CN102489193A - 一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法，首先，向配液罐中加入PBS溶液，开动搅拌；在小于150转/分钟的转速搅拌下加入玻璃酸钠；加入后关闭加料口，配液罐中充填惰性气体，将压力控制在0～0.1MPa范围内，继续搅拌预溶解40-60分钟，停止搅拌，有限溶胀1-2小时后，进行间断式搅拌；最后，搅拌完毕，将玻璃酸钠溶液惰性气体正压保护下，静置。利用本方法溶解玻璃酸钠，可大大提高药液溶解均一性，杜绝了产品的氧化过程，提高了产品生产过程中的无菌保障水平，提高了产品质量；静置过程利用自然沉降，减少了注射液的气泡量；并大大缩短了配液过程溶解时间，降低了生产成本，特别适合工业化生产。

Description

一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法

技术领域：

本发明涉及一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法。

背景技术：

玻璃酸(Hyaluronic acid，简称HA)，是由(1→3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖-(1→4)-O-β-D-葡糖醛酸双糖重复单位所组成的直链多聚糖，分子式为(C₁₄H₂₁NO₁₁)n，分子量变化范围为2×10⁵～7×10⁶。

玻璃酸一般为钠盐形式，为白纤维状或粉末状固体，有较强的吸湿性，溶于水，不溶于有机溶剂，可作为眼科手术辅助用药及变形性膝关节病和肩关节周围炎的辅助治疗，还在组织生成、创伤愈合、肿瘤入侵和调节细胞功能诸方面具有重要的生理功能。玻璃酸钠主要用作眼科手术用药医用透明质酸钠凝胶和骨科用药玻璃酸钠注射液的原料。

医用玻璃酸钠凝胶一般为0.5/支或1ml/支，玻璃酸钠注射液一般为2.0/支或2.5ml/支，配液常采用震荡溶解法和搅拌溶解法：(1)震动溶解法：玻璃酸钠全部加入PBS中后，打开振荡器先溶胀16～20小时，再振荡8-12小时，使玻璃酸钠完全溶解成透明粘稠状液体后取样送检，合格后灌装。(2)搅拌溶解法：玻璃酸钠全部加入PBS中后，打开搅拌溶解10小时以上，使玻璃酸钠完全溶解成透明粘稠状液体后取样送检，合格灌装。这种两种工艺方法均有诸多缺点：

震荡溶解法缺陷：

1.传统的震动溶解方式溶解时间较长，能耗较大，导致生产成本高；不利于大生产操作。

2.玻璃酸钠为高分子化合物，在温度较低时候易形成网状结构，吸水慢导致扩散慢，另外，水分子进入网状结构内部形成了不流动的半固体凝胶，震动过程高分子凝胶流动性差，溶液均匀性差。

3.溶解过程包括有限溶胀和无限溶胀过程，玻璃酸钠分子粒径在1-500nm之间，粘度大，不受重力影响，震荡有限溶胀过程中玻璃酸钠加入后不易分散到PBS中，容易在液面漂浮和形成团块，使有限溶胀过程变得相当缓慢，给制备过程带来困难。

4.无限溶胀过程中高分子溶液稳定性主要由高分子化合物水化作用和荷电两方面决定的。玻璃酸钠分子中含有亲水集团如-COONa-、-NH₂-、-OH-，加上荷电作用，能与水形成牢固的水化膜，可以阻止分子之间的相互凝聚，形成匀相的分散体系。但由于PBS体系中含有氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠，这些电解质的强烈水化作用，结合大量的水化膜，从而促使高分子化合物凝结而沉淀，这一过程称为盐析。由于震荡溶解过程本身时间较长，盐析过程不可忽略，盐析过程的电解质水化作用，从而使无限溶胀过程变的更慢。

传统搅拌溶解法缺陷：

1.搅拌溶解法由于搅拌产生的剪切力，对分子量产生破环，导致玻璃酸钠高分子发生断链现象，平均分子量下降明显，使产品质量不稳定，质量指标发生波动，不利于大生产操作。

2.激烈的搅拌产生搅拌热，使温度上升，由于玻璃酸钠属于不耐热的产品，热会导致玻璃酸钠分子降解，平均分子量下降，产品质量不稳定。

3.搅拌运动将空气泡打成小气泡，增加气体与药液接触面和接触时间，搅拌产生径向运动，形成涡流，延长气泡在药液中停留时间，搅拌使药液气泡明显增多，气泡中含有较大量的氧，氧是药物制剂氧化的主要因素，也是需氧菌繁殖的重要因素，使产品质量不稳定。另外，临床要求注射剂不能含有气泡，传统的配液过程中主要通过抽真空方法去气泡，效果明显，能去除70-80％气泡，但由于真空泵的真空度无法达到-0.1MPa以下，抽气泡不完全，导致成品中任然残留少部分小气泡，给灌装带来难度。

4.搅拌使泡沫增多，一方面为了防止溢出必须降低装液系数，降低了生产能力，另外一方面，搅拌使泡沫液位上下移动，部分药液粘附在灌顶或罐壁上，甚至顶至轴封，增大了粘附的药液与氧接触机会，增加了染菌风险，还给清洗灭菌带来难度。

发明内容：

本发明的目的是提供一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法以克服上述生产工艺方法的不足，该方法溶解时间较短，该方法制备的玻璃酸钠配液无菌保障更高，粘度损失较小，药液更均一，气泡更少。

为实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案是：

一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)向配液罐中加入PBS溶液，开动搅拌；在小于150转/分钟的转速搅拌下加入玻璃酸钠；

(2)加入玻璃酸钠后，关闭加料口，配液罐中充填惰性气体，将压力控制在0～0.1MPa范围内，继续搅拌预溶解40-60分钟，停止搅拌，有限溶胀1-2小时后，进行间断式搅拌；

(3)搅拌完毕，将玻璃酸钠溶液惰性气体正压保护下，静置。

在本发明的一优选实施例中，所述步骤(1)中1000mlPBS溶液中含有折干折纯后玻璃酸钠10g。

在本发明的一优选实施例中，所述惰性气体是经过孔径为0.2um除菌过滤器过滤的氮气、二氧化碳气体或氩气中的一种或它们的混合物。

在本发明的一优选实施例中，步骤(2)中，所述间断式搅拌的搅拌时间和间断时间相同，累计时间为10-12小时。

在本发明的一更优选实施例中，步骤(2)中，所述间断式搅拌的搅拌时间和间断时间分别为1小时。

在本发明的一优选实施例中，步骤(3)中，所述正压为0.1MPa。

在本发明的一优选实施例中，步骤(3)中，所述静置时间为4-8小时。

本发明与现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明采用低转速搅拌溶解法，加入玻璃酸钠后搅拌40-60分钟的预溶解(预混匀)过程，使玻璃酸钠短时间内通过搅拌运动与PBS混匀，扩大了表面接触面积，缩短了溶胀时间，克服了传统震荡溶解方法玻璃酸钠容易形成胶团，不易扩散，胶体流动性差导致的药液均一性差的缺陷。

(2)低转速搅拌溶解过程采用惰性气体正压保护，有效隔绝了氧气，提高了产品的无菌保障和产品质量的稳定性。并且采用间断开启搅拌低转速溶解，降低了传统搅拌溶解产生的剪切力和搅拌热对产品质量的影响。

(3)搅拌溶解虽然产生了大量气泡，但本发明中气泡是惰性气体，并且通过正压保护下的静置去除气泡，克服了传统搅拌溶有气泡多的缺陷。

(4)传统震荡溶解需要24-32小时，搅拌溶解只需要10-12小时，本发明采用间断式搅拌溶解，减少了溶解时间，降低了电解质的盐析作用，降低了生产成本。

本发明的方法大大提高药液溶解均一性，杜绝了产品的氧化过程，提高了产品生产过程中的无菌保障水平，减少了注射液的气泡量；并大大缩短了配液过程溶解时间，降低了生产成本，特别适合工业化生产，该溶解方法不仅适用于骨科用药玻璃酸钠注射液配液过程，更适用于对粘弹性要求更高的眼科用药医用透明质酸钠凝胶配液过程。

具体实施方式：

通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。

实施例1：

搅拌溶解：在玻璃酸钠配液时，加入PBS溶液15kg，设定频率40Hz开启搅拌，搅拌速度控制在120转/分钟，加入粉末、颗粒或纤维状的玻璃酸钠折干折纯后的量为153g，待玻璃酸钠加入后，关闭加料口，配液罐中充填惰性气体(氮气、二氧化碳气体等)将压力控制在0～0.1MPa范围内。继续搅拌40-60分钟，停止搅拌，溶胀1小时候后再次开启搅拌溶解1小时，以后每隔1小时再次搅拌1小时，加完玻璃酸钠后累计搅拌溶解12小时，停止搅拌控制惰性气体(氮气、二氧化碳气体等)0.3MPa正压保护下静置8小时。

震荡溶解：在现有玻璃酸钠配液阶段，加入PBS溶液15kg，设定震动频率40Hz开启搅拌，加入现有提取法制得的玻璃酸钠折干折纯后的量为153g，待玻璃酸钠加入后，关闭加料口，打开振荡器先溶胀16小时，再振荡8小时。

取样方案：用长柄勺分别在药液上、中、下各层面平均抽取3个样品，中、下层取样与上层交叉进行，在不同水平平面但不在同一垂直平面上。

取样时间：分别在药液震荡溶解8小时，10小时，12小时，16小时，24小时(因搅拌溶解只需要12小时，后两个样品是在静置过程取样)取样检测玻璃酸钠含量(相对标准偏差≤5即均一性符合要求)。分别在搅拌溶解结束和静置8小时后取样观察气泡。

对搅拌溶解和震荡溶解的9个样品进行平行比较分析，测定结果见下表1：

表1

如上述不同时间药液含量所示，震荡溶解9个样品到溶解20小时的时候相对标准偏差达到5.57，基本接近均一要求，24小时样品已经符合均一要求。搅拌溶解在10小时就已经达到4.67，已经符合均一要求了。说明搅拌溶解比震荡溶解缩短了14小时。搅拌静置前和静置后的样品比较，静置效果对气泡处理效果明显。

实施例2：

传统搅拌溶解：在现有玻璃酸钠配液阶段，加入PBS溶液15kg，设定频率50Hz开启搅拌，加入现有提取法制得的玻璃酸钠折干折纯后的量为153g，边加边搅拌，待玻璃酸钠加入后，关闭加料口，继续搅拌溶解12小时，停止搅拌。按照此法生产3个批号。

间断式搅拌溶解：在现有玻璃酸钠配液阶段，加入PBS溶液15kg，设定频率40Hz开启搅拌，搅拌速度控制在120转/分钟，加入现有提取法制得的同一批玻璃酸钠折干折纯后的量为153g，边加边搅拌，待玻璃酸钠加入后，关闭加料口，配液罐中充填经过孔径为0.2um除菌过滤器过滤的惰性气体(氮气、二氧化碳气体等)将压力控制在0～0.1MPa范围内。继续搅拌40-60分钟，停止搅拌，溶胀1小时候后再次开启搅拌溶解1小时，以后每隔1小时再次搅拌1小时，加完玻璃酸钠后累计搅拌溶解12小时，停止搅拌。按照此法生产三个批号。

取样方案：用长柄勺分别在药液上、中、下各层面平均抽取3个样品。

取样时间：分别在药液搅拌溶解12小时后取样检测玻璃酸钠平均分子量。

对传统搅拌溶解和间断式搅拌溶解的每个批号的3个样品平均分子量进行平行比较，测定结果见下表2：

表2

如上述传统搅拌溶解和间断溶解剪切力对平均分子量分别下降8.1％和3.3％，说明间断式搅拌溶解对产品质量有明显改善。

尽管对本发明已经作了详细的说明并引证了一些具体实施例，但对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化和修正是显然的。

Claims (7)

1.一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)向配液罐中加入PBS溶液，开动搅拌；在小于150转/分钟的转速搅拌下加入玻璃酸钠；

(2)加入玻璃酸钠后，关闭加料口，配液罐中充填惰性气体，将压力控制在0～0.1MPa范围内，继续搅拌预溶解40-60分钟，停止搅拌，有限溶胀1-2小时后，进行间断式搅拌；

(3)搅拌完毕，将玻璃酸钠溶液惰性气体正压保护下，静置。

2.如权利要求1所述的一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法，其特征在于，所述步骤(1)中1000ml PBS溶液含有折干折纯后玻璃酸钠10g。

3.如权利要求1所述的一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法，其特征在于，所述惰性气体是经过孔径为0.2um除菌过滤器过滤的氮气、二氧化碳气体或氩气中的一种或它们的混合物。

4.如权利要求1所述的一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法，其特征在于，步骤(2)中，所述间断式搅拌的搅拌时间和间断时间相同，累计时间为10-12小时。

5.如权利要求4所述的一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法，其特征在于，步骤(2)中，所述间断式搅拌的搅拌时间和间断时间分别为1小时。

6.如权利要求1所述的一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法，其特征在于，步骤(3)中，所述正压为0.1MPa。

7.如权利要求1所述的一种玻璃酸钠配液过程的溶解方法，其特征在于，步骤(3)中，所述静置时间为4-8小时。