JP6156762B2

JP6156762B2 - ヒアルロン酸含有水性製剤の増粘及び粘度低下抑制剤

Info

Publication number: JP6156762B2
Application number: JP2016211210A
Authority: JP
Inventors: 中山　久幸; 久幸中山; 勝弘稲田; 雅代山口
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-05-20
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2017-07-05
Anticipated expiration: 2018-05-12
Also published as: JP2017019867A; JP2014012743A; JP2016014053A; JP5886260B2; JP2011042682A

Description

本発明はヒアルロン酸含有水性製剤の増粘及び粘度低下抑制剤に関する。ここで、「増粘」とは、水性製剤溶液調製当初の粘度が増加することをいい、「粘度低下抑制」とは、経日後の粘度が経日的な低下にもかかわらず高粘度を保つことをいう。

ヒアルロン酸は哺乳動物の結合組織に広く存在する高分子多糖で、Ｎ−アセチルグルコサミンとグルクロン酸が交互直鎖状に結合した構造を有し、水溶液は強い粘性を示すので、この性質を利用して白内障や緑内障の治療、角膜移植等の眼手術、変形性関節症、火傷等の処置に注入剤、注射剤や外用剤として用いられている。また眼組織表面の損傷、眼乾燥症候群の処置に点眼剤としても用いられている。ヒアルロン酸水溶液の粘性を利用するには該水溶液の粘度をできるだけ高くするのが望ましく、その目的でヒアルロン酸塩をグリセリンやグルコースのような非電解質で等張化した水に溶解した製剤が提案されている（特開昭５８−５７３１９号）。

特開昭５８−５７３１９号

しかしながら、この製剤は食塩などの電解質を含有する製剤の場合には適用できず、実地の応用面における制約を免れない。本発明はそのような制約を受けることなく高粘度化されたヒアルロン酸水溶液を提供しようとするものである。

本発明者らはヒアルロン酸ナトリウムに塩化ナトリウム及びホウ酸を種々の割合で配合して等張水溶液を調製する場合ホウ酸の濃度を高くすると調製時の粘度が高くなることを発見した。

本発明はこの知見に基づくもので、ホウ酸よりなるヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤の増粘剤、ホウ酸を配合することを特徴とするヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤の増粘方法、及びヒアルロン酸を溶解含有する水性製剤にホウ酸を配合することを特徴とする粘度を増加したヒアルロン酸含有水性製剤の製造法に関する。

ヒアルロン酸およびホウ酸は遊離酸もしくは塩の形態で水に溶解し、水溶液中ではｐＨに従って相互に移行しうるので、本発明においては特記しない限りヒアルロン酸もしくはホウ酸として遊離酸型と塩型を総称するものとする。ヒアルロン酸としては分子量１０万〜３００万を有するものが一般に用いられる。

ヒアルロン酸水溶液の粘度は経日的に次第に低下する傾向を示すが、ホウ酸を配合した場合は配合しない場合に比べ、溶液調製当初の粘度が増加するのみならず、経日後の粘度も、経日的な低下にもかかわらず著しい高粘度を保たせることができる。

配合されるホウ酸の水溶液中における濃度は０．１〜３％、好ましくは０．５〜３％、より好ましくは１．５〜２．５％である。水性製剤には上記の成分のほかに、本発明の目的を達し得る限り他の薬効成分、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤を含有させることができる。他の薬効成分としては、たとえば抗菌剤、キレート剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗生物質、鎮痛剤、眼圧降下剤、免疫調節剤等があげられる。等張化剤としては、たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、多価アルコール類等があり、緩衝剤としては、たとえば酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等、あるいはこれらの塩と対応する酸とが併用される。ホウ酸ナトリウムなどのホウ酸塩は緩衝剤としてのみならず増粘剤として作用させることもできる。

本明細書は、以下の発明を記載している。
（項目１）
ホウ酸よりなる、ヒアルロン酸を含有する水性製剤の増粘剤。
（項目２）
ヒアルロン酸がナトリウム塩である上記項目１記載の増粘剤。
（項目３）
水性製剤がヒアルロン酸を０．００１〜０．５重量％含有する上記項目１記載の増粘剤。
（項目４）
水性製剤のｐＨが５〜７．５である上記項目１記載の増粘剤。
（項目５）
ホウ酸を配合することを特徴とするヒアルロン酸を含有する水性製剤の増粘方法。
（項目６）
水性製剤がヒアルロン酸を０．００１〜０．５重量％含有する上記項目５記載の方法。
（項目７）
ホウ酸が遊離酸として０．１〜５重量％配合される上記項目５記載の方法。
（項目８）
ホウ酸が遊離酸として０．５〜２重量％配合される上記項目６記載の方法。
（項目９）
ヒアルロン酸がナトリウム塩である上記項目５記載の方法。
（項目１０）
水性製剤のｐＨが５〜７．５である上記項目５記載の方法。
（項目１１）
ヒアルロン酸を含有する水性製剤にホウ酸を配合することを特徴とする、粘度を増加させたヒアルロン酸含有水性製剤の製造法。
（項目１２）
ヒアルロン酸がナトリウム塩である上記項目１１記載の製造法。
（項目１３）
水性製剤のｐＨが５〜７．５である上記項目１１記載の製造法。
（項目１４）
ホウ酸を配合することを特徴とする、粘度が増加したヒアルロン酸含有水性製剤の粘度低下抑制方法。
（項目１５）
ヒアルロン酸含有水性製剤の増粘及び粘度低下抑制方法であって、ホウ酸を配合することにより、前記水性製剤を増粘させると共に、経日後の粘度も、ホウ酸不含の前記水性製剤の粘度よりも高く保つことを特徴とする、ヒアルロン酸含有水性製剤の増粘及び粘度低下抑制方法。
（項目１６）
ホウ酸が遊離酸として０．５〜２重量％配合されている上記項目１５記載の方法。
（項目１７）
ヒアルロン酸がナトリウム塩である上記項目１５又は１６記載の方法。
（項目１８）
水性製剤がヒアルロン酸を０．００１〜０．５重量％含有する上記項目１５〜１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
水性製剤のｐＨが５〜７．５である上記項目１５〜１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
ヒアルロン酸含有水性製剤であって、ホウ酸が遊離酸として０．１〜５重量％配合されており、それにより、ホウ酸不含のヒアルロン酸含有水性製剤の粘度よりも増粘されていると共に、経日後の粘度低下も抑制されていることを特徴とするヒアルロン酸含有水性製剤。
（項目２１）
前記ヒアルロン酸を０．００１〜０．５重量％含有する項目２０の水性製剤。
（項目２２）
前記ホウ酸が遊離酸として０．５〜２重量％配合される項２０〜２１のいずれかに記載の水性製剤。
（項目２３）
前記ヒアルロン酸がナトリウム塩である項目２０〜２２のいずれかに記載の水性製剤。
（項目２４）
前記水性製剤のｐＨが５〜７．５で項目２０〜２３のいずれかに記載の水性製剤。
（項目２５）
ホウ酸を配合してなる、ヒアルロン酸を０．００１〜０．５重量％含有するヒアルロン酸含有水性製剤の増粘及び粘度低下抑制剤であって、それにより、経日後の粘度が、ホウ酸不含の前記水性製剤の粘度よりも高く保たれることを特徴とする、ヒアルロン酸含有水性製剤の増粘及び粘度低下抑制剤。
（項目２６）
前記ホウ酸が遊離酸として０．５〜２重量％配合される項目２５記載のヒアルロン酸含有水性製剤の増粘及び粘度低下抑制剤。

本発明によればヒアルロン酸水溶液にホウ酸を配合することにより簡易に溶液の粘度を上昇させることができ、経日後もなお高い粘度を保たせることができ、また必要に応じて電解質を加えることにより、粘度の調節も可能であるため、たとえば眼科手術時に用いる水性製剤に有利に用いられる。

以下に実験例および実施例を挙げて本発明をさらに説明する。

実験例１
表１および表２の処方に従って水溶液を調製し、その粘度を経日的に測定した。結果を表３および表４に示す。

（表１と２のヒアルロン酸ナトリウムは分子量２００万（株）資生堂製）

以下の表３、表４および表７、表８において、

表１、表２および表３、表４から明らかなようにホウ酸の配合量が増加するにつれて調製当初の粘度は増加し、経日後もその傾向は保持された。またグルコン酸クロルヘキシジンの併用でも上記の傾向は変わらなかった。

実験例２
表５および表６の処方に従って水溶液を調製し、その粘度を経日的に測定した。結果を表７および表８に示す。

（ヒアルロン酸ナトリウムは分子量２００万（株）資生堂製）

〔ヒアルロン酸ナトリウムは分子量６０〜１２０万（平均９５．５５万）、（株）資生堂製〕

表５の処方においては表１の処方に比べ、ヒアルロン酸ナトリウムが２倍に増量されているので、表７に示されるように水溶液の粘度も高くなっているが、ホウ酸の配合量が増加するにつれて調製当初の粘度は増加し経日後もその傾向は保持された。表６および表８から明らかなように、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が表５の場合の２００万に比べ約半分に低下してもホウ酸の配合量が増加するにつれて上記の傾向は変わらなかった。また、ｐＨ５およびｐＨ７．５についてもホウ酸の配合により当初粘度は増加した。

100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム０．０１ｇ
塩酸ナファゾリン０．００５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン０．０５ｇ
ホウ酸１．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ
塩酸適量
滅菌精製水適量（ｐＨ５．０）

100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム０．０１ｇ
アラントイン０．００５ｇ
メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ
フラビンアデニンジヌムレオチド０．０１ｇ
イプシロンアミノカプロン０．１ｇ
ホウ酸２．０ｇ
水酸化ナトリウム適量滅菌精製水適量（ｐＨ７．５）

100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム０．００５ｇ
塩化ナトリウム０．５ｇ
塩化カリウム０．２ｇ
ホウ酸１．２ｇ
乾燥炭酸ナトリウム０．０５ｇ
水酸化ナトリウム適量滅菌精製水適量（ｐＨ７．０）

100 mL中
ヒアルロン酸ナトリウム０．００５ｇ
パルミチン酸レチノール１００，０００Ｉ．Ｕ．
ポリソルベート８００．２ｇ
濃グリセリン０．５ｇ
ホウ酸１．５ｇ
エデト酸ナトリウム０．０５ｇ
ホウ砂適量
滅菌精製水適量（ｐＨ７．０）

Claims

ホウ酸を配合してなる、ヒアルロン酸を０．００１〜０．５重量％含有するヒアルロン酸含有水性製剤の増粘及び粘度低下抑制剤であって、
それにより、経日後の粘度が、ホウ酸不含の前記水性製剤の粘度よりも高く保たれることを特徴とする、
ヒアルロン酸含有水性製剤の増粘及び粘度低下抑制剤。
請求項１記載のヒアルロン酸含有水性製剤の増粘及び粘度低下抑制剤であって、前記ホウ酸が遊離酸として０．５〜２重量％配合されることを特徴とする、増粘及び粘度低下抑制剤。