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高粘性ヒアルロン酸製剤
JPS5857319A
Japan
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English - Inventor
Tadayasu Ogushi 大串 忠靖 Minoru Suzuki 穣 鈴木 Eiichi Hasegawa 栄一 長谷川 - Current Assignee
- Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
- GC Biopharma Corp
Description
translated from
り、その化学構造はグルクロン酸とＮ−アセチルグルコ
サミンがβ→３結合した反覆単位を持つ直鎖状高分子で
、この長い分子鎖は水溶液中では緩いフンダムコイ〃を
形成し、抱水して大きな分子容積を占め強い粘性を示す
。
、軟骨、皮膚、請帯などの結合組織の構成成分として組
織の柔軟性、構造維持、細胞の代謝調節などに重要な機
能を果たしている。ヒアルロン酸は、その粘性を利用し
て関節炎等の治療剤として用いられ、又眼科での前眼部
手術において、例えば白内障・緑内障手術、角膜移植、
人工レンズ移植などの手術時に、前房中に粘弾性を持つ
ヒアルロン酸ナトリウムのシェリーを注入して手術操作
を実施することによって、組＊表面の損傷を防ぎ、縫合
などの手技を安全かつ確実に実施でき、また術後の癒着
を防ぐなどのために利用される。
には、ヒアルロン酸製剤が高粘性を保っていることが必
要である。
すべき成分について嫌々研究を重ねヒアルロン酸塩を非
゛電解頁で生理的等張化した１ｍ溶解することによって
ヒアルロン酸の粘性を高めることに成功し友、シかもか
くすることによって、低濃度のとアルロン峻塩溶液ある
いは分子朧の低いヒアルロン酸塩（通常ヒアルロン酸は
高分子になる程粘性が高くなる）を用いても、高粘性ヒ
アルロン酸製剤が得られる。
にヒアルロン酸塩を配合してなる高粘性ヒアルロン酸製
剤からなるものである。
電解質を用いるものである。かくすることによって、ヒ
アルロン酸分子中のグルクロン酸のカルボキシル基が水
溶液中で陰イオンを形成する。このことによってヒアル
ロン酸分子中の陰イオン同士が反発してヒアルロン酸分
子の容積が大きくなり、ひいては高粘性が保たれること
になる。
等に注入して支障をきたさない程度に精製されたもので
あれば広く使用可能であり、またその由来は特に限定さ
れず、具体的には腑帯、硝子体、トサカ等が使用可能で
ある。−帯およびトサカ由来のヒアルロン酸は平均分子
量約１５０万〜２００万であり、硝子体由来のものは平
均分子−約５０万である。ヒアルロン酸の精製法として
は、特願昭５６−１３４８９０号明細書記載の方法など
があげられる。
たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩、力〜シウム塩などのアルカリ土類金属塩などが列挙
される。かかる塩のうち、眼科用として使用する製剤に
ついては、眼房水の塩組成を考慮するとナトリウム塩が
適当である。
する場合には低分子（たとえば平均分子量約５０万）ヒ
アルロン酸塩を用いるか又はヒアルロン酸塩を低濃度水
溶液として用いることか好ましい。これは以下の理由に
よる。卸したものであり、高粘性ではあるが、例えば眼
科領域での手術などに使用する場合、眼房水への拡散が
遅いため術後にしばしば眼圧上昇を来たす欠点があった
。一方、本発明製剤において低分子ヒアルロン酸塩また
は低濃度ヒアルロン酸水溶液を用いたものを眼科領域の
手術に適用した場合には、当初（手術中）はシェリー状
の高粘性であったものが、眼房水中の電解質と接触する
ことによって当該電解質由来の陽イオンとヒアルロン酸
中のグルクロン酸部分の陰イオンとか塩を形成して陰イ
オン同士の反発がなくなりシェリーの粘性は周辺部より
徐々に低下していって手術後には眼部こ分散（後記実験
例２）されるので眼圧の上昇を来たすことがない。
エチレングリコールなどの多価アルコール、ソルビトー
ル、マンニトールなどの糖アｙコーμ、りμコース、マ
ンノースなどの糖類などがあげられる。
センチボアーズであり、かかる粘度を得るためには、と
アルロン酸塩をたとえば２６優のグリセリン水溶液に溶
解する場合には、平均分子量１５０万〜２００万のヒア
ルロン酸塩では２〜４％濃度であり、平均分子蓋５０万
のものでは２〜４％濃度である。
塩液に溶解した場合と比較して、平均分子蓋１５０万の
ヒアルロン酸塩の場合には３／４の濃度で、また平均分
子量５０万のヒアルロン酸塩の場合には、ｌ／２の濃度
で目的の粘度を保有した製剤とすることが出来た（後記
実験例１）。
治療、前眼部手術、網膜剥離の治療等に使用でき、特に
眼科用として好ましい。本製剤は、一般に局所投与され
、例えば、関節腔、眼球内等に投与される。局所投与さ
れる製剤は、液状製剤が便宜的である。製剤化は、適当
な非電解質の水溶液中にヒアルロン酸塩を適量添加溶解
する方法、ヒアルロン酸塩に非電解質を加えてヒアルロ
ン酸を膨潤させておいて、水（好ましくは蒸留水）を加
えて溶解する方法などによって行われる。
、たとえばガラス製注射簡に封入しておき、好ましくは
間欠滅菌（通常８０″〜１００’Ｃにて）を行う。
記の実施例に特に限定されない。
用いた成分と粘度の関係を調べる実験をおこなった。水
溶液としては、生理食塩液あるいは２６％グリセリン溶
液を用い平均分子量１５０万、及び５０万のヒアルロン
酸を用いた。ヒアルロン酸溶液の濃度と粘度の関係をグ
ラフに示すと図−１の如くである。図−１において実線
は２６％グリセリン液を、破線は生理食塩液を、黒丸は
平均分子量１５０万のヒアルロン酸ナトリウ４黒目角は
平均分子蓋５０万のヒアルロン酸ナトリウムを示すもの
でありヒアルロン酸溶液の粘度はその分子蓋によって大
きく左右され、才た一定濃度までは濃度に比例して粘度
も徐々に上昇するが、ある濃度を越すとその粘度は急激
に上昇する。粘度が急激に上昇する濃度は、その分子蓋
によって定っているが、溶媒の組成によっても変化する
。即ち、非電解質を含む溶媒を用いると粘度が急激に上
昇するヒアルロン酸の濃度が低濃度側に移動するもので
あり、本発明はこの特性を利用したものである。
子蓋１５０万および５０万のヒアルロン酸ナトリウムを
溶解し、両者とも１×１０４センチボアーズの粘度に調
製したものを試験管にとり、その上に生理食塩液を静か
に重層して経時的に生理食塩液の微量を取って、ヒアル
ロン酸が生理食塩液層に拡散する速さを−ベると図−２
の如くであった。
は生理食塩液を、黒丸は平均分子ものである。
０％が拡散するのに４日間かかったのに対し、２．６９
６グリセリン液で調製したとアｆｉ／ロン酸シェリー製
剤は、２日間でその５０９６が生理食塩液層に拡散して
おり、同じ粘度に調製したシェリーでも調製に用いた溶
媒によって拡散の速度が異ることが判る。
。
アルロン酸ナトリウムａＯｆをＥＬＯＳ＊グルコース液
の１． Ｏｌに徐々に添加して約４時間ゆっくり攪拌し
て完全に溶解させると２０万センチボアーズの粘性を持
つシェリーが得られる。
万のヒアルロン酸ナトリウムの１０１に２６ｆのグリ七
リンを加えてのち６０〜７０°Ｃの蒸冒水９７０ｄを加
えて約４時間攪拌して完全に溶解させると２０万センチ
ボアースの粘性を持つシェリーが得られる。
ルロン酸ナトリウムの３Ｏｆを２６ｇ６グリセリン溶液
の１． ＯＡ’に徐々に加えて約３時間攪拌して溶解す
ると５万センチボアーズの粘性を持つシェリーが得られ
る。
張化に用いた成分と粘度の関係を示したグラフであり、
図−２は本発明ヒアルロン、酸製剤を電解質に接触させ
た場合の拡散速度を従来品と対比したグラフである。
Claims (1)
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translated from
- 非電解質を用いて生理的等張化を行った水溶液にヒアル
ロン酸塩を配合してなることを特徴とする高粘性ヒアル
ロン酸製剤。