CN110872361B - 一种氨基葡萄糖硫酸软骨素盐和制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及功能食品及医药行业，具体是一种氨基葡萄糖硫酸软骨素盐和制备方法及应用。氨基葡萄糖硫酸软骨素盐结构式如式(1)所示，其中，平均聚合度n取值范围是5‑1000。所述氨基葡萄糖硫酸软骨素盐由氨基葡萄糖盐酸盐或硫酸盐或磷酸盐与硫酸软骨素钠通过离子交换、或者混合溶液透析、或者混合溶液直接沉淀得到，其中，所用硫酸软骨素分子量为天然提取、或经过发酵制备、或降解得到、或通过合成方法得到的符合硫酸软骨素结构的所有多糖。本发明把硫酸软骨素与氨基葡萄糖有机结合在一起，区别于现有的二者的复配产品，不含小分子无机盐或者含量很低，制备的氨基葡萄糖硫酸软骨素盐通过口服灌胃方式对骨关节炎模型大鼠具有较好的治疗效果，可用于但不限于关节治疗或辅助保健功效的用途。氨基葡萄糖硫酸软骨素盐可以广泛应用于功能食品及医药领域。
Figure DDA0002306441090000011

Description

一种氨基葡萄糖硫酸软骨素盐和制备方法及应用
技术领域
本发明涉及功能食品及医药行业，具体是一种氨基葡萄糖硫酸软骨素盐和制备方法及应用。
背景技术
硫酸软骨素是一类糖胺聚糖，广泛分布于动物组织的细胞外基质和细胞表面，糖链由交替的葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺(又称N-乙酰氨基半乳糖)二糖单位组成，硫酸软骨素存在于从线虫到人除植物外的所有生物中，发挥着许多重要的生理功能。硫酸软骨素在医学上主要的应用途径是作为治疗关节疾病的药品，可以改善关节问题。同时，硫酸软骨素能有效地防治冠心病，对实验性动脉硬化模型具有抗动脉粥样硬化及抗致粥样斑块形成作用；硫酸软骨素还具有抗炎，加速伤口愈合和抗肿瘤等方面的作用，以及用于治疗神经痛、神经性偏头痛、关节痛、关节炎以及肩胛关节痛，腹腔手术后疼痛等。硫酸软骨素又称硫酸软骨素钠盐、硫酸软骨素钙盐，基本都是以金属离子盐的形式存在。
氨基葡萄糖类化合物是一类治疗骨关节炎的特异性药物，也是人体关节软骨基质中合成氨基多糖所必需的重要成分。目前，报道的氨基葡萄糖类化合物几乎都是以氨基葡萄糖无机酸盐的形式存在，主要包括其盐酸盐、硫酸盐以及含镁钙等金属元素的复合盐等。其中，氨基葡萄糖盐酸盐主要是通过甲壳素在盐酸以及高温条件下降解得到；氨基葡萄糖硫酸盐的制备，一种方法是甲壳素通过硫酸降解而得，一种方法是通过氨基葡萄糖盐酸盐的盐置换而得到。各种氨基葡萄糖复合盐的制备也是通过氨基葡萄糖盐酸盐的盐置换而得到。关于氨基葡萄糖有机酸盐的制备研究较少。此外，对氨基葡萄糖无机酸盐以及硫酸软骨素钠/钙盐来说，大部分无机盐，比如钠、镁、钾、钙等金属离子以及氯离子、硫酸根、磷酸根等无机阴离子在人体中是不能大量摄入的，否则会引起体内电解质的变化，引发一系列问题。
目前流行的产品是氨基葡萄糖盐酸盐、氨基葡萄糖硫酸盐、氨基葡萄糖磷酸盐的单品以及硫酸软骨素的单品，或者是氨基葡萄糖盐与硫酸软骨素的复合产品，以“氨基葡萄糖盐酸盐硫酸软骨素”或相似名称命名的产品种类繁多，其复配比例相差较大，价格也不尽相同。但是，氨基葡萄糖无机酸盐单品、硫酸软骨素单品以及两者的复合产品，都存在金属离子和无机阴离子，因而有导致体内电解质紊乱的风险和潜在危险，急需清除小分子无机盐类以减小其副作用。
发明内容
本发明目的是提供一种区别于氨基葡萄糖盐酸盐硫酸软骨素或类似复配产品的氨基葡萄糖硫酸软骨素盐和制备方法及应用。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种氨基葡萄糖硫酸软骨素盐，氨基葡萄糖硫酸软骨素盐结构式如式(1)所示，
Figure BDA0002306441070000021
其中，平均聚合度n取值范围是5-1000。
一种氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的制备方法，所述氨基葡萄糖盐类与硫酸软骨素盐于离子交换、透析、膜分离或沉淀方式，实现两种原料的离子交换反应以及纯化，即得式(1)所示氨基葡萄糖硫酸软骨素盐；其中，氨基葡萄糖盐类与硫酸软骨素盐的质量比为1:1-1:10。
所述氨基葡萄糖盐类为氨基葡萄糖的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；所述硫酸软骨素盐为硫酸软骨素钠、硫酸软骨素钙等。
所述氨基葡萄糖盐类与硫酸软骨素盐类，混合或分别溶于水中，于透析袋中进行离子交换，氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与硫酸软骨素的负离子(阴离子)结合，交换反应过程中形成的小分子盐类通过透析分离，截留所得大分子产物经过浓缩，浓缩后通过乙醇或丙酮沉淀的方法得到固体粉末成品；而后通过喷雾干燥即得式(1)所示氨基葡萄糖硫酸软骨素盐。
所述氨基葡萄糖盐类与硫酸软骨素盐类，混合或分别溶于水中，于膜内进行离子交换，氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与硫酸软骨素的负离子(阴离子)结合，交换反应过程中形成的小分子盐类通过膜分离，截留所得大分子产物经过浓缩，浓缩后通过乙醇或丙酮沉淀的方法得到固体粉末成品；而后通过喷雾干燥即得式(1)所示氨基葡萄糖硫酸软骨素盐。
所述氨基葡萄糖盐类与硫酸软骨素盐类，混合或分别溶于水中，于离子交换柱内，氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与硫酸软骨素的负离子(阴离子)结合，交换反应过程中形成的小分子盐类通过交换柱分离，截留所得大分子产物经过浓缩，浓缩后通过乙醇或丙酮沉淀的方法得到固体粉末成品；而后通过喷雾干燥即得式(1)所示氨基葡萄糖硫酸软骨素盐。
所述氨基葡萄糖盐类与硫酸软骨素盐类，混合或分别溶于水中，进行离子交换反应，氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与硫酸软骨素的负离子(阴离子)结合，向体系内加入醇，大分子通过加入的醇形成沉淀，小分子盐类溶于水中，而后过滤分离，喷雾干燥即得式(1)所示氨基葡萄糖硫酸软骨素盐。
一种氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的应用，所述式(1)所示氨基葡萄糖硫酸软骨素盐在制备治疗关节相关疾病的药物或保健功能食品的应用。
一种氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的应用，所述药物或食品制成胶囊、片剂、散剂、颗粒剂或注射的剂型。
本发明所具有的优点：
本发明化合物是通过硫酸软骨素分子上的羧基阴离子与硫酸根阴离子，与氨基葡萄糖阳离子有机结合，除去小分子盐(氯化钠、或硫酸钠、或磷酸钠)，得到的是一种纯度更高的，无盐或少盐的、阴阳离子都是有机物的氨基葡萄糖硫酸软骨素盐(或称为硫酸软骨素氨基葡萄糖盐)。
(1)本发明氨基葡萄糖硫酸软骨素盐是将氨基葡萄糖与硫酸软骨素直接结合在一起所得化合物，与二者的复配混合物产品完全不同，无盐或少盐，纯度更高，应用前景更广阔；
(2)氨基葡萄糖硫酸软骨素可以满足人群更广，避免了钠、钙、氯、硫酸、磷酸等离子的副作用，且有希望纯化后作为注射或口服用药物。
(3)氨基葡萄糖硫酸软骨素盐通过口服灌胃方式对骨关节炎模型大鼠具有较好的治疗效果，能够显著降低炎症因子水平。
附图说明
图1为本发明实施例提供氨基葡萄糖盐酸盐的核磁氢谱，5.44和4.94ppm处为氨基葡萄糖分子糖环上1位平伏键和直立键的氢峰，3.91-3.30ppm化学位移范围内的峰为糖环上3,4,5,6位上的氢，3.00ppm处为2位氢峰。
图2为本发明实施例提供硫酸软骨素的核磁氢谱，4.55-4.46ppm处为葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺分子糖环上1位异头碳上氢的峰，4.21ppm处为葡萄糖醛酸六员环上连接羧酸基团的5位氢峰，4.01-3.24ppm化学位移范围内为葡萄糖醛酸和半乳糖胺糖环上2,3,4位以及半乳糖胺六员环上5和6位的氢峰，2.03ppm处为半乳糖胺分子的乙酰基上甲基氢的峰。
图3为本发明实施例提供氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的核磁氢谱，5.43和4.93ppm处以及3.91-2.97ppm处尖锐峰为氨基葡萄糖糖环上1位和2-6位的氢峰。4.55-4.48ppm处为葡萄糖醛酸和半乳糖胺分子中1位氢峰，4.20ppm为葡萄糖醛酸分子中5位氢峰，3.99-3.27ppm处较宽的峰为葡萄糖醛酸和半乳糖胺糖环上2,3,4位以及半乳糖胺六员环上5和6位的氢峰，2.00ppm处为半乳糖胺分子的乙酰基上甲基氢的峰。氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的氢谱中，氨基葡萄糖以及硫酸软骨素的氢谱峰都存在，因此可以证明氨基葡萄糖硫酸软骨素盐制备成功。
图4为本发明实施例提供氨基葡萄糖盐酸盐的核磁碳谱，92.69和89.25ppm处的峰为氨基葡萄糖盐酸盐分子中1位平伏键和直立键碳峰，76.23和72.07ppm处为糖环上5位的碳峰，71.64和69.76ppm处为糖环上3位的碳峰，69.65ppm处为糖环上4位的碳峰，60.54和60.38ppm处为糖环上6位的碳峰，56.79和54.62ppm处为糖环上2位的碳峰。
图5为本发明实施例提供硫酸软骨素的核磁碳谱，175.05和174.55ppm处为葡萄糖醛酸分子中羧酸以及N-乙酰半乳糖胺乙酰基的C＝O羰基的碳峰，103.79-51.39ppm处为葡萄糖醛酸和半乳糖胺糖环上1-5位以及半乳糖胺6位上的碳峰，22.61ppm处为N-乙酰半乳糖胺乙酰基上甲基碳峰。
图6为本发明实施例提供氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的核磁碳谱，175.09和173.71ppm处为葡萄糖醛酸分子中羧酸以及N-乙酰半乳糖胺乙酰基的C＝O羰基的碳峰，103.96-51.75ppm化学位移范围内的宽而低的峰为葡萄糖醛酸和半乳糖胺糖环上1-5位以及半乳糖胺6位上的碳峰，22.51ppm处为N-乙酰半乳糖胺乙酰基上甲基碳峰。92.84和88.87ppm处的峰为氨基葡萄糖盐酸盐分子中1位平伏键和直立键碳峰，与氨基葡萄糖盐酸盐的两个碳峰，相比较，氨基葡萄糖硫酸软骨素盐分子中氨基葡萄糖1位的处于低场碳峰往低场略微移动，处于高场的碳峰往高场有所移动；76.23-54.62ppm化学位移范围内的高而尖的峰为氨基葡萄糖糖环上2-6位的碳峰。因此碳谱也证明了氨基葡萄糖硫酸软骨素盐制备成功。
图7为本发明实施例提供氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素以及氨基葡萄糖硫酸软骨素盐通过口服灌胃方式对骨关节炎模型大鼠的关节组织病理学检查图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但本发明不局限于本实施方式中的制备方法和用途。
氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的合成路线如下：
Figure BDA0002306441070000061
其中，平均聚合度n取值范围是5-1000。
实施例1
称取5g分子量为2000的硫酸软骨素与5g氨基葡萄糖盐酸盐，溶解于水中，在截留分子量为100的透析袋中透析1天，旋蒸浓缩，冷冻干燥，得到氨基葡萄糖硫酸软骨素盐。
实施例2
与实施例1不同之处在于：
称取2.5g分子量为5000的硫酸软骨素与5g氨基葡萄糖盐酸盐，溶解于水中，在截留分子量为200的透析袋中透析3天，旋蒸浓缩，乙醇沉淀，抽滤，60摄氏度下烘干8小时，得到氨基葡萄糖硫酸软骨素盐。
实施例3
与实施例1不同之处在于：
称取1g分子量为10000的硫酸软骨素与5g氨基葡萄糖盐酸盐，溶解于水中，使用离子交换的方法，经阳离子交换器除去金属离子，再进入阴离子交换器除去阴离子，得到氨基葡萄糖硫酸软骨素盐溶液，喷雾干燥，得到氨基葡萄糖硫酸软骨素盐。
实施例4
与实施例1不同之处在于：
称取0.5g分子量为20000的硫酸软骨素与5g氨基葡萄糖盐酸盐，溶解于水中，使用电渗析的方法，采用电渗析脱盐设备，在电场作用下，经阴阳离子交换膜除去小分子盐，得到氨基葡萄糖硫酸软骨素盐溶液，喷雾干燥，得到氨基葡萄糖硫酸软骨素盐。
应用例1
1)口服灌胃大鼠血清炎症因子含量测定
SD大鼠SPF级，体重200±20g。以氨基葡萄糖盐酸盐为阳性对照。实验开始前配制4％木瓜蛋白酶和0.03mol/L的L-半胱氨酸混合液为大鼠膝关节OA模型造模剂。随机选择8只为空白对照组，剩余大鼠造模，将造模组大鼠后肢膝关节部位周围1cm2左右大小进行退毛备皮，固定器固定，用75％乙醇消毒关节注射部位，然后将膝关节部位屈曲45°，针头从膑腱边缘斜向下进针，有落空感后注射造模剂，大鼠每个膝关节腔注射4％木瓜蛋白酶和0.03mol/L的L-半胱氨酸混合液0.1mL进行造模，缓慢注射，尽量使其损伤程度最小。空白对照组不做处理。第一次注射为实验开始第一天，每隔3天注射1次，连续注射3次，即成骨关节炎动物模型。造模后第14天，将造模组大鼠随机分组，每组8只，分别为模型组(生理盐水，灌胃给药)、氨基葡萄糖盐酸盐组(0.3mmol/kg)、硫酸软骨素钠组(0.3mmol/kg)、氨基葡萄糖硫酸软骨素盐组(0.3mmol/kg)。空白对照组不做处理。大鼠按照10mL/kg灌胃给药，每天一次，连续给药6周。末次给药24小时后试验结束，实验前大鼠过夜禁食不禁水，实验前称重，1.5％戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉取血，制备血清，放于-80°保存，用于检测血清炎症因子IL-1β、IL-6及TNF-α。
表1，各组大鼠血清中炎症因子含量的比较(n＝8，
Figure BDA0002306441070000071
)
Figure BDA0002306441070000072
Figure BDA0002306441070000081
注1：与空白组相比：#为P<0.05，##为P<0.01；与模型组相比：*为P<0.05，**为P<0.01
结果显示，与空白对照组比较，模型组大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量与空白对照组比较，显著升高(P<0.01)，证明造模成功；硫酸软骨素钠组与模型对照组比较，大鼠血清炎症因子IL-1β、TNF-α均显著降低(P<0.01)，IL-6水平未见显著统计学变化；氨基葡萄糖硫酸软骨素盐组与模型对照组比较，大鼠血清炎症因子IL-6(P<0.05)、IL-1β(P<0.01)、TNF-α(P<0.01)均显著降低。氨基葡萄糖硫酸软骨素盐与硫酸软骨素钠样品组相比，大鼠血清炎症因子IL-6和TNF-α水平显著降低，但炎症因子IL-1β略有增加。氨基葡萄糖硫酸软骨素盐组与氨基葡萄糖盐酸盐组相比较，大鼠血清炎症因子IL-1β和TNF-α水平均显著降低，但炎症因子IL-6略有增加。对于炎症因子IL-6，由于氨基葡萄糖盐酸盐相对更好的抗炎作用，使得氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的抗炎作用比硫酸软骨素更强；对于炎症因子IL-1β，由于硫酸软骨素钠相对更好的抗炎作用，使得氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的抗炎作用比氨基葡萄糖盐酸盐更强，可以达到空白组正常大鼠体内IL-1β的水平；对于炎症因子TNF-α，氨基葡萄糖盐酸盐和硫酸软骨素钠的抗炎作用一般，而离子结合后的产物氨基葡萄糖硫酸软骨素盐却具有比两者更强的抗炎作用。
2)关节组织病理学检查
按照应用例1中大鼠养殖和分组以及OA造模方法。取血后，切开膝关节皮肤及皮下组织，不打开关节囊，剔除周围的肌肉组织，通过保留股骨远端约1/4和胫骨端近端约1/4以截取整个膝关节，用4％多聚甲醛固定至少24h，10％甲酸甲醛脱钙4周左右，取材，脱水，石蜡包埋，切片，HE染色观察软骨病理变化。
镜下观察可见，图7中空白对照组大鼠软骨结构正常无裂隙，表面光滑有规则，细胞排列整齐，软骨细胞层次分明，可分为表层、移行层、辐射层和钙化层。模型对照组软骨细胞排列不规则，软骨表面粗糙，裂隙周围可见脱水固缩坏死的软骨细胞，软骨层次紊乱，软骨小团状聚集、数量较少，形态呈小圆形、多边形，潮线呈双重排列，局部有断裂。氨基葡萄糖盐酸盐组软骨表面较规则，裂隙较模型组少，可见少量软骨细胞增生，潮线基本完整，软骨组织恢复效果明显。硫酸软骨素钠、氨基葡萄糖硫酸软骨素盐样品组与氨基葡萄糖盐酸盐组类似，软骨表面较规则，裂隙较模型组少，可见少量软骨细胞增生，潮线基本完整，软骨组织恢复效果明显。

Claims (2)

1.一种氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的应用，其特征在于：氨基葡萄糖硫酸软骨素盐结构式如式(1)所示，
Figure FDF0000018300740000011
其中，平均聚合度n取值范围是5-1000；
所述氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的制备方法为：
氨基葡萄糖盐类与硫酸软骨素盐类，混合或分别溶于水中，于透析袋中进行离子交换，氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与硫酸软骨素的负离子(阴离子)结合，交换反应过程中形成的小分子盐类通过透析分离，截留所得大分子产物经过浓缩，浓缩后通过乙醇或丙酮沉淀的方法得到固体粉末成品；而后通过喷雾干燥即得式(1)所示氨基葡萄糖硫酸软骨素盐；其中，氨基葡萄糖盐类与硫酸软骨素盐的质量比为1:1-1:10；
所述氨基葡萄糖盐类为氨基葡萄糖的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；所述硫酸软骨素盐为硫酸软骨素钠、硫酸软骨素钙；
所述式(1)所示氨基葡萄糖硫酸软骨素盐在制备治疗关节炎症疾病的药物或功能食品的应用。
2.一种权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸软骨素盐的应用，其特征在于：所述药物或食品制成胶囊、片剂、散剂、颗粒剂或注射的剂型。
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