CN108276440B - 一种可眼内注射使用的抗病毒缓释药物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种可眼内注射使用的抗病毒缓释药物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种可眼内注射使用的抗病毒缓释药物及其制备方法与应用。所述药物为膦甲酸难溶盐微米晶体，所述膦甲酸难溶盐为膦甲酸的多价金属盐。制备方法为：使膦甲酸单价金属盐与多价金属的可溶盐在水中反应，得到含膦甲酸难溶盐微米晶体的体系。本发明针对眼内注射缓控释的特殊要求，设计开发了膦甲酸难溶盐微米晶体缓释体系，其名义载药量可高于100％。膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物在兔眼的玻璃体腔内能够持久稳定缓释，玻璃体腔内膦甲酸根的浓度始终维持在膦甲酸钠有效治疗浓度以上，缓释周期长达12周，且该药物没有明显毒性反应以及炎症反应。该膦甲酸难溶盐应该可以作为一种可玻璃体腔内抗病毒药物的注射缓释技术进行使用。

Description

一种可眼内注射使用的抗病毒缓释药物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种可眼内注射使用的抗病毒缓释药物及其制备方法与应用。
背景技术
病毒性视网膜疾病是极具视觉损伤和致盲风险的眼部病变，并且病种多样，包括巨细胞病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外层视网膜病变等。在人口老龄化、艾滋病的传播、新型免疫抑制剂的使用、不健康生活习惯、应激压力增加等多种因素的共同作用下，近年来病毒性视网膜疾病的发病率不断增加。
玻璃体腔注射抗病毒药物是临床治疗病毒性视网膜疾病的重要方式，注射药物包括膦甲酸钠、更昔洛韦。膦甲酸钠在眼内存留的半衰期非常短，12小时后，眼内膦甲酸钠的浓度就下降一半以上。一次性注射膦甲酸钠后，眼内有效药物浓度时间不超过3天。因此，临床上病毒性视网膜疾病患者常常需要频繁地多次眼内药物注射，这极大程度上增加了患者和家庭的经济负担，并且也使得病毒性视网膜疾病的整体治疗效果欠佳。1996年FDA批准了更昔洛韦的缓释装置，但是该装置存在着药物释放完毕后需要重新手术取出的缺点。然而，目前关于膦甲酸钠缓释制剂未有相关报道。
开发在眼内具有缓释效果的抗病毒药物，无疑会很大程度上减少玻璃体腔注射药物的频率和副作用，提升治疗效果；无论是医疗价值、社会效益还是市场应用都具有广阔的前景。
但是玻璃体腔内注射有许多特殊要求：第一，注射体积上限为0.1mL，同时考虑到注射悬浮液的固含量不能太高，这要求缓释体系必须具有很高的载药量。但是膦甲酸钠用药剂量远高于更昔洛韦，在眼内长期缓释需要特殊设计的、载药量接近100％的体系，在技术上有极大的挑战性；第二，玻璃体腔内注射针头型号为27G或更细，其内径仅为210μm，这要求缓释体系的颗粒具有合适的尺寸大小且不易发生聚集；第三，眼内环境要求严格无菌材料，所注射使用的材料必须经过严格消毒。这些要求使得常规的可降解微球缓释体系无法应用，需要发明新的体系来解决膦甲酸钠眼内缓释的临场需求。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种膦甲酸难溶盐微米晶体。
本发明所提供的膦甲酸难溶盐微米晶体中，所述膦甲酸难溶盐为膦甲酸的多价金属盐，所述多价金属可选自钙、镁、锌、铝中的至少一种。
所述膦甲酸难溶盐微米晶体的直径范围为0.1–100μm，优选为1-50μm。
所述膦甲酸难溶盐微米晶体可包含结合水。
本发明所提供的膦甲酸难溶盐微米晶体是按照包括下述步骤的方法制备得到的：
使膦甲酸单价金属盐与多价金属的可溶盐在水中反应，得到含膦甲酸难溶盐微米晶体的体系。
上述方法中，所述膦甲酸单价金属盐具体可为膦甲酸钠或膦甲酸钾。
所述膦甲酸单价金属盐与多价金属的可溶盐的摩尔比为1：1-1：10。
所述反应的时间为0.1-24小时，具体可为1小时。
所述反应在搅拌下进行。
所述膦甲酸单价金属盐以水溶液形式加入；所述多价金属的可溶盐也以水溶液形式加入。
所述膦甲酸单价金属盐的水溶液的浓度为0.1-500mg/mL，具体可为1-10mg/mL。
所述多价金属的可溶盐的水溶液的浓度为0.1-500mg/mL，具体可为1-10mg/mL。
所述方法还包括从得到的含膦甲酸难溶盐微米晶体的体系中分离得到膦甲酸难溶盐微米晶体的操作。所述操作为：将所述含膦甲酸难溶盐微米晶体的体系静置，过滤，收集固体，洗涤，将悬浊液冻干，即得膦甲酸难溶盐微米晶体。
上述膦甲酸难溶盐微米晶体在制备预防/治疗病毒性视网膜疾病的药物中的应用也属于本发明的保护范围。
本发明的另一目的是提供一种可眼内注射的具有缓释效果的抗病毒药物。
本发明所提供的可眼内注射的具有缓释效果的抗病毒药物，为，上述膦甲酸难溶盐微米晶体，或含有上述膦甲酸难溶盐微米晶体的悬浮液。
本发明针对眼内注射缓控释的特殊要求，设计开发了膦甲酸难溶盐微米晶体缓释体系，其相对于膦甲酸钠名义载药量可高于100％。通过制备可注射的膦甲酸难溶盐微米晶体，利用其溶解平衡来实现玻璃体腔内的药物缓释。
动物实验表明：本发明所制备的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物在兔眼的玻璃体腔内能够持久稳定缓释，玻璃体腔内膦甲酸根的浓度始终维持在膦甲酸钠有效治疗浓度以上，缓释周期长达12周，12周后兔眼的健康状况良好。
因此，通过动物实验证明了本发明所制备的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物可以很好地解决膦甲酸钠需要频繁多次注射的问题，该膦甲酸难溶盐应该可以作为一种可玻璃体腔内抗病毒药物的注射缓释技术进行使用。
附图说明
图1为本发明所制备的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物的制备流程图。
图2为本发明所制备的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物的扫描电镜图。
图3为本发明所制备的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物和原料膦甲酸钠的X射线衍射图样。
图4为在动物实验中，本发明所制备的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物在兔眼中的存在情况及兔眼的健康状况。
图5为在动物实验中，从兔眼中取出的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物的扫描电镜图。
图6为在动物实验中，兔眼的玻璃体及房水中膦甲酸根的浓度变化。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、膦甲酸难溶盐微米晶体的制备
根据图1所示的制备流程图，制备膦甲酸难溶盐微米晶体。
配制2mg/mL膦甲酸钠水溶液与2mg/mL氯化钙溶液，将两溶液以1:1的体积比在磁子搅拌下倾倒混合，混合完毕后继续搅拌1小时；停止搅拌，静置10min后，缓慢倒去上层清液；用纯水洗涤样品3次；将悬浊液冻干，得到产品a。
按照上述方法通过调节膦甲酸钠溶液与氯化钙溶液的浓度，或者通过调节膦甲酸钠溶液与氯化钙溶液的混合体积比，可制备不同尺寸大小的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物。
按照上述制备方法，配制6mg/mL膦甲酸钠水溶液与6mg/mL氯化钙溶液，将两溶液以1:1的体积比混合反应，得到产品b。
按照上述制备方法，配制8mg/mL膦甲酸钠水溶液与8mg/mL氯化钙溶液，将两溶液以1:1的体积比混合反应，得到产品c。
实施例2、膦甲酸难溶盐微米晶体的体外性能表征
扫描电镜表征：将实施例1制备的膦甲酸难溶盐微米晶体的冻干粉末样品a、b、c分别均匀撒在粘有导电胶的样品台上，吹去表面多余的样品，喷金后进扫描电镜观察。实验结果见图2。
图2中(a)(b)(c)分别为制备得到的膦甲酸难溶盐微米晶体a、b、c的扫描电镜图，估算了其平均尺寸分别为直径10μm、60μm和100μm，可以看到晶体均是从中心沿径向生长片晶，形成了微米级大小的球状晶体。
等离子体质谱表征：称量50mg膦甲酸难溶盐微米晶体冻干粉末以及膦甲酸钠标准品，分别滴加0.1M稀盐酸直至全部溶解，利用等离子质谱仪进行分析，主要工作参数冷却气流速:13.88L/min、辅助气流速:0.795L/min、载气流速:0.952L/min。实验结果确认产物中膦甲根和钙离子比例接近2：3。
X射线衍射表征：将膦甲酸难溶盐微米晶体冻干粉末及膦甲酸钠标准品分别用研钵研磨后用100目筛子过筛，利用X射线衍射仪进行表征。测试条件为：2°2θ/min，步长0.02°2θ，采用Cu Kα射线。实验结果见图3。
上述结果表明，通过调整膦甲酸钠溶液和氯化钙溶液的起始浓度以及混合体积比，能够控制膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物的尺寸大小。通过X射线衍射图分析(见图3)，样品的结晶度接近100％，且其晶体结构与原料膦甲酸钠的晶体结构不同。利用等离子体质谱(ICP-MS)测定了膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物中Ca、Na和P等元素的含量，由此可确认膦甲酸难溶盐的分子结构式为Ca3(CO5P)2或写作Ca3(pfa)2。
表1为实施例1制备的膦甲酸难溶盐微米晶体(产品a)在不同条件下的平衡溶解度
数值
上述结果表明，通过膦甲酸钠溶液与氯化钙溶液直接混合的方法，可制备得到膦甲酸难溶盐微米晶体，该膦甲酸难溶盐微米晶体能满足可眼内注射(颗粒尺寸在100微米以下)且具有缓释效果抗病毒药物的基本要求。
实施例3、膦甲酸难溶盐微米晶体的动物眼内缓释实验
实验选取13只新西兰大白兔，且双眼均注射缓释药物。
动物实验步骤如下：
1、注射悬浮液的配方：180mg膦甲酸难溶盐缓释药物(产品a)溶于1.8mL 1％CMV溶液(羧甲基纤维素)中，在涡旋混合前，缓释药物及CMV溶液都应经过紫外线照射60min，进行杀毒灭菌。
2、静脉注射戊巴比妥麻醉新西兰大白兔。
3、用29G胰岛素针向大白兔双眼玻璃体腔内注射膦甲酸难溶盐/CMV悬浮液，注射后观察到玻璃体腔内有白色物质，确认注射成功，无液体外溢(见图4d)。
4、3周、6周、12周后，分别处死3只兔子，对于每只兔眼，抽取房水进行膦甲酸根浓度测试，将玻璃体取出(含有缓释药物)，利用离心的方法将固体药物与玻璃体溶液分离，固体药物进行扫描电镜表征，玻璃体溶液进行膦甲酸根浓度测试。
图4为在动物实验中，本发明所制备的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物在兔眼中的存在情况及兔眼的健康状况。
本发明所制备的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物在兔眼的玻璃体腔内能够持久稳定缓释(见图4a-3周、图4b-6周、图4c-12周)，并且具有良好的缓释效果，玻璃体腔内的膦甲酸浓度始终保持在70μg/mL以上，高于膦甲酸钠的IC50＝54μg/mL，且缓释周期长达12周以上(见图6)。12周后兔眼感光良好、晶状体完好透明(见图4e)、眼内仍有未完全溶解的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物(见图4f)，玻璃体腔保持澄清透明，视网膜、脉络膜均正常，无任何出血、渗出等现象出现。随着时间的推移，兔眼内缓释药物的扫描电镜形貌出现缺陷，无法维持原本球晶形貌，药物碎片尺寸也在逐渐减小(见图5)，这也说明药物在不断进行缓释。上述结果表明，本发明所制备的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物完全能满足可眼内注射且具有缓释效果抗病毒药物的要求。
综上所述，本发明所制备的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物在兔眼的玻璃体腔内能够持久稳定缓释，玻璃体腔内膦甲酸根的浓度始终维持在膦甲酸钠有效治疗浓度以上，缓释周期长达12周，12周后兔眼的健康状况良好。因此，通过动物实验证明了本发明所制备的膦甲酸难溶盐微米晶体缓释药物可以很好地解决膦甲酸钠需要频繁多次注射的问题，该膦甲酸难溶盐应该可以作为一种可玻璃体腔内抗病毒药物的注射缓释技术进行使用。

Claims (6)

1.制备膦甲酸钙微米晶体的方法，包括：使膦甲酸单价金属盐与钙的可溶盐在水中反应，得到含膦甲酸钙微米晶体的体系；
所述膦甲酸钙微米晶体的直径为0.1–100μm。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法中，所述膦甲酸单价金属盐为膦甲酸钠或膦甲酸钾；
膦甲酸单价金属盐与钙的可溶盐的摩尔比为1:1-1：10；
所述反应的时间为0.1-24小时；
所述反应在搅拌下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法中，所述膦甲酸单价金属盐以水溶液形式加入；所述钙的可溶盐以水溶液形式加入；
所述膦甲酸单价金属盐的水溶液的浓度为0.1-500mg/mL；
所述钙的可溶盐的水溶液的浓度为0.1-500mg/mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法还包括从得到的含膦甲酸钙微米晶体的体系中分离得到膦甲酸钙微米晶体的操作，
所述操作为：将所述含膦甲酸钙微米晶体的体系静置，过滤，收集固体，洗涤，将悬浊液冻干，即得膦甲酸钙微米晶体。
5.权利要求1中所述的膦甲酸钙微米晶体在制备预防/治疗病毒性视网膜疾病的药物中的应用。
6.一种可眼内注射的具有缓释效果的抗病毒药物，为：包含权利要求1中所述的膦甲酸钙微米晶体的悬浮液。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111467355B (zh) * 2020-04-07 2021-04-23 中国科学院深圳先进技术研究院 膦甲酸钠在制备预防和治疗冠状病毒的药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104906587A (zh) * 2015-05-15 2015-09-16 青岛大学 一种膦甲酸钠眼玻璃体腔内缓释药物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1433764A (zh) * 2003-02-28 2003-08-06 蔡惠明 膦甲酸钠凝胶制剂及其制备方法
CN101564374A (zh) * 2008-04-25 2009-10-28 北京和润创新医药科技发展有限公司 一种药物眼用即型凝胶
DE102012103717A1 (de) * 2012-04-27 2013-11-14 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen
CN103126981B (zh) * 2013-03-05 2014-08-06 宁夏康亚药业有限公司 膦甲酸钠滴眼液及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104906587A (zh) * 2015-05-15 2015-09-16 青岛大学 一种膦甲酸钠眼玻璃体腔内缓释药物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN检索报告;赵立立;《STN检索报告》;20190212;1-2 *
常见可致药源性尿路结石的药物;崔向丽等;《药品评价》;20120818;第9卷;第38-44页 *

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