KR20230015781A - 저점도 점안 조성물의 제조방법 - Google Patents

저점도 점안 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1.61 m3/kg 내지 2.5 m3/kg의 높은 극한점도를 갖는 동일한 히알루론산 원료를 사용하여 최종 역학점도가 3-20 cps인 저점도 히알루론산 함유 점안 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

저점도 점안 조성물의 제조방법{Preparation method of low-viscosity eyedrops composition}
본 발명은 높은 극한점도를 갖는 히알루론산을 이용하여 저점도의 히알루론산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
안구건조 치료 중 가장 일반화되어 있는 방법은 안구건조 증상이 나타날 때마다 인공눈물을 안구에 투여하여 일시적으로 증상을 완화시키는 방법을 들 수 있다. 인공눈물은 카르복시메칠셀룰로오스, 콘드로이틴설페이트, 히알루론산 나트륨 같은 점탄성 물질을 함유하고 있어 수분을 보충하고, 눈물막을 안정화시키는 역할을 한다. 히알루론산 나트륨은 분자 내에 물 분자를 유지하는 것에 의해 우수한 보수성을 나타내어, 안구의 외안부 조직인 각결막의 건조를 완화시키고, 각결막의 상피세포를 치유한다. 그러나, 이러한 물질을 함유하는 인공눈물은 자연적인 눈물과 물리적으로나 생리적으로 상이하기 때문에 그 치료 효과가 제한적이다.
히알루론산은 사람의 몸 속에 존재하는 다당류의 일종으로 피부, 관절액, 연골, 눈물 등에 많이 분포되어 있으며 스스로 무게의 300~1000배에 해당하는 물을 함유할 수 있는 특성이 있다. 히알루론산은 눈물의 점액층 주성분으로 각막의 수분과 결합하여 보습효과를 나타내며, 점도가 높아 안구 표면을 오랫동안 촉촉하게 유지하고 보호하는 작용을 한다. 또한 퇴행성관절염의 경우 관절 내 히알루론산이 감소해서 외부 충격을 흡수하지 못해 관절 손상이 심해지게 되는데 히알루론산은 연골과 관절을 부드럽게 하는 완충작용을 통해 관절의 윤활효과를 나타낸다. 그 밖에도 피부장벽의 기능 조절과 보습작용이 있어 상처의 재생을 빠르게 촉진하는 효과가 있으며, 외과 수술 후 유착방지용으로서의 사용될 수 있다.
한편, 히알루론산나트륨을 주성분으로 하는 시판 점안액은 히알루론산의 농도 함량이 0.3% 미만이 대부분이다. 이는 점안액의 주성분인 히알루론산나트륨의 농도가 높아지면 점도가 증가하기 때문에 눈 자극을 유발하며, 끈적거리거나 뻑뻑한 느낌이 있어 사용감이 좋지 않다는 연구결과가 있다. 반면, 히알루론산의 농도 함량이 적으면 보수 능력이 떨어진다. 이에, 보수 능력을 향상시키고, 사용감을 개선할 수 있는 제제의 개발이 요구된다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 히알루로산의 함량이 0.3% 이상이면서, 역학점도가 20 cps 미만인, 저점도 고히알루론산 함유 점안 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 높은 극한점도를 갖는 히알루론산 또는 이의 염을 원료로 사용하여 인시투(in-situ)로 점안 조성물에 적합한
(a) 멸균수에 극한점도가 1.61 m3/kg 내지 2.5 m3/kg인 히알루론산 또는 이의 염을 0.1 내지 3.0%(w/v)의 농도로 분산시켜 분산액을 제조하는 단계;
(b) 상기 분산액을 60℃ 내지 80℃의 온도 및 pH 1~3의 범위로 조절하고, 교반하는 단계;
(c) 중화하여 반응을 종료시키는 단계; 및
(d) 멸균하는 단계를 포함하는, 저점도 히알루론산 함유 점안 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 점안 조성물의 제조방법은 1.61 m3/kg 내지 2.5 m3/kg의 높은 극한점도를 갖는 동일한 히알루론산 원료를 사용하여 최종 역학점도가 3-20 cps인 저점도 히알루론산 함유 점안 조성물을 제공할 수 있으며, 이때, 히알루론산 또는 이의 염의 함량이 0.1 내지 3.0%으로 달라지더라도 최종 역학점도를 목적하는 점도로 유지시킬 수 있다. 이에, 본 발명에 따른 제조방법과 고극한점도의 히알루론산 단일 원료만으로 공정 변화없이 다양한 농도의 히알루론산 함유 점안 조성물을 인시투(in-situ)로 제조할 수 있으므로, 제조공정이 간결하고, 미생물의 오염을 최소화할 수 있으며, 산업상 적용이 유리하다.
히알루론산나트륨은 고분자 물질로 사슬구조를 가지고 있으며 분자량에 따라 동일농도라 하더라도 저분자량의 히알루론산나트륨은 낮은 점도를 나타내고 고분자량의 히알루론산나트륨은 높은 점도를 나타낸다. 일반적으로 히알루론산나트륨은 극한점도라는 기준을 사용하여 분자량 정도를 표시하는데 극한점도라는 기준은 분자량과 비례하는 척도이며, 분자량보다 측정이 용이하여 유럽, 일본 등지에서 많이 사용되고 있다.
본 발명에 따른 히알루론산 또는 이의 염을 주성분으로 포함하는 점안 조성물은 안구건조증에 사용되며, 히알루론산 또는 이의 염의 수분유지능력을 기전을 통해 안구에 보수성을 제공할 수 있다. 현재 히알루론산 또는 이의 염의 농도가 0.3% 이하인 제품들이 시판되고 있으며, 문헌을 통해 히알루론산 원료의 함량이 증가할수록 수분 유지능은 강화되는 것으로 알려져 있다.
점안액에 사용되는 히알루론산 또는 이의 염은 극한점도의 1.6 m3/kg 미만인 원료를 사용하여 제조된다. 극한점도가 상기 범위를 초과하는 히알루론산 원료를 사용하는 경우 역학점도도 함께 높아지기 때문에 눈 자극을 유발하며, 끈적하거나 뻑뻑한 이물감이 있다. 이에, 문제점을 해결하기 위해 점안액의 역학점도를 낮추는 경우, 히알루론산 원료의 함량도 매우 낮아질 수 밖에 없다. 그러나, 히알루론산 원료의 함량이 낮아지게 되면 보수성이 떨어지므로 점안액으로서의 효과를 발휘하기 어려워 실질적으로 극한점도의 1.6 m3/kg를 초과하는 히알루론산 원료는 점안액 제조에서 사용된 바 없다.
본 발명의 발명자들은 높은 극한점도를 갖는 히알루론산 또는 이의 염을 이용하여 인시투(in-situ)로 히알루론산 함유 점안 조성물을 제조하되, 다양한 농도의 히알루론산 함유 농도에서도 역학점도를 3-20 cps로 유지시킬 수 있는 방법을 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은, (a) 멸균수에 극한점도가 1.61 m3/kg 내지 2.5 m3/kg인 히알루론산 또는 이의 염을 0.1 내지 3.0%(w/v)의 농도로 분산시켜 분산액을 제조하는 단계;
(b) 상기 분산액을 60℃ 내지 80℃의 온도에서 pH 1~3의 범위로 조절하고, 교반하는 단계;
(c) 중화하여 반응을 종료시키는 단계; 및
(d) 멸균하는 단계를 포함하는, 저점도 히알루론산 함유 점안 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 멸균수는 세균이나 바이러스가 제거된 물을 의미하며, 주사용수 및 탈이온수를 포함한다.
본 발명에 있어서 히알루론산 또는 이의 염은 히알루론산 단독, 이의 염 단독 또는 히알루론산과 이의 염이 혼합된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 "%"는 다른 언급이 없는 한, %(w/v), 즉 부피%를 의미한다.
본 발명에 있어서, 히알루론산 또는 이의 염은 "히알루론산 원료"로 지칭될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 히알루론산 원료의 극한점도는 EP monograph Sodium hyaluronate항 Intrinsic viscosity 시험법에 의거하여 측정될 수 있으며, 본 발명에서는 극한점도가 1.61 m3/kg 내지 2.5 m3/kg인 히알루론산 또는 이의 염을 사용하는 것이 바람직하다.
종래의 점안액은 역학점도(dynamic viscosity) 기준으로 20 내지 33 cPs의 값을 갖는 것이 통상 사용되지만, 사용감 측면에서는 이보다 더 낮은 역학점도를 갖는 것이 유리하다. 하지만, 통상의 제조방법의 경우, 상기 범위(1.61 m3/kg 내지 2.5 m3/kg)의 극한점도를 갖는 히알루론산 원료를 사용하여 점안 조성물을 제조하는 경우, 점안액의 점도가 매우 높아 끈적거리거나, 통증을 유발하는 등 사용감이 나쁘고, 역학점도를 통상범위까지 낮추기 위해서는 히알루론산 원료의 0.1%(w/v)이하로 첨가되기 때문에 수분유지능이 낮은 문제가 있다.
본 발명에 따른 방법은 1.61 m3/kg 내지 2.5 m3/kg인 히알루론산 또는 이의 염을 목적하는 히알루론산 함유 농도, 바람직하게는 히알루론산 또는 이의 염이 0.1 내지 3.0 %(w/v)의 농도, 예컨대 0.1, 0.15, 0.18, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.8, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 및 3.0 %(w/v)로 함유하여 분산시키고, 분산액을 60℃ 내지 80℃의 온도에서 pH 1~3의 범위로 조절하고, 역학점도를 20 cPs 미만, 바람직하게는 3 내지 20 cPs에 도달하도록 교반한다.
본 발명의 일 구현예에서는 분산액을 60℃ 내지 80℃의 온도에서 pH 1~3의 범위로 조절하여 교반한다. pH 조절은 예컨대 산을 첨가하여 수행될 수 있으며, 바람직하게는 강산, 더욱 바람직하게는 HCl 수용액을 첨가하여 이루어질 수 있다.
이때, 분산액에는 첨가되는 산 또는 염기, 바람직하게는 HCl 또는 NaOH의 투여량의 0.5 내지 1.5 몰비, 보다 바람직하게는 0.7 내지 1.2 몰비, 예컨대 1:1 몰비의 NaCl이 추가로 첨가되는 것이 바람직하다. NaCl의 첨가는 히알루론산 나트륨 또는 이의 염을 빠르고 균일하게 분산시키는데 기여하며, 목적하는 바와 같은 역학점도에 도달하기 위한 공정시간을 단축시키는데 기여한다.
본 발명의 일 구현예에서, 분산액에서의 NaCl의 첨가는 미첨가의 경우보다 목적하는 점도(3-20 cps)에 이르는 시간을 절반 이상 단축시켰다.
본 발명의 일 구현예에 따른 제조방법으로 제조된 점안 조성물은 함유된 히알루론산 또는 이의 염의 농도와 무관하게 3-20 cps의 역학점도를 갖는다. 본 발명에 따른 제조방법은 조성물 중의 히알루론산의 함량을 고려하여, 반응 시간을 조절함으로써 점안 조성물이 3-20 cps의 역학점도를 갖도록 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 제조방법으로 제조되는 점안 조성물은 물을 용매로 하는 수성 조성물이며, 유기 용매의 사용, 예컨대 에탄올의 사용은 제한된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 히알루론산 또는 이의 염은 점안 조성물의 주성분이며, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취할 수 있고, 히알루론산은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
식 중에서, n은 자연수이다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산의 염은 약학적으로 허용 가능한 염이면 특별히 제한은 없으며, 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서, 이 염에 기인한 부작용이 히알루로산의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
이때, 부가염으로서 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산, 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘염 또는 이들의 혼합 염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다.
예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로 브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명에서 히알루론산의 염으로서 안구건조증에 사용되는 점안 조성물에 바람직한 염은 나트륨염, 즉, 히알루론산나트륨염일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 (b) 단계는 pH가 1 내지 3 으로 조절되는 것일 수 있다. 산 처리는 높은 극한점도의 히알루론산 고분자 사슬을 글루쿠론산 단위로 끊고 저분자화 시킴으로써 저점도를 제공한다.
본 발명에 의하면, 상기 (b) 또는 (c) 단계는 분산액에 에데트산나트륨, 완충제 및 등장화제 중에서 선택되는 하나 이상을 더 포함하여 교반할 수 있다.
본 발명에 의하면, 점안 조성물의 안정화를 도모하기 위해 에데트산나트륨을 첨가할 수 있다. 에데트산나트륨(에틸렌디아민사아세트산의 나트륨염)은 금속이온 봉쇄제로서 금속이온으로부터 히알루론산 또는그의 염을 안정화시키는 기능을 하며, 수화물의 형태일 수도 있다. 에데트산나트륨으로서는, 예컨대 에데트산일나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산사나트륨 등을 들 수 있고, 수화물로서는 예컨대 에데트산이나트륨의 2수화물 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 에데트산나트륨의 농도는 0.001 내지 0.2 %(w/v), 바람직하게는 0.005 내지 0.13 %(w/v)일 수 있다. 상기 농도에서 금속이온을 효과적으로 봉쇄하여 주성분을 안정화시킬 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 의하면, 상기 에데트산나트륨은 본 발명의 제조방법에서 사용되지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 점안 조성물의 제조방법은 강산 조건하에서의 가수분해 반응을 이용하여 목적하는 바와 같은 점도를 달성할 수 있으므로 별도의 점도조절제의 사용이 요구되지 않는다. 그러나, 사용자의 필요에 따라 의약품에 사용되는 통상의 점도조절제를 사용하는 것도 가능하다. 대표적으로 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐아세테이트, 히프로멜로스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카보머 등을 첨가할 수 있으며, 점안 조성물의 주성분인 히알루론산나트륨의 첨가도 가능하다. 이러한 점도조절제는 점안 조성물의 점도를 본 발명이 목적하는 바에서 벗어나지 않는 수준으로 유지할 수 있다면 그 종류와 양은 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물에서 완충제는 점안 조성물의 pH를 6.0~7.0으로 유지하는 역할을 하며, 완충제의 예로, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨, ε-아미노카프론산이 포함되며, 바람직하게는 ε-아미노카프론산이 사용될 수 있다.
완충제는 점안제의 산도 또는 알칼리도를 조정하는데 필요한 것으로 약제 조성물이 자극을 일으키지 않고 눈에 의해 수용되기 위해서는 포유동물의 눈물과 같거나 비슷한 pH를 가진 등장액인 것이 중요하다. 본 발명의 점안 조성물은 pH를 소정의 범위, 예컨대 6.0~7.0로 유지하기 위해 완충제를 배합할 수 있다. 그 밖에, 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 점안 조성물에 범용되는 성분을 배합해도 된다. 다만, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 측면에서 상기 완충제로는 아미노카프론산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 붕산, 붕사, 구연산 및 구연산 나트륨 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 완충제는 전체 조성물에 대하여 0.001% 내지 12%(w/v), 바람직하게는 0.01% 내지 10%(w/v), 좀더 바람직하게는 0.1% 내지 1.0%(w/v)의 함량으로 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 등장화제는 점안제의 생리적 전해질의 등장성을 조절하는 역할을 한다. 상기 등장화제로는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 글리세린 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 이 중에서 염화나트륨, 염화칼륨, 또는 그의 혼합물 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다. 이렇게 염화나트륨과 염화칼륨의 혼합물을 등장화제로 사용할 경우에는, 상기 염화나트륨과 염화칼륨이 1:0.1 내지 1:1의 중량비, 바람직하게는 0.7:0.1 내지 0.4:0.1의 중량비로 혼합된 것을 사용할 수 있다.
또한, 상기 등장화제는 전체 조성물에 대하여 0.01% 내지 10%(w/v), 바람직하게는 0.01% 내지 5.0%(w/v), 좀더 바람직하게는 0.1% 내지 2.0%(w/v)의 함량으로 사용할 수 있다. 상기 등장화제는 전체 조성물이 안과학적으로 허용 가능한 정도로 150 내지 450 mOsm의 삼투압 농도, 바람직하게는 280 내지 380 mOsm의 삼투압 농도를 갖도록 하는 데 충분한 양으로 포함되는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
시험예 1. 반응시간에 따른 점도 조절
0.5% 히알루론산 함유 점안 조성물의 제조에 있어서, 극한점도가 1.8 m3/kg인 Bloonage사 히알루론산나트륨을 원료로 사용하여 NaCl을 첨가하여 분산시키고, 완충제로 아미노카프로산을, 안정화제로 에데트산나트륨을 첨가하고, 75 ℃에서 pH를 2로 조정한뒤 각각 30분, 60분, 90분간 교반시켰다. 반응 종료 후, 조성물을 중화하고, 30 ℃로 냉각한 뒤, 각 실험군의 역학점도를 측정하였으며, 이를 표 1에 나타내었다.
구분 HCl 투입량 NaCl 투입량 반응온도(℃) 반응시간(분) 역학점도(cPs)
산처리 X 없음 7.5 mg/L 75 90 211.20
실험군 1 5 ml/L 5.95 mg/L 75 30 41.70
실험군 2 5 ml/L 5.95 mg/L 75 60 22.62
실험군 3 5 ml/L 5.95 mg/L 75 90 16.98
실험군 4 5 ml/L 없음 75 150 18.44
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에 의해 높은 극한점도를 갖는 히알루론산의 사용에도 불구하고, 점안 조성물 중의 역학점도가 점안제로 사용하기에 적합한 범위로 낮아짐을 확인하였다. 한편, NaCl을 투입하지 않고 HCl 5 ml/L를 투여하여 75℃에서 반응시킨 실험군 4의 경우, 120분의 반응에도 역학점도가 20 cPs 이하로 떨어지지 않았다.
시험예 2. 스케일에 따른 점도변화 평가
시험예 1과 동일한 방법으로 점안 조성물을 제조하되, 스케일에 따른 점도 변화를 평가하였으며, 이를 표 2에 나타내었다.
스케일 HCl 투입량 NaCl 투입량 반응온도(℃) 반응시간(분) 역학점도(cPs)
실험군 4 0.5 L 4 ml/L 5.95 mg/L 70 60 3.26
실험군 5 1.0 L 4 ml/L 5.95 mg/L 70 90 6.54
실험군 6 10 L 4 ml/L 5.95 mg/L 70 120 11.00
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에 의해 높은 극한점도를 갖는 히알루론산의 사용에도 불구하고, 점안 조성물 중의 역학점도가 점안제로 사용하기에 적합한 범위로 낮아짐을 확인하였으며, 반응 스케일이 커지는 경우에도 반응시간의 조절을 통해 점안제로 사용하기에 적합한 범위로 확인되었다.
시험예 3. 반응온도에 따른 점도변화 평가
시험예 1과 동일한 방법으로 점안 조성물을 제조하되, 반응 온도에 따른 점토 평가를 수행하였으며, 이를 표 3에 나타내었다.
구분 HCl 투입량 NaCl 투입량 반응온도(℃) 반응시간(분) 역학점도(cPs)
실험군 7 5.4 ml/L 5.0 mg/L 75 30 7.26
실험군 8 5.4 ml/L 5.5 mg/L 70 30 7.8
실험군 9 5.4 ml/L 5.5 mg/L 50 30 25.2
실험군 10 5.4 ml/L 5.5 mg/L 50 90 20.8
표 3에 나타난 바와 같이, 반응 온도가 50 ℃인 경우, 저점도화에 유리하지 않은 것으로 나타났으며, 실험군 10을 참고하면 반응 시간을 3배로 증가시키더라도 역학점도가 크게 낮아지지 않음을 확인하였다. 이에 반응온도는 60 내지 80℃ 범위에서 수행하는 것이 반응시간을 단축시키고, 부반응을 최소화하여 품질 유지에 유리함을 확인하였다.

Claims (8)

  1. (a) 멸균수에 극한점도가 1.61 m3/kg 내지 2.5 m3/kg인 히알루론산 또는 이의 염을 0.1 내지 3.0%(w/v)의 농도로 분산시켜 분산액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 분산액을 60℃ 내지 80℃의 온도에서 pH 1~3의 범위로 조절하고, 교반하는 단계;
    (c) 중화하여 반응을 종료시키는 단계; 및
    (d) 멸균하는 단계를 포함하는, 저점도 히알루론산 함유 점안 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    저점도 히알루론산 함유 점안 조성물의 역학점도는 3-20 cps인, 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 단계는 pH가 1 내지 3인, 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 (a)~(d)의 반응은 인시투(in-situ)로 수행되는 것인, 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계는 염화나트륨을 더 포함하여 분산시키는 것인, 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 염화나트륨은 4 내지 7 mg/L로 포함되는 것인, 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 또는 (c) 단계에서 분산액에 에데트산나트륨, 완충제 및 등장화제 중에서 선택되는 하나 이상을 더 포함하여 교반하는 것인, 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    멸균수에 극한점도가 1.61 m3/kg 내지 2.5 m3/kg인 히알루론산 또는 이의 염을 0.1 내지 3.0%(w/v)의 농도로 첨가하고, 염화나트륨을 4 내지 7 mg/L의 농도로

    분산시켜 분산액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 분산액을 60℃ 내지 80℃의 온도에서 pH 1~3의 범위로 조절하고, 교반하는 단계;
    (c) 중화하여 반응을 종료시키는 단계; 및
    (d) 멸균하는 단계를 포함하는, 저점도 히알루론산 함유 점안 조성물의 제조방법.
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