорметану. Сушать над сульфатом магнію, фільтрують і

Охолоджують на бані з льодом і вводять концентрують випарюванням розчинника при зни-

ЗОмкл дифосгену. женому тиску і одержують 0,615г сирого продукту.

Витримують при температурі від 0 до 57С про- Очищають хроматографією на силікагелі з тягом 40хв., потім додають 0,1бмл ТЕА і через 5 елююванням сумішшю 90/10 дихлорметан/ацетон. хвилин 4бмг ОМАР. Зазначеним чином виділяють 0,320г хлориду

Перемішують протягом 4год. при кімнатній те- З-(бензоїламіно)-1-піролідинкарбонової кислоти, мпературі. що перекристалізовують. Вихід 2890.

Промивають два рази по 2мл 1095-ним розчи- Далі розчиняють в інертній атмосфері 0,585г ном винної кислоти у воді, потім 2 мл насиченого (2,31ммоль) зазначеної вище сполуки в 18 мл тет- розчину хлориду натрію у воді. рагідрофурану.

Сушать над М95зО», фільтрують, розчинник Розчин охолоджують до температури -78"7С, випарюють при зниженому тиску. Одержують З5мг потім додають краплями 2,55мл 1М розчину сирого продукту, що розчиняють у суміші 30/70 біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. етилацетату і дихлорметану. Осад відфільтрову- Одержують розчин жовтого кольору, темпера- ють і фільтрат упарюють при зниженому тиску. туру якого підтримують на рівні -78"С протягом

Зазначеним чином одержують 2З3Змг цільової 20хв., потім продовжують перемішувати протягом сполуки (М-166,18г) у вигляді олії з виходом приб- 1год., підвищуючи температуру. Додають при тем- лизно 26905. пературі 0О"С З50мкл оцтової кислоти, потім 5мл

ІЧ (вазелінове масло): 2241, 1777 см". 1095-ний розчин винної кислоти у воді. Розчиняють

Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 166, 137, 82, 55, 42. в етилацетаті, потім промивають 1095-ним розчи-

Приклад 5 ном винної кислоти, фосфатним буферним розчи-

З-бензоїл-1,3-діазабіциклої|2.2.1|гептан-2-он ном із рНе-7, потім водою.

Змішують в інертній атмосфері 1,01г Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, (5,4З3ммоль) 1,1-диметилетилового ефіру 3-аміно- фільтрують і концентрують випарюванням розчин- 1-піролідинкарбонової кислоти (Ме-186,25г) (наво- ника при зниженому тиску. диться у міжнародній заявці на патент М/О Одержують 0,315г сирого продукту у вигляді 9801426) і 10мл дихлорметану, розчин охолоджу- твердої речовини жовтого кольору. ють до температури 0"С, потім краплями додають Зазначений сирий продукт очищають хромато-

О,7бмл ТЕА. графією на силікагелі з елююванням сумішшю

Перемішують протягом 15хв., підтримуючи те- 90/10 дихлорметану і етилацетату. мпературу 0"С, потім додають 0,6Змл хлористого Зазначеним чином одержують 0,140г цільової бензоїлу. сполуки Сі2Ні2М2О» (М-216,24г) у вигляді твердої

Витримують при кімнатній температурі, потім речовини білого кольору з виходом 28905. розбавляють додаванням 10мл дихлорметану. ІЧ (СНСІзв): 1801, 1775, 1675; 1620, 1603, 1582

Далі промивають 1096-ним водним розчином см". винної кислоти, потім їОмл води. Сушать над су- Мас-спектр (електророзпилення з позитивною іонізацією) т/2: (МІ" - 216, 105, 77. гелі з елююванням сумішшю дихлорме-

Приклад 6 тан/«етилацетат 8/2 і одержують 19мг 2-

Калієва сіль транс-6-(фенілметокси)карбоніл|- пропенілового ефіру транс-6- 2-оксо-1,3-діазабіцикло(2.2.1|гептан-3З-оцтової кис- Кфенілметокси)карбоніл|-2-оксо-1,3- лоти діазабіцикло(2.2.1|)гептану-З-ацетату із загальною

Змішують 1г (3,12ммоль - М- 186,25г) 1-(1,1- формулою СівНгоМм2гО» (М-344,57г) з виходом 1790. диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру Потім розчиняють 24мг (0,069ммоль) вище- транс-4-аміно-1,2-піролідиндикарбонової кислоти вказаної сполуки в 250мкл дихлорметану. Додають

Інаводиться у 9. Огд. Спет. 1991, 56, 3009-3016), Змг РДА(РРПз)4 в атмосфері азоту, потім додають 10мл тетрагідрофурану, 56Омкл алілбромацетату і 150мкл 0,5М розчину етил-2-гексаноату калію в 6ббомкл ТЕА. етилацетаті. Через кілька хвилин утворюється

Перемішують при кімнатній температурі протя- осад, який центрифугують і промивають два рази гом 14год. потім протягом Згод. при температурі 50Омкл етилацетату. 5076. Одержують 24Мг цільової сполуки,

Потім розчиняють в етилацетаті і промивають Сі5Ні5КМ2О» (М-342г), з кількісним виходом. 1096-ним водним розчином винної кислоти, потім Спектр "Н -ЯМР (0М5О, З0ОМГи), хімічні зру- насиченим розчином хлориду натрію у воді. шення в м.ч. і мультиплетність піків:

Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, 1,83 (ддд) і 2,56: М-СН»АСНМ-СН»; 2,50 і 2,79 фільтрують, потім випарюють розчинник при зни- (д): М-СН»АСНМ-СН»г; 3,23 (д) і 3,41 (д): «С-М-СНе- женому тиску. СО; 3,62 (ддд); О-0-СНМ-СНо; 4,13 (с): М-СНе-

Таким чином одержують 1,21г сирого продук- СНМ-Сн»; 5,16 (с): «0-0О-СНео-СвНв5; 7,38 (м): СвН5- ту, який очищають хроматографією на силікагелі з СН». елююванням сумішшю 80/20 дихлорметану і ети- Мас-спектр (електророзпилення з позитивною лацетату. іонізацією) пт/х: (2МКаАнНГ-723, (2МКаМа-707,

Таким чином одержують 0,99мг 1-(1,1- ІМКАКИ-381, (МКяМа| «365; (МКАНІ -343. диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру Приклад 7 транс-4-(((2-пропенілокси)карбоніл|метиліаміно |- Метиловий ефір транс-3-бензоїл-2-оксо-1,3- 1,2-піролідиндикарбонової кислоти із загальною діазабіцикло(2.2.1|гептан-б6-карбонової кислоти формулою С12НзоМ2Ов (М-418Гг). Змішують в атмосфері азоту 0,471г

До 0,99г (2,3бммоль) раніше одержаної сполу- (1,93ммоль) 1-(1,1-диметилетил)ового ії 2- ки в атмосфері азоту і при температурі 0"С дода- метилового ефіру транс-4-аміно-1,2- ють бмл 4М розчину хлористого водню в етилаце- піролідиндикарбонової кислоти (наводиться у .. таті. Потім залишають взаємодіяти при кімнатній Ого. Спет. 1991, 56, 3009-3016) і 3,5мл сухого ди- температурі протягом 15хв. хлорметану для його розчинення.

Розчинник випарюють при зниженому тиску. Розчин охолоджують до температури ОС, по-

Одержують сирий продукт, що перекристалізову- тім додають краплями 269мкл ТЕА. ють з етилового ефіру і одержують 0,95г дихлоргі- Перемішують протягом 15хв., підтримуючи те- драту фенілметилового ефіру /транс-4-((2- мпературу при 0"С, потім додають краплями пропенілокси)карбоніл|ІметиліІаміно|-2-піролідин- 224мКкл хлористого бензоїлу. дикарбонової кислоти із загальною формулою Потім дають температурі піднятись до 207

Сі7НозімгОм, 2НСІ (М-394г). протягом години. 0,5г зазначеного продукту розчиняють у 20мл Розбавляють ЗОмл дихлорметану, потім про- дихлорметану і додають 1,Змл 2гн. гідроксиду на- мивають 1095-ним водним розчином винної кисло- трію і Змл води. Декантують, екстрагують дихлор- ти, потім насиченим розчином бікарбонату натрію, метаном, сушать над сульфатом магнію, потім потім водою. фільтрують і випарюють розчинник при зниженому Сушать над сульфатом магнію, фільтрують, тиску. концентрують випарюванням дихлорметану при

Таким чином одержують 339мг вільного діамі- зниженому тиску. ну. Вихід складає 83905. Таким чином одержують 0,бг олії жовтого ко-

Розчиняють 100мг (0,314ммоль) раніше одер- льору, яку очищають хроматографією на силікаге- жаного діаміну в 5мл ацетонітрилу при температу- лі, використовуючи як елюент суміш дихлорме- рі 0"С і в атмосфері азоту. тан/метанол 99/1.

Додають 2імкл дифосгену. Після взаємодії Таким чином виділяють 0,499г 1-(1,1- протягом 15хв. до зазначеного розчину в атмос- диметилетил)ового і 2-метилового ефіру транс-4- фері азоту і протягом 4год. додають суміш, що (бензоїламіно)-1,2-піролідиндикарбонової кислоти містить Замг ОМАР, 8дмкл ТЕА у 10мл ацетоніт- із загальною формулою СівНгаМ2О5 (М-348г) з рилу, нагріту до температури 7076. виходом 74905.

Після завершення додавання реакційну суміш Змішують в атмосфері азоту 0,400г знову нагрівають протягом години, потім охоло- (1,15ммоль) раніше одержаної сполуки з Змл ети- джують, розбавляють етилацетатом і промивають лацетату, щоб розчинити зазначену сполуку, потім послідовно 1096-ним водним розчином винної кис- розчин охолоджують до температури 0"С, додають лоти, потім насиченим, розчином хлориду натрію у 2,89мл 4М розчину хлористого водню в етилаце- воді. Після сушіння над сульфатом натрію, фільт- таті. рування і випарювання розчинників при зниженому Через 15хв. продовжують перемішувати при тиску одержують 58мг сирого продукту. Зазначе- кімнатній температурі протягом 1 години. Потім ний продукт очищають хроматографією на силіка- розчинник видаляють випарюванням при зниже-

ному тиску. карбонової кислоти

Таким чином одержують 0,350г гідрохлориду Змішують в атмосфері азоту 2,97г 1-(1,1- метилового ефіру транс-4-(бензоїламіно)-2- диметилетил)ового і 2-метиловий ефіру піролідиндикарбонової кислоти із загальною фор- (9,26ммоль) транс-4-аміно-1,2- мулою СізіНі5М2Оз, НСІ (М-284,744г) у вигляді піролідиндикарбонової кислоти (наводиться у .. твердої речовини бежевого кольору. Ого. Спет. 1991, 56, 3009-3016) із загальною фо-

Змішують 0,327г (1,15ммоль) раніше одержа- рмулою С17НгаМ2О4 (М-320,392г) і додають 25 мл ної сполуки, вміщеної в атмосферу азоту, з 4мл дихлорметану. Охолоджують до температури 5"С і дихлорметану. додають 1,3мл ТЕА. Перемішують протягом 10хв. і

Суспензію охолоджують до температури 0"С, потім додають 1,63г бензолсульфохлориду. потім додають 352мкл ТЕА. Перемішують протя- Продовжують перемішувати при температурі гом 15хв. при температурі 0"С, потім додають 5"С протягом 15хв., потім температуру реакційної 138мкл дифосгену. Продовжують перемішувати суміші піднімають до 207С протягом 45х8в. протягом 5хв. при температурі 0"С, потім реакцій- Розбавляють за допомогою дихлорметану, ній суміші дають нагрітись до кімнатної темпера- промивають 10906-ним водним розчином винної тури і залишають на ЗОхв. кислоти, потім фосфатним буферним розчином із

Далі розбавляють дихлорметаном і промива- рн.-7,0, потім насиченим розчином хлориду натрію ють 10906-ним водним розчином винної кислоти, у воді. Сушать над сульфатом магнію і розчинник потім водою і сушать над сульфатом магнію. випарюють при зниженому тиску.

Фільтрують і видаляють розчинник випарю- Таким чином одержують 4,5г сирого продукту, ванням при зниженому тиску. Таким чином одер- що хроматографують на силікагелі з елююванням жують 0,360г сирого продукту, який очищають сумішшю 90/10 дихлорметану і етилацетату. хроматографією на силікагелі з елююванням су- Також виділяють 4,0бг 1-(1,1- мішшю дихлорметан/ацетон 95/5. диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру

Зазначеним чином одержують 93,7мг гідро- транс-4-(фенілсульфоніл)аміно!|-1,2- хлориду метилового ефіру транс-4-(бензоїламіно)- піролідиндикарбонової кислоти із загальною фор- 1-(хлоркарбоніл)-2-піролідиндикарбонової кислоти мулою С2зНовМ2Ов5 (М-460,552г), що відповідає (С1і4НіаМ2гОх, НОСІ (М2-310,74г)) з виходом 2695. виходу 9595.

Змішують 93,7мг (0,301ммоль) раніше одер- Змішують 3,83г (8,31ммоль) одержаного рані- жаної сполуки в атмосфері азоту з Змл тетрагід- ше сульфонаміду з 10мл безводного метанолу. рофурану. Знижують температуру розчину до - Розчин охолоджують до температури 0"С і до- 7876, потім краплями додають 332мМкКл дають при зазначеній температурі 8,2мл 10М роз- біс(триметилсиліл)аміду літію в 1М розчині в тет- чину соляної кислоти в метанолі. рагідрофурані і температуру реакційної суміші під- Залишають перемішувати при температурі 0"7С тримують при -78"С ще протягом 5хв. протягом 5хв., потім температуру підвищують до

Перемішують протягом ЗОхв. при кімнатній те- кімнатної. мпературі. Через ЗОхв. випарюють метанол при знижено-

Потім розчин охолоджують до температури му тиску, розчиняють кілька разів у метанолі, потім

ОС і додають 55мкл оцтової кислоти. Додають у дихлорметані. Потім перекристалізовують гідро- 20мл етилацетату і 4мл фосфатного буферного хлорид з етилового ефіру. розчину з рН-7,0. Декантують, промивають водою, Таким чином одержують 3,2г гідрохлориду сушать над сульфатом магнію, фільтрують, конце- фенілметилового ефіру транс-4- нтрують випарюванням. Таким чином одержують Кфенілсульфоніл)аміно|-2-піролідиндикарбонової 76бмг піни, яку очищають хроматографією на силі- кислоти із загальною формулою СівіНгоМгО45, НС кагелі з елююванням сумішшю дихлорме- (М-396,896г), що відповідає виходу 9695. тан/ацетон 97/3. Змішують 2,78г (/уммоль) одержаного раніше

Виділяють 5мг чистої цільової сполуки із зага- гідрохлориду в інертній атмосфері з 28мл дихлор- льною формулою (С14Ні4М2О4, НСІ (М-е274,279Гг)) з метану. виходом 695. Потім охолоджують до температури від 0 до

ІЧ (СНСІз): 1805, 1779, 1743, 1669; 1603, 1589, 5"С, потім додають 2,15мл ТЕА. 1486 см". Продовжують перемішувати протягом 15хв.

Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 274, 215, 169, 105, при температурі в інтервалі від 0 до 5"С, потім 77. додають 0,4бмл дифосгену.

Приклад 7 бів Зазначену температуру підтримують протягом

Фенілметиловий ефір транс-3-бензоїл-2-оксо- 4хв., потім додають 1095-ний водний розчин винної 1,3-діазабіцикло|2.2.1|гептан-6-карбонової кислоти кислоти, розбавляють дихлорметаном, деканту-

Повторюють умови прикладу 7, взявши як ви- ють, промивають насиченим розчином хлориду хідне 0,92г 1-(1,1-диметилетил)ового (і /(2- натрію у воді, сушать над сульфатом магнію і кон- метилового ефіру транс-4-аміно-1,2- центрують при зниженому тиску. піролідиндикарбонової кислоти Інаводиться у 9. Таким чином одержують 3,1г олії жовтого ко-

Ого. Спет. 1991, 56, 3009-3016, і одержують ці- льору, що очищають хроматографією на силікагелі льову сполуку із загальним виходом 5,495 у 4 ста- з елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат дії. 9.

Приклад 8 Виділяють 1,82г фенілметилового ефіру

Фенілметиловий ефір транс-2-оксо-3- транс-1-(хлоркарбоніл)-4-(фенілсульфоніл)аміно|- (фенілсульфоніл)-1,3-діазабіцикло(|2.2.1|гептан-б- 2-піролідиндикарбонової кислоти із загальною фо-

рмулою Сті9НізСІМгО55 (М-422,89г), що відповідає 1,2-піролідиндикарбонової кислоти із загальною виходу 61905. формулою СівН25МО5 (М-335,404г) з виходом

Змішують 1,81г (4,28ммоль) одержаного рані- 3690, а також 2,5г епімерного спирту. ше карбамоїлхлориду в інертній атмосфері і З'мл Змішують в інертній атмосфері 3,17г тетрагідрофурану. (9,45ммоль) раніше одержаної сполуки і 7Омл дих-

Одержаний розчин охолоджують до темпера- лорметану. Охолоджують до температури 5"С і тури -70"С, потім при зазначеній температурі про- краплями додають 2,3мл ТЕА, потім 1,28мл ме- тягом 1О0хв. додають 4,/мл 1М розчину тансульфонілхлориду. біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. Перемішують протягом 45хв. при температурі

Перемішують протягом 45хв. при температурі - 576. 702С, потім підвищують температуру до 0"С. Реа- Промивають 1095-ним водним розчином вин- кційну суміш витримують при зазначеній темпера- ної кислоти, потім фосфатним буферним розчи- турі протягом 2год. ЗО0хв. ном із рН 7, потім водою.

Потім додають 295мкл оцтової кислоти. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію

Розбавляють дихлорметаном, потім промива- і упарюють досуха при зниженому тиску. ють 10906-ним водним розчином винної кислоти, Таким чином одержують 3,9г олії, яку очища- фосфатним буферним розчином із рнНе?7 і насиче- ють хроматографією на силікагелі з елююванням ним розчином хлориду натрію у воді. сумішшю дихлорметан/етилацетат 90/10.

Сушать над сульфатом магнію і упарюють до- Одержують 2,75г 1-(1,1-диметилетил)ового і 2- суха при зниженому тиску. (фенілметил)ового ефіру цис-4-метил-4-

Сирий продукт очищають хроматографією на Кметилсульфоніл)окси|-1,2-піролідиндикарбонової силікагелі, використовуючи як елюент суміш дих- кислоти із загальною формулою СізН27МО75 лорметан/етилацетат 95/5. (М-413,494г), що відповідає виходу 7095.

Таким чином одержують 244мг цільової сполу- Одержують розчин з 2,54г (6,14ммоль) одер- ки із загальною формулою /- СізНівМ2О55 жаного раніше мезилату в 40мл диметилформамі- (М-386,429г), що відповідає виходу 1495. ду.

Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 400Мгц), хімічні зру- Потім при температурі 20"С додають 519мг шення в м.ч. і мультиплетність піків: (7,98ммоль) Мамз, нагрівають до 507С протягом 2,15 (м): 0-0-СН-СнН»г; 2,85 і 3,08 (д): 0О-0-М- 2год. Після охолодження, виливають у 250мл води

СнНе; 3,62 (м): 0-0-СН-М-СН»; 4,94 (с): О25-М-СН- і екстрагують 250мл дихлорметану. Органічну фа- сне; 5,16: СО2-СНо-Свін5; 7,34 (м): СеНбв; 7,57 (м) - зу промивають водою. Сушать над сульфатом 7,68 (м) і 8,03 (м) 5О2СенН»5. магнію і упарюють досуха при зниженому тиску.

ІЧ (СНСІз): 1780, 1743; 1586, 1499 см". Одержують 2,4г сирого продукту, який очища-

Мас-спектр (електророзпилення з позитивною ють хроматографією на силікагелі, використовую- іонізацією) т/г: (2Ма-Ма|-795, чи як елюент суміш дихлорметан/етилацетат 95/5.

ІМ-Ма-СНзСМ)-450; ((М--Ма|"-409; (МАНІ -387. Таким чином одержують 1,66бг /1-(1,1-

Приклад 9 диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру

Фенілметиловий ефір // транс-3З-бензоїл-4- транс-4-азидо-4-метил-1,2-піролідиндикарбонової метил-2-оксо-1,3-діазабіцикло|2.2.1|-гептан-6б- кислоти із загальною формулою СівНг2«МаО4 карбонової кислоти (М-360,42г), (титр приблизно З09оваг.), що відпо-

Змішують в інертній атмосфері 18,69г відає виходу приблизно 25905. (58,52ммоль) 1-(1, 1-диметилетил)ового і 2- Розчиняють 1,85г одержаного раніше азиду (фенілметил)ового ефіру 4-оксо-1,2- (тобто приблизно 1,7ммоль) у 18мл толуолу. піролідиндикарбонової кислоти наводиться у Потім додають при температурі 2070 1,З3д8мл

Спет. Ріпапт. ВиїЇ. 43(8)1302-1306 (1995)) із зага- ВиззпнН і 84мг АІВМ. льною формулою С17Н21:МО5 (М-319,361г) і 50О0мл Температуру доводять до 75"7С і підтримують безводного етилового ефіру. її протягом 2год.

Додають до одержаного розчину суспензію 10г Випарюють толуол і повторно розчиняють у

Сесіз у 5ХОмл безводного етилового ефіру. етилацетаті. Додають насичений водний розчин

Перемішують суспензію протягом ЗОхв. при фториду калію і перемішують протягом ЗОхв. при температурі 20"С, потім охолоджують до -6070. кімнатній температурі.

Далі додають 20мл ЗМ розчину МемавВг в ети- Фільтрують через кларсель, декантують і су- ловому ефірі. шать органічну фазу над сульфатом магнію.

Залишають взаємодіяти протягом год. при Після випарювання розчинника при зниженому температурі -60"С, потім протягом ЗОхв. підвищу- тиску, одержують Зг олії, яку хроматографують на ють температуру до 0"С. Нейтралізують 10956-ним силікагелі з елююванням сумішшю дихлорме- водним розчином МНАСІ. Екстрагують дихлорме- тан/метанол 9/1. таном, фільтрують, органічну фазу промивають Одержують 560мг 1-(1,1-диметилетил)ового і водою, сушать над сульфатом магнію і упарюють 2-(фенілметил)ового ефіру транс-4-аміно-4-метил- досуха при зниженому тиску. 1,2-піролідиндикарбонової кислоти із загальною

Таким чином одержують 19,33г олії, яку очи- формулою СівНовМ2гО4 (М-334,419г). Вихід кількіс- щають хроматографією на силікагелі з елююван- ний. ням сумішшю дихлорметан/бутилметиловий ефір Змішують в інертній атмосфері 578мг 90/10. (1,72ммоль) одержаного раніше аміну в ЗОмл дих-

Одержують 7,21г 1-(1,1-диметилетил)ового і 2- лорметану. (фенілметил)ового ефіру цис-4-гідрокси-4-метил- Охолоджують до температури 5"7С і додають краплями 290мкл ТЕА, потім 240мкл хлористого потім фосфатним буферним розчином із рне-7,0 і бензоїлу. насиченим розчином хлориду натрію у воді.

Продовжують перемішування при температурі Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, 5"С протягом ЗОхв. упарюють досуха при зниженому тиску, щоб одер-

Розбавляють дихлорметаном, промивають жати З33О0мг сирого продукту, який очищають хро- 1096-ним водним розчином винної кислоти, наси- матографією на силікагелі з елююванням сумішшю ченим водним розчином карбонату натрію, потім дихлорметан/етилацетат 98/2, що містить 0,190 об. водою, органічну фазу сушать над сульфатом ма- ТЕА. гнію і розчинник випарюють при зниженому тиску. Таким чином одержують 123мг цільової сполу-

Таким чином одержують 950мг олії, яку очи- Ки із загальною формулою //- СгіНгоМ2гО4 щають хроматографією на силікагелі з елююван- (М-364,404г), що відповідає виходу 3695. ням сумішшю дихлорметан/етилацетат 90/10. Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00МГгц), хімічні зру-

Таким чином одержують 732мг 1-(1,1- шення в м.ч. і мультиплетність піків: диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру 1,76 (с): СНз; 2,11 (дд) і 2,73 (ддд): М-СН-СН»г; транс-4-(бензоїламіно)-4-метил-1,2- 2,93 (дт) і 3,00 (д): М-СНе; 3,96 (ддд): М-СН-СН»5; піролідиндикарбонової кислоти із загальною фор- 5,21: СОСНоСвН5; 7,36 (м): СНаСенНв5; 7,43 (т) і 7,57 мулою С25НзоМ2О5 (М-438,528г), що відповідає (тт) і 7,72 (д): СОС вН5. виходу 97965. ІЧ (СНСІзв): 1776, 1745, 1682; 1601, 1580, 1498

Розчиняють 63бмг (1,5ммоль) одержаного см". раніше аміду в 1,9мл етилацетату, охолоджують Мас-спектр (електророзпилення з позитивною до температури від 0 до 5"С на бані з льодом, по- іонізацією) т/2: (2МаеМа|)|-751; (2МаАНІ-729; тім додають 3,2мл 4,6М розчину хлористого водню ІМа-Маг-387; (МАНІ -365. в етилацетаті. Приклад 10

Підвищують температуру до 20"С, потім через 1-пропенілтрифенілфосфонієва сіль фенілме- 1 годину розчинник випарюють при зниженому тилового ефіру транс-2-оксо-3-(сульфокси)-1,3- тиску. діазабіцикло(2.2.1|гептан-б6-карбонової кислоти

Потім гідрохлорид перекристалізовують з ети- Розчиняють в інертній атмосфері 15г лового ефіру. (46,71ммоль) 1-(1,1-диметилетил)ового (і /2-

Таким чином одержують 57О0мг гідрохлориду (фенілметил)ового ефіру цис-4-гідрокси-1,2- транс-4-(бензиламіно)-4-метил-2- піролідинкарбонової кислоти (промисловий про- піролідинкарбоксилату фенілметилу із загальною дукт) із загальною формулою /С1і7Н2з3МО5 формулою СгоНг2М2Оз, НСІ (М-374,87г) у вигляді (М-321,377г) у 255мл безводного дихлорметану. порошку білого кольору. Вихід, таким чином, є кі- До розчину додають 5,42мл 2,6б-лутидину. лькісним. Охолоджують до температури -70"С, потім протя-

Розчиняють в інертній атмосфері 1О00мг гом 5хв. вводять 8,25мл ангідриду трифторметан- (0,267ммоль) одержаного раніше гідрохлориду в сульфокислоти. 1,5мл дихлорметану. Перемішують протягом 10хв. при температурі -

Охолоджують до температури від 0 до 57С, 70"С, потім вводять при -70"С 443г «п0- потім додають 9Омкл ТЕА. алілгідроксиламіну.

Перемішують протягом 15хв. при температурі Потім реакційну суміш залишають при кімнат- 5"С, потім додають 20мкл дифосгену. ній температурі протягом 27год.

Продовжують перемішувати протягом ЗоОхв. Розбавляють дихлорметаном, потім промива- при температурі 576. ють 10906-ним водним розчином винної кислоти,

Потім обробляють 1095-ним водним розчином насиченим водним розчином Мансоз і водою. винної кислоти, екстрагують дихлорметаном, ор- Органічну фазу сушать над сульфатом натрію ганічну фазу промивають насиченим розчином і випарюють розчинник при зниженому тиску. хлориду натрію у воді, сушать над сульфатом маг- Таким чином одержують 23г сирої олії, яку нію і розчинник випарюють при зниженому тиску. очищають хроматографією на силікагелі, викорис-

Таким чином одержують 13Омг олії, яку очи- товуючи як елюент суміш дихлорметан/етилацетат щають хроматографією на силікагелі з елююван- у градієнті 95/5,90/10, потім 80/20. ням сумішшю дихлорметан/етилацетат 9/1. Одержують 7,18г 1-(1,1-диметилетил)ового і 2-

Таким чином одержують 72мг фенілметилово- (фенілметил)ового ефіру транс-4-(2- го ефіру транс-4-(бензоїламіно)-1-(хлоркарбоніл)- пропенілокси)аміно|-1,2-піролідинкарбонової /-кис- 4-метил-2-піролідинкарбонової кислоти із загаль- лоти із загальною формулою // СгоНгвМ2О5 ною формулою Сг21іНгіМ2О«СІ (М-400,865г), що (М-376,456г), що відповідає виходу 4095. відповідає виходу 6790. 3,25г (8,63ммоль) раніше одержаної сполуки

Розчиняють 37З3мг (0,930ммоль) одержаної розчиняють у 3,5мл етилацетату. раніше сполуки в У9мл тетрагідрофурану. Охолоджують до температури від 0 до 5"7С,

Потім розчин охолоджують до температури - потім додають 19мл 4,6М розчину хлористого вод- 707Сб і додають протягом 5хв. їмл 1М розчину ню в етилацетаті. біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. Залишають взаємодіяти, перемішуючи при

Реакційну суміш залишають нагріватись до температурі від 0 до 5"С протягом 40хв. температури 0"С протягом 45хв., потім додають Розчинник випарюють при зниженому тиску, б9мкл оцтової кислоти. потім розчиняють кілька разів у діеетиловому ефірі і

Потім розбавляють дихлорметаном, промива- збирають рідину над осадом. ють 10906-ним водним розчином винної кислоти, Таким чином одержують 2,54г гідрохлориду у вигляді осаду білого кольору, який розчиняють у позитивною іонізацією) пт/л: 55мл дихлорметану при перемішуванні. Додають ІМаніон| -341 7,3мл 2н. гідроксиду натрію. Після декантування ЇМкатіон!-З0З органічну фазу сушать над сульфатом натрію. Приклад 11

Дихлорметан випарюють при зниженому тис- 1-пропенілтрифенілфосфонієва сіль метило- ку. вого ефіру транс-2-оксо-3-(сульфокси)-1,3-

Таким чином одержують 2,12г фенілметилово- діазабіцикло|2.2.1|гептан-б6-карбонової кислоти го ефіру транс-4-(2-пропенілокси)аміно|-2- Повторюють умови прикладу 10, взявши як піролідинкарбонової кислоти із загальною форму- вихідне 207мг 1-(1,1-диметилетил)ового і (2- лою Сі5НгоМ2гОз (М-276,337г) у вигляді олії з вихо- метилового ефіру цис-4-гідрокси-1,2- дом 89965. піролідинкарбонової кислоти.

Розчиняють в інертній атмосфері 414г Таким чином одержують 12мг цільового про- (15ммоль) раніше одержаної сполуки в 1,5л аце- дукту із загальною формулою /С7НіоМ2гО?5 тонітрилу. (М-266,231г).

Охолоджують до температури від 0 до 5"С і Мас-спектр (електророзпилення з негативною і додають 1,14мл дифосгену. Перемішують протя- позитивною іонізацією) пт/л: гом 15хв., потім послідовно додають 4,бмл ТЕА і ІМаніонІ--265 1,83г ОМАР у 80мл ацетонітрилу. ЇМкатіон!-З0З

Температуру підвищують до кімнатної і зали- Приклад 12а шають взаємодіяти протягом 2бгод., потім полови- Дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-окса- ну розчинника випарюють при зниженому тиску. 1-азабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти

Далі обробляють 10956-ним розчином винної Змішують в інертній атмосфері вмл дихлорме- кислоти, потім екстрагують дихлорметаном. Орга- тану і 347мг (Іммоль) гідрохлориду дифенілмети- нічну фазу промивають насиченим розчином хло- лового ефіру цис-5-гідрокси-3- риду натрію у воді, сушать над сульфатом магнію і піперидинкарбонової кислоти (наводиться у Асіа розчинник випарюють при зниженому тиску. Спет. 5сапа. 5ег. В 35(4) 289-294).

Таким чином одержують 43г сирого продукту, Охолоджують до температури 0"С, потім до- який очищають хроматографією на силікагелі з дають 346бмкл ТЕА і 72мкл дифосгену. елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат Залишають взаємодіяти протягом 15хв., підт- 90/10, з додаванням 0,195 ТЕА. римуючи температуру 0"С, потім випарюють роз-

Одержують 312мг фенілметилового ефіру чинник при зниженому тиску. Розчиняють у 25мМл транс-2-оксо-3-(2-пропенілокси)-1,3- сухого толуолу. Фільтрують, щоб видалити гідро- діазабіцикло(|2.2.1|гептан-б-карбонової кислоти із хлорид ТЕА. загальною формулою СівНівіМ2О4 (М-302,33г), Що До фільтрату додають 553мкл ТЕА і нагріва- відповідає виходу 7905. ють до кипіння протягом 4год.

Розчиняють в інертній атмосфері 70,2мг Потім розбавляють етилацетатом і промива- (0,232ммоль) раніше одержаної сполуки в 2,3мл ють 10906-ним водним розчином винної кислоти, дихлорметану. Потім вводять 26,5мкл оцтової кис- потім насиченим розчином хлориду натрію у воді і лоти і 134мг РА(Р(РП)з)а. сушать органічну фазу над сульфатом магнію.

Залишають взаємодіяти протягом 40хв. при Потім упарюють при зниженому тиску і одер- кімнатній температурі, потім знижують температу- жують 339мг сирого продукту. який очищають хро- ру до -20"С і додають 2,96бмл 0,314М розчину ком- матографією на силікагелі з елююванням сумішшю плексу 5Оз-піридин. Залишають взаємодіяти про- толуол/етилацетат 70/30. тягом 2,5 годину, потім додають дихлорметан і Таким чином одержують 146бмг цільової сполу- реакційну суміш випарюють при зниженому тиску. ки (М-337,378г), що відповідає виходу 4390:

Потім розчиняють у 40мл дихлорметану і проми- Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 250Мгц), хімічні зру- вають 5мл води. Відокремлюють органічну фазу і шення в м.ч. і мультиплетність піків: сушать над сульфатом натрію, потім розчинник 2,15 (ддд) і 2,73 (д кв): М-СН»-СНО-СН»; 2,92 випарюють при зниженому тиску. (тт): О20-СН-; 3,00 (д) і 3,45 (д): М-СН»-СНО; 3,48

Таким чином одержують 280мг сирого продук- (дд) і 4,07 (дд): М-СН»А-СН-СО»; 4,79 (дт): М-СНе- ту, який очищають хроматографією на силікагелі з СНО; 6,90 (с): СО»-АСН-(СвНв)2; 7,33 (м): (СвіН5)». елююванням послідовно сумішшю дихлорме- ІЧ (СНСЇІз): 1792, 1734; 1600, 1585, 1497 см". тан/ацетон 80/20 з додаванням 0,195 ТЕА, потім Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ" - 337, 292, 183, 167. сумішшю дихлорметан/ацетон 50/50 з додаванням Приклад 12р 0,195 ТЕА. Транс-7-оксо-6-окса-1-азабіциклої3.2.1|октан-

Одержують 34,О0мг цільової сполуки із загаль- З-карбонова кислота ною формулою СзаНззіМмгО75Р (М-644,689г) у ви- Змішують 320мг сполуки, одержаної в прикладі гляді олії жовтого кольору з виходом 2395. 12а, 17мл ацетону і 7Омг 2095-ного Ра/С як каталі-

Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 400Мгц), хімічні зру- затора. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Перемішують в атмосфері водню при норма- 2,00 (м) і 2,48 (м): СН»-А-СН-С-О; 2,72 (д) і 3,12 льному тиску. (с): СН-СНе-М; 3,75 (м): СН»-А-СН-С-О»; 4,71 (с): СН- Через 2год. ЗО0хв. знову додають 7Омг каталі-

СіНе-М; 5,18 ІАВІ СНо-СеНвб; 3,75 (м): СНо-Свін 5 і 2,29 затора і залишають взаємодіяти протягом год. (м) СНз-СНеСН; 6,62 і СНз-СНеСН; 7,21 СНз- ЗОхв., потім фільтрують реакційну суміш.

СНАСН; 7,60-7,85 Р (СвН5)З3. Розчинник випарюють при зниженому тиску і

Мас-спектр (електророзпилення з негативною і таким чином одержують 350мг сирого продукту,

що перекристалізовують з пентану. роксиді алюмінію. Гідрують в атмосферу водню з

Фільтрують і, таким чином, одержують 158мМг тиском 60-110бар протягом 15год. цільового продукту із загальною формулою Реакційну суміш фільтрують, ополіскують ме-

С7НеМО» (М-171,154г) у вигляді твердої речовини танолом, потім фільтрат концентрують при зниже- сірого кольору. Вихід 8995. ному тиску. Гідрохлорид наведеного продукту

Спектр "Н-ЯМР (ДМСО, ЗО00МГц), хімічні зру- одержують у суміші з 1095-ним гідрохлоридом ви- шення в м.ч. і мультиплетність піків: хідного продукту. 2,10 (ддд) і 2,43 (дм): М-СН»АСНО-СН»г; 2,83 Розчиняють продукт 250мл хлориду метилену (тт): О26-СН-; 3,13 (д) і 3,27 (дм): М-СНо-СНО; 3,40 і додають 1,1 еквівалента ін. гідроксиду натрію. (дд) і 3,72 (д): М-СН»АСН-СО»Н; 4,81 (м): М-СНеь- Після перемішування протягом 15хв. хлорид ме-

СНО; 12,54 (уш.с): СОН. тилену декантують, органічну фазу промивають

ІЧ (вазелінове масло): 1782, 1692 см". водою, сушать і упарюють при зниженому тиску.

Мас-спектр (ЕІ) пт/2: (МІ - 177, 155, 127, 82, Залишок хроматографують на силікагелі з елюю- 70. ванням сумішшю хлорид метилену-метанол-

Приклад 12с триетиламін 92/8/3. (4-нітрофеніл)метиловий ефір транс-7-оксо-6- Одержують 7,4г цільового продукту у вигляді окса-1-азабіцикло(3.2.1|октан-З-карбонової кисло- кристалів з виходом 7295. ти Стадія С: М-(фенілметил)-З-піперидинамін

Змішують в інертній атмосфері Зомг Розчиняють 20г продукту, одержаного як опи- (0,175ммоль) кислоти, одержаної в прикладі 126, і сано на стадії В, у б0Омл 1,2-диметоксіетану. До

О,5мл дихлорметану. Потім додають 26,8мг 4- розчину протягом ЗОхв. додають 14,86г алюмогід- нітробензилового спирту, 2,2мг ОМАР і 37мг ЕОСІ. риду літію. Нагрівають при перемішуванні в інерт-

Залишають взаємодіяти протягом 2год. при ному газі при температурі 75-80"С протягом 16 кімнатній температурі. годину, потім охолоджують до температури 0"С і

Потім органічну фазу розбавляють дихлорме- протягом 45хв., стежачи за тим, щоб температура таном, промивають 1095-ним водним розчином не перевищувала 12"С, додають 11мл води. Пе- винної кислоти і фосфатним буферним розчином ремішують протягом 10хв., фільтрують і залишок із рН 7. промивають хлоридом метилену. Фільтрат конце-

Після сушіння органічної фази над сульфатом нтрують при зниженому тиску. Одержують 17,8г натрію і випарювання розчинника при зниженому цільового продукту у вигляді олії, що переганяють тиску одержують 57мг сирого продукту, який очи- при зниженому тиску (температура кипіння: 114- щають хроматографією на силікагелі з елююван- 1217С/0 мбар). Одержують 16г цільового продук- ням сумішшю толуол/етилацетат 85/15. ту з виходом 8695.

Потім продукт перекристалізовують із суміші Стадія р: 6-(фенілметил)-1,6- етилового ефіру і пентану і одержують З4мг крис- діазабіцикло|3.2.1|октан-7-он талів білого кольору цільової сполуки Розчиняють 1,06г продукту, одержаного на (М-306,277г). Вихід складає 63,5905. стадії С, у 28см3 толуолу, потім охолоджують до

Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00МГгц), хімічні зру- ОС і додають в інертному газі 337мкл дифосгену. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Підвищують температуру і витримують 2год. при 2,14 (ддд) і 2,84 (дм): М-СН»АСНО-СН»; 2,90 температурі 207"С. Концентрують при зниженому (тт): О26-СН-; 3,10 Її 3,49 (дм): М-СН»-СНО; 3,43 тиску, потім залишок хроматографують на силіка- (дд) і 4,14 (уш.д): М-СН»-СН-СО»; 5,27 |(АВІ|: СО2- гелі з елююванням послідовно сумішшю хлорид

СНа-СенНбв; 5,56 і 86,24 (АА"ВВ'Ї: СеНь-МО». метилен-ацетон 95/5, потім 80/20 і, нарешті, сумі-

ІЧ (СНеСЇз): 1799, 1789, 1741; 1609, 1526, 1495 шшю хлорид метилену-метанол-триетиламін см". 92/8/3 і одержують 36б2мг цільового продукту

Мас-спектр (ЕЇ) пт/х: (МІ - 306, 170, 136, 126, СізНівМ2гО (М-216,85г) з виходом 3090. 106, 82. СРМ Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 216, 125, 91.

Приклад 13 ІЧ (СНСЇІз): 1718; 1498 см". 6-(Фенілметил)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-7- Приклад 14 он б-бензоїл-1,6-діазабіцикло!|3.2.1|октан-7-он

Стадія А: Стадія А: 3-(бензиламіно)-1-

До розчину 20,71г З-амінопіридину в 200мл піперидинкарбонова кислота хлориду метилену додають при температурі від 0 Розчиняють 5г продукту, одержаного на стадії до 5"С 30,7мл ТЕА. Потім краплями додають про- В прикладу 13, у 1,25л безводного толуолу в ат- тягом 15хв. 25,5мл хлористого бензоїлу і залиша- мосфері азоту, потім додають 3,4мл ТЕА і вводять ють при кімнатній температурі. Через 1 годину при при температурі від 0 до 5"С протягом Зхв. 1,47мл перемішуванні промивають водою, потім насиче- дифосгени. Через 20хв. при температурі від 0 до ним розчином бікарбонату натрію, потім органічну 57С її підвищують до 20"С, підтримують при пере- фазу сушать над сульфатом натрію і випарюють мішуванні протягом 75хв., потім розчинник випа- розчинник при зниженому тиску. Одержують 42,29г рюють при зниженому тиску. Залишок хроматог- цільового продукту у вигляді кристалів рафують на силікагелі з елююванням сумішшю (М-198,226г). хлорид метилен-ацетон 8/2. Одержують 3,44г ці-

Стадія В: льового продукту (вихід 52,6905).

До розчину 10г продукту, одержаного на стадії Стадія В: б-бензоїл-1,6-

А, у 200мл метанолу додають 4,Змл концентрова- діазабіцикло!/3.2 1|октан-7-он ної соляної кислоти і 500мг 595-ного родію на гід- Вводять в атмосфері азоту 48мг гідриду на-

трію у вигляді 5095-ний дисперсії в олії і 20мл ТГФф. 15мл етилацетату і додають 5мл водного фосфат-

Охолоджують до температури від 0 до 5"С, потім ного буферного розчину з рН-7. Декантують, по- додають в один прийом 26бмг продукту, одержа- вторно екстрагують етилацетатом, органічну фазу ного на стадії А. промивають водою, сушать над сульфатом натрію

Температуру підвищують до кімнатної, потім і розчинник випарюють при зниженому тиску. За- додають бомкл оцтової кислоти і 10мл фосфатно- лишок у вигляді олії хроматографують на силіка- го буферного розчину з рн 7. гелі з елююванням сумішшю хлорид метилен-

Далі додають небагато етилацетату, потім де- ацетон 8/2 з додаванням 10906 води. Одержують кантують і повторно екстрагують етилацетатом. 14Омг цільового продукту. Вихід складає 995.

Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, ІЧ (СНОЇІз): 1746; 1720 см". потім розчинники випарюють при зниженому тиску. Мас-спектр (ЕЇ) пт/г: (МІ - 274, 183, 155, 139,

Сирий продукт хроматографують на силікагелі 91, 83. з елююванням з додаванням 295-ного ацетону. Стадія С: 7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-

Таким чином одержують 14Змг цільового про- б-оцтова кислота дукту СізНі2гМ2О» (М: 228,25г). Вихід 6290. Розчиняють 137мг продукту, одержаного на

Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 250МГгц), хімічні зру- стадії В, у 1,5мл етилацетату, потім до розчину шення в м.ч. і мультиплетність піків: додають 14мг 1095-ного Ра/С і вміщують в атмос- 1,20-2,15 (м) і 2,42 (м): МСН-СНео-СНе-; 2,80 (д) феру водню. Через 15хв. знову додають 15мг Ра/С - 2,93 (д); 3,11 (м); 3,28-3,58 (м): СНо-М; 4,54 (м): і перемішують протягом 15хв. Каталізатор відфіль-

СН-М; 7,43 (м); 7,55 (м); 7,69 (м): СвН5. тровують, ополіскують етилацетатом, потім ацето-

ІЧ (СНОІз): 1758, 1672; 1605, 1586, 1492 см'!. ном і метанолом і розчинник випарюють при зни-

Мас-спектр (ЕЇ) т/27; (МІ - 230, 125, 105, 77. женому тиску. Одержують сумарно б8мг сирого

Приклад 15 продукту, що перекристалізовують з ефіру. Одер- 7-Оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-6-оцтова жують 58мг цільового продукту із загальною фор- кислота мулою Сі5НівМ2Оз (Ме274,321г). Вихід складає

Стадія А: 5-(1,1-диметилетил)диметилсиліл|- 639. 1,6-діазабіцикло(/3-2-1|октан-7-он Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 400Мгц), хімічні зру-

Вміщують в атмосферу азоту 843мг літію і шення в м.ч. і мультиплетність піків: конденсують при температурі -70"С 320мл аміаку. 1,48 (м), 1,63 (м), 1,73 (м) і 1,86 (м): М-СН-СНе-

Додають при температурі -70"С протягом 10хв. Се; 2,85-3,00 (м); 3,14 (дм) і 3,64 (м): СН»-М-СН?г і 7,56г (34,8ммоль) продукту, одержаного в прикладі СН-М; 3,78 і 4,14 (АВІ: СОМ-СНо-СО. 13, у 160мл тетрагідрофурану. Мас-спектр (ЕЇ) пту/г: (МІ - 184, 139, 125, 111,

Перемішують протягом 5хв., потім аміак відга- 97, 83. няють у потоці азоту, повільно підвищуючи темпе- Приклад 16 ратуру до 20"С. В одержану суспензію повільно 7-оксо-М-феніл-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-6б- додають при 2076 7,9г (1,1- карбоксамід диметилетил)диметилсилілхлориду в 10см3 тетра- Змішують в інертному газі їмл тетрагідрофу- гідрофурану, потім перемішують протягом 10хв. рану і 99мг (0,4їммоль) сполуки, одержаної на

Далі додають 160см3 етилацетату, потім босм3 стадії А прикладу 15. 1096-ного водного розчину винної кислоти. Декан- Додають послідовно 50мкл фенілізоціанату, тують, повторно екстрагують етилацетатом, орга- потім 450мкл 1М розчину фториду тетрабутила- нічну фазу промивають водою, сушать над суль- монію в ТГФ. фатом натрію і розчинник випарюють при Залишають взаємодіяти протягом 10хв., потім зниженому тиску. Одержану олію хроматографу- розбавляють етилацетатом, промивають водою. ють на силікагелі з елююванням хлоридом мети- Декантують, органічну фазу сушать над сульфа- лену, що містить 1095 води, потім сумішшю хлорид том магнію. Розчинник випарюють при зниженому метилен-ацетон 8/2 і одержують 3,04г цільового тиску. Зазначеним чином одержують 140мг сирого продукту (вихід: 36,25). продукту, який очищають хроматографією на силі-

Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 250МГгц), хімічні зру- кагелі, взявши як елюент суміш дихлорме- шення в м.ч. і мультиплетність піків: тан/етилацетат 90/10. 0,21 (с) і 0,40 (с): 5іСНз; 0,97 (с): 5іВи; 1,5-1,8 Одержують 21мг цільової сполуки із загальною (м) і 2,07 (м): М-СН-СНо-СнНь-; 2,85 (д) і 3,32 (м); формулою СізНі5МзО (М-245,283г), що відповідає

СН-СНе-М; 2,93 (дт) і 3,32 (м): СН»-СНе-М; 3,65 (м): виходу 2090.

СН-М. Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 250Мгц), хімічні зру-

ІЧ (СНОЇІз): 1710; 842 см". шення в м.ч. і мультиплетність піків:

Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 240, 225, 183, 100, 1,78 (м), 2,02 (м) і 2,17 (м): М-СН-СНео-СнН»; 2,88 83, 57. (д), 3,13 (дт) і 3,42 (м): СН»-М-СН»; 4,49 (м): СН-М;

Стадія В: Фенілметиловий ефір 7-оксо-1,6- 7,11 (ту; 7,34 (т) і 7, 54 (д): СеН5в; 10,05: МН. діазабіцикло|3.2.1|октан-6-оцтової кислоти ІЧ (СНСІз): 3302, 3266; 1734; 1700; 1602, 1553,

Розчиняють в атмосфері азоту /-1,44г 1501 см". (5р99ммоль) продукту, одержаного на стадії А, у Мас-спектр (ЕЇ) пту/г: (МІ - 245, 153, 126, 119, 14 4мл тетрагідрофурану, потім додають 941 мкл 98, 92. фенілметилового ефіру бромоцтової кислоти і Приклад 17а потім краплями бмл 1М розчину фториду тетра-н- 6-(1-(Фенілметил)-1Н-тетразол-5-іл|-1,6- бутиламонію в тетрагідрофурані. Перемішують діазабіцикло!/3.2 1|октан-7-он 10хв. при температурі 20"С, потім розбавляють Вміщують в інертному газі 480мг (2ммоль)

сполуки, одержаної на стадії А прикладу 15. шення в м.ч. і мультиплетність піків:

Потім додають розчин 712мг 5-фторо-1- 1,65-2,20 (м): М-СН-СНо-СНе»; 2,54 (с): СНзЗСО- (фенілметил)-1Н-тетразолу в 1,5мл тетрагідрофу- М; 2,83 (д), 3,33 (дм), 3,10 (м) і 3,45 (дд) СНе-М- рану, потім 2мл 1М розчину фториду тетрабути- СнНа; 4,55 (м): О-С-М-СН. ламонію в ТГФ. Залишають взаємодіяти протягом ІЧ (СНСЇІз): 1758, 1696 см". 1хв. Мас-спектр (ЕЇ) пт/х: (МІ - 168, 140, 126, 98,

Потім розбавляють етилацетатом, промива- 43. ють водою, декантують. Органічну фазу сушать Приклад 19а над сульфатом магнію і розчинник випарюють при 6-(Фенілметокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- зниженому тиску. 7-он

Зазначеним чином одержують 1,06г маслянис- Розчиняють 44,02г (0,22моль) 1,1- того продукту, який очищають хроматографією на диметилового ефіру 3-оксо-1-піперидинкарбонової силікагелі сумішшю дихлорметан/етилацетат кислоти (СіоНі?7МОз, М-199,251г) (наводиться у .. 90/10. Меа. Спет. 1986, 29, 224-229| у 440мл етанолу.

Таким чином одержують 14Змг цільової сполу- Потім додають 38,79г гідрохлориду 0О- ки із загальною формулою С14НівМ.О (М-:284,324г) бензилгідроксиламіну. Далі краплями до суспензії у вигляді аморфного продукту білого кольору. Ви- додають 54мл піридину. хід складає 25905. Залишають взаємодіяти, перемішуючи протя-

Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 250Мгц), хімічні зру- гом 4год. при температурі приблизно 25"С, потім шення в м.ч. і мультиплетність піків: розчинник випарюють при зниженому тиску. За- 1,80 (м), 2,04 (м) і 2,67 (м): М-СН-СНо-СН»; 2,83 лишок розчиняють у суміші дихлорметану і етила- (д), 2,85 (дм), 3,10 (дд) і 3,44 (дд): СН»о-М-СНе; 3,99 цетату, потім фільтрують і споліскують фільтр ди- (м): СН-М; 5,63 і 5,88 (АВІ: СеНь-СН»; 7,18 (м) і 7,32 хлорметаном, далі сумішшю дихлорметану і (м): СеН5. етилацетату. Потім фільтрат упарюють досуха при

Приклад 17р зниженому тиску. 6-(1Н-тетразол-5-іл)-1,6- Таким чином одержують 69,8г прозорої олії діазабіцикло!|3.2.1|октан-7-он жовтого кольору, що очищають хроматографією

Змішують 120мг продукту, одержаного в прик- на силікагелі. Як елюент використовують суміш ладі 17а, і 2,4мл суміші метанол/етилацетат 90/10, циклогексан/етилацетат 80/20. потім додають 2,4мл ТГФ до одержання прозорого Одержують 57,21г 1,1-диметилового ефіру 3- розчину. Кфенілметокси)іміно|-1-піперидинкарбонової кис-

Далі додають 24мг 1095-ного Ра/С як каталіза- лоти із загальною формулою //Сі7НгаМ2гОз тор і перемішують в атмосфері водню. Після Згод. (М-304,39г) у вигляді олії блідо-жовтого кольору. взаємодії каталізатор відфільтровують, ополіску- Вихід складає 85905. ють сумішшю тетрагідрофуран/метанол, потім ро- Розчиняють 24,82г (0,0815ммоль) одержаного зчинник випарюють при зниженому тиску. Далі раніше оксиму в 163мл етанолу, охолодженого до продукт перекристалізовують з етилового ефіру. температури -107"С під азотом. Потім додають

Таким чином одержують 72мг цільової сполуки 25мл комплексу боран-піридин, а далі краплями із загальною формулою С7НіомМвО (М-194,198г) у протягом 1 годину 15хв. додають 204мл 2н. соля- вигляді продукту білого кольору у вигляді криста- ної кислоти. Розчин перемішують протягом год. лів. Вихід складає 8895. 15хв. при температурі -57С, потім промивають

Спектр "Н-ЯМР (ДМСО, зО00МГгиу), хімічні зру- 100мл насиченого розчину бікарбонату натрію і шення в м.ч. і мультиплетність піків: далі маленькими порціями додають 35г карбонату 1,63 (м), 1,89 (м) і 2,07 (м): М-СН-СНо-СН»; натрію, доводячи рівень рН до 7-8. 3,14-3,20 (м) і 3,43 (м): СН»-М-СНе; 4,51 (м): СН-М. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом.

ІЧ (вазелінове масло): 1744; 1594 см". Органічні фази поєднують, сушать над суль-

Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 194,165, 124, 111, фатом натрію, розчинник випарюють при зниже- 98, 83, 68, 56, 41. ному тиску. Таким чином одержують 39,0г безбар-

Приклад 18 вної маслянистої рідини, що розчиняють у 400мл б-ацетил-1,6-діазабіцикло(|3.2.1|октан-7-он етилацетату.

Розчиняють у 1,4мл ТГФ 140мг (0,582ммоль) Розчин промивають водним розчином 0,05н. сполуки, одержаної на стадії А прикладу 15. соляної кислоти, потім органічні фази поєднують і

До одержаного розчину послідовно додають розчинник випарюють при зниженому тиску. 55мКкл оцтового ангідриду, потім О0,58мл 1М розчи- Одержують 35,5г безбарвної маслянистої рі- ну фториду тетрабутиламонію в ТГФ. дини, що очищають хроматографією на силікагелі

Потім розбавляють етилацетатом, промива- з елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат ють водою, декантують, органічну фазу сушать 95/5, потім сумішшю дихлорметан/етилацетат над сульфатом магнію, потім розчинник випарю- 80/20. ють при зниженому тиску. Таким чином одержують 17,89 1,1-

Зазначеним чином одержують 116бмг сирої диметилового ефіру 3-МКфенілметокси)аміно|-1- олії, яку хроматографують на силікагелі з викорис- піперидинкарбонової кислоти із загальною форму- танням суміші дихлорметан/ацетон 80/20. лою С17Н26М2Оз (М-306,41г) у вигляді безбарвної

Таким чином одержують 18мг цільової сполуки олії. Вихід складає 7295. із загальною формулою СвНі2М2О2 (М-168,196Гг), Розчиняють 6,72г (21,9ммоль) одержаного ра- що відповідає виходу 1895. ніше піперидину в 22мл етилацетату, охолоджено-

Спектр "Н -ЯМР (ДМСО, ЗО0О0МГи), хімічні зру- го до -10"С. Протягом ЗОхв. краплями додають

28мл 4,0М розчину безводної хлористоводневої Одержують 49мг цільової сполуки (М-184,20г) кислоти в етилацетаті. у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід

Через 1 годину при температурі 0"С додають складає 65905. 40мл етилового ефіру, залишок дигідрохлориду Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00МГгц), хімічні зру- відфільтровують і промивають етиловим ефіром. шення в м.ч. і мультиплетність піків:

Таким чином одержують 3,87г твердої речови- 1,60-2,2: М-СН-СНо-СН»; 2,24 (с): СНз; 2,95 (д) і ни білого кольору. 3,54 (дм): М-СН»-СН; 3,07 (дт) і 3,54 (уш.дд): М-

Кристалізацією фільтрату одержують ще 1,80г СНе-СнНе; 3,94 (уш.т): О-С-М-СН. цільового продукту. ІЧ (СНСЇІз): 1798; 1764 см".

Одержаний продукт вміщують у бОмл Ін. гід- Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 184142, 125, 43. роксиду натрію і 120мл етилацетату. Після декан- Приклад 19с тування водну фазу насичують хлоридом натрію, 6-(Бензоїлокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-7- потім екстрагують два рази етилацетатом. Органі- он чні фази поєднують і сушать над сульфатом маг- Повторюють умови прикладу 19р, взявши як нію, потім упарюють досуха при зниженому тиску. вихідне 205 мг сполуки, одержаної у прикладі 19а,

Зазначеним чином одержують 3,67г М- і 200мг бензойного ангідриду. (фенілметокси)-З-піперидіаміну із загальною фор- Таким чином одержують б4мг цільової сполуки мулою Сі2НівімМгО (М-206,29г), що відповідає ви- із загальною формулою СізНі«М2гОз (М-246,27г) З ходу 81905. виходом 3095.

Розчиняють 518мг (2,5ммоль) одержаної ра- Спектр "Н -ЯМР (СОСІ», 250МГгу), хімічні зру- ніше сполуки в 5мл безводного дихлорметану, шення в м.ч. і мультиплетність піків: потім додають 0,5мл ТЕА. 1,64-1,95 (м) і 2,10-2,35 (м): СН-СНо-СНе; 3,02

Одержану білувату суспензію охолоджують до (д) і 3,65 (дм): М-СН»-СН; 3,13 (дт) і 3,55 (уш.дд): М- -657С, потім протягом 15хв. додають 12,5мл 010М Сно-СнН»; 4,09 (уш.т): 00-М-СН; 7,49 (м): 7,65 (тт); розчину дифосгену в дихлорметані. 8,12 (м): С5Н5в.

Після взаємодії протягом 45хв. безбарвний ІЧ (СНСІз): 1774, 1756; 1602, 1585, 1495 см". розчин розбавляють 15мл дихлорметану і оброб- Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 246, 105, 77. ляють 15мл води. Приклад 194

Суміш декантують, потім водну фазу екстра- 6-(1-оксопропокси)-1,6- гують 20мл дихлорметану. діазабіцикло!/3.2 1|октан-7-он

Об'єднані органічні фази сушать над сульфа- Повторюють умови прикладу 19с, взявши як том магнію, потім концентрують досуха при зниже- вихідне 163мг сполуки, одержаної в прикладі 19а, і ному тиску. Таким чином одержують олію блідо- 7Омкл хлориду пропіонілу. жовтого кольору, яку очищають хроматографією Таким чином одержують 17мг цільової сполуки на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетату із загальною формулою СеНі«М2гОз (М-198,23г) з 90/10, потім сумішшю дихлорметан/етилацетат виходом 1295. 80/20. Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00МГгц), хімічні зру-

Таким чином одержують 196бмг цільової сполу- шення в м.ч. і мультиплетність піків: ки із загальною формулою СізНівМ2гО», (М-232,28г) 1,25 (т): 0-0-СН2-СНз; 1,65 (м), 1,78 (м) і 2,10 у вигляді безбарвної олії. Вихід складає 34965. (м): М-СН-СНо-СН»; 2,52 (м) 0-С-СНе-СНз; 2,94 (й)

Спектр "Н -ЯМР (СОСІз, З00МГу), хімічні зру- і 3,55 (уш.д): М-СНо-СН; 3,07 (дт) і 3,48 (дд): М-СНео- шення в м.ч. і мультиплетність піків: СнНе; 3,93 (м): М-СНо-СН. 1,59 (м) ії 1,93-2,18 (м): М-СН-СНе-СНе; 2,73 ІЧ(СНЄСЇІз): 1792; 1763 см". (дт), 2,94 (дт), 3,17 (дт) і 3,40 (дд): СН»-М-СН»е; 3,29 Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ" - 198, 170, 142, 125, (т): М-СН; 4,89 (д): М-О-СНе-(СеНв); 7,38: СеНбв. 97, 57.

ІЧ (СНОІз): 1747; 1498 см". Приклад 19е

Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ -232, 91. 6-(Ї(4-метилфеніл)сульфоніл|окси|-1,6-

Приклад 19р діазабіцикло!/3.2 1|октан-7-он 6-(Ацетилокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-7- Повторюють умови прикладу 194, взявши як он вихідне 139мг сполуки. одержаної в прикладі 19а, і

Розчиняють 95мг (0,41ммоль) сполуки, одер- 126мг тозилхлориду. жаної в прикладі 19а, у 5мл метанолу, додають Таким чином одержують 77мг цільової сполуки

Змг 1095-ного Ра/С, потім суспензію вміщують в із загальною формулою СізНієМм2гО«5 (М-296,35Гг) з атмосферу водню при нормальному тиску протя- виходом 44905. гом год. при температурі 25"С, далі каталізатор Спектр "Н -ЯМР (СОСІ»з, 250МГгу), хімічні зру- відфільтровують. шення в м.ч. і мультиплетність піків:

Після випарювання розчинника при зниженому 1,55 і 2,99 (м): М-СН-СНе-СН»; 2,45 (с): СНз; тиску одержують 7Омг кристалів білого кольору. 2,89 (д), 3,00 (дт), 3,29 (дт) і 3,39 (дд): СН»-М-СНе;

Кристали розчиняють у 2мл безводного дих- 4,04 (м): М-СН; 7,35 і 7,91 (АА"ВВ'Ї СНз-СвіНа-50». лорметану. Розчин охолоджують до -10"7С під азо- ІЧ (СНСЇІв): 1775; 1599, 1495, 1383; 1193, 1180 том. Далі додають 7Омкл піридину, потім 40мкл см". оцтового ангідриду і перемішують протягом 20хв. Мас-спектр (ЕЇ) пту/г: (МІ - 296, 155, 141, 125,

Концентрують при зниженому тиску і одержують 91. 75мг кристалів білого кольору, що очищають хро- Приклад 197 матографією на силікагелі з елююванням сумішшю 6-(Метилсульфоніл)окси|-1,6- дихлорметан/етилацетат 80/20. діазабіцикло!/3.2 1|октан-7-он

Повторюють умови прикладу 19е, взявши як Таким чином одержують 4 Аг 1,1- вихідне 211мг сполуки, одержаної на стадії 19а, і диметилового ефіру 3-(2-(4- 8Омкл мезилхлориду. метилфеніл)сульфонілігідразино|-1-

Таким чином одержують 50мг цільової сполуки піперидинкарбонової кислоти із загальною форму- із загальною формулою С17Н1і2М2045 (М-220,25Гг) з лою Сі17Н27М3О45 (М-369,486г). Вихід складає виходом 25905. 9996.

Спектр "Н -ЯМР (СОСІз, 250МГгц), хімічні зру- Змішують в інертному газі при температурі 0"7С шення в м.ч. і мультиплетність піків: 4,48г одержаної раніше сполуки і 9Умл етилацетату. 1,56 і 2,38 (м): М-СН-СНо-СНо; 3,00 (д), 3,12 Додають ЗОмл 4М розчину газоподібного хло- (дт) і 3,49 (м): М-(СНг)»2; 3,26 (с): СНз; 4,12 (м): М- риду водню в етилацетаті. перемішують протягом

Сн. 15хв., потім фільтрують і промивають гідрохлорид

ІЧ (СНСІз): 1775; 1381, 1187 см". етилацетатом. Сушать при зниженому тиску і оде-

Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 220, 141, 125, 97, ржують 3,48г дигідрохлориду 2-(3- 79. піперидинил)гідразиду 4-метил-

Приклад 199 бензолсульфонової кислоти із загальною форму- 6-(І(4-нітрофеніл)сульфоніл|окси|-1,6- лою Сі2НіоМзО»5, 2НСІ (М-342,289г). Вихід відпо- діазабіцикло!|3.2.1|октан-7-он відає 8495.

Повторюють умови прикладу 19Ї, взявши як Потім розчиняють 3,48г раніше одержаної вихідне 270мг сполуки, одержаної в прикладі 19а, і сполуки і 5мл деїіонізованої води. При інтенсивно- 283мг 4-нітробензолсульфонілхлорщгу. му перемішуванні додають 10,2мл водного розчи-

Таким чином одержують 205,5мг цільової спо- ну 2н. гідроксиду натрію. луки із загальною формулою /СігНізМзОв5 Після 1-2хв. взаємодії утворюється осад. Далі (М-327,32г) з виходом 5495. перемішують протягом 10хв., потім осад відфільт-

Спектр "Н-ЯМР (СОС, 250Мгцу), хімічні зру- ровують і промивають водою, потім етилацетатом. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Одержану тверду речовину сушать при зниже- 1,64 (дт), 1,84 (м), 1,99 (м), 2,31 (дм): МСН- ному тиску.

Сно-СН»; 2,94 (д), 3,30 (дт), 3,04 (дт), 3,40 (уш. дд): Таким чином одержують 2,21г (2-(3-

М(СнНг)2г; 4,14: 0О-0-М-СН; 8,25 і 8,41 (АА"ВВ'Ї: МО»- піперидинил)гідразиду 4-метил-

СеНа5О». бензолсульфонової кислоти із загальною форму-

ІЧ (СНОЇз): 1776; 1610, 1590, 1538; 1393, 1191 лою Сі2НізМ3О25 (М-269,328г). Відповідний вихід см". 8195.

Мас-спектр (ЕІ) т/2: (МІ - 327, 186, 141, 125, Змішують в інертному газі 500мг (1,85ммоль) 111. одержаного раніше аміну і 20мл тетрагідрофурану.

Приклад 20 До одержаної суспензії додають при темпера- 6-((4-метилфеніл)сульфоніл|аміно|-1,6- турі в інтервалі від 0 до 57"С 112мкл дифосгену, діазабіцикло!|3.2.1|октан-7-он потім 517мкл ТЕА і 23мг ОМАР.

Розчиняють 5г (25,1ммоль) 1,1- Залишають взаємодіяти при перемішуванні і диметилетилового ефіру 3З-оксо-1- підвищують температуру до 2076. піперидинкарбонової кислоти Інаводиться У 9. Далі розбавляють етилацетатом, потім проми-

Мей. Спет. 1986, 29, 224-229) (СіоНі7МОз, вають 10906-ним водним розчином винної кислоти,

М-199,251г) у ЗОмл дихлорметану. потім демінералізованою водою.

Потім до розчину додають 4,67 тозилгідразину Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, і залишають взаємодіяти протягом 2год. при пе- потім розчинник випарюють при зниженому тиску. ремішуванні, потім розчинник випарюють при зни- Одержують 769мг сирого продукту, що розчи- женому тиску. няють у 7мл дихлорметану і 517мкл ТЕА.

Таким чином одержують з кількісним виходом Залишають взаємодіяти на ніч при перемішу- 9,56г 1,1-диметилетилового ефіру 3-(2-(4- ванні. метилфеніл)сульфонілігідразоно!|-1- Розбавляють дихлорметаном, промивають піперидинкарбонової кислоти із загальною форму- водою, сушать над сульфатом натрію і розчинник лою С17Н25МзО45 (М-367,47г). випарюють при зниженому тиску.

Змішують в інертному газі 4,5г одержаної ра- Одержану піну (395мг) очищають хроматогра- ніше сполуки (12,2ммоль), 90мл суміші мета- фією на силікагелі з використанням суміші дихло- нол/тетрагідрофуран 50/50 і кілька кристаликів рметан/етилацетат 80/20. бромкрезолового зеленого. Одержують 44мг цільової сполуки із загальною

Далі додають 1,62г Мавнзосм, охолоджують до формулою СізНі?М3зО25 (М-295,362г). Вихід відпо- температури від 0 до 5"С і вводять, підтримуючи відає 8905. рівень рН середовища в інтервалі від 3,98 до 5,4, Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 250Мгц), хімічні зру- 0,7 М розчину газоподібного хлориду водню в ме- шення в м.ч. і мультиплетність піків: танолі. 1,55-1,80 (м) і 2,18 (м): М-СН-СНео-СнНе; 2,42 (с):

Залишають взаємодіяти протягом 2,5год. СнНз; 2,88 (д) і 2,93 (м); М-СНо-СН; 3,18-3,32 (м): М-

Випарюють при зниженому тиску 2/3 розчин- СНе-СнНе; 4,08 (м): М-СН-СН»; 6,98 (уш.с): МН. ників, потім додають 200мл дихлорметану і про- ІЧ (СНСЇІз): 3264, 1737, 1599, 1490 см'!. мивають насиченим водним розчином бікарбонату Мас-спектр (електророзпилення з позитивною натрію. іонізацією) т/27: (Ма-Ма)"-318, (МАНІ -296.

Органічну фазу сушать над сульфатом натрію Приклад 21 і розчинник випарюють при зниженому тиску. 6-(4-метилфеніл)сульфоніл|-1,6-

діазабіцикло!|3.2.1|октан-7-он 2мл фосфатного буферного розчину з рН-7.

Розчиняють у Змл безводного дихлорметану Перемішують ще протягом 5хв., потім додають

Зо5мг (1,52ммоль) 1,1-диметилетилового ефіру 3- 5мл етилацетату, декантують, потім повторно екс- аміно-1-піперидинкарбонової кислоти Інаводиться трагують етилацетатом. Розділяють і сушать орга- у У. Мед. Спет. 1992, 35, 4334-4343), із загальною нічну фазу над сульфатом магнію, фільтрують, формулою СтоНгоМ2гО» (М-200,282Гг). випарюють розчинник при зниженому тиску.

Далі додають 212мкл ТЕА, потім охолоджують Зазначеним чином одержують б5мг сирого до 5"7С і додають 278мг тозилхлориду. Перемішу- продукту, який очищають хроматографією на силі- ють, підвищуючи температуру до 20"7С і залиша- кагелі з елююванням сумішшю дихлорме- ють взаємодіяти протягом 2год. тан/ацетон 95/5.

Далі розбавляють дихлорметаном і промива- Таким чином одержують 40мг цільової сполуки ють спочатку 10906-ним водним розчином винної із загальною формулою СізНівєМ2гОз5 (М-280,348Гг). кислоти, а потім буферним розчином із рнНе7. Вихід складає 64905.

Розділяють і сушать органічну фазу над суль- Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 250МГгц), хімічні зру- фатом магнію, потім випарюють розчинник при шення в м.ч. і мультиплетність піків (два конфоме- зниженому тиску. Таким чином одержують олія, що ри присутні в пропорції 90/10): очищають хроматографією на силікагелі з елюю- 1,46 (м), 1,76 (м) і 2,08 (дм): МСН-СНо-СНе; ванням сумішшю дихлорметан/етилацетат 9/1. 2,44 (с) і 2,45 (с): СНз; 2,82 (д) і 2,98 (м) і 3,28-3,50

Одержують 440мг 1,1-диметил етилового ефі- (м): -М-(СН?г)2; 4,55 (м) і 4,65(м): СО-М-СН; 7,33 і ру 3-І(4-метилфеніл)сульфоніл|аміно-1- 7,78, 7, 35 і 8,02 (АА"ВВ'Ї СНз-СвНа-50». піперидинкарбонової кислоти наводиться у ». ІЧ (СНСЇІз): 1758, 1598, 1995, 1367, 1169 см".

Мед. Спет. 1992, 35, 4334-4343| із загальною фо- Мас-спектр (ЕЇ) пт/г: (МІ - 280, 216, 155, 125, рмулою Сі7НовМ2О«5, (Ме354,472г). Відповідний 97, 91. вихід 82905. Приклад 22

Суміш 425мг одержаної раніше сполуки і 2.1мл б-окса-1-азабіцикло|3.2.1|окт-3-ен-7-он суміші трифтороцтова кислота/дихлорметан 50/50 Змішують в інертному газі 5мл дихлорметану і охолоджують до температури від 0 до 570. бв8мг гідрохлориду 1,2,3,6-тетрагідро-піридин-3-олу

Витримують, перемішуючи, при температурі (М-135,5г) (наводиться Спет. Рпагпт. Виїї. 30(10) 5"С протягом ЗОхв. 3617-3623 (1982)).

Потім розчинник випарюють при зниженому Додають ЗЗмкл дифосгену і перемішують про- тиску і одержують 403Змг трифторацетату 4-метил- тягом 5хв. при температурі 0"С. Потім додають

М-(З-піперидиніл)-бензолсульфонаміду із загаль- 140мкл ТЕА і бімг ОМАР. ною формулою Сі4НізЕзМгО«5 (М-368,37 7). Залишають взаємодіяти при кімнатній темпе-

Суспендують 228мг раніше одержаної сполуки ратурі протягом 2 годину, далі розбавляють дих- в 2 мл метанолу. Обробляють надлишком смоли лорметаном і промивають 10956-ним водним розчи-

РОМЕХ 21К 20-50 Мезі, активованої гідроксидом ном винної кислоти, потім водою. Декантують і натрію. сушать органічну фазу над сульфатом магнію.

Фільтрують, ополіскують смолу в метанолі, по- Розчинник випарюють при зниженому тиску. Таким тім фільтрат упарюють при зниженому тиску. чином одержують 5мг сирого продукту, який очи-

Таким чином одержують 123мг 4-метил-М-(3- щають хроматографією на силікагелі з елююван- піперидиніл)-бензолсульфонаміду із загальною ням сумішшю дихлорметан/етилацетат 95/5. формулою Сі12НівіМ2О»5 (М-254,353Гг). Зазначеним чином одержують Змг цільові спо-

Розчиняють в інертному газі 118мг раніше луки із загальною формулою СеН?МО» (М-125Гг). одержаного аміну в 1,2мл дихлорметану. Вихід складає 595.

Далі послідовно вводять У9Змкл ТЕА, потім Приклад 23 2д8мкл дифосгену. Залишають взаємодіяти при Фенілметиловий ефір транс-3-бензоїл-2-оксо- перемішуванні протягом ЗОхв. при температурі від 4-окса-1,3-діазабіцикло|3.2.1|-октан-7-карбонової

О до 5"С. Розбавляють дихлорметаном, органічну кислоти фазу промивають 1095-ним розчином винної кис- Змішують в інертному газі 5,50г (13,7ммоль) 1- лоти, потім водою. Після сушіння над сульфатом (1,1-диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового натрію, фільтрування і випарювання розчинника ефіру цис-4-(метилсульфоніл)окси|-1,2- при зниженому тиску сирий продукт очищають піролідинкарбонової кислоти Інаводиться у 4. Ого. хроматографією на силікагелі, взявши як елюент Спет. 1991, 56, 3009-3016) із загальною форму- суміш дихлорметан/ацетон 95/5. лою СівНг5МО;5 (М-399,466г) і 110мл диметилфо-

Таким чином одержують 112мг хлориду 3-І(4- рмаміду, потім додають 2,58г М-гідроксифталіміду, метилфеніл)сульфонілі|аміно|-1- потім 1,52г бікарбонату калію. піперидинкарбонової кислоти із загальною форму- Нагрівають при перемішуванні до температури лою СізНі?7СІМ2Оз5 (М-316,308г). Вихід складає 1007 і підтримують реакційну суміш при зазначе- 7690. ній температурі протягом 4год.

В інертній атмосфері змішують 10мг гідриду Охолоджують до 20"С, додають суміш 220мл натрію (55-6595-на суспензія в олії) і 2мл безводно- води і льоду, потім екстрагують ізопропіловим го тетрагідрофурану. ефіром.

Потім додають 71мг раніше одержаного про- Сушать над сульфатом магнію, потім упарю- дукту. ють досуха при зниженому тиску.

Перемішують при кімнатній температурі протя- Залишок хроматографують на силікагелі з гом 15хв., потім додають 12мкл оцтової кислоти і елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат

90/10. піролідинкарбонової кислоти у вигляді пухкої піни

Таким чином одержують 3,0бг /1-(1,1- білого кольору із загальною формулою диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру СтеНгоМмгОм, НСІ (М-376,84гг). транс-4-К(1,3-дигідро-1,3-діоксо-2Н-ізоіндол-2- Вихід є кількісним. іл)окси|-1,2-піролідинкарбонової кислоти із загаль- Розчиняють 47мг (0,125ммоль) одержаного ною формулою Сг25НовМ2О; (М-466,494г). Вихід раніше гідрохлориду в інертному газі в О0,5мл дих- відповідає 47905. лорметану. Додають 25,2мкл піридину, потім охо-

Розчиняють 3,24г (6б,94ммоль) фталаміду, лоджують до температури від 0 до 5"7С і додають одержаного як зазначено раніше, у ЗЗмл дихлор- 9,5мкл дифосгену. метану. Підвищують температуру до 20"С, розбавля-

Додають 372мкл гідрату гідразину. ють дихлорметаном, потім реакційну суміш проми-

Перемішують ще протягом 2год. ЗОхв. при те- вають 1096-ним водним розчином винної кислоти і мпературі 2076. потім водою.

Осад, що утворився, відфільтровують, ополіс- Органічну фазу декантують і сушать над су- кують дихлорметаном, потім розчинник випарюють льфатом натрію. Потім розчинник випарюють при при зниженому тиску. зниженому тиску.

Одержують 2,91г сирого продукту, який очи- Таким чином одержують 43,8мг сирого продук- щають хроматографією на силікагелі з елююван- ту, який очищають хроматографією на силікагелі з ням сумішшю дихлорметан/етилацетат 90/10, по- елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат тім 80/20 і 50/50. 90/10.

Таким чином одержують сумарно 942мг 1-(1,1- Одержують 34,9мг фенілметилового ефіру диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру транс-4-К(бензоїламіно)окси|-1-(хлоркарбоніл)-2- транс-4-(аміноокси)-1,2-піролідинкарбонової /-кис- піролідинкарбонової кислоти із загальною форму- лоти із загальною формулою /-Сі7НгаМ2гО5 лою СгоНіз«СІМ2О5 (М-402,83Гг). Вихід складає 69905. (М-336,39г). Вихід відповідає 40905. Розчиняють 13мг (0,032ммоль) раніше одер-

Змішують в інертному газі 853мг раніше одер- жаної сполуки в 4 мл толуолу. жаної сполуки (2,53ммоль) і 8,5мл безводного ди- Додають Умкл ТЕА і 7,8мг ОМАР. хлорметану. Залишають на ніч при нагріванні до темпера-

Охолоджують до температури від 0 до 57С, тури 10076. потім додають 70бмкл ТЕА і 588мкл бензоїлхло- Розчинник випарюють при зниженому тиску, риду. потім залишок очищають хроматографією з елюю-

Перемішують протягом 10хв. при температурі ванням дихлорметаном. від 0 до 5"С, потім температуру підвищують до Таким чином одержують 4,Змг цільові сполуки 207С і залишають взаємодіяти ще протягом ЗО0хв. із загальною формулою СгоНівМ2гО5 (М-336,37г).

Органічну фазу промивають 1095-ним водним Вихід складає 40905. розчином винної кислоти, потім водою. Деканту- Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00МГгц), хімічні зру- ють і сушать органічну фазу над сульфатом на- шення в м.ч. і мультиплетність піків: трію, розчинник випарюють при зниженому тиску. 1,97 (ддд) і 2,85 (ддд): М-О-СН-СНо-СН; 3,80

Таким чином одержують 1,38г продукту, що (дд) і 4,14 (дд): М-О-СН-СНо-М; 4,75 (дд):. М-СН- змішують з 25мл дихлорметану. Охолоджують до СН»; 4,93 (т): М-О-СН-СН»; 5,04 і 5,31 ІАВІ: О-СНе- температури від 10 до 15"С і додають 123Змкл гід- СвіНн5»; 7,77: і 7,25-7,50 (м) СНо-СвН5 і ОС-СвіН5. разингідрату. ІЧ (СНОЇз): 1735; 1612, 1575, 1496 см'!.

Залишають взаємодіяти при перемішуванні Приклад 24 при температурі 207С протягом 2,5год. З-бензоїл-1,3-діазабіцикло|(2.2.2|октан-2-он

Розчинник випарюють при зниженому тиску. В атмосфері азоту розчиняють 2,4г (1О0ммоль)

Зазначеним чином одержують 1,13г сирого гідрохлориду М-4-(піперидинил)-бензаміду Інаво- продукту, який очищають хроматографією на силі- диться у у. Мей. Спет. ЕМ. 17(1974), 736-7391|, із кагелі з елююванням сумішшю дихлорме- загальною формулою С1і2НієМ2гО у ЗОмл дихлор- тан/етилацетат 80/20. метану.

Одержують 948мг 1-(1,1-диметилетил)ового і Охолоджують до температури 0"С і при пере- 2-(фенілметил)ового ефіру транс-4- мішуванні додають 2,8мл ТЕА і 0,6бмл дифосгену. (бензоїламіно)окси|-1,2-піролідинкарбонової кис- Через кілька хвилин розбавляють дихлорме- лоти із загальною формулою /- СгаНгвМгОвє таном, потім промивають 10956-ним водним розчи- (М-440,50г). Загальний вихід 8590. ном винної кислоти і водою. Органічну фазу дека-

Розчиняють при перемішуванні 948мг раніше нтують, сушать над сульфатом магнію і розчинник одержаної сполуки в 2мл етилацетату. випарюють при зниженому тиску. Очищають на

Охолоджують до температури від 0 до 57С, силікагелі з елююванням сумішшю дихлорме- потім додають в один прийом 4,7мл приблизно тан/етилацетат 90/10. 4,6М розчину газоподібного хлориду водню в ети- Одержують 1,62г хлориду 4-(бензоїламіно)-1- лацетаті. піперидин-карбонової кислоти із загальною фор-

Через 1 годину розчинник випарюють при зни- мулою СізНі5зСІМ2О»5 (М-266,5г). Вихід відповідає женому тиску і продукт промивають З рази етило- 6195. вим ефіром. В атмосфері азоту розчиняють /-1,21г

Розчинник випарюють при зниженому тиску. (48ммоль) одержаної раніше сполуки в З37мл тет-

Таким чином одержують 842мг фенілметилового рагідрофурану. ефіру транс-4-(бензоїламіно)окси!|-1,2- Розчин охолоджують до температури -78"7С,

потім додають краплями 5бБмл 1М розчину (4-нітрофеніл)метиловий ефір транс-7-оксо-6- біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. окса-1-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбонової кисло-

Підтримують при температурі -787"С протягом ти 15хв., потім підвищують температуру до кімнатної і Змішують в інертній атмосфері ббмл дихлор- залишають взаємодіяти ще протягом год. метану і 1г (3,5бммоль) (4-нітрофеніл)метилового

Розчин охолоджують до температури 0"С, по- ефіру транс-5-гідрокси-2-піперидинкарбонової ки- тім додають 720мкл оцтової кислоти, при цьому слоти із загальною формулою /СізНівєМ2гО5 утворюється осад. Розбавляють етилацетатом, (М-280,282Гг). промивають 1095-ним водним розчином винної Охолоджують до температури 0"С, потім до- кислоти і фосфатним буферним розчином із дають 0,24мл дифосгену. Залишають взаємодіяти рн-7,о. при перемішуванні протягом 10хв. при температурі

Органічну фазу декантують і сушать над су- 0"С. потім температуру підвищують до кімнатної. льфатом магнію. Фільтрують і розчинник випарю- Розчинник випарюють при зниженому тиску. ють при зниженому тиску. Сирий продукт очища- Осад розчиняють у ббмл толуолу і додають ють хроматографією на силікагелі з елююванням 0,99мл ТЕА. сумішшю дихлорметан/етилацетат 90/10. Колбу вміщують на масляну баню з темпера-

Зазначеним чином після перекристалізації з турою 110"С і витримують протягом 15хв. Потім етилового ефіру одержують 0,214г цільової сполу- дають суміші остудитись до кімнатної температу- ки із загальною формулою СівНі«М2О» (М-230Г). ри.

Вихід складає 2095. Промивають 1095-ним водним розчином вин-

Спектр "Н-ЯМР (ДМСО, 250Мгц), хімічні зру- ної кислоти, потім насиченим розчином хлориду шення в м.ч. і мультиплетність піків: натрію у воді. 1,71-2,02 (м): (СНг)»-СНМ; 3,14 (т): М-(СН?г)»; Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, 4,84 (м): (СНг)2-СНМ; 7,39-7,65 (м): СеН5. потім розчинник випарюють при зниженому тиску.

ІЧ (СНСЇз): 1735, 1682; 1618, 1602, 1582; 1488 Зазначеним чином одержують 0,885г сирого см". продукту, який очищають хроматографією на силі-

Мас-спектр (електророзпилення з позитивною кагелі з елююванням сумішшю дихлорме- іонізацією) т/г: (2Ма-Ма)"-483; тан/етилацетат 85/15. (ІМ-МанСНзСМ|-294; |(Ма-Ма|"-253. Таким чином одержують 0,184г цільової спо-

Приклад 25 луки із загальною формулою / Сі/Ні«М2Ов

Дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-окса- (М-306,276г) у вигляді олії жовтого кольору. 1-азабіциклої|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти Вихід відповідає 17905.

Змішують в інертній атмосфері 15мл дихлор- Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 400Мгц), хімічні зру- метану і 197мг/(0,63З3ммоль) дифенілметилового шення в м.ч. і мультиплетність піків: ефіру транс-5-гідрокси-2-піперидинкарбонової ки- 1,92 (м) і 2,07 (м): М-СН-СНо-СНег-СО; 2,22 (м) і слоти (наводиться у Кес. Тгам. Спіт. (1959), 78, 2,30 (м): М-СН-СНо-СнНеь-СО; 3,17 (д) і 3,35 (дм): М- 648-658) із загальною формулою С19Наї МОЗ. Сно-СнНО; 4,28 (дд): М-СН-СНг; 4,79 (м): М-СНео-

Охолоджують до температури 0"С, потім пос- СНО; 5,33 ІАВІ: СО2-СНо-СеНа МО»; 7,56 і 8,25 ІАА-- лідовно додають 42мкл дифосгену, 177мкл ТЕА і ВВ'Ї; СНо-СвНа-МО». далі 77мг ОМАР. Залишають взаємодіяти 4год. ІЧ (СНОЇІз): 1791, 1745; 1609, 1526, 1495 см". при кімнатній температурі. Мас-спектр (ЕЇ) пт/г: (МІ - 306, 262, 136, 126,

Далі реакційну суміш промивають 1095-ним 82, 55. водним розчином винної кислоти, потім насиченим Приклад 26р розчином хлориду натрію у воді. Транс-7-оксо-6-окса-1-азабіциклої3.2.1|октан-

Органічні фази поєднують і сушать над суль- 2-карбонова кислота фатом магнію, розчинник випарюють при зниже- Змішують 140мг (0,457ммоль) складного ефі- ному тиску і одержують 195мг сирого продукту, ру, одержаного в прикладі 26ба, 7мл ацетону і 28мМг який очищають хроматографією на силікагелі з 20о5-ного Ра/С як каталізатор. елююванням дихлорметаном з додаванням 0,195 Залишають взаємодіяти при перемішуванні води. протягом 25хв. в атмосфері водню при нормаль-

Одержують олію, яку перекристалізовують із ному тиску. суміші пентан/етиловий ефір. Каталізатор відфільтровують і потім розчинник

Зазначеним чином одержують 108мг цільової випарюють при зниженому тиску. сполуки у вигляді кристалів білого кольору із зага- Таким чином одержують 137мг цільової сполу- льною формулою СгоНіоМО4 (М-337,338г). Вихід ки із загальною формулою С7НеМОх4 (М-171,152г) у складає 5195. вигляді масла в суміші з Тмоль п-толуїдину. Вихід

Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 400Мгу), хімічні зру- складає 9795. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Спектр "Н-ЯМР (0М5О, 400Мгу), хімічні зру- 1,86 (м) і 2,03 (м): М-СН-СНо-СНо-СО; 2,27 (м): шення в м.ч. і мультиплетність піків:

М-СН-СНг-СнНео-СО; 3,07 (д) і 3,29 (м): М-СН»-СНО; 1,84 (м) і 1,95-2,05 (м): М-СН-СНо-СНго-СО; 3,13 4,931 (дд): М-СН-СН»; 4,73 (м): М-СНо-СНО; 6,93 (с): (д) і 3,24 (дд): М-СН»-СНО; 4,02 (дд): М-СН-СН»5;

СО2-СН-(СевН5в)2; 7, 27-7, А1 (м): СН(СеН5)». 4,81 (дм): М-СН»-СНО.

ІЧ (СНОІз): 1788, 1736; 1496 см". Приклад 26с

Мас-спектр (ВІМС) т/г: ІМа-Ма!-360; Метиловий ефір транс-7-оксо-6б-окса-1-

ІМ -344; (МІ - 337, 167. азабіцикло|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти

Приклад 26ба Розчиняють 17,25мг (0,1ммоль) кислоти, оде-

ржаної в прикладі 260, у Змл дихлорметану. 9,5мл ТЕА, потім краплями 6,4бмл трифтороцто-

Обробляють надлишком діазометану в розчині вого ангідриду. дихлорметану, потім розчинник випарюють при Залишають взаємодіяти при перемішуванні зниженому тиску. при температурі 5"С протягом 1 години, потім роз-

Зазначеним чином одержують ЗОмг сирого бавляють дихлорметаном, промивають послідовно продукту, який очищають хроматографією на силі- 1095-ним водним розчином винної кислоти, водним кагелі з елююванням сумішшю толуол/етилацетат фосфатним буферним розчином із рнНе7 і насиче- 90/10. ним розчином хлориду натрію у воді.

Одержують 6б,7мМг цільової сполуки Органічну фазу декантують і сушать над су- (М-485,187г). Вихід складає 36905. льфатом магнію. Потім розчинник випарюють при

Приклад 27 зниженому тиску. (4-нітрофеніл)уметиловий ефір цис-7-оксо-6- Таким чином одержують 10г олії червоного ко- окса-1-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбонової кисло- льору, що розчиняють у 100мл метанолу. Охоло- ти джують до температури 10"С і повільно додають в атмосфері азоту вводять 0,802г при максимальній температурі 207С 6,8г (/«Зммоль) (2,034ммоль) трифторацетату (4- бікарбонату натрію в розчині в 100мл води. нітрофеніл)уметилового ефіру цис-5-гідрокси-2- Залишають взаємодіяти при перемішуванні піперидинкарбонової кислоти (наводиться у Кес. при температурі 207С протягом ЗОхв., екстрагують

Тгам. Спіт. (1959), 78, 648-658) із загальною фор- дихлорметаном. мулою СізНівМ2О5, СЕзСО»Нн (М-394,303г) у 40мл Органічну фазу декантують, промивають на- дихлорметану і охолоджують до температури 0"С. сиченим розчином хлориду натрію у воді і сушать

Додають 0,135мл дифосгену. Перемішують протя- над сульфатом магнію. гом 15хв. при температурі 0"С, підвищують темпе- Розчинник випарюють при зниженому тиску і ратуру до кімнатної і продовжують перемішування таким чином одержують 7,6бг олії жовтогарячого протягом 35хв. кольору, яку очищають хроматографією на силіка-

Розчинник випарюють при зниженому тиску. гелі з елююванням сумішшю дихлорме-

Розчиняють зазначений продукт у 40мл толу- тан/етилацетат 95/5. олу і 1,1мл триетиламіну. Реакційну суміш нагрі- Таким чином одержують бг цільової сполуки із вають протягом 35хв. до температури 1002С, потім загальною формулою Сі5НівЕзМОх (М-331,294г). залишають охолоджуватись до кімнатної темпера- Вихід складає 68905. тури. Стадія В: Фенілметиловий ефір транс-5-|(2-

Промивають водою, потім фосфатним буфер- пропенілокси)аміно|-1-«"трифторацетил)-2- ним розчином із рнН--7. піперидинкарбонової кислоти

Органічну фазу сушать над сульфатом натрію Вводять 1,74г (5,2бммоль) одержаного раніше і розчинник випарюють при зниженому тиску. спирту в 29мл ацетонітрилу. Охолоджують до те-

Зазначеним чином одержують 0,56бг сирого мператури -40"С і додають при зазначеній темпе- продукту, який очищають хроматографією на силі- ратурі 0,6бімл 2,6-лутидину (С5НзМ(СНвз)г), потім кагелі з елююванням сумішшю дихлорме- 0,91мл трифторметансульфонового ангідриду. тан/ацетон 95/5. Залишають взаємодіяти при перемішуванні

Таким чином одержують 110Омг цільової сполу- протягом ЗОхв. при температурі -40"С. Потім до-

Ки із загальною формулою / Сі«Ні«Мг2Об, дають при тій же температурі протягом 1хв. 0,7мл (М-306,275г) у вигляді олії. Вихід складає 17905. (10,52ммоль) О-алілгідроксиламіну.

Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00Мгц), хімічні зру- Температуру підвищують до 0"С, потім дода- шення в м.ч. і мультиплетність піків: ють ще 0,6іїмл 2,6-лутидину і залишають взаємо- 1,80-1,94 їі 2,10-2,45: М-СН-СН»-СН2о-СО; 3,07 діяти на ніч (15год.) при температурі приблизно (д), 3,04 (дм) і 3,86 (дд): СН-М-СН»; 4,80 (т): 0-0- 5"С, потім ще на 2год. при температурі 2076.

О-СН; 5,28 і 5,43 ІАВІ: 0-0-0-СНе-СвН5; 7,61 і 8,24 Далі розбавляють дихлорметаном, промива-

ІАА"ВВ'Ї Сена МО». ють водним розчином бікарбонату натрію, потім

ІЧ (СНеСІз): 1801, 1794, 1745, 1704; 1609, 1525, 1095-ним водним розчином винної кислоти і наси- 1498 см". ченим розчином хлориду натрію у воді.

Мас-спектр (ЕЇ) пт/2: (МІ - 306, 262, 136, 126, Органічну фазу декантують, сушать над суль- 83, 55. фатом магнію і розчинник випарюють при зниже-

Приклад 28а ному тиску. 1-пропенілтрифенілфосфонієва сіль фенілме- Таким чином одержують 2,1г олії жовтого ко- тилового ефіру транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- льору, що очищають хроматографією на силікагелі діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбонової кислоти з елююванням сумішшю толуол/етилацетат 90/10.

Стадія А: Фенілметиловий ефір цис-5-гідрокси- Одержують 1,23г цільової сполуки із загаль- 1-(трифтороацетил-2-піперидинкарбонової кисло- ною формулою СтізНаїЕзМ2О4 (М-386,374г). Вихід ти складає 6195.

Розчиняють в інертній атмосфері 6,19г Стадія С: Фенілметиловий ефір транс-5-|(2- (22,77ммоль) гідрохлориду фенілметилового ефі- пропенілокси)аміно|-2-піперидинкарбонової кисло- ру 5-гідрокси-2-піперидинкарбонової кислоти із ти загальною формулою СізНівСІМОз (М-271,746г) Розчиняють в інертній атмосфері 1,41г

Інаводиться у Кес. Тгам. Спіт. (1959), 78, 648-658), (3,65ммоль) одержаної раніше сполуки в 25мМл у вОомл безводного дихлорметану. безводного метанолу.

Охолоджують до температури 57С і додають Охолоджують до температури від 0 до 5"7С,

потім роблять З додавання 145мг Мавна з інтер- Розчиняють 50мл дихлорметану і промивають валами в 45хв. водою. Органічну фазу сушать над сульфатом

Потім реакційну суміш підкисляють до рн-2 магнію і випарюють дихлорметан при зниженому попередньо охолодженим до 57С 1н. водним роз- тиску. чином соляної кислоти. Зазначеним чином одержують 6б50мг сирого

Екстрагують етилацетатом. продукту, який очищають хроматографією на силі-

Водну фазу охолоджують до температури 5"7С, кагелі з елююванням сумішшю дихлорме- додають 100мл етилацетату і обробляють насиче- тан/ацетон 60/40 з додаванням 0,195 об. ТЕА. ним розчином карбонату натрію до одержання рн Таким чином одержують 280мг наведеної в в інтервалі від 8,5 до 9. назві солі фосфонію із загальною формулою

Потім амін екстрагують етилацетатом. Органі- Сз5НзаМ2гО7РЗ (М-646,705г). Вихід складає 68905. чну фазу промивають насиченим розчином хлори- Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00МГгц), хімічні зру- ду натрію у воді, потім сушать над сульфатом маг- шення в м.ч. і мультиплетність піків: нію і упарюють розчинник при зниженому тиску. 2,05 (м), 2,22 (дм) і 2,33 (м): М-СН-СНе-СН?е;

Таким чином одержують 0,628г цільового про- 2,95 (д) і 3,30 (дт), -0О-0-М-СН»; 4,10 (м) і 4,32 (м): дукту із загальною формулою /-СівбНг2М2гОз О-0-М-СН ої 0-0-М-СНо-СН; 5,12 (с); СО0-СНье- (М-290,364г). СвіН5; 7,36: СеНбв і 2,30 (м): Сн--СНАСН; 6,65 і 7,20

Вихід складає 59965. Сназ-СнН-СН; 7,65-7,85 Р(СвНв)з.

Стадія О: Фенілметиловий ефір транс-7-оксо- ІЧ (СНСЇІз): 1746; 1638, 1605, 1587, 1495 см. 6-(2-пропенілокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окстан-2- Мас-спектр (електророзпилення з негативною і карбонової кислоти позитивною іонізацією) п/2: (Маніон/-355; (Мкаті-

Розчиняють в інертній атмосфері 10Змг он) -303. (0,35ммоль) одержаного раніше аміну в З5мл без- Приклад 28р водного дихлорметану. Натрієва сіль фенілметилового ефіру транс-7-

Розчин охолоджують до температури від 0 до оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2- 5"С і додають краплями при зазначеній темпера- карбонової кислоти турі О,1мл ТЕА, потім 21мкл дифосгену. Розчиняють 236бмг (0,364ммоль) фосфонієвої

Залишають взаємодіяти при перемішуванні солі, одержаної на стадії Е прикладу 28а, у О,д8мл протягом 15хв. при температурі від 0 до 5"С, потім тетрагідрофурану і додають 4 краплі води. температуру піднімають до 20"С і додають 42мг Одержаний розчин пропускають через стовп-

ОМАР. Продовжують перемішувати при темпера- чик зі смолою ЮОМУЕХ 5ОУУХЗ8Ї у формі Ма" при турі 207С протягом приблизно 5год. елююванні водою.

Розбавляють дихлорметаном, промивають Після ліофілізації одержують 127мг цільової 1096-ним водним розчином винної кислоти, потім натрієвої солі із загальною формулою водою. Сі«Ні5М2О75Ма (М-378,339г). Вихід складає 9295.

Органічну фазу сушать над сульфатом магнію Спектр "Н-ЯМР (ДМСО, ЗзО00МГу), хімічні зру- і упарюють розчинник при зниженому тиску. шення в м.ч. і мультиплетність піків:

Таким чином одержують 7Омг сирого продукту, 1,65-2,02: М-СН-СНе2-СН»е; 2,91 (д) і 3,04 (дт): який очищають хроматографією на силікагелі з О-06-М-СнНег; 4,00-4,05: 0О-0-М-СН і 0-0-М-СнНо-СН; елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат 5,20 (АВІ: СОО-СНе-СенН5; 7,39 (м): СвН5в. 98/2. ІЧ (вазелінове масло): 1744; 1495 см".

Одержують 48мг цільового продукту із загаль- Мас-спектр (електророзпилення з негативною ною формулою Сі7НгоМ2Оз (М-316,36г). Вихід іонізацією) т/2: (МІ) -355. складає 4395. Приклад 28с

ІЧ (СНСІз): 1750; 1642; 1600, 1496 см. Фенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-

Мас-спектр (електророзпилення з позитивною Кфенілсульфоніл)окси|-1,6-діазабіцикло|3.2.1 |ок- іонізацією) т/2: (МАМанСНзСМ)-380; (Ма-Ма|"-339; тан-2-карбонової кислоти

ІМАНІ-317. Розчиняють 48мг (0,152ммоль) похідного, оде-

Стадія Е: 1-пропенілтрифенілфосфонієва сіль ржаного на стадії О у прикладі 28а, у 1,2мл дихло- фенілметилового ефіру транс-7-оксо-6- рметану. (сульфокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- До суміші додають при температурі 20"7С карбонової кислоти 26мкл оцтової кислоти, потім 8вмг РаА(РРз)яа і за-

Розчиняють в інертній атмосфері 202мг лишають взаємодіяти при перемішуванні протягом (0,63д8ммоль) сполуки, одержаної на стадії 0, у 2год. при температурі 2070. 5,5мл безводного дихлорметану. Розбавляють толуолом і випарюють розчинни-

До одержаного розчину при температурі 207"С ки при зниженому тиску. додають 7Змкл оцтової кислоти, потім З6б9мг До одержаного сирого продукту додають 1,5мМл

РаЯ(Р(СеНв)з)а. дихлорметану, 25мкл піридину і 24мкл бензолсу-

Після перемішування протягом ЗОхв. при кім- льфонілхлориду. натній температурі М-гідроксисечовину, що утво- Залишають взаємодіяти при температурі 2070 рилась, обробляють 5,5мл піридину і 358мг ком- при перемішуванні протягом 1 години, потім по- плексу ЗОз-піридин. вторно додають 12,5мкл піридину і 1О0мкл бензо-

Залишають взаємодіяти при перемішуванні лсульфонілхлориду. протягом 18год. при температурі 20"С, потім реак- Перемішують протягом 15хв. при температурі ційну суміш концентрують випарюванням розчин- 207С і розбавляють дихлорметаном. ника при зниженому тиску. Потім послідовно промивають 1095-ним вод-

ним розчином винної кислоти, фосфатним буфер- б4мкл бромацетату алілу. ним розчином із рН-7 і насиченим розчином хло- Перемішують при температурі 20"С протягом риду натрію у воді. З,Бгод.

Органічну фазу сушать над сульфатом магнію Промивають послідовно 1095-ним водним роз- і розчинник випарюють при зниженому тиску. Оде- чином винної кислоти, водним буферним розчи- ржують 180мг олії жовтого кольору, що очищають ном із рН-7 і водою. хроматографією на силікагелі з елююванням су- Органічну фазу сушать і випарюють розчинник мішшю дихлорметан/метил-трет-бутилового ефіру при зниженому тиску. 95/5. Таким чином одержують бомг сирого продукту,

Таким чином одержують 20мг цільової сполуки який очищають хроматографією на силікагелі з із загальною формулою СгоНгоМ2гОв5 (М-416,456Гг). елююванням сумішшю дихлорметан/метил-трет-

Вихід складає 3195. бутилового ефіру 90/10 з додаванням 0,195 ТЕА.

Спектр "Н-ЯМР (СОС, З00Мгу), хімічні зру- Одержують 22мг цільової сполуки із загальною шення в м.ч. і мультиплетність піків: формулою СтіоНггМ2гОв, (М-374,396г). Вихід скла- 1,83 (м) і 2,00-2,25 (м): М-СН-СНо-СНе; 3,02 (д) дає 39905. і 3,16 (дм): О-С-М-СНе; 4,04 (м) і 4,11 (дд): О-С-М- Стадія В: Фенілметиловий ефір транс-6-(2-

СН ї 0-0-М-СНо-СН; 5,21 (с): СОО-СНо-СеН5; 7,34 гідроксі-2-оксоетокси)-7-оксо-1,6- (м): СвН5; 7,56 (м), 7,70 (м) і 8,03 (м): О25-СеН5. діазабіцикло!|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти

ІЧ (СНеСІз): 1780, 1738; 1600, 1585, 1498; 1386, Розчиняють в інертній атмосфері 22мг 1193 см". (0,0587ммоль) одержаної раніше сполуки в мл

Мас-спектр (електророзпилення з позитивною безводного дихлорметану. іонізацією) т/г: (2Мя-Ма|!-855; Додають при температурі 207С 10мкл оцтової

ІМ-МаСнНазсніІ"-480; (Ма-Ма|" -439; |МНІ -417. кислоти і ЗА4мг РА(Р(СеНв)з)« і залишають взаємо-

Приклад 284 діяти при температурі 20"С, перемішуючи протя-

Фенілметиловий ефір // транс-7-оксо-6-(2- гом ЗОхв. тієнілсульфоніл)окси|-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан- Реакційну суміш упарюють і розчиняють у то- 2-карбонової кислоти луолі для видалення оцтової кислоти.

Взявши як вихідне 100мг (0,316ммоль) сполу- Таким чином одержують 49мг сирого продукту, ки, одержаної на стадії О у прикладі 28а, повто- до якого додають 2мл фосфатного буферного ро- рюють умови попереднього прикладу, за винятком зчину з рН 7, потім промивають 2 рази по 1мл ди- того, що замість бензолсульфохлориду викорис- хлорметану. товують 2-тієнілсульфонілхлорид. Випарюють розчинник і одержують 4бмг сиро-

Таким чином одержують 8мг цільової сполуки го продукту, який очищають хроматографією на із загальною формулою СівНівіМ2Ово»2 силікагелі з елююванням спочатку сумішшю дих- (М-422,481г). Вихід складає 30905. лорметан/трет-бутилметиловий ефір 90/10, потім

Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00Мгц), хімічні зру- сумішшю дихлорметан/етанол 60/40. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Зазначеним чином одержують 4,5мг цільової 1,84 (м) і 2,10-2,25: М-СН-СНе-СН»; 3,02 (д) і сполуки із загальною формулою Сз7Нз7М2ОєР 3,24 (дт); О-0-М-СНг; 4,06 (м): 0-0-М-СНо-СН; (М-636,691г). Вихід складає 1295. 4,14 (дд): 0-С-М-СН, 5,22 (с): СОО-СНо-СвН5; 7,17 Приклад 29а (дд): 5О3-С-5-СНАСН; 7,35 (уш.с): СеНв; 7,80 (дд): (4-нітрофеніл)метиловий ефір транс-6- 5Оз3-СЕСН; 7,87 (м): 5О3-0-5-СН. бензоїл-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-

ІЧ (СНСЇІз): 1780, 1739; 1600, 1503, 1495 см". карбонової кислоти

Мас-спектр (електророзпилення з позитивною Стадія А: 1-(1,1-диметилетиловий ефір) і 2-І(4- іонізацією) т/2: (Ма-МанСНзОоМм-867; |(2МАМа|" - нітрофеніл)уметиловий ефір|цис-5- 445; 339, 298, 91. (метилсульфоніл)окси-1,2-піперидинкарбонової

Приклад 28е кислоти

Фенілметиловий ефір транс-6-(2-гідроксі-2- Розчиняють в інертній атмосфері 112мл дих- оксоетокси)-7-оксо-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-2- лорметану, 11,25г (29,5ммоль) 1-(1,1- карбонової кислоти диметилетилового ефіру) і 2-((4-

Стадія А: Фенілметиловий ефір транс-7-оксо- нітрофеніл)уметилового ефіру| цис-5-гідрокси-1,2- 6-(2-оксо-2-(2-пропенілокси)етокси|-1,6- піперидинкарбонової кислоти (наводиться у Кес. діазабіцикло!|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти Тгам. Спіт. (1959), 78, 648-658) із загальною фор-

Розчиняють в інертній атмосфері 48мг мулою СівНг«М2О7 (М-380,398Гг). (0,15ммоль) сполуки, одержаної на стадії О у при- Охолоджують до температури від 0 до 5"7С, кладі 28а, у 1,5мл безводного дихлорметану. потім вводять послідовно 5мл ТЕА, далі 2,44мл

Додають при температурі 20"С 18мкл оцтової метансульфохлориду. кислоти, потім 8д8мг РА(Р(СенН5)з)« і залишають вза- Температуру при перемішуванні підвищують ємодіяти при температурі 20"С перемішуючи про- до 20"С і залишають взаємодіяти протягом 1год. тягом 1год. Потім розбавляють дихлорметаном, промивають 2

Фільтрують на силікагелі з елююванням сумі- рази водою, сушать над сульфатом натрію і випа- шшю дихлорметан/трет-бутилметилового ефіру рюють розчинник при зниженому тиску. 73. Таким чином одержують 16бг сирої олії, яку

Розчинник випарюють при зниженому тиску і очищають хроматографією на силікагелі з елюю- одержують 70мг гідроксисечовини, що розбавля- ванням дихлорметаном, що містить 290 етилаце- ють 2мл дихлорметану, потім додають 85мкл ТЕА і тату.

Одержують 9,14г цільового продукту із загаль- Температуру підвищують до 207С і залишають ною формулою СізНовМ2Оз5 (М-458,491г). Вихід взаємодіяти протягом Згод. Потім додають 1,15мМл складає 67905. розчину хлориду водню в метанолі.

Стадія В: 1-(1,1-диметил етиловий ефір) і 2- Перемішують протягом 20хв. при температурі

ІК4-нітрофеніл)метиловий ефір|гранс-5-азидо-1,2- 20"С, потім випарюють розчинник при зниженому піперидинкарбонової кислоти тиску.

Розчиняють в інертній атмосфері 11,1г Потім здійснюють дві відгонки дихлорметаном, (24,2ммоль) одержаного раніше мезилату в 111мл потім дві відгонки етиловим ефіром. диметилформаміду. Продукт кристалізують в етиловому ефірі.

Потім додають 1,7Зг азиду натрію Мам". Таким чином одержують 715мг цільової сполу-

Нагрівають при перемішуванні до температури ки із загальною формулою // СгоНг2СІМзО5 80"С і витримують при зазначеній температурі (М-419,967г). Вихід складає 96905. протягом 18год. Температуру доводять до 20"С, Стадія Е: (4-нітрофеніл)метиловий ефір транс- потім диметилформамід випарюють при знижено- 5-(бензоїламіно)-1-(хлоркарбоніл)-2- му тиску до одержання невеликого обсягу, далі піперидинкарбонової кислоти розбавляють етилацетатом і промивають 2н. роз- Змішують 1,08г (2,58ммоль) одержаного рані- чином гідроксиду натрію і водою. Сушать над су- ше гідрохлориду і 11мл дихлорметану. льфатом магнію, потім випарюють розчинники при Одержану суспензію охолоджують до темпе- зниженому тиску. ратури від 0 до 5"7С і додають 791мкл ТЕА, потім

Одержаний сирий продукт у вигляді олії очи- до одержаного розчину додають 161мкл дифосге- щають хроматографією на силікагелі з елююван- ну. ням дихлорметаном, що містить 295 етилацетату. Перемішують протягом 5хв. при температурі

Таким чином одержують 7,34г цільової сполу- від 0 до 5"С, потім підвищують температуру до

Ки із загальною формулою //- О18Н2зМ5Ов 2070 і залишають при перемішуванні протягом ще (М-405,413г) у вигляді олії жовтого кольору, що ЗОхв. кристалізується. Далі розбавляють дихлорметаном, промива-

Вихід складає 7595. ють 10906-ним водним розчином винної кислоти,

Стадія С: 1-(1,1-диметилетиловий ефір) і 2-І(4- потім водою. нітрофеніл)метиловий ефір|транс-5-аміно-1,2- Сушать над сульфатом натрію і випарюють піперидинкарбонової кислоти розчинник при зниженому тиску.

Вводять 7,34г (18,1ммоль) одержаного раніше Сирий продукт очищають хроматографією на азиду в 150мл тетрагідрофурану і ЗОмл води. силікагелі з елююванням сумішшю дихлорметану,

Додають 7,2г трифенілфосфіну, потім зали- що містить 595 ацетону. шають на ніч при перемішуванні при температурі Одержують 969мг цільової сполуки із загаль- 2076. ною формулою СгіНгоСІМзОв (М-445,862г).

Потім розчинник випарюють при зниженому Вихід відповідає 84905. тиску і проводять дві відгонки етилацетатом. Стадія с: (4-нітрофеніл)метиловий ефір

Таким чином одержують безводний екстракт, транс-б-бензоїл-7-оксо-1,6- що очищають хроматографією на силікагелі з діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти " елююванням дихлорметаном, що містить 595 ме- Змішують в інертному газі 928мг (2,08ммоль) танолу. раніше одержаної сполуки і 27мл тетрагідрофура-

Одержують 5,62г цільової сполуки із загаль- ну. ною формулою СівіНг5МзОвє (М-379,416г). Вихід Одержаний розчин охолоджують до -787С при складає 8295. перемішуванні, далі вводять 2,1мл 1М розчину

Стадія 0: 1-(1,1-диметил етиловий ефір) і 2- біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані.

К4-нітрофеніл)метиловий ефір|транс-5- Залишають при перемішуванні протягом 1Охв. (бензоїламіно)-1,2-піперидинкарбонової кислоти при температурі -78"С, потім додають 130мкл оц-

Розчиняють 700мг (1,84ммоль) одержаного тової кислоти і перемішують, підвищуючи темпе- раніше аміну в вмл дихлорметану. ратуру до 1576.

Охолоджують до температури 0"С, потім вво- Розбавляють етилацетатом, потім послідовно дять 257мкл ТЕА і 214мкл бензоїлхлориду. промивають 10906-ним водним розчином винної

Температуру підвищують до 2070. кислоти, фосфатним буферним розчином із рнН-?7 і

Після 40хв. взаємодії розбавляють дихлорме- водою. таном, промивають насиченим розчином бікарбо- Сушать над сульфатом магнію і випарюють нату натрію, потім водою. розчинник при зниженому тиску.

Сушать над сульфатом натрію, розчинник ви- Таким чином одержують 1,6бг сухого екстракту, парюють при зниженому тиску. що очищають хроматографією на силікагелі з

Таким чином одержують 867мг цільової сполу- елююванням сумішшю дихлорметан/ацетон 98/2.

Ки із загальною формулою Сг25НгоМ3О7 Потім продукт кристалізують в етиловому ефі- (М-483,525г). Вихід складає 97905. рі і одержують 204мг цільової сполуки із загальною

Стадія Е: Гідрохлорид (4- формулою Сг21НіоМзОв (М-409,4411г). нітрофеніл)метилового ефіру транс-5- Вихід відповідає 2495. (бензоїламіно)-2-піперидинкарбонової кислоти Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 250Мгц), хімічні зру-

Змішують 861мг (дммоль) одержаного раніше шення в м.ч. і мультиплетність піків: аміду, Умл метанолу і 2,3мл 8М розчину газоподі- 1,98 (м), 2,22 (м) і 2,40 (м): М-СН-СНо-СН»; 3,08 бного хлориду водню в метанолі. (д) і 3,42 (дт); 0-0-М-СНг; 4,23 (дд): 0-0-М-СН;

4,53 (м): 0-С-М-СНо-СН; 5,34 (АВІ: СОО-СНо-СвНв, графією на силікагелі з елююванням сумішшю ди- 7,69 (м): 8,25 (м): 7,44 (м) і 7,56 (м): Св і хлорметан/ацетон 98/2.

СенНаМО». Таким чином одержують 19,5мг цільової спо-

ІЧ (СНеСЇІз): 1763, 1744, 1676; 1609, 1603, 1583, луки із загальною формулою /-СгіНгіМзОз 1526, 1492 см". (М-363,419г). Вихід складає 4995.

Мас-спектр (ЕЇ) т/2: МІ - 409, 304, 273, 201, Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00Мгц), хімічні зру- 105, 77. шення в м.ч. і мультиплетність піків:

Приклад 29р 1,97 (м), 2,34 (м) і 2,59 (м): М-СН-СНо-СН», 2,90

Транс-6б-бензоїл-7-оксо-1,6- (д), 3,33 (м), 3,99 (уш.д) і 4,50 (м): ООМ-СН, О-0- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбонова кислота М-Сно-СН, О0-0-М-Сна, СО-МН-СНео-СеН5; 6,94

Змішують 89мг складного ефіру, одержаного в (ушлт): МН; 7,24-7,58 (м) і 7,68 (м): СеНь-СО і СвНв- прикладі 29а, 4мл ацетону і бмг 1095-ного Ра/С як СН». каталізатор. ІЧ (СНСЇІз): 3411, 1763, 1680; 1603, 1583, 1519,

Залишають взаємодіяти при температурі 2070 1498 см". при перемішуванні в атмосфері водню протягом Приклад 29е 2год. 45хв., потім каталізатор відфільтровують і б-Бензоїл-М-Іметил(фенілметил)|-7-оксо-1,6- фільтрат упарюють при зниженому тиску. діазабіцикло!/3.2.1|октан-2-карбоксамід

Зазначеним чином одержують 88мг смоли, що Повторюють умови прикладу 294, взявши 5О0мг кристалізують у 0,5мл етилового ефіру. (0,182ммоль) кислоти, одержаної в прикладі 29, і

Таким чином одержують 54мг цільової сполуки 45мкл М-метилбензиламіну. із загальною формулою Сі4НіаМ2О4 (М-274,278Г). Одержують 12мг цільової сполуки із загальною

Вихід складає 9195. формулою Сг2г2НгзМзОз (Ме377,45г). Вихід складає

Спектр "Н-ЯМР (СОС, 250Мгцу), хімічні зру- 1796. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 377, 272, 105. 1,96 (м), 2,10 (м) і 2,37 (м): М-СН-СНео-СН»; 3,13 Приклад 291 (д) і 3,41 (дм): 0-0-М-СНе; 4,10 (уш.д): 0-С-М-СН; б-бензоїл-2-(гідроксиметил)-1,6- 4,52 (м): 0-0-М-СНо-СН; 7,44 (м): 7,56 (тт) і 7,69 діазабіцикло!/3.2 1|октан-7-он (дд) СеН»5. Розчиняють в інертній атмосфері в Змл тетра-

Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 274, 229, 169, 105, гідрофурану 100мг (З3б4ммоль) транс-6б-бензоїл-7- 77. оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбонової

Приклад 29с кислоти, одержаної в прикладі 2960.

Метиловий ефір транс-б-бензоїл-7-оксо-1,6- Охолоджують до температури -107С і додають діазабіцикло/3.2. Цоктан-2-карбонової кислоти 40мкл метилморфоліну, потім Звмкл етилхлорфо-

До 28мг (0,102ммоль) кислоти, одержаної в рміату. прикладі 2960, додають при перемішуванні 2мл Залишають взаємодіяти протягом 15хв. при діазометану в дихлорметані з концентрацією температурі -107С, потім підвищують температуру 12,7 г/л. до 0"С і додають 27мг Мавна, потім додають крап-

Розчинник випарюють при зниженому тиску, і лями 1,5мл метанолу. залишок очищають хроматографією на силікагелі з Перемішують при температурі 0"С протягом елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат 2год. потім температуру підвищують до кімнатної. 98/2. Додають Змл води, перемішують протягом

Одержують 18,4мг цільові сполуки із загаль- 15хв., потім додають декілька крапель хлориду ною формулою Сі5НієМ2О4 (М-288,305г). Вихід амонію. Екстрагують етилацетатом, сушать над складає 63905. сульфатом магнію, фільтрують і випарюкгагрю-

Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00Мгц), хімічні зру- зчинник при зниженому тиску. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Зазначеним чином одержують 85мг сирого 1,90-2,42: М-СН-СНо-СНе»е; 3,12 (д) і 3,44 (дт): продукту, який очищають хроматографією на силі-

О-С-М-СНе; 3,83 (с): СНз; 4,17 (уш.д): 0-0-М-СН; кагелі з елююванням сумішшю дихлорме- 4,54 (м): 0-0-М-СНе-СН; 7 44 (т), 7,56 (т) і 7,69 (д): тан/метанол 98/2.

Сен». Таким чином одержують 25мг цільової сполуки

Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 288, 229, 183, 155, із загальною формулою Сті4НієМ2гОз (М-260,3г). 105, 77. Вихід складає 26905.

Приклад 294 Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00МГгц), хімічні зру-

Транс-6-бензоїл-7-оксо-М-(фенілметил)-1,6- шення в м.ч. і мультиплетність піків: діазабіцикло!|3.2.1|октан-2-карбоксамід 1,61 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н) 2,30 (м, 1Н): СН-СН»-

Змішують ЗОмг (0,109ммоль) транс-6б-бензоїл- СНо-СН; 2,19:3,23 (д) і 3,26 (дт): М-СН»е; 3,60 (м): М- 7-оксо-1,6-діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбонової СН-СНо-ОН; 3,70 (м) і 3,77 (дд): СН-СН»-О; 4,56 кислоти, одержаної в прикладі 290, 0,5мл дихлор- (м): М-СН-СН»-М. метану, 23мг ЕОСІ і 13мкл бензиламіну. Мас-спектр (ВІМС) ту/г: ІМа-Ма!-283,

Залишають взаємодіяти протягом ЗО0хв. при ІМяНІ-261, МІ" - 260, 229, 105. перемішуванні. Потім розбавляють дихлормета- Приклад 30 ном, промивають 1095-ним водним розчином вин- (4-нітрофеніл)метиловий ефір транс-б-ацетил- ної кислоти, декантують і сушать органічну фазу 7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-карбонової над сульфатом натрію. кислоти

Розчинник випарюють при зниженому тиску і Розчиняють 1г (2,63ммоль) продукту, одержа- одержують сирий продукт, що очищають хромато- ного на стадії С в прикладі 29, у 12мл дихлорме-

тану. Додають 250мкл оцтового ангідриду, зали- 1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти шають взаємодіяти протягом 1Охв. при перемішу- Змішують в інертній атмосфері 200мг феніл- ванні, потім розбавляють дихлорметаном і проми- метилового ефіру транс-5-(бензоїламіно)-1- вають насиченим розчином бікарбонату натрію. (хлоркарбоніл)-2-піперидинкарбонової кислоти із

Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, загальною формулою Сг21НгіСІМ2Ог (М-400,87Гг), упарюють досуха при зниженому тиску і одержу- одержаної способом, аналогічним способу на ста- ють 1,2г 1-(1,1-диметилетил)ового (і 00 2-|(4- діях з А по Е у прикладі 29а, у бмл безводного тет- нітрофеніл)метил|ового ефіру транс-5- рагідрофурану і охолоджують до -7870. (ацетиламіно)-1,2-піперидинкарбонової кислоти із Додають краплями 0,55мл 1М розчину загальною формулою СгоНг7МзО»7 (М-421,453Г). біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані.

Зазначений продукт використовують без очи- Залишають взаємодіяти при температурі -787С щення на стадіях, аналогічних стадіям з Е по о при перемішуванні протягом 10хв., потім додають прикладу 29, і в такий спосіб одержують 14мг ці- 25мкКл оцтової кислоти. льової сполуки із загальною формулою СівіНі7МзОє Температуру підвищують до кімнатної, потім (М-347,330г). Вихід складає 17905. додають 1О0мл 10956-ного водного розчину винної

Спектр "Н-ЯМР (СОС, З00Мгу), хімічні зру- кислоти. Екстрагують етилацетатом, промивають шення в м.ч. і мультиплетність піків: водним фосфатним буферним розчином із рнНе-?7, 1,87 (м), 2,00-2,30 (м): М-СН-СНо-СН»; 2,54 (с): потім водою і сушать над сульфатом магнію.

М-СО-СНз; 2,95 (д) і 3,21 (м): О-С-М-СН»е; 4,26 Розчинник упарюють досуха при зниженому (уш.д): 0-0-М-СН; 4,55 (м): 0-0-М-СНо-СН; 5,34 тиску.

ІАВІ: СО2-СНе-СеНе; 7,57 і 8,25 (АА"ВВ'Ї: СеНа-МО». Одержують 158мг сирого продукту, який очи-

Мас-спектр (ЕЇ) т/2: (МІ - 347, 304, 211, 169, щають хроматографією на силікагелі з елююван- 125, 43. ням сумішшю дихлорметан/ацетон 98/2.

Приклад 31 Зазначеним чином одержують 7Омг цільової (4-нітрофеніл)уметиловий і 2-пропеніловий сполуки із загальною формулою /Сг21НгоМ2гО4 ефір транс-7-оксо-1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2,6- (М-364,40г). Вихід складає 3995. дикарбонової кислоти Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, 400Мгц), хімічні зру-

Розчиняють у Змл дихлорметану в атмосфері шення в м.ч. і мультиплетність піків: азоту 1,24г (3,278ммоль) продукту, одержаного на 2,15 (м) і 2,25 (м): МСН-СНо-СНо-СН-СО»; 1,94 стадії С прикладу 29а. (м) і 2,36 (м); МСН-СНо-СНо-СН-СО»; 4,20 (д) М-СН-

Розчин охолоджують до 0"С, потім додають СО»; 4,50 (кв); МСН-СНо-СНо-СН-СО»; 3,08 (д) і краплями 0,45мл ТЕА, 0,35мл алілхлорформіату. 3,40 (дт): М-СНг; 5,25 (АВІ СбО2-СНо-СеН5; 7,38

Підтримують при температурі 0"С протягом (уш.с): СНг2-СеНеь; 7,43 (уш.т) і 7,55 (ушлтл) і 7,69 15хв., потім залишають взаємодіяти при перемі- (уш.т) СеНь-СО. шуванні протягом год. при кімнатній температурі. ІЧ (СНСЇІзв): 1764, 1744, 1675; 1602, 1584, 1498

Потім розбавляють 20мл дихлорметану, про- см". мивають водним розчином бікарбонату натрію і Мас-спектр (ВІМС) т/:: (Ма-Ма|"-387, (МАНІ - два рази водою. 365, 259, 257, 229, 105, 91.

Сушать над сульфатом магнію і випарюють Приклад 31 їег розчинник при зниженому тиску. Фенілметиловий ефір б6-бензоїл-7-оксо-1,6-

Зазначеним чином одержують 1,5г 1-(1,1- діазабіциклої/3.2 1|октан-2-ен-2-карбонової кислоти диметилетил)ового і 2-((4-нітрофеніл)метил|ового Змішують в атмосфері азоту 46бмг ефіру / транс-5-((2-пропенілокси)карбоніл|аміно |- (0,126ммоль) продукту, одержаного в прикладі 31 1,2-піперидиндикарбонової кислоти із загальною рів, і О0,5мл безводного тетрагідрофурану. формулою Сг2НгвМзОв (М-462,486г). Вихід складає Охолоджують до температури -707С і додають 9996. 0,31мл 1М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в

Зазначений продукт використовують на стаді- тетрагідрофурані. ях, аналогічних стадіям з Е по С прикладу 29а, і Залишають взаємодіяти при температурі -707С одержують 30,бмг цільової сполуки із загальною при перемішуванні протягом 2 годин, потім підви- формулою СівНі»МзО;, (М-389,368г) у вигляді щують температуру до -157С і додають при зазна- твердої речовини білого кольору. Вихід складає ченій температурі 0,41мл 0,7М розчину СеНвь-5еСІ 4090. у тетрагідрофурані.

Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00Мгц), хімічні зру- Перемішують при температурі -157С протягом шення в м.ч. і мультиплетність піків: 15хв., потім температуру підвищують до кімнатної 1,91 (м), 2,00-2,29 (м): М-СН-СНо-СН»; 2,98 (д) і протягом 15хв. і виливають у суміш води і льоду, 3,25 (уш.д): 0-0-М-СНг; 4,27 (т) 0-0-М-СН; 4,37 що містить декілька крапель насиченого водного (уш.с): О-С-М-СНо-СН; 4,77 (уш.ду): СОО-СНо-СНе; розчину бікарбонату натрію. 5,33 (с): СОО-СНо-СеНа; 5,29-5,46: СНоСНн; 5,98 Екстрагують етилацетатом, промивають во- (м): СН»:СН; 7,96 і 8,29 (АА"ВВ'Ї: СеНа-МО». дою, сушать і випарюють розчинник при знижено-

ІЧ (СНеСІз): 1801, 1775, 1738, 1724; 1649; 1608, му тиску. 1595, 1526 см'!. Залишок очищають хроматографією на силіка-

Мас-спектр (електророзпилення з позитивною гелі з елююванням сумішшю дихлорметан/ацетон іонізацією) ту/г: (2Ма-Ма|-801, 98/2 і одержують 15мг фенілметилового ефіру 6- (ІМ-МанСНзСМ)-453, (Ма-Ма|"-412. бензоїл-7-оксо-2-(фенілселеніл)-1,6-

Приклад 31 рів діазабіцикло(/3.2.1|октан-2-карбонової кислоти із

Фенілметиловий ефір транс-6-бензоїл-7-оксо- загальною формулою С27НгаМ2О«5е (М-519,46Гг).

Вихід складає 23905. рагідрофурану.

Змішують 15мг (0,029ммоль) раніше одержа- Охолоджують до температури 0"С, потім до- ної сполуки і 0,Змл дихлорметану. дають 37,бмл ТЕА.

Охолоджують до температури 0"С і додають Підтримують при температурі 0"С, потім пові- 15мг м-хлорнадбензойної кислоти в розчині 0,15мМл льно додають 16, 8мл трифтороцтового ангідриду. дихлорметану. Підвищують температуру до 207С і залишають

Залишають взаємодіяти при перемішуванні взаємодіяти ще протягом 20хв. при перемішуванні. при температурі 0"С протягом 15хв., потім підви- Потім додають 20мл води. щують температуру до кімнатної. Одержаний розчин перемішують протягом

Додають приблизно 20мл води, екстрагують 1Тгод. при кімнатній температурі і виливають у дихлорметаном і органічну фазу промивають вод- Зб0Омл води. Екстрагують етилацетатом, промива- ним фосфатним буферним розчином із рН-7. Су- ють водою, сушать над сульфатом натрію і випа- шать над сульфатом магнію, фільтрують і випа- рюють розчинник при зниженому тиску. рюють розчинник при зниженому тиску. Одержують 15,7г сирого продукту, який очи-

Зазначеним чином одержують 15мг сирого щають хроматографією на силікагелі з елююван- продукту, який очищають хроматографією на силі- ням сумішшю дихлорметан/етилацетат 90/10. кагелі з елююванням сумішшю дихлорме- Зазначеним чином одержують 12,3г цільові тан/ацетон 98/2. сполуки із загальною формулою СНі«ЕзМОХ4

Таким чином одержують 5мг цільової сполуки (М-281,23г) у вигляді олії жовтого кольору. Вихід із загальною формулою С2г1НівМ2О4 (М-362,39Гг). складає 7395.

Вихід складає 48905. Стадія В: 2-пропеніловий ефір транс-5-

Спектр Н-ЯМР (СОСІіз, З00Мгу), хімічні зру- Кфенілметокси)аміно|-1-«трифторацетил)-2- шення в м.ч. і мультиплетність піків: піперидинкарбонової кислоти 2,66 (тд) і 2,99 (тдд): М-СН-СН»; 3,03 (д) і 3,77 Змішують 10,9г (38,7ммоль) сполуки, одержа- (ддд): М-СНе, 4,76 (тт): М-СН; 5,23 ІАВІ: СО»2-СНе- ної на стадії А, і 150мл ацетонітрилу.

СвіН5; 7,02 (дт): М-С-СН; 7,30-7,38 (м): СНе-СвН5; Одержаний розчин блідо-жовтого кольору 7,42 (тм), 7,54 (тм) і 7,62 (дм); СеНь-СО. охолоджують до температури -30"С, потім дода-

Приклад 31 дпиаїег ють 4,94мл 2,6-лутидину і 6б,/мл ангідриду три- б-бензоїл-7-оксо-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-2- фторметансульфокислоти. Перемішують протягом ен-2-карбонова кислота 15хв., потім також при температурі -30"С додають

Змішують 20мг (0,055ммоль) продукту, одер- 9,57г О-бензилгідроксиламіну. жаного в прикладі 31 їег, додають 0,4мл ацетону і По закінченні додавання температуру підви- 4мг 1095-ного Ра/С як каталізатор. щують до 0"С і залишають взаємодіяти протягом

Вміщують в атмосферу водню і залишають 1год. при зазначеній температурі. Потім повторно взаємодіяти протягом Згод. при інтенсивному пе- додають 4,9мл 2,6-лутидину і залишають взаємо- ремішуванні. діяти протягом З днів при температурі 0"С.

Фільтрують і промивають каталізатор ацето- Потім реакційну суміш вливають у 500мл води ном, потім метанолом. Фільтрат випарюють при і екстрагують етилацетатом. Послідовно промива- зниженому тиску. ють водою, водним фосфатним буферним розчи-

Таким чином одержують 14мг цільової сполуки ном із рН-7,0, насиченим розчином хлориду на- із загальною формулою Сі4Ні2М2О4 (М-272,4г). трію у воді, потім знову водою.

Вихід складає 93905. Сушать над сульфатом натрію і розчинник ви-

Мас-спектр (ЕЇ) т/27: (МІ - 272, 105. парюють при зниженому тиску.

Приклад 32а Таким чином одержують 23г сирого продукту, 2-Пропеніловий ефір транс-7-оксо-6-(2- що розчиняють у 150мл дихлорметану. Промива- фенілметокси)-1,6-діазабіцикло-|3.2.1|октан-2- ють 10906-ним водним розчином винної кислоти, карбонової кислоти потім сушать над сульфатом натрію, розчинник

Стадія А: 2-пропеніловий ефір цис-5-гідрокси- випарюють при зниженому тиску. 1-(трифторацетил)-2-піперидинкарбонової кислоти Таким чином одержують 16, 1г олії жовтого ко-

Розчиняють у 17мл етилацетату 17г льору, що очищають хроматографією на силікаге- (0,059моль) 1-(1,1-диметилетил)ового (і 0 2-(2- лі. пропеніл)ового ефіру цис-5-гідрокси-1,2- Одержують 12,1г цільової сполуки із загаль- піперидинкарбонової кислоти (наводиться у Кес. ною формулою СівНа1ЕзімгО4 (М-386,37г) у вигляді

Тгам. Спіт. (1959), 78, 648-658), із загальною фор- кристалів. Вихід складає 72905. мулою Сі4НазМО» (М-285,3431г). Стадія С: 2-Пропеніловий ефір транс-5-

Додають при температурі 0"С розчин 5імл Кфенілметокси)аміно|-2-піперидинкарбонової кис- хлористого водню в етилацетаті з концентрацією лоти 8ЗО0мл метанолу охолоджують до температури 150г/л. -1027С, потім додають 4,15г (37,дммоль) Мавна.

Температуру підвищують до кімнатної і зали- До цієї суміші при перемішуванні повільно до- шають взаємодіяти при перемішуванні протягом дають протягом ЗОхв., підтримуючи температуру 1Тгод. ЗОхв. при -107С, розчин 10,6г (27,4ммоль) раніше одер-

Етилацетат випарюють при зниженому тиску, жаної сполуки в 80мл метанолу. потім розчиняють в етиловому ефірі, який, у свою Потім температуру підвищують до 0"С, потім чергу, видаляють при зниженому тиску. зазначену температуру підтримують протягом

Таким чином одержують 12г твердої речовини Згод. блідо-жовтого кольору, яку змішують з 200мл тет- Реакційну суміш виливають у суміш 450мл льоду і води і 150мл етилацетату. Декантують, люють фільтруванням і промивають етиловим промивають водою, потім органічну фазу сушать ефіром, потім розчинник випарюють при знижено- над сульфатом натрію і випарюють розчинник при му тиску. Зазначеним чином одержують у сумі зниженому тиску. 2,51г кристалічної солі, яку розчиняють у 25мМл

Таким чином одержують 8,2г олії жовтого ко- насиченого водного розчину МагРО»х. Екстрагують льору, яку розчиняють у ЗОмл тетрагідрофурану, етилацетатом, поєднують органічні фази і сушать додають розчин 2,43г щавлевої кислоти в 25мМл над сульфатом натрію, потім розчинник випарю-

ТГФ. Оксалат. який викристалізувався, відфільт- ють при зниженому тиску. ровують і промивають невеликою кількістю ТГФ, Зазначеним чином одержують 1,82г цільової потім сушать при зниженому тиску і розчиняють у сполуки із загальною формулою Сі4НівМг2гО4 насиченому розчині бікарбонату натрію. Екстрагу- (М-276,29г). Вихід складає 94905. ють етилацетатом, органічну фазу промивають Спектр "Н-ЯМР (СОСІз, З00МГгц), хімічні зру- водою і розчинник випарюють при зниженому тис- шення в м.ч. і мультиплетність піків: ку. 1,68 (м) і 2,20-2,22 (м): СН-СНо-СНео-СН; 2,89

Таким чином одержують 4,39г цільової сполу- (д) і 3,11 (ддд): М-СНг; 3,34 (дд) М-СНо-СН, 4,13 ки із загальною формулою СівНггМ2гОз (М-290,36г) (уш.д): М-СН-СО; 4,90 і 5,05 ІАВІ: СН»-О; 7,32-7,43: у вигляді олії, що кристалізується при температурі Сен». нижче 20"С. Вихід складає 5595. Мас-спектр (ВІМС) т/:: (МаМа|"-299, (МАНІ -

Стадія 0: 2-пропеніловий ефір транс-7-оксо-6- 277, 91. (2-фенілметокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|-октан-2- Приклад ЗЗа карбонової кислоти Піридинієва сіль транс-7-оксо-6-(сульфокси)-

Розчиняють в атмосфері азоту 3,2г (11ммоль) 1,6-діазабіциклої|3.2.1 |-октан-2-карбонової кислоти одержаної раніше олії в 500мл ацетонітрилу. Стадія А: Транс-7-оксо-6-«(фенілметокси)-1,6-

Одержаний розчин охолоджують при темпера- діазабіциклої|3.2.1|-октан-2-карбоксамід турі 0"С на бані з льодом і додають 3,37мл ТЕА, Розчиняють у ЗОмл дихлорметану 1,1г потім 0,796мл дифосгени і 1,48г ОМАР. (4ммоль) сполуки, одержаної в прикладі 320.

Температуру підвищують до 207С і залишають До зазначеного розчину додають 0,67мл ТЕА. взаємодіяти при перемішуванні протягом 2год. Розчин охолоджують до 5"С і досить швидко

Потім реакційну суміш вливають у 200мл вод- додають 0,57мл ізобутилхлорформіату. ного розчину 0,їн. соляної кислоти, додають Перемішують протягом 20хв. при температурі 400мл води, екстрагують дихлорметаном, проми- 5"С, потім повільно при енергійному перемішуван- вають водою і сушать над сульфатом натрію. ні додають Змл концентрованого аміаку.

Потім випарюють розчинник при зниженому Перемішування продовжують протягом год. тиску і одержують 3,1г цільової сполуки із загаль- при кімнатній температурі, реакційну суміш розба- ною формулою С17НгоМ2О4 (М-316,36г) у вигляді вляють ЗОмл води, екстрагують дихлорметаном, кристалів. Вихід складає 8995. промивають водою, сушать над сульфатом натрію

Спектр "Н-ЯМР і упларюють при зниженому тиску. 1,66 (м) і 2,00-2,16 (м) 0-0-СН-СНео-СН»г; 2,94 Одержують 1,1г цільової сполуки із загальною (д) і 3,07 (дт) М-СН»е, 3,31 (м) М-СНе-СН; 4,14 (дд) формулою СіаНі?МзОз (М-275,31г). Вихід кількіс-

О-6-СН, 4,68 (дт)у СН-АСНАСН»; 4,90 і 5,06 (АВІ ний.

СНао-СенНв5; 5,26 (д кв) і 5,34 (д кв) СН-АСНІСН»; 5,92 Стадія В: Транс-б-гідроксі-7-оксо-1,6- (м) СН»АСНІСН5; 7,37-7,42 (м) СеН5. діазабіцикло|3.2.1|-октан-2-карбоксамід

ІЧ (СНСІз»): 1748; 1646; 1496 см". Змішують 1,1г сполуки, одержаної на стадії А,

Мас-спектр (електророзпилення з позитивною ЗОомл метанолу і З0Омг 1095-ного Ра/с. іонізацією) т/г: (2Мя-Ма)|"-655, Вміщують в атмосферу водню, потім суміш

ІМ-МанСНзоМ|-380, (Ма-Ма)!-339, (МАНІ - 317, енергійно перемішують протягом 45хв. 289, 91. Потім каталізатор відфільтровують, промива-

Приклад 32р ють метанолом, потім сумішшю дихлорме-

Транс-7-оксо-6-(фенілметокси)-1,6- тан/метанол. діазабіцикло!/3.2.1|-октан-2-карбонова кислота і її Фільтрат упарюють при зниженому тиску. сіль з циклогексиламіном Таким чином одержують 80Омг цільової сполу-

Розчиняють в атмосфері азоту 2,21г ки із загальною формулою С7НіиМзОз (М-185,18г) (6,98ммоль) сполуки, одержаної в прикладі З2а, у у вигляді безбарвної піни. 44мл дихлорметану. Стадія С: Сіль піридинію транс-7-оксо-6-

Додають 0,5М розчин етилгексаноату натрію в (сульфокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|-октан-2- етилацетаті. карбоксаміду

Далі додають в один прийом 242мг тетракист- Змішують в атмосфері азоту 800мг одержаної рифенілфосфіну паладію, потім перемішують про- раніше сполуки і 20мл безводного піридину. тягом год. Розбавляють 22мл етилацетату і до- Потім додають 1,91г комплексу 5Оз-піридин. дають 75мл насиченого розчину МагРОх. Суміш перемішують протягом 2О0хв. при кімна-

Потім екстрагують етилацетатом і органічну тній температурі. фазу сушать над сульфатом натрію. Розчинник Потім реакційну суміш відфільтровують і роз- випарюють при зниженому тиску і одержують 3,5г чинник випарюють при зниженому тиску. залишки жовтого кольору, що розчиняють у суміші Зазначеним чином одержують цільова сполука 11мл етилацетату і 0, мл циклогексиламіну. із загальною формулою Сі2НієМаОвб5, /С5ІНьМ

Кристалічну сіль циклогексиламіну відокрем- (М-344,35г) у вигляді речовини жовтого кольору.

Приклад 33р 6-(сульфокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2-

Сіль тетрабутиламонію транс-7-оксо-6- карбоксаміду із загальним виходом 20905. (сульфокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|-октан-2- Мас-спектр (електророзпилення з позитивною карбоксаміду іонізацією) т/27: (МАНІ -393.

Одержаний раніше продукт вводять у 40мл Приклад 37 концентрованого водного розчину МанНгРО»4, щоб З 51,3мг 4-піридинетанаміну одержують 40мг одержати значення рн 4. натрієвої солі транс-7-оксо-М-(2-(4-піридиніл)етилі|-

Екстрагують етилацетатом, потім до водної 6-(сульфокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- фази додають 1,01г бісульфату тетрабутиламонію. карбоксаміду з виходом 2095.

Перемішують протягом 10хв. при кімнатній те- Мас-спектр (електророзпилення з позитивною мпературі, екстрагують 4 рази по З0О0мл етилаце- іонізацією) т/27: (Ма-Ма/|"-415, (МАНІ -393. татом, сушать органічну фазу над сульфатом на- Приклад 38 трію і упарюють при зниженому тиску. З 50,2мг 2-піридинетанаміну одержують 45мг

Зазначеним чином одержують 1,530г безбарв- натрієвої солі транс-7-оксо-М-(2-(2-піридиніл)етилі|- ної піни, що очищають хроматографією на силіка- 6-(сульфокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-2- гелі З елююванням розчинником аце- карбоксаміду з виходом 2395. тон/дихлорметан/ТЕА 50/48/2. Мас-спектр (електророзпилення з позитивною

Таким чином одержують 1,02г цільового про- іонізацією) т/27: (МАНІ -393. дукту із загальною формулою /Сг2зНаєМаОє65 Приклад 39 (М-506,71г) у вигляді безбарвної піни. Загальний З 58,3мг З-амінобензаміду одержують 4Змг на- вихід 50905. трієвої солі транс-М-|ІЗ--«амінокарбоніл)феніл|-7-

Приклад З33Зс оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло (|3.2.1| октан-

Натрієва сіль транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- 2-карбоксаміду з виходом 2290. діазабіцикло!/3.2.1|-октан-2-карбоксаміду Мас-спектр (електророзпилення з негативною

Продукт, одержаний у прикладі 330, розчиня- іонізацією) т/7: (МІ -383. ють у 7мл суміші ацетон/вода 1/1, потім вміщують Приклад 40 у колонку з 180г смоли ООМУЕХ 50МУХВ у формі 3 58,3мг 4-диметиламінобензаміну одержують

Ма" і елююють водою. Після випарювання води 65,З3мг натрієвої солі транс-м-|4- при зниженому тиску продукт кристалізують. (диметиламіно)феніл|-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-

Таким чином одержують 542мг цільової сполу- діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду з виходом ки із загальною формулою /С7НіоМмзМаОво 4095. (М-287,23г). Вихід 94905. Мас-спектр (електророзпилення з негативною

Спектр "Н-ЯМР (ДМСО, зО00МГгиу), хімічні зру- іонізацією) т/2: МІ -383. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Приклад 41 1,55-2,10 (ЗН): СН-СНо-СНо-СН; 2,91 (д) і 3,02 3 58,3мг З-диметиламінобензаміну одержують (уш.д): М-СН»г; 3,38 (уш.с): М-СНо-СН; 3,68 (д): М- 91мг натрієвої солі транс-М-|З3-

СнН-С-О; 7,23 і 7,44: МН». (диметиламіно)феніл|-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-

Мас-спектр (електророзпилення з негативною діазабіцикло ІЗ.2.1|октан-2-карбоксаміду з виходом іонізацією) т/2: (МІ -264. 5496.

Приклади з 34 по 47 Мас-спектр (електророзпилення з негативною

Наступні карбоксаміди одержують способом, іонізацією) т/7: МІ -383. аналогічним способу, що наведений у прикладі 33, Приклад 42 взявши як вихідне 110мг кислоти, одержаної в З 4Змкл 4-піридинметанаміну одержують прикладі 326. 24, бмг натрієвої солі транс-7-оксо-ІМ-|4-

Єдина різниця полягає в тому, що на стадії 1 (піридиніл)метилі/|-6-(сульфокси)-1,6- використовуваний реагент, тобто розчин аміаку, діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду з виходом заміняють відповідним розчином аміну. 1595.

Таким чином, змінюється тільки група Кі, що Мас-спектр (електророзпилення з негативною визначена для формули І. іонізацією) т/2: (М) -355.

Приклад 34 Приклад 43

З 49мкл бензиламіну одержують б4мг натріє- З 44мкл З-піридинметанаміну одержують вої солі транс-7-оксо-М-(фенілметил)-6- 44, 7мМг натрієвої солі транс-7-оксо-М-(3- (сульфокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- піридинілметил)-6-(сульфокси)-1,6- карбоксаміду із загальним виходом 3895. діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду з виходом

Мас-спектр (електророзпилення з позитивною 2690. іонізацією) т/2: (М--Ма|"-400, (МАНІ -378. Мас-спектр (електророзпилення з негативною

Приклад 35 іонізацією) т/2: (М) -355.

З 43мкл 2-піридинметанаміну одержують 37мМг Приклад 44 натрієвої солі транс-7-оксо-М-(2-піридинілметил)-6- З 84мг (-.)-.альфа.-амінобензолпропанаміду (сульфокси)-1,6-діазабіциклої3.2.1|октан-2- одержують 55мг натрієвої солі транс-М-(1-аміно-1- карбоксаміду із загальним виходом 14905. оксо-3-феніл-2-пропіл)-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-

Мас-спектр (електророзпилення з позитивною діазабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксаміду з виходом іонізацією) т/2: (МАНІ -379. 279.

Приклад 36 Мас-спектр (електророзпилення з негативною

З 51,3мг З-піридинетанаміну одержують 42мг іонізацією) т/2: (МІ - 411, 321. натрієвої солі транс-7-оксо-М-|(2-(З-піридиніл)етил|- Приклад 45

З 46бмг гідрохлориду 2-аміноацетаміду і бімкл Розчиняють 10г (5Оммоль) 1,1-

ТЕА одержують 25мг натрієвої солі транс-М-(2- диметилетилового ефіру З,5-діоксо-1- аміно-2-оксоетил)-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- піперидинкарбонової кислоти в 1Омл метанолу, діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду з виходом потім додають бг (54ммоль) гідрохлориду 0О- 1396. алілгідроксиламіну.

Мас-спектр (електророзпилення з негативною Залишають при перемішуванні протягом З іонізацією) т/2: (МІ - 321, 249. год., потім випарюють розчинник при зниженому

Приклад 46 тиску.

З б4мг (З-амінофеніл)усечовини одержують Осад розчиняють у воді, екстрагують дихлор- 43мМг натрієвої солі транс-М-|3- метаном, промивають органічну фазу водою, потім

Камінокарбоніл)аміно|феніл|-7-оксо-6-(сульфокси)- сушать над сульфатом натрію. 1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду з ви- Після фільтрації і випарювання розчинника ходом 24905. при зниженому тиску одержують 10,6г 1,1-

Мас-спектр (електророзпилення з негативною диметилетилового ефіру 5-метокси-3-|(2- іонізацією) т/2: (МІ - 398, 153, 111. пропенілокси)іміно|-3,6-дигідро-1(2Н)-

Приклад 47 піридинкарбонової кислоти із загальною форму-

З бЗмго (ля--.)--альфа.-амінобензолацетаміду лою Сі4Нг2М2Ох4 (М-282,342г). Вихід складає 7595. одержують ба4амг натрієвої солі трансо-М-(2-аміно-2- Стадія В оксо-1-фенілетил)-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- В колбу вміщують 10,6г (37 бммоль) продукту, діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксаміду з виходом одержаного на стадії А, і 212мл метанолу.

Зоо. Розчин охолоджують до температури -57С,

Мас-спектр (електророзпилення з негативною додають 37,9г ціаноборгідриду натрію, потім іонізацією) т/2: (МІ -397. 58,2мл ефірату фториду бору.

Приклади з 48 по 51 Потім розбавляють дихлорметаном, вилива-

Наступні сполуки одержують з 110мг сполуки, ють у суміш води і 2н. гідроксиду натрію, екстрагу- одержаної на стадії Е в прикладі 32, яку щоразу ють дихлорметаном, органічну фазу промивають етерифікують придатним спиртом, щоб одержати водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують кінцевий продукт. і випарюють розчинник при зниженому тиску.

Потім повторюють умови стадій з В по Е в Одержаний продукт очищають хроматогра- прикладі 33. фією на силікагелі з елююванням сумішшю етил

Приклад 48 ацетат/дихлорметан 10/90.

З 31,5мг 2-гідроксіацетаміду одержують 54мМг Таким чином одержують 5,5Г 1,1- натрієвої солі 2-аміно-2-оксоетилового ефіру диметилетиловий ефір 5-метокси-3-|(2- транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- пропенілокси)аміно|-3,6-дигідро-1(2Н)- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти з піридинкарбонової кислоти із загальною форму- виходом 3295. лою СтіаНгаМ2гО» (М-284,36Гг).

Мас-спектр (електророзпилення з негативною Вихід складає 5195. іонізацією) т/2: (МІ -322. Стадія С

Приклад 49 У колбу вміщують 5,5г (19,3ммоль) продукти,

З 51,7мг 4-піридинетанолу одержують 20мг одержаного на стадії В, 27,5мл дихлорметану і натрієвої солі 2-(4-піридиніл)етилового ефіру 4,2мл анізолу. транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- Потім додають 27,5мл трифтороцтової кисло- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти з ти. виходом 8,595. Видаляють ТРА і дихлорметан при зниженому

Мас-спектр (електророзпилення з негативною тиску. іонізацією) т/2: (МІ -370. Залишок розчиняють у воді і екстрагують З ра-

Приклад 50 зи етилацетатом. Водну фазу підлуговують дода-

З 47,Змг 2-піридинетанолу одержують 47мг ванням аміаку, потім екстрагують етилацетатом. натрієвої солі 2-(2-піридиніл)етилового ефіру Органічні фази промивають водою, сушать транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- над сульфатом натрію. Фільтрують, потім випа- діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти з рюють розчинник при зниженому тиску. виходом 23,4905. Зазначеним чином одержують 2,45г 5-метокси-

Мас-спектр (електророзпилення з негативною М-(2-пропенілокси)-1,2,3,6-тетрагідро-3- іонізацією) т/2: (МІГ -370. піридинаміну із загальною формулою СеНівМ2гО2

Приклад 51 (М-184,24г).

З 57,7мг З-піридинетанолу одержують 50мг Вихід складає 6995. натрієвої солі 2-(З-піридиніл)етилового ефіру Стадія О транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- Розчиняють в інертній атмосфері 2,45г діазабіцикло|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти з (0,013З3ммоль) продукту, одержаного на стадії С, у виходом 2695. 826мл ацетонітрилу і розчин охолоджують до 070.

Мас-спектр (електророзпилення з негативною Додають 0,778мл дифосгену. іонізацією) т/2: (МІГ -370. Температуру підвищують до кімнатної, потім

Приклад 52 додають 5,5бмл ТЕА.

Натрієва сіль З-метокси-6-(сульфокси)-1,6- Залишають перемішуватись на ніч при кімнат- діазабіцикло|3.2.1|окт-З-ен-7-он ній температурі, потім розчинник випарюють при

Стадія А зниженому тиску.

Залишок розчиняють у воді, екстрагують ети- диметилетилового ефіру 3,6-дигідро-3-(2- лацетатом, органічну фазу промивають водою, пропенілокси)іміно|-1(2Н)-піридинкарбонової /-кис- сушать над сульфатом натрію, фільтрують, потім лоти із загальною формулою //СізНгоМ2гОз розчинник випарюють при зниженому тиску. (М-252,32Гг).

Осад очищують хроматографією на силікагелі Відповідний вихід є кількісним. з елююванням сумішшю етилацетат/дихлорметан Стадія В 1/9. Повторюють умови стадії А прикладу 52, ви-

Зазначеним чином одержують 1,13г З-метокси- ходячи з 1,38г продукту, одержаного на стадії А, 6-(2-пропенілокси)-1,6-діазабіцикло|3.2.1|окт-3-ен- 15,1г ціаноборгідриду натрію і 8,3Змл ефірату три- 7-ону із загальною формулою / СіоНіаМ2Оз фториду бору. (М-210,23Гг). Зазначеним чином після очищення одержують

Вихід складає 40,3905. 0,99г суміші 2/3 1,1-диметилетилового ефіру 3-((2-

Стадія Е пропенілокси)аміно|-1-піперидинкарбонової кисло-

Колбу продувають інертним газом і розчиня- ти ії 1/3 1,1-диметилетилового ефіру 3,6-дигідро-3- ють 105мг (0,5ммоль) продукту, одержаного на К2г-пропенілокси)аміно|-1(2Н)-піридинкарбонової стадії О, у 1,1мл дихлорметану, додають 57мкл кислоти із загальною формулою /СізНо2МгОз оцтової кислоти, потім 317 мг Ра(Р(СенНв)з|)а. (М-254,33Гг).

Після взаємодії протягом 1 години додають Вихід складає 7195. 1,мл піридину, потім 238мг комплексу 50Оз3- Стадія С піридин. Розчиняють 1,07г (4,2бммоль) суміші, одержа-

Залишають перемішуватись на ніч, потім роз- ної на стадії В, у 2мл етилацетату. Охолоджують чинник випарюють при зниженому тиску. до температури 0"С, потім додають 5,8мл 7,3М

Залишок вміщують у воду, екстрагують дихло- розчину хлористого водню в етилацетаті. Зали- рметаном, промивають водою, органічну фазу шають взаємодіяти протягом 2год. З0хв. при тем- сушать над сульфатом натрію, фільтрують і роз- пературі ОС. чинник випарюють при зниженому тиску. Розчинник випарюють при зниженому тиску,

Осад очищають хроматографією на силікагелі потім розчиняють в ефірі, відфільтровують зали-

З елююванням сумішшю трихлорме- шок і потім сушать при зниженому тиску. тан/ацетонітрил 50/50. Зазначеним чином одержують 560мг дигідро-

Зазначеним чином одержують 148мг 1- хлориду /М-(2-пропенілокси)-1,2,3,6-тетрагідро-3- пропенілтрифенілфосфонієвої солі З-метокси-6- піридинаміну із загальною формулою СвНівСі2М2О (сульфокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-З-ен-7-ону із (М-227,14г). загальною формулою СгвНгоМ2гОв 5. Вихід складає 5795.

Вихід складає 5395. Стадія О

Стадія Е Розчиняють 560мг (2,46бммоль) продукту, оде-

Розчиняють 148мг продукту, одержаного на ржаного на стадії С, у бмл дихлорметану, потім стадії Е, у воді, що містить 1095 ТГФф. додають 2,5мл 2н. гідроксиду натрію.

Одержаний розчин пропускають через колонку Декантують і водну фазу екстрагують етила- зі смолою ООМУЕХ 50МУХ8 у формі Ма" при елюю- цетатом. ванні водою, що містить 1095 ТГФф. Поєднують органічні фази, сушать над суль-

Продукт ліофілізують і одержують 51мг цільо- фатом магнію, фільтрують, потім розчинник випа- вої натрієвої солі із загальною формулою рюють при зниженому тиску.

СУНеМгОв5Ма (М-272,21г). Вихід складає 7095. Зазначеним чином одержують 278мг М-(2-

Спектр "Н -ЯМР пропеНтокКсеп)-1,2,3,6-тетрагідро-З-піридинаміну із 3,04 (д) і 3,25 (дд): СЕСН-СН-СНо-М; 3,41 (д) і загальною формулою СвіНі«М2гО (М-154,211г). 3,71 (дд): М-СНо-СЕСН; 3,47 (с): СНз-О; 4,20 (дд): Вихід складає 7395.

С-СнН-СН-СНе-М; 5,19 (уш.д): СЕСН-СН-СН»-М. Стадія Е

Мас-спектр (електророзпилення з негативною Розчиняють в атмосфері аргону 27О0мг іонізацією) т/2: (МІ -249, (МА-СНз|-235. (1,75ммоль) продукту, одержаного на стадії О, у 45

Приклад 53 ацетонітрилу, додають 7/б0мкл ТЕА і 105мкл ди-

Натрієва сіль 6-(сульфокси)-1,6- фосгену. діазабіцикло|3.2.1|окт-3-ен-7-ону Залишають взаємодіяти протягом 15хв. при

Стадія А температурі 0"С, потім температуру підвищують

Розчиняють 1,03г (5,2ммоль) 1,1- до кімнатної і залишають взаємодіяти ще протягом диметилетилового ефіру 3,6-дигідро-3-оксо-1(2Н)- 2год. піридинкарбонової кислоти із загальною форму- Потім додають 213мг ОМАР і залишають на лою СіоНібМОз у 15мл етанолу. Додають 572мМг ніч. (5,2ммоль) О-алілгідроксиламіну, потім 1,3мл пі- Додають етилацетат, потім промивають 1095- ридину. ним водним розчином винної кислоти і водою.

Залишають перемішуватись протягом 15хв., Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, потім додають 100мл дихлорметану, промивають фільтрують і розчинник випарюють при зниженому 1096-ним водним розчином винної кислоти і орга- тиску. нічну фазу сушать над сульфатом магнію. Одержаний сирий продукт очищають на силі-

Фільтрують і розчинник випарюють при зниже- кагелі з елююванням сумішшю дихлорме- ному тиску. тан/ацетон 95/5, що містить 0,195 ТЕА.

Зазначеним чином одержують 1,36г 1,1- Зазначеним чином одержують Збмг 6-(2-

пропенілокси)-1,6-діазабіциклоїЇ3.2.1|окт-3-ен-7-он Вихід складає 9895. із загальною формулою СеНі2М2гО» (М-180,211г). Стадія Е

Вихід складає 1195. Повторюють умови стадії Е прикладу 53, ви-

Стадія Е ходячи з 5,02г (0,0246бмоль) суміші, одержаної на

Повторюють умови стадії Е прикладу 52, ви- стадії О, 2,4З3мл дифосгену, 7, 4мл ТЕА і Зг ОМАР. ходячи з 51мг (0,27ммоль) продукту, одержаного У колбу, оснащену магнітною мішалкою, при на стадії Е, ЗЗмкл оцтової кислоти, 165мг температурі 0"С і під аргоном вміщують 5,020г

РР (СенН5)з)« і 132мг комплексу 5Оз-піридин. (0,0246моль) продукту, одержаного на стадії О, і

Зазначеним чином одержують 296бмг 1- 1,2мл 1,2-дихлоретану. пропенілтрифенілфосфонієвої солі 6-(сульфокси)- Потім додають 2,43г дифосгену. 1,6-діазабіцикло/3.2.1|окт-3-ен-7-ону. Зазначеним чином після очищення одержують

Зазначену сіль пропускають через колонку зі 2,Аг 6-(фенілметокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|окт-3- смолою ЮОУУМЕХ 50МУХ8 у формі Ма" при елюю- ен-7-ону із загальною формулою СізНіаМ2гО» ванні водою, що містить 1095 ТГФф. (М-230,27г).

Продукт ліофілізують і одержують 1Змг цільо- Вихід складає 42905. вої натрієвої солі із загальною формулою Також одержують 512мг 6-(фенілметокси)-1,6-

СвН7МгО5ОМа (М-242,19Гг). діазабіцикло/3.2.1|октан-7-ону із загальною фор-

Вихід складає 2095. мулою СізНієМ2гО» (М-е232,27г).

Мас-спектр (електророзпилення з негативною Вихід складає 995. іонізацією) т/2: (МІГ -219. Стадія Є

Приклад 54 Розчиняють 0,128г (0,551ммоль) 6-

Натрієва сіль 6-(сульфокси)-1,6- (фенілметокси)-1,6-діазабіциклої|3.2.1|октан-7-ону, діазабіцикло!|3.2. Цоктан-7-ону одержаного на стадії Е, у 1їмл метанолу.

Повторюють умови стадії А прикладу 53, ви- Додають 0,035г Ра/С як каталізатор і вміщують ходячи з 12г (0,061моль) 1,1-диметилового ефіру в атмосферу водню при нормальному тиску. 3,6-дигідро-3-оксо-1(2Н)-піридинкарбонової кисло- Наприкінці реакції реакційну суміш відфільтро- ти із загальною формулою СіоНізМОз, 9,7г хлоргі- вують, ополіскують метанолом і випарюють роз- драту О-бензилгідроксиламіну і 15мл піридину. чинник при зниженому тиску.

Зазначеним чином одержують 194г 1,1- Зазначеним чином одержують 7бмг 6б-гідрокси- диметилетилового ефіру 3,6-дигідро-3- 1,6-діазабіцикло|3.2.1|октан-7-ону із загальною (фенілметокси)іміно|-1(2Н)-піридинкарбонової формулою СеНіоМгО» (М-142,16Гг). кислоти із загальною формулою /С17Н22М2Оз Відповідний вихід є кількісним. (М-302,38г). Відповідний вихід є кількісним. Стадія о

Стадія В У колбу в інертній атмосфері вміщують 75мг

Повторюють умови стадії В прикладу 53, ви- (0,528ммоль) продукту, одержаного на стадії Е, у ходячи з 14,9г (0,0496моль) продукту, одержаного 2мл піридину. на стадії А, 12г ціаноборгідриду натрію і ЗОмл ефі- Додають 235мг комплексу 303-піридин і зали- рату трифториду бору. шають взаємодіяти протягом 2год.

Зазначеним чином після очищення одержують Потім додають декілька крапель води і роз- 8,2г суміші 2/3 1,1-диметилетилового ефіру 3, 6- чинник випарюють при зниженому тиску. дигідро-3-(фенілметокси)аміно|-1(2Н)- Зазначеним чином одержують З3бімг сирого піридинкарбонової кислоти і 1/3 1,1-диметил ети- продукту, який очищають хроматографією на силі- лового ефіру 3-Кфенілметокси)аміно|-1- кагелі з елююванням сумішшю дихлорме- піридиндикарбонової кислоти із загальною форму- тан/етанол 6/4, що містить 0,195 ТЕА. лою С17Нг2аМ2Оз (М-304,39Гг). Зазначеним чином одержують З2мг очищеної

Вихід складає 55905. солі триетиламонію 6-(сульфокси)-1,6-

Стадія С діазабіцикло/3.2.1|октан-7-он із загальною форму-

Повторюють умови стадії С прикладу 53, ви- лою С НізМзО55 (М-301,32Г). ходячи з 9,3г (0,030бмоль) суміші, одержаної на Вихід складає 1795. стадії В, і Т/0бмл 7М розчину хлористого водню в Стадія Н етилацетаті. Розчиняють Зімг продукту, одержаного на

Зазначеним чином одержують 8,39г суміші 2/3 стадії С, у О,5мл води, що містить 10951 ГФ. дигідрохлориду М-(фенілметокси)-1,2,3,6- Одержаний розчин пропускають через колонку тетрагідро-3-піридинаміну і 1/3 дигідрохлориду М- зі смолою ООМУЕХ 50МУХВ8 у формі Ма" при елюю- (фенілметокси)-З-піридинаміну із загальною фор- ванні водою, що містить 1095 ТГФф. мулою Сі12НівСі2М2О (М-277,20Гг). Продукт ліофілізують і одержують 20мг цільо-

Вихід складає 98905. вої натрієвої солі із загальною формулою

Стадія О СеНеМгО5ЗМа (М-221г).

Повторюють умови стадії О прикладу 53, ви- Вихід складає 7795. ходячи з 8,30г (0,0299моль) суміші, одержаної на Мас-спектр (електророзпилення з негативною стадії С, і ЗОмл 2н. гідроксиду натрію. іонізацією) т/27: |М-НІ-221.

Зазначеним чином одержують 5,95г суміші 2/3 Фармакологічне дослідження продуктів за ви-

М-(фенілметокси)-1,2,3,6-тетрагідро-3- находом піридинаміну і 1/3 М-(фенілметокси)-3- І Сполуки формули (І) і їх фармацевтично піридинаміну із загальною формулою Сі12НієМ2О прийнятні солі володіють інгібіторною активністю (М-204,27г). по відношенню до р-лактамаз різних штамів бак-

терій, і ці їх терапевтичні властивості можуть бути М с НИ с с: НН з АН визначені іп міго на ізольованих р-лактамазах: ! їх ще шви

А. Одержання р-лактамаз Тет-1 і РОЗ ! т ! о : пов ! р-лактамази виділяють зі штамів бактерій, що : зв | «ах : шо резистентні до пеніцилінів або цефалоспоринів | з | м і І : (Тет!І і РОЗУ продукуються, відповідно, БЕ.соїї ! х Е 333 Я Е ! 25ОНТ21 і Е.Сіоасае 293НТВ). | ка ве не

Бактерії культивують у живильному середо- і З ! за Е х і вищі серце-мозок з концентрацією З37г/л (ОІЕСО) Не пк : ще при температурі 37"С. По закінченні експонентної і за ! вик Я . : фази їх збирають, охолоджують і центрифугують. : їх : Кн ! й :

Осади бактерій розчиняють у 50мММ фосфатно- ! бу | ло : . Е натрієвому буферному розчині при рН 7,0 і знову ! Ей те : й : центрифугують. Бактерії розчиняють у двох обся- і да | па | Не гах зазначеного буферного розчину і піддають ; м ! те ! н- ! лізису за допомогою Егепсп-Рге55 при температурі : ве І 73 | ни і 426. Після центрифугування протягом год. з при- : Бу | не ! тою скоренням 10000094, при температурі 4"С, супер- ! де | г і иа ! натанти, що містять розчинну фракцію екстрактів Я те ! їз ! тю ! бактерій, відокремлюють і заморожують при тем- : хю І зво ! яю пературі -802С. | к | що | ме :

В. Визначення активності р-лактамаз | МЕ | їх І тиме '

Як субстрат використовують нітроцефін і М | 3 | - : (ОХО!Ю), ауксохромний цефалоспорин, продукт | М і їх Й : гідролізу р-лактамазами якого має червоний колір і і В | Щі | зма поглинає при довжині хвилі 485нм. і г | з ! ж !

Кінетику активності Д-лактамаз визначають по | в | М п зміні поглинання при 485нм на пластинах за допо- | в ' 5 | т могою спектрофотометра (Зресіга Мах Ріиз де | ів | я. ! м !

Моїесшаг Оемісез) як результат гідролізу субстра- і Ен ! Іа ! ідо : ту. Експерименти проводять при температурі 372С. і в і г | ве :

Кількість ферменту нормалізують і проводять ви- Е м ' за ! не мірювання початкової швидкості. і ій ! м Н я Я

С. Визначення активності інгібіторів /р- : е : т : за : лактамаз Я «х Н із : пе і

Для дослідження необоротності реакції прово- ! в : В : пе : дять два виміри - без попередньої інкубації і з ін- ! Б Я Щ. Е ех : кубацією з ферментом і інгібітором (5нм). Прово- ! м ! зва : 7 : дять дві серії досліджень продуктів з б або 8 ши т концентраціями. Реакційна суміш містить 1б0мкм П/ Активність інгібіторів Д-лактамаз, наведена нітроцефіну і з0мм фосфатно-натрієвого буферно- вище, підсилює активність антибіотиків типу Д- го Р розрахунки їСзо лактамінів, яка веде до синергічного ефекту, що

У НІ ; шк , також показано наведеними далі результатами;

Швидкості гідролізу визначають з інгібітором і вони показують мінімальну інгібуючу концентрацію без інгібітору. Вимірюють концентрацію інгібітору, їп міго (СМІ у мкг/мл), стосовно визначеного числа що на 5095 придушує реакцію гідролізу нітроцефі- патогенних мікроорганізмів, комбінацій цефотак- ну ферментом (СІ50). Обробку даних здійснюють симу і піперациліну зі сполуками формули (І) з за допомогою програми Сгагй (Егаїйусив концентрацією 5мг/л. Використовують метод, на-

Зоїрмаге). званий мікророзведення рідким середовищем.

Одержують ряд концентрацій р-лактаміну у присутності постійної концентрації (5мг/л) дослі- джуваного продукту, потім кожний висівають з різ- ними штамами бактерій.

Після інкубації протягом 24год. в сушильній камері при температурі 37"С, інгібування росту оцінюють за відсутністю якого-небудь розмножен- ня бактерій, що дозволяє визначити мінімальні інгібуючі концентрації (СМІ) для кожного штаму, виражені в мг/л.

Одержують наступні результати:

Пжеакр не ТО рон ба рйвекеттяеє! 0 СТВ вро рожі : Н Тлюдимо ОМ НКИ ДЕ НИЗКА М НА МИ АН НН НА нин иа в а В МЛН п ОННБ ТЕНТ і ОО РБОБОКНе ОЇ З еще 1 Бек: Не 12 БОМ. Н ї ТВО кН ВИ НИ СЕ В Н нн нн нт нн в нн нн в нн нн вн мн ми ам дам мамо нам мс нн ни пн нн

ДЕ вт ТИ ШИН ЗА МИ Все в ВЗ МИ ВРУ ВИК СТЛЕТЛНН ен вМ ре дер м тв В і стлюдтт ї зятя Е Я стей - ВОЗИ -е Нетяба, - НЕБО ДОН В ЗА ДЕ С ЗИ ЕКО

ВИНИ паж Нана КІН Па й ИЙ ши пиши: ними ен Ми: я: Я

БОЯР ЯКЮВЬ ОЇ обзебо робеай 1 РО ром НЕД ВВ ЗЕ ВДЕ А МА ДН ВДЕ ВВ УК АН ВАНН З ЗА

М Есе Мав Ес в ПИ п В ес МУ Досліж Ме! Приклав Приклад Приклад і Приклад Приклад ГП Преютид Прякляд

ОО ИН ЗОВ ЗИ ПОВ А ОО ПО В нище За 10057 з8 39 да її А 42 1:

БО ТЗОВ Же о БнУЄ ГОРОВА ТМ пт та 175 бе а 106.12 | а нн мини у СЕ НЕ Вектнн ШИК те нин сте пусту Пт 3 5135 5 35 16 З НЕ

КО БНО Збебо ГоСожеЮ 1 ОО осей см | нини пива ши и ни: і

ЦО йо свеер Об оя р лето 36120505

ОО. ЖОНЯЕ ОЇ Босюжюхе | обме м. ОО ОРоМВ і ПЕ З ШУ В 0 120 ЕСТНЕІ 25 внннснннн нн нн НН о он сс 5 291540 40 40 240 25 і

Об ОР ОНИНІЇ обказнх р обЯетще їх во МИ а 40 540 о 15 сур на же ВЕСТИ ПИШЕ ве СЯ 40 20 НЕ НИ НЕ

НО НИ НИКИ ИН КО МН ПИ НЕ: 20 Кт 40 їй 20 40 | жк

НИ ТУ ТИН ІК. аслодекенн С | М те со 16 ут дя

Теж тт утекти ЕТ Ме ---- З па | 2 01 06 пен нн а х НИ: Ро) та) щі а ее

Іди і 3унказа ЗЛрвилой рми: Прихажа : Мрукльд | Прокака п тнежава НИ й 540 ад та0 | 0 ши: ИН: З І ПН В В ВЕ ЕН

ОО А КАК ЗНА АА А н у ії.жі РОДИН: З КЕ з ЗИ УНИЗ З хо ож нн НН з З о п о п о о НЕ МНЕ тутртру туту

У 1 ее В А З НЕ В В КЕ ММ ПЕ ВЕ Ки КО ОН и ОВ НЕ ПЕ НИ НА НА

ПОН КД КД НО В ВЕ Ди ДЕ НЕ СН УМ М: НН І ЕН З нм м В М С М З МЕ М У Пт М І М В ВИН (й : 1 : і : : : : ши нин нин и ни пове а вовк оно ви п оп пи пн пи зовн пе м ан у уми ож м пу уми уж ми иа те и Ми Не Ми: ПСИ а НИ НЕ ВДС ДА ПАНА МДЕ ПАН ДА, зм о и с М о и ВИ В М 0 о ро я 11 нн п в В В ВОДО ННІ ЗОВ ЗСЗАЩІ КИНО УВА ЗНА: ВЕ СВ НН нишЕ р ли 5 ША ОВ

ОНИ нон нан но но НА НН ПНЕЕН НН НО МАИ С НО НАС Є ЗНО НИК КЕН ЗОН НК

ВЕН НА В В ЕХ М КЕ ВІ ВИМ нива о З В З. п ЕЛ В п Я с Сп де: иа с з а З п М м В о п В т С ТОРТ аа: ха МЕ Не В В хе оо: ер укту панна ният мур ннллдя ун ннпла одн нят кнддняня феннжджттнннкї 0022 --- сеттттнняя ПОД ПА А Ко КАН : НН рем Пд : пд : ПАК рум А ! ПпАЖ Я поро гол Мт А йо т ч Су :

Вт еннянннтнтнтнттннтнн в петтатнн Канат нтнаня петтнатннт вні Приклад фармацевтичної композиції:

Пдееця Пре еко Понеоя В Не Я ВО 1. Одержують фармацевтичну композицію (лі-

ПМК НАН Н МОН КН АКА ШО АК НАЕК ЖИ ВИНЕН, офілізати) для ін'єкції, що містить:

НЕО Пс с о вк хо М о Ново І НА - 3 одного боку: сполуку за прикладом 35-

АКНЕ ПА з ДИ сс МА РАН сн З НИК А пиши сша шк шише: ж ЗОбмг

ПИШНЕ З МИС НИ МИ ДК НН В З НК - з іншого боку: цефотаксим - 1г

Ц (З н МЖК с: КЕ У І А о І ХЕ ЗВ с я - : Не

ВАНЬ АННИ ВАН ЗВ АХА ВИДИХ ОЛИВИА МАК: АН НД ЩЕ о зтерильний водний розріджувач у достатній шиє ши ше ши ШЕ кількості до об'єму 5см3.

Н З Н НЯ ї НА Н аа ї щі ІМФЕ КВК Я ; ки ним ни шк мин ни не я Обидва активних компоненти за необхідності пиши ших ши ше ши ши иНК Ня можуть бути вміщені окремо в дві різні або ампули

САС денне: два флакони. о КЕ ВЕ др Вр рт тт рр 2. Одержують фармацевтичну композицію (лі- тд Ві Ттдм с оМажних 1 МБибею С фрехуро Прима і Прима, | НИ . - . .

Я і Щ и од поро пи о ОН офілізати) для ін'єкції, що містить:

ПОВ с: ЗИ ДН СА НЕ ВНС - з одного боку: сполука за прикладом 33-

ПИСЕМНЕ НН НН АН НИ шик ни: нини ниж ик я: Ж Ин .

Ми ЗВ НИ НН НН НН - З іншого боку: цефпірон - 1г

Стерильний водний розріджувач у достатній кількості до об'єму 5см3. Обидва активних компо- ненти за необхідності можуть бути вміщені окремо в дві різні або ампули два флакони.

Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601