DE60012557T2 - Hyaluronsäure enthaltende zusammensetzungen zur abgabe osteogener proteine - Google Patents

Hyaluronsäure enthaltende zusammensetzungen zur abgabe osteogener proteine Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet von osteogenen Proteinen und pharmazeutische Formulierungen davon. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung injizierbare pharmazeutische Formulierungen, umfassend Hyaluronsäurederivate und osteogene Proteine. Die Erfindung stellt weiterhin Verfahren zum Formulieren von porösen injizierbaren Gelen und Pasten aus Hyaluronsäure für eine derartige Verwendung bereit.
  • Osteogene Proteine sind diejenigen Proteine, welche fähig sind, die Induktion der Bildung von Knorpel und/oder Knochen zu induzieren oder zu unterstützen. In den vergangenen Jahren wurden eine Vielzahl derartiger osteogener Proteine isoliert und charakterisiert, und manche wurden mittels rekombinanter Methoden hergestellt. Beispielsweise wurden so genannte Knochen-morphogenetische Proteine (BMP, bone morphogenic proteins) aus entmineralisiertem Knochengewebe isoliert (siehe z.B. Urist, US 4,455,256 ); eine Reihe derartiger BMP-Proteine wurde mittels rekombinanter Techniken hergestellt (Wang et al., US 4,877,864 , und Wang et al., US 5,013,549 ); eine Familie von transformierenden Wachstumsfaktoren (TGF-α und TGF-β) wurde als potentiell nützlich bei der Behandlung von Knochenkrankheiten identifiziert (siehe z.B. Derynck et al., EP 154 434 ); von einem als Vgr-1 bezeichneten Protein wurde festgestellt, dass es in osteogenen Zellen in einem hohen Niveau exprimiert wird (siehe Lyons et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 4554-4558); und Proteine, die als OP-1, COP-5 und COP-7 bezeichnet werden, haben angeblich eine Knochen-induzierende Aktivität gezeigt (siehe Oppermann et al., US 5,001,691 ).
  • Verschiedene Formulierungen, welche ausgelegt sind, osteogene Proteine an einer Stelle abzuliefern, an der eine Induktion von Knochenbildung erwünscht ist, wurden entwickelt. Beispielsweise wurden bestimmte polymere Matrices wie etwa Acrylsäurepolymer (Urist, US 4,526,909 ) und Milchsäurepolymer (Urist, US 4,563,489 ) verwendet.
  • Eine biologisch abbaubare Matrix von porösen Partikeln zur Ablieferung eines als OP bezeichneten osteogenen Proteins ist in Kuber A. Sampath, US 5,108,753 offenbart.
  • Brekke et al., US Patente Nr. 4,186,448 und 5,133,755, beschreiben Verfahren zum Bilden von in hohem Maße porösen biologisch abbaubaren Materialien, die aus Polymeren von Milchsäure zusammengesetzt sind ("OPLA").
  • Okada et al., US 4,652,441 , US 4,711,782 , US 4,917,893 und US 5,061,492 , und Yamamoto et al., US 4,954,298 , offenbaren eine Mikrokapsel mit lang anhaltender Freisetzung, umfassend ein Polypeptid-Arzneimittel und eine das Arzneimittel zurückhaltende Substanz, eingekapselt in einer inneren wässrigen Schicht umgeben von einer Polymerwandsubstanz in einer äußeren Ölschicht.
  • Yamazaki et al., Clin. Orthop. and Related Research 234: 240-249 (1988) offenbaren die Verwendung von Implantaten, umfassend 1 mg von aus Knochen gereinigtem Knochen-morphogenetischen Protein und 5 mg Gips. US Patent Nr. 4,645,503 offenbart Composite aus Hydroxylapatit und Gips als Knochenimplantatmaterialien.
  • Kollagenmatrices wurden ebenfalls als Ablieferungsvehikel für osteogene Proteine verwendet (siehe z.B. Jeffries, US 4,394,370 ).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt injizierbare Formulierungen zur Ablieferung von osteogenen Proteinen bereit. In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung das osteogene Protein und Hyaluronsäureester. In einer anderen Ausführungsform kann die Zusammensetzung weiterhin Tricalciumphosphat umfassen. Die injizierbare Formulierung der Erfindung ermöglicht eine Reparatur von geschlossenen Brüchen und anderem Skelettgewebe ohne ein blutiges Repositionsverfahren, wie bei implantierbaren Implantaten erforderlich.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Gelen oder Pasten zur Verwendung als ein Träger für osteogene Proteine bereit, durch Überführen (Transformieren) von verschiedenen Vliespads und Schwämmen von Hyaluronsäurebenzylester zu injizierbaren Gel- oder Pastenformulierungen, mittels Hydratation oder Zugabe von Lösungsmitteln. In einer anderen Ausführungsform umfasst die Erfindung Zusammensetzungen, umfassend die transformierten Gel- oder Pastenformulierungen.
  • Die Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Herstellung von Formulierungen osteoinduktiver Proteine, die neben anderen Verwendungen verwendet werden können, um die Bildung von Knorpel und/oder Knochen zu fördern, für eine Reparatur von Gewebeschäden und Brüchen. Die Erfindung stellt weiterhin Verfahren zur Behandlung von Patienten bereit, welche eine Reparatur und/oder ein Wachstum von Knorpel und/oder Knochen benötigen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 gibt die in vitro Freisetzungskinetik von 125I-rhBMP-2 in Hyaff-Gelen an.
  • 2 gibt die in vivo Retention von 125I-rhBMP-2 in Hyaff-11/PEG, ACS und Puffer an.
  • 3 gibt die in vitro Freisetzungskinetik von 125I-rhBMP-2 in Hyaff-Gelen/TCP an.
  • 4 gibt die in vivo Bioverteilung von 125I-rhBMP-2 an.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt injizierbare Formulierungen zur Ablieferung von osteogenen Proteinen bereit. Die Zusammensetzungen umfassen eine injizierbare Formulierung von Hyaluronsäureestern und osteogenem Protein. Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Gel- oder Pastenformulierungen bereit, durch Überführen von verschiedenen Vliespads und Schwämmen von Hyaluronsäurebenzylester durch Hydratation oder Zugabe von Lösungsmitteln, wobei Gele mit in vivo Verweildauern von Tagen bis zu mehreren Monaten erhalten werden. Vollständige oder partielle Ester von Hyaluronsäure sind in US 5,336,767 beschrieben. Partielle Ester von Hyaff-Feststoffen werden zu Gelen überführt unter Verwendung von wässrigem Puffer oder organischen Lösungsmitteln (wie etwa N-methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, etc.), während vollständige Ester von Hyaff-Feststoffen unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln zu Gelen überführt werden. In anderen Ausführungsformen können Porenbildner in die solubilisierten Träger eingebracht werden um die Porosität zu erhöhen. Die Zugabe von Porenbildnern würde eine in situ Porenbildung nach Injektion n vivo ermöglichen, durch Solubilisierung von Porenbildner und Präzipitation/Phaseninversion von Träger. Geeignete flüssige Porenbildner umfassen Polyethylenglykol oder PEG (in einem Volumen zu Volumen Verhältnis von 10-90%) und feste Porenbildner (wie etwa Calciumbicarbonat, Natriumchlorid, Zitronensäure, Sucrose, etc., in Gewicht-zu Gewicht-Verhältnissen von 1:1 bis 21:1 Porenbildner:Hyaff), um die Porosität zu erhöhen. Das Gel bzw. die Paste kann auch TCP (Tricalciumphosphat) Partikel als eine Mineralkomponente enthalten, beispielsweise in einem Bereich von 0,1-100% Gewicht pro Volumen.
  • Die Menge, der Typ und die Größe des porenbildenden Mittels sind optimiert um ausreichende Leerräume für das Einwachsen von Zellen in das injizierbare Gel übrig zu lassen, wenn das porenbildende Mittel und Lösungsmittel in vivo aus dem Träger extrahiert werden durch Solubilisierung des porenbildenden Mittels und Präzipitation/Phaseninversion des Trägers in situ.
  • Die osteogenen Proteine, welche mit den injizierbaren, gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Trägern geeignet sind, sind dem Fachmann gut bekannt und umfassen die vorstehend diskutierten. Die bevorzugten osteogenen Proteine zur Verwendung hierin sind diejenigen der BMP-Klasse, identifiziert als BMP-1 bis BMP-12 in US 4,877,864 ; US 5,013,649 ; WO 90/11366, veröffentlicht am 4. Oktober 1990; WO 91/18098, veröffentlicht am 28. November 1991; WO 93/00432, veröffentlicht am 7. Januar 1993; United States Serial Numbers 08/247,908 und 08/247,904, beide eingereicht am 20. Mai 1994; und United States Serial Number 08/217,780, eingereicht am 25. März 1994. Das am meisten bevorzugte ist BMP-2, dessen Vollänge-cDNA-Sequenz in Detail im '649 Patent beschrieben ist. Kombinationen von zwei oder mehreren derartiger osteogener Proteine können natürlich verwendet werden, sowie Fragmente derartiger osteogener Proteine, die ebenfalls eine osteogene Aktivität aufweisen. Derartige osteogene Proteine sind bekanntermaßen homodimere Spezies, zeigen jedoch auch als gemischte Heterodimere Aktivität. Heterodimere Formen von osteogenen Proteinen können in der Praxis der vorliegenden Erfindung ebenfalls verwendet werden. BMP-Heterodimere sind in WO 93/09229 beschrieben, deren Offenbarung hierbei durch Bezugnahme aufgenommen wird. Rekombinante Proteine sind gegenüber natürlich vorkommenden, isolierten Proteinen bevorzugt. Die hierin geeignete Menge an osteogenem Protein ist diejenige Menge, welche wirksam ist eine erhöhte osteogene Aktivität von infiltrierenden Vorläuferzellen zu stimulieren, und hängt von der Größe und Art des zu behandelnden Defekts sowie dem verwendeten Träger ab.
  • Die Formulierungen können beispielsweise in Sehnen, geschädigtes Knorpelgewebe, Ligamente und/oder deren Anheftungsstellen an Knochen injiziert werden. Injizierbare Formulierungen können auch eine Anwendung an anderen Knochenstellen finden, wie etwa Knochenzysten, Knochendefekte, Stellen innerhalb des Knochens und geschlossene Brüche.
  • Das Dosierungsschema wird von der zu behandelnden klinischen Indikation, sowie von verschiedenen Variablen des Patienten (z.B. Gewicht, Alter, Geschlecht) und der klinischen Präsentation (z.B. Ausmaß der Verletzung, Verletzungsstelle, etc.) bestimmt. Im Allgemeinen wird die Dosierung an osteogenem Protein im Bereich von etwa 0,1 bis 4 mg/ml liegen.
  • Die injizierbaren Formulierungen von osteogenem Protein können als eine Einzelformulierung an die Klinik geliefert werden, oder die Formulierung kann als ein Mehrkomponentenkit bereitgestellt werden, wobei z.B. das osteogene Protein in einem Behälter bereitgestellt ist und die injizierbare Hyaluronsäurepaste separat bereitgestellt ist.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ermöglichen, therapeutisch wirksame Mengen an osteoinduktivem Protein an einer Verletzungsstelle abzuliefern, bei der eine Bildung von Knorpel und/oder Knochen erwünscht ist. Die Formulierungen können als ein Ersatz für autologes Knochentransplantat bei frischen und schlecht heilenden Brüchen, Spondylosyndese, und der Reparatur von Knochendefekten auf dem Gebiet der Orthopädie verwendet werden, bei Rekonstruktionen von Schädel-, Kiefer- und Gesichtsknochen, bei der Integration von Prothesen, insbesondere als eine Oberflächenbeschichtung um eine Fixierung von Protheseimplantaten wie etwa Hydroxylapatit-beschichteten Prothesen zu verbessern, bei Osteomyelitis zur Knochenregeneration, und auf dem Dentalgebiet für einen Aufbau der Alveolarleiste und periodontale Defekte und Zahnextraktionsfächen. Die Verfahren und Formulierungen der vorliegenden Erfindung können bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Osteoporose, oder der Behandlung von osteoporotischen oder osteopenischen Knochen geeignet sein. In einer anderen Ausführungsform können Formulierungen der vorliegenden Erfindung bei dem als Distraktionsosteogenese bezeichneten Verfahren verwendet werden. Bei der Verwendung zur Behandlung von Osteomyelitis oder zur Knochenreparatur mit minimaler Infektion kann das osteogene Protein in Kombination mit porösen Mikropartikeln und Antibiotika verwendet werden, unter Zugabe von Protein-Chelatbildnern wie etwa Alginat, Stoffen auf Basis von Cellulose, insbesondere Carboxymethylcellulose, verdünnt unter Verwendung von wässrigem Glycerol. Das Antibiotikum wird auf seine Fähigkeit ausgewählt, eine Infektion zu verringern, während es minimale ungünstige Wirkungen auf die Bildung von Knochen hat. Bevorzugte Antibiotika zur Verwendung in den Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung umfassen Vancomycin und Gentamicin. Das Antibiotikum kann in jeder pharmazeutisch akzeptablen Form vorliegen, wie etwa Vancomycin HCI oder Gentamicinsulfat. Das Antibiotikum ist bevorzugt in einer Konzentration von etwa 0,1 mg/ml bis etwa 10,0 mg/ml vorhanden. Die traditionelle Zubereitung von Formulierungen in einer pharmazeutisch akzeptablen Form (d.h. pyrogenfrei, richtiger pH-Wert und richtige Isotonizität, Sterilität, etc.) ist dem Wissen des Fachmanns zuzurechnen und ist auf die erfindungsgemäßen Formulierungen anwendbar.
  • Hyaluronsäurederivatzusammensetzungen der Erfindung, hergestellt durch Hydratation oder Lösungsmittelzugabe zu unlöslichen oder partiell löslichen Vliespads oder Schwämmen, kann auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln, Wachstumsfaktoren, Peptiden, Proteinen, Zytokinen, Oligonukleotiden, Antisense-Oligonukleotiden, DNA und Polymeren verwendet werden. Diese Verbindungen können zugegeben werden, indem sie mit den Trägern gemischt werden. Oder durch kovalente Bindung an die Polymerträger. Die Hyaluronsäurederivatzusammensetzungen können auch mit DNA, welche für BMP kodieren, und Zellen, die mit für BMP-Proteine kodierenden Genen transduziert oder transfiziert sind, verwendet werden.
  • BEISPIEL 1
  • HERSTELLUNG VON INJIZIERBAREN HYALURONSÄUREESTERN
  • Die Hyaff-Hyaluronsäure (Fidia Advanced Biopolymers, Abano Terme, Italien) Ausgangsmaterialien sind Feststoffe wie etwa Vliespads, Filze, Lagen, Pulver, Schwämme und Mikrokügelchen. Die Hyaff-Materialien sind Ester von Hyaluronsäure mit verschiedenen Esterresten (z.B. Benzyl, Ethyl, Propyl, Pentyl oder größere Moleküle wie etwa Hydrocortison oder Methylprednisolon, etc.) sowie verschiedenen Veresterungsgraden (d.h. partielle Ester oder vollständige Ester). Partielle Ester von Hyaff werden mittels einer prozentualen Veresterung im Bereich von 50-99% bezeichnet (z.B. Hyaff-11 p65, Hyaff-11 p80, etc.), während vollständige Ester 100% Hyaluronsäureester sind (z.B. Hyaff-11).
  • Die in den beigefügten Daten verwendete Klassifikation von Hyaff Gelen ist wie folgt, und nachstehend finden sich Beispiele von ausgewählten Formulierungen:
    • – Hyaff-11 Gel: Hyaff-11 Vliespads, mit organischem Lösungsmittel zu Gel überführt, so dass 10% Feststoffe erhalten werden.
    • – Hyaff-11/Bicarbonat Gel: Hyaff-11 Gel, gemischt mit Natriumbicarbonat als Porenbildner im Verhältnis Bicarbonat zu Hyaff-11 15:1 (w/w).
    • – Hyaff-11/PEG Gel: Hyaff-11 Gel, gemischt mit Polyethylenglykol (200 MW) als Porenbildner im Bereich von 33-50% (v/v).
    • – Hyaff-11/TCP Gel: Hyaff-11 Gel, gemischt mit 30% w/v TCP.
    • – Hyaff-11/Bicarbonat/TCP Gel: Hyaff-11/Bicarbonat Gel, gemischt mit 30% w/v TCP.
    • – Hyaff-11/PEG/TCP Gel: Hyaff-11/PEG Gel, gemischt mit 30% w/v TCP.
    • – Hyaff-11 p80 Gel: Hyaff-11 p80 Vliespads, mit organischem Lösungsmittel zu Gel überführt, so dass 5% Feststoffe erhalten werden.
    • – Hyaff-11 p65 Gel: Hyaff-11 p65 Vliespads, mit wässrigem Puffer hydratisiert, so dass 6-15% Feststoffe erhalten werden.
    • – Hyaff-11p65/TCP Gel: Hyaff-11 p65 Gel, gemischt mit 30% w/v TCP.
  • Hyaff-11 p65 Vliespads wurden mit Glutaminsäurepuffer (pH 4,5), enthaltend rhBMP-2 (Endkonzentration 0,1 mg/ml), gemischt so dass sie zwischen 6% – 15% Feststoffe (w/v) ergeben, und gründlich gemischt um eine Paste zu bilden. Hyaff-11 p80 und Hyaff-11 Vliespads wurden in N-methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) solubilisiert, so dass sie eine 1-30% w/v Lösung ergeben. Diese Lösungen wurden danach entweder mit rhBMP-2 enthaltendem Puffer (10% v/v, 0,1 mg/ml rhBMP-2) oder lyophilisiertem rhBMP-2 (0,1 mg/ml) gemischt, gefolgt von der Zugabe von verschiedenen Porenbildnern (Polyethylenglykol, Natriumbicarbonat, Sucrose, NaCl, Zitronensäure) und Tricalciumphosphat (TCP). Die Partikelgröße von verwendeten festen Porenbildnern und TCP war < 600 μm, bevorzugt < 200 μm. Flüssige Porenbildner wie etwa PEG (200 MW) wurden in Verhältnissen von 10-90% v/v eingemischt, und feste Porenbildner wurden in Verhältnissen von Porenbildner zu Träger von 9:1 – 21:1 (w/w) eingemischt. TCP wurde zu 0,1-30% (w/v) eingemischt. TCP (Partikelgröße 45-125 Mikrometer) wurde zu 30% (w/v) gründlich in rhBMP-2/Hyaff-11 oder rhBMP-2/Hyaff-11 p65 Gel eingemischt. Separat wurde rhBMP-2 zunächst an TCP adsorbiert, gefolgt von Mischen mit Hyaff-11 oder Hyaff-11 p65 Gel. Formulierungen wurden auf Basis der Injizierbarkeit durch eine 18 g Nadel ausgewählt. Die Mikrostruktur wurde durch Rasterelektronenmikroskopie (SEM) bestimmt.
  • SEMS ergab variierende Grade an Porenstruktur und Porosität. Hyaff-11 p65 6% Gel zeigte längere Fasern als die 15% Formulierung, wobei beide einen hohen Grad an Porosität aufwiesen. Sowohl Hyaff-11 als auch Hyaff-11 p80 Gel zeigten eine minimale Porenstruktur und Porosität, während die Träger mit Porenbildnern einen hohen Grad an Porosität aufwiesen. Porenbildner und/oder Additive, die injizierbare Gemische ergaben, waren PEG, Natriumbicarbonat und TCP.
  • BEISPIEL 2
  • IN VITRO FREISETZUNGSKINETIK
  • rhBMP-2 wurde unter Verwendung der Iodogen-Methode (Pierce) mit 125I radiomarkiert und als eine Nachweissubstanz für 0,1 mg/ml rhBMP-2, abgeliefert in 100 μl Hyaff-11 p65 Gel, Hyaff-11 p80 Gel, Hyaff-11 Gel und Hyaff-11/PEG (n = 4), verwendet. Mit 125I-rhBMP-2 versetzte Proben (50.000 cpm/Probe) wurden in 1 ml fötalem Kälberserum (Hyclone) bei 37°C auf einer Schüttelvorrichtung inkubiert, und die Radioaktivität des Trägers wurde bis zu 14 Tage unter Verwendung eines Gamma-Zählers gemessen. Nach jedem Zeitpunkt wurde frisches Serum eingebracht. Die Freisetzung von 125I-rhBMP-2 aus injizierbaren Formulierungen wurde mit denen von implantierbaren Schwämmen und Pads aus Hyaff-11 und Hyaff-11 p80 verglichen.
  • Eine auto-vernetzte Polysaccharidform von derivatisierter Hyaluronsäure, ACP Gel, wird für die in vitro Freisetzungsstudie und den ektopischen Ratte-Assay verwendet. Für die in vitro Freisetzungsstudie werden 2 ml ACP Gel mit 1,53 mg rhBMP-2 Kuchen (entsprechend 0,2 mg tatsächlichem rhBMP-2 bei 8 mg rhBMP-2 pro 61 mg Kuchengewicht) und 125I-rhBMP-2 (insgesamt 100 ml, 20 mCi/200 ml Gel) gemischt und in 1 ml Spritzen aufgezogen, was zu einer Gelverdünnung von annähernd 10% führt. ACP Gel für die ektopische Ratte-Studie enthält die Nachweissubstanz nicht, wird aber mit MRF-00906 Puffer verdünnt. Unter Verwendung einer Nadel der Stärke 22 werden 200 ml Injektionen durchgeführt. Die Endkonzentration an rhBMP.2 beträgt 0,1 mg/ml oder 20 mg pro 200 ml Injektion. Die Endkonzentration an 125I-rhBMP-2 beträgt annähernd 20 mCi pro 200 ml Injektion. Das ACP Gel wird bei Raumtemperatur injiziert.
  • Die in vitro Freisetzungskinetik zeigte die größte Retention von rhBMP-2 über die 2 Wochen in dem Hyaff-11/PEG Gel, gefolgt von Hyaff-11 p80 Gel und Hyaff-11 Gel (1). Hyaff-11 p65 Gel setzte rhBMP-2 am schnellsten frei. Schwämme und Pads aus Hyaff-11 und Hyaff-11p80 hielten weniger rhBMP-2 zurück als Hyaff-11/PEG Gel oder Hyaff-11 p80 Gel, aber mehr als Hyaff-11 p65. Zugabe von TCP zu Hyaff-11 Gel erhöhte die Retention von rhBMP-2. Das Freisetzungsprofil von allen Trägern zeigte eine moderate bis rasche Berstfreisetzung, gefolgt von einer langsamen, lang anhaltenden Freisetzung von rhBMP-2. Alle Hyaff-11 und Hyaff-11 p80 Gelformulierungen hielten rhBMP-2 gut zurück (> 50% bleiben nach 14 Tagen zurück), außer Hyaff-11 p65.
  • BEISPIEL 3
  • EKTOPISCHER RATTE-ASSAY
  • Gele auf Basis von Hyaff-11 (200 μl/Stelle, n=6) mit 0,1 mg/ml rhBMP-2 wurden subkutan (ventraler Thorax) oder intramuskulär (Quadriceps) in 3-4 Wochen alte männliche Long Evans Ratten injiziert. Die Ratten wurden nach 2 Wochen geopfert und die Knochenbildung in den Explantaten unter Verwendung von Goldner-Trichrom-Färbung histologisch analysiert. Knochenwerte (0 = kein Knochen, 5 = 100% Knochen) wurden auf Basis von Histomorphometrie zugeordnet. Gesamtknochen (mm3) wurde unter Verwendung der Größe des Explantats und der Knochenwerte berechnet. Radiogramme von Explantaten wurden ebenfalls aufgenommen.
  • Alle Gele auf Basis von Hyaff-11 bildeten in der Gegenwart von rhBMP-2 signifikanten ektopischen Knochen im Ratte-Modell (Tabelle 1), obwohl zwischen den Trägertypen Unterschiede in der Knochenbildung vorlagen, wie mittels Radiogrammen und Histologie bestätigt. Hyaff-11p65 zeigte bei variierenden Dosierungen (0,1-1,5 mg/ml) von rhBMP-2 eine Dosis-abhängige Zunahme der Knochenbildung (und des Knochenwerts), war aber hinsichtlich der Größe des Explantats inkonsistent, was weniger Knochen insgesamt ergab (Daten für 0,1 mg/ml rhBMP-2 gezeigt). Explantate von Hyaff-11 p80 waren groß, hatten aber einen niedrigeren Knochenwert, während Hyaff-11 einen guten Knochenwert und Knochen insgesamt zeigte. Hyaff-11/PEG und Hyaff-11/Natriumbicarbonat zeigten radiographisch eine äquivalente Radioopazität wie Hyaff-11 und Hyaff-11 p80. Histologisch zeigte sowohl der Träger Hyaff-11 als auch der Träger Hyaff-11 p80 eine zurückbleibende Restmatrix, aufgrund ihrer niedrigen Abbauraten, obwohl Hyaff-11p65 innerhalb von 2 Wochen vollständig abgebaut wurde. Knochen bildete sich innerhalb von Poren, gezeigt durch mineralisierende Osteoblasten sowie durch ein Knorpelintermediat. Die Zugabe von TCP zu Hyaff-11 Gel mit oder ohne Porenbildner zeigte ebenfalls einen vergleichbaren radiographischen Nachweis einer Knochenbildung wie bei anderen Gelen auf Basis von Hyaff. Tabelle 1. Histomorphometrieergebnisse des ektopischen Ratte-Knochenbildungsassays
    Figure 00110001
  • BEISPIEL 4
  • IN VIVO BIOVERTEILUNG
  • Die Retention von rhBMP-2 innerhalb jedes Trägers wurde unter Verwendung eines Kaninchen-Ulnafraktur-Modells in vivo analysiert. Bilaterale Osteotomiedefekte von 0,5 mm wurden in der Ulna von New Zealand White Kaninchen erzeugt, und 150 μl rhBMP-2/Träger wurden in den Defekt injiziert (n=8/Gruppe). Die Gele wurden mit 40 μCi 125I-markiertem rhBMP-2 und 0,67 mg/ml unmarkiertem rhBMP-2 versetzt. Die an der Frakturstelle zurückgehaltene Menge an Radioaktivität wurde mittels Gamma-Szintigraphie als eine Funktion der Zeit gemessen.
  • Die in vivo Bioverteilung von rhBMP-2 aus Hyaff-11/PEG Gel im Kaninchen-Ulnafraktur-Modell zeigte eine bessere Retention von rhBMP-2 als von absorbierbarem Kollagenschwamm (ACS) und Pufferträger (MFR-842) (2). Hyaff-11/PEG hielt nach 7 Tagen annähernd 40% rhBMP-2 zurück. Hyaff-11p65 Gel zeigte eine niedrigere Retention von rhBMP-2 als Hyaff-11/PEG Gel, zeigte radiographisch aber eine vergleichbare Frakturenverwachsung.
  • BEISPIEL 5
  • IN VITRO FREISETZUNGSKINETIK
  • rhBMP-2 wurde unter Verwendung der Iodogen-Methode (Pierce) mit 125I radiomarkiert und als eine Nachweissubstanz für 0,1 mg/ml rhBMP-2, abgeliefert in 100 μl Hyaff-11 Gel ± TCP und Hyaff-11 p65 Gel ± TCP (n=4), verwendet. Mit 125I-rhBMP-2 versetzte Proben (50.000 cpm/Probe) wurden in 1 ml fötalem Kälberserum (Hyclone) bei 37°C auf einer Schüttelvorrichtung inkubiert, und die Radioaktivität des Trägers wurde bis zu 14 Tage unter Verwendung eines Gamma-Zählers gemessen. Frisches Serum wurde an den Tagen 1, 3, 7 und 14 eingebracht.
  • Die Zugabe von TCP verstärkte die Retention von rhBMP-2 über den Zeitverlauf von 2 Wochen sowohl in Hyaff-11 Gel als auch in Hyaff-11 p65 Gel (3). Hyaff-11/TCP hielt rhBMP-2 am stärksten zurück, gefolgt von Hyaff-11, Hyaff-11 p65/TCP und Hyaff-11 p65. Hyaff-11 hielt mehr rhBMP-2 zurück als Hyaff-11 p65, aufgrund seiner Hydrophobizität und Unlöslichkeit. Präadsorption von rhBMP-2 an TCP erhöhte die Retention von rhBMP-2 in Hyaff-11 Gelen, im Vergleich zu Einmischen von rhBMP-2 in die Hyaff-11 Phase. Präadsorption oder Einmischen von rhBMP-2 in entweder TCP oder die Hyaff-11 p65 Phase resultierte in einer ähnlichen Retention von rhBMP-2, die beide größer waren als Hyaff-11 p65 ohne TCP.
  • BEISPIEL 6
  • IN VIVO BIOVERTEILUNG UND WIRKSAMKEIT
  • Die Retention von rhBMP-2 innerhalb von Hyaff-11/TCP und Hyaff-11p65/TCP wurde in vivo analysiert unter Verwendung eines Kaninchen-Ulnafraktur-Modells. Bilaterale Osteotomiedefekte von 0,5 mm wurden in der Ulna von New Zealand White Kaninchen erzeugt (n=3/Träger), und 150 μl Träger oder Puffer (0,67 mg/ml rhBMP-2) wurden um den Defekt herum injiziert. 20 μCi 125I-markiertes rhBMP-2 wurden als eine Nachweissubstanz verwendet. Die an der Frakturstelle innerhalb jedes Trägers verbliebende Radioaktivitätsmenge wurde mittels Gamma-Szintigraphie über den Zeitverlauf von mehreren Wochen gemessen, und die in vivo Retention von rhBMP-2 über den Zeitverlauf berechnet. Die Fraktur-Reparatureffizienz wurde in diesen Kaninchen (n=8) durch biomechanisches Torsionstesten analysiert, nach Opferung nach 4 Wochen, um maximales Drehmoment zu erhalten. Gliedmaßen der gegenüberliegenden Seite dienten als chirurgische Kontrollen.
  • Die in vivo Retention von rhBMP-2 an der Kaninchen-Ulnafrakturstelle zeigte ein ähnliches Muster wie das der in vitro Studie (4). Hyaff-11/TCP Gel (rhBMP-2 zunächst an die TCP Phase adsorbiert) zeigte die größte Retention (nach 4 Wochen bleiben 40% zurück), gefolgt von Hyaff-11 p65/TCP Gel (rhBMP-2 nach 14 Tagen nicht nachweisbar) und Puffer (nach 7 Tagen nicht nachweisbar). rhBMP-2 beschleunigte die Frakturenheilung bei Ablieferung in Hyaff-11p65/TCP Gel oder Hyaff-11p65 Gel. Das maximale Drehmoment (N-m) für Hyaff-11p65/TCP und Hyaff-11p65 war signifikant größer als das ihrer chirurgischen Kontrollen der gegenüberliegenden Seite (85,6% bzw. 96,9%), aber statistisch nicht verschieden voneinander (Tabelle 1). Tabelle 1. Maximales Drehmoment (N-m) von Kaninchen-Ulnadefekten
    Figure 00130001
  • Die voranstehende Beschreibung gibt detailliert derzeit bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung an. Es wird erwartet, dass dem Fachmann nach dem Lesen dieser Beschreibung zahlreiche Modifikationen und Variationen in der Praxis davon einfallen werden. Es wird angenommen, dass diese Modifikationen vom Schutzumfang der hierzu beigefügten Ansprüche umfasst sind.

Claims (9)

  1. Zusammensetzung zur injizierbaren Ablieferung von osteogenen Proteinen, umfassend ein pharmazeutisch akzeptables Gemisch, umfassend (a) ein osteogenes Protein, und (b) einen injizierbaren Hyaluronsäureester.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend Tricalciumphosphat:
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend Porenbildner.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Hyaluronsäureester in einem Bereich von 50%-99%, bevorzugt 65%, oder stärker bevorzugt 80% oder 100% verestert ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das osteogene Protein aus der Gruppe, bestehend aus Mitgliedern der BMP-Familie, ausgewählt ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das osteogene Protein BMP-2 ist.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das osteogene Protein OP-1 ist.
  8. Zusammensetzung zur injizierbaren Ablieferung von osteogenen Proteinen, umfassend ein pharmazeutisch akzeptables Gemisch, umfassend (a) BMP-2, (b) einen injizierbaren Hyaluronsäureester, und (c) Tricalciumphosphat.
  9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend ein unlösliches oder partiell lösliches Vliespad oder einen unlöslichen oder partiell löslichen Schwamm von Hyaluronsäurebenzylestern, transformiert durch Hydratation oder Zugabe von Lösungsmitteln.
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