CN117042756A - 一种冻干制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种冻干制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117042756A CN117042756A CN202380010056.2A CN202380010056A CN117042756A CN 117042756 A CN117042756 A CN 117042756A CN 202380010056 A CN202380010056 A CN 202380010056A CN 117042756 A CN117042756 A CN 117042756A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- freeze
- serum albumin
- human serum
- fosaprepitant
- liquid medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 146
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 177
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 177
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims abstract description 166
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 157
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 claims abstract description 127
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 68
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N fosaprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NC(=O)N(P(O)(O)=O)N1 BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 claims abstract description 16
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 131
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 109
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 96
- VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N fosaprepitant dimeglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NN(P(O)(O)=O)C(=O)N1 VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 53
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 51
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 claims description 46
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 claims description 46
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 44
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 claims description 43
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 40
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 40
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 34
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 28
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 28
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 24
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 24
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 24
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 24
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims description 2
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 claims description 2
- -1 polyoxyethylene pyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 claims 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 description 33
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 16
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 16
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 16
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 11
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M sodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体的,提供一种冻干制剂及其制备方法和应用,该冻干制剂包括福沙匹坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白,福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:0.2至1:2。该冻干制剂还可以进一步包括帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、冻干赋形剂和pH值调节剂。
Description
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种用于治疗和预防肿瘤化疗导致的恶心和呕吐的冻干制剂,更具体地涉及包括福沙匹坦或其药学上可接受的盐以及必要时还包含帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的冻干制剂。
肿瘤是一种严重威胁人类生命及生活质量的疾病,而化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。化疗中最为常见的副反应为恶心和呕吐(CINV),这是肿瘤患者普遍认为最痛苦的不良反应之一,如果控制不理想,将影响患者的功能状态和生活质量,并且患者可能因CINV延迟预定的化疗,甚至有时拒绝潜在有疗效的治疗。
福沙匹坦是一种P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂,主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。帕洛诺司琼是一种选择性5-羟色胺3受体(5-HT3)拮抗剂,对5-HT3受体有高选择性拮抗作用,可阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体的兴奋,并且直接影响中枢神经系统内5-HT3受体传递的迷走神经传入后区的作用,阻断肠道中迷走神经末梢,阻止信号传递到5-HT3受体触发区,减少呕吐和恶心的发生率,但对已发生的恶心、呕吐效果较差。临床上通常用福沙匹坦联合帕洛诺司琼,防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心和呕吐。
福沙匹坦是阿瑞匹坦的水溶性磷酰基前药,静脉给药后通过体内普遍存在的磷酸酶在体内迅速转化为阿瑞匹坦。福沙匹坦的止吐作用归因于阿瑞匹坦。除非在低温下储存,福沙匹坦易降解为阿瑞匹坦,在水溶液中降解作用更明显。而阿瑞匹坦不溶于水,为了溶解可能存在的阿瑞匹坦,需要在制剂中加入增溶剂以保证制剂在配制成临床使用的药液后足够长的时间不析出颗粒,才能完成注射给药。
目前的福沙匹坦制剂处方中添加聚山梨酯80(吐温80)作为增溶剂。聚山梨酯80能够改变细胞膜的流动性,使膜渗透性增加导致严重的过敏反应和蓄积性体液潴留,此外,聚山梨酯80本身也会引起溶血反应和胆汁淤积。
专利“福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂”(专利号CN 109789154B)鉴于以上技术缺陷,公开了一种不含聚山梨酯80的福沙匹坦和阿瑞匹坦的组合物/制剂,选择了更安全的人血清白蛋白作为增溶剂,从而解决聚山梨酯80带来的毒副作用问题,但未考虑到人血清白蛋白的加入量所带来的问题。
本发明中进一步研究发现,随着人血清白蛋白加入量的增加,冻干制剂的复溶时间变得越长,且易产生大量难以消散的气泡,甚至存在复溶不完全的风险;此外成品储存稳定性也变得更差,随着人血清白蛋白增加阿瑞匹坦增长速度明显加快,导致成品的阿瑞匹坦含量过高,复溶后析出颗粒的风险增加,存在相应的临床安全问题。
产品复溶时间过长不方便繁忙的医护人员对患者及时给药。产生大量的气泡长时间(2h以上)不消散,注射器难以抽取,这会减少能抽取的药液量,导致最终稀释后的药液含量偏低。复溶不完全和成品储存稳定性差更进一步带来药物安全性和有效性的问题。
为了解决本发明的冻干制剂中人血清白蛋白过量带来的上述诸多问题,我们进行了大量的试验,测试了不同配比人血清白蛋白以及大量的注射剂辅料,得到了本发明的技术方案。
针对现有技术的不足,本发明提供了一种含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的冻干制剂(组合物)及其制备方法和临床使用方法,该冻干制剂复溶时间短,储存稳定性良好且安全有效,同时制备工艺简单,适用于工业化生产,解决了复溶时间过长、复溶过程产生大量气泡、不能保证在一定时间内复溶完全以及成品储存稳定性差等一系列问题。
为了得到安全有效、复溶时间短且储存稳定性良好的冻干制剂,本发明对人血清白蛋白的量、冻干赋形剂的量和pH调节剂的量进行了大量创造性的试验,意外地发现:
(1)当福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比大于1:0.2时,人血清白蛋白达不到理想的增溶效果,产品复溶后30分钟内析出大量颗粒,若注射至人体存在安全隐患;当福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比小于1:2时,产品复溶过程产生大量的气泡且易形成粘性非常高的凝胶状块,复溶时间长,不能保证在一定时间内复溶完全以及成品储存稳定
性差。当福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:0.2至1:2时,复溶时间短,能保证在一定时间内复溶完全以及储存稳定性好,并且能达到理想的增溶效果。
(2)适量的冻干赋形剂能加快复溶速度,也有利于减少福沙匹坦的降解,增加储存过程中的稳定性。
(3)冻干前药液调节合适的pH范围也有利于产品储存过程中的稳定性。
因此,本发明提出如下技术方案:一种含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的冻干制剂,其中福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为约1:0.2至约1:2。
在一些实施方案中,该冻干制剂中的福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比优选为约1:0.3至约1:1.3,列如约1:0.3至约1:1,列如约1:0.5至约1:1.3,列如约1:0.5至约1:1。
在一些实施方案中,该冻干制剂中的人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中,人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中,人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中,人血清白蛋白是市售的人血清白蛋白输注溶液。
在一些实施方案中,该冻干制剂还包括冻干赋形剂;其中福沙匹坦或其药学上可接受的盐与冻干赋形剂的重量比为约1:0.02至约1:5;优选地,福沙匹坦或其药学上可接受的盐与冻干赋形剂的重量比为约1:0.2至约1:3,列如约1:0.4至约1:2,列如约1:1至约1:3,列如约1:1至约1:2。
在一些实施方案中,该冻干制剂还包括帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,该冻干制剂是含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的冻干制剂,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
人血清白蛋白30mg至300mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂优选为包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
人血清白蛋白60mg至200mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂进一步优选为包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg;
人血清白蛋白100mg至140mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
人血清白蛋白30mg至300mg。
在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2%至约20%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%至约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20%。
在一些实施方案中,该冻干制剂是含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的冻干制剂,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg;
人血清白蛋白30mg至300mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂优选为包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg;
人血清白蛋白60mg至200mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂进一步优选为包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg;
盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg;
人血清白蛋白100mg至140.0mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg;
人血清白蛋白30mg至300mg。
在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2%至约20%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%至约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20%。
在一些实施方案中,该冻干制剂是含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
冻干赋形剂15mg至600mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂优选为包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
人血清白蛋白60mg至200mg;
冻干赋形剂60mg至500mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂进一步优选为包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg;
人血清白蛋白100mg至140mg;
冻干赋形剂100mg至400mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
冻干赋形剂10mg至600mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
人血清白蛋白60mg至200mg;
冻干赋形剂50mg至500mg。
在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2%至约20%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%至约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20%。
在一些实施方案中,该冻干制剂为含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
冻干赋形剂15mg至600mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂优选为包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg;
人血清白蛋白60mg至200mg;
冻干赋形剂60mg至500mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂进一步优选为包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg;
盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg;
人血清白蛋白100mg至140mg;
冻干赋形剂100mg至400mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg;
人血清白蛋白30mg至300mgmg;
冻干赋形剂10mg至600mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
冻干赋形剂50mg至500mg。
在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2%至约20%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%至约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20%。
在一些实施方案中,所述的赋形剂可以是药学所接受的所有赋形剂。
在一些实施方案中,冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、肌醇、右旋糖苷、麦芽糊精、β-环糊精、聚乙二醇-4000、聚氧乙烯吡咯烷酮、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、磷酸二氢钠、水解明胶、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、丙氨酸、脯氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酸钠中的一种或几种,优选为甘露醇、乳糖中的一种或两种。
在一些实施方案中,该冻干制剂为含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和乳糖的冻干制剂,每瓶制剂各组分的用量为:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
乳糖10mg至600mg。
在一些实施方案中,每瓶制剂各组分的用量优选为:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
人血清白蛋白60mg至200mg;
乳糖50mg至500mg。
在一些实施方案中,每瓶制剂各组分的用量进一步优选为:
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg;
人血清白蛋白100mg至140mg;
乳糖100mg至400mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂各组分的用量为:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
乳糖10mg至600mg。
在一些实施方案中,每瓶制剂各组分的用量优选为:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
人血清白蛋白60mg至200mg;
乳糖50mg至500mg。
在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2%至约20%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%至约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20%。
在一些实施方案中,该冻干制剂为含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和甘露醇的冻干制剂。每瓶制剂各组分的用量为:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
甘露醇10mg至600mg。
在一些实施方案中,每瓶制剂各组分的用量优选为:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
人血清白蛋白60mg至200mg;
甘露醇50mg至500mg。
在一些实施方案中,每瓶制剂各组分的用量进一步优选为:
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg;
人血清白蛋白100mg至140mg;
甘露醇100mg至400mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂各组分的用量为:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
甘露醇10mg至600mg。
在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2%至约20%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%至约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20%。
在一些实施方案中,该冻干制剂为含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和乳糖的冻干制剂。每瓶制剂各组分的用量为:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
乳糖10mg至600mg。
在一些实施方案中,每瓶制剂各组分的用量优选为:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg;
人血清白蛋白60mg至200mg;
乳糖50mg至500mg。
在一些实施方案中,每瓶制剂各组分的用量进一步优选为:
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg;
盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg;
人血清白蛋白100mg至140mg;
乳糖100mg至400mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
乳糖10mg至600mg。
在一些实施方案中,每瓶制剂各组分的用量优选为:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg;
人血清白蛋白60mg至200mg;
乳糖50mg至500mg。
在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2%至约20%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%至约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20%。
在一些实施方案中,该冻干制剂为含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和甘露醇的冻干制剂。每瓶制剂各组分的用量为:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
甘露醇10mg至600mg。
在一些实施方案中,每瓶制剂各组分的用量优选为:
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg;
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg;
人血清白蛋白60mg至200mg;
甘露醇50mg至500mg。
在一些实施方案中,每瓶制剂各组分的用量为:
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg;
盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg;
人血清白蛋白100mg至140mg;
甘露醇100mg至400mg。
在一些实施方案中,每瓶冻干制剂包含以下组分:
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg;
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg;
人血清白蛋白30mg至300mg;
甘露醇10mg至600mg。
在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2%至约20%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%至约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15%。在一些实施方案中,该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20%。
本发明还提供上述冻干制剂的制备方法,该制备方法可以采用常规的工艺设备,工艺简单、适合工业化生产。
在一些实施方案中,制备上述冻干制剂的过程中还需加入适量pH值调节剂。
本发明中,对pH调节剂没有限定,所述的pH调节剂可以是药学所接受的所有pH调节剂。
在一些实施方案中,pH值调节剂为碱性pH值调节剂,选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三乙胺、乙二胺、三乙醇胺、Tris(三羟甲基氨基甲烷)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸或葡甲胺中的一种或几种,优选为氢氧化钠。
在一些实施方案中,上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤:
(1)分别将福沙匹坦双葡甲胺、人血清白蛋白和冻干赋形剂溶于注射用水中,再用适量pH值调节剂(例如氢氧化钠)调节药液到合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;
(2)将中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品。
在一些实施方案中,上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤:
(1)将冻干赋形剂溶于注射用水中,得到第一溶液;
(2)往第一溶液中加入人血清白蛋白,搅拌均匀得到第二溶液;
(3)在持续搅拌的条件下,将福沙匹坦双葡甲胺加入第二溶液中使其逐渐溶解,再用适量氢氧化钠调节药液到合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;
(4)将中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品。
在一些实施方案中,上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤:
(1)将冻干赋形剂和人血清白蛋白溶于注射用水中,得到第一溶液;
(2)在持续搅拌的条件下,将福沙匹坦双葡甲胺加入第一溶液中使其逐渐溶解,再用氢氧化钠调节药液到合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;
(3)将中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品。
在一些实施方案中,上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤:
(1)分别将福沙匹坦双葡甲胺、盐酸帕洛诺司琼、人血清白蛋白和冻干赋形剂溶于注射用水中,再用适量pH值调节剂(例如氢氧化钠)调节药液到合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;
(2)将中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品。
在一些实施方案中,上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤:
(1)将冻干赋形剂溶于注射用水中,得到第一溶液;
(2)往第一溶液中加入人血清白蛋白和盐酸帕洛诺司琼,搅拌均匀得到第二溶液;
(3)在持续搅拌的条件下,将福沙匹坦双葡甲胺加入第二溶液中使其逐渐溶解,再用氢氧化钠调节药液到合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;
(4)将中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品。
在一些实施方案中,上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤:
(1)将冻干赋形剂、人血清白蛋白和盐酸帕洛诺司琼溶于注射用水中,得到第一溶液;
(2)在持续搅拌的条件下,将福沙匹坦双葡甲胺加入第一溶液使其逐渐溶解,再用氢氧化钠调节药液到合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;
(3)将中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品。
在一些实施方案中,上述冻干制剂的制备过程加入pH值调节剂将中间体药液的pH值调节为7.5至10.0的范围内。
在一些实施方案中,上述冻干制剂的制备过程加入pH值调节剂将中间体药液的pH值优选地调节为8.0至9.5的范围内。
在一些实施方案中,上述冻干制剂的制备过程加入pH值调节剂将中间体药液的pH值进一步优选地调节为8.5至9.0的范围内。
本发明还提供上述冻干制剂的临床使用方法,包括如下步骤:
(1)用注射器取5mL溶剂沿瓶壁缓缓注入到产品中,轻轻震摇瓶子以助溶解;
(2)冻干粉完全溶解后,再用注射器(5mL)抽取复溶后的药液,注入到装有145mL溶剂的输液袋或输液瓶中,用手轻轻翻转输液袋或输液瓶3次至5次使药液混合均匀,配制得到临床输注药液。
在一些实施方案中,上述冻干制剂临床使用方法中的溶剂包括灭菌注射用水、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液中的一种,优选为0.9%氯化钠注射液。
在一些实施方案中,上述冻干制剂为白色或类白色冻干块状物或粉末。在一些实施方案中,上述冻干制剂为淡黄色冻干块状物或粉末。
在一些实施方案中,上述冻干制剂的复溶时间不超过30分钟。在一些实施方案中,上述冻干制剂的复溶时间不超过25分钟。在一些实施方案中,上述冻干制剂的复溶时间不超过20分钟。在一些实施方案中,上述冻干制剂的复溶时间不超过15分钟。在一些实施方案中,上述冻干制剂的复溶时间不超过10分钟。在一些实施方案中,上述冻干制剂的复溶时间不超过5分钟。在一些实施方案中,上述冻干制剂的复溶时间不超过3分钟。在一些实施方案中,上述冻干制剂的复溶时间不超过2分钟。在一些实施方案中,上述冻干制剂的复溶时间不超过1分钟。
在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶后药液pH值为7.5~10.0。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶后药液pH值为7.5~9.5。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶后药液pH值为8.0~9.5。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶后药液pH值为8.0~9.0。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶后药液pH值为8.5~9.5。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后pH值为8.5~9.0。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶后药液pH值为8.0~8.5。
在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液。
在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后pH值为7.0~9.0。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶后药液pH值为7.0~8.5。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶后药液pH值为7.5~9.0。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶后药液pH值为7.5~8.5。在一些实施方案
中,上述冻干制剂复溶后药液pH值为8.0~8.5。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后pH值为7.5~8.0。
在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少1小时。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少2小时。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少3小时。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少4小时。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少6小时。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少8小时。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少12小时。在一些实施方案中,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少24小时。
在一些实施方案中,在约0℃至约25℃的温度下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少1小时。在一些实施方案中,在约0℃至约25℃的温度下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少2小时。在一些实施方案中,在约0℃至约25℃的温度下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少3小时。在一些实施方案中,在约0℃至约25℃的温度下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少4小时。在一些实施方案中,在约0℃至约25℃的温度下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少6小时。在一些实施方案中,在约0℃至约25℃的温度下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少8小时。在一些实施方案中,在约0℃至约25℃的温度下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少12小时。在一些实施方案中,在约0℃至约25℃的温度下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少24小时。
在一些实施方案中,在室温下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少1小时。在一些实施方案中,在室温下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少2小时。在一些实施方案中,在室温下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少3小时。在一些实施方案中,在室温下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少4小时。在一些实施方案中,在室温下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少6小时。在一些实施方案中,在室温下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少8小时。在一些实施方案中,在室温下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少12小时。在一些实施方案中,在室温下,上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少24小时。
与现有技术相比,本发明能够取得以下有益效果:
本发明提供的含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的冻干制剂,或含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的冻干制剂,以一定量的人血清白蛋白为增溶剂,并含一定量的冻干赋形剂和pH调节剂,原辅料配比合理,解决了复溶时间过长、不能保证在一定时间内复溶完成、复溶过程产生大量气泡以及成品储存稳定性差等一系列问题。得到的冻干制剂复溶时间短,复溶并配制成临床使用的药液后在室温下24h内不析出颗粒,储存稳定性良好,且安全有效,同时制备工艺简单,综合性能优异,适用于工业化生产。
下面通过具体的实施例进一步描述本发明,但并非限制本发明的范围。
实施例1
1.1处方信息
1.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃~30℃)和处方量的人血清白蛋白,开启搅拌。本步骤的溶液合计为配制量的88.33%。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,每个处方为1批,每批共5瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30h得到成品。
1.3复溶过程
取上述5批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到5瓶样品中使样品复溶,记录复溶时间。
1.4复溶实验结果
注:“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
1.5结论
本实施例对比了在不含冻干赋形剂的情况下,处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知,制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,其中当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时,产生大量气泡且长时间(2h以上)不消散,对复溶影响大。
实施例2
2.1处方信息
2.2制备过程
在50mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃~30℃)和处方量的人血清白蛋白,开启搅拌。本步骤的溶液合计为配制量的88.33%。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述50mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,每个处方为1批,每批共3瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
2.3复溶过程
取上述3批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到3瓶样品中使样品复溶,记录复溶时间。
2.4复溶实验结果
注:“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
2.5结论
本实施例对比了在不含冻干赋形剂的情况下,处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知,制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,当人血清蛋白处方量大于400mg/瓶时,复溶时间需30分钟以上,且产生的大量气泡长时间(2小时以上)不能消除,对复溶影响大,甚至存在复溶不完全风险。
实施例3
3.1处方信息
3.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃~30℃)、处方量的人血清白蛋白和处方量的盐酸帕洛诺司琼,开启搅拌。本步骤溶液合计为配制量88.33%。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,每个处方为1批,每批共5瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
3.3复溶过程
取上述5批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到5瓶样品中使样品复溶,记录复溶时间。
3.4复溶实验结果
注:“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
3.5结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在不含冻干赋形剂的情况下,处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知,与实施例1的单方制剂的规律相同,本实施例的复方制剂的复溶时间也是随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,复溶过程产生气泡的量也
随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,其中当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时,产生大量气泡且长时间(2h以上)不消散,对复溶影响大。
实施例4
4.1处方信息
4.2制备过程
在50mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃~30℃)、处方量的人血清白蛋白和处方量的盐酸帕洛诺司琼,开启搅拌。本步骤溶液合计为配制量88.33%。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述50mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,每个处方为1批,每批共3瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
4.3复溶过程
取上述3批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到3瓶样品中使样品复溶,记录复溶时间。
4.4复溶实验结果
注:“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
4.5结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在不含冻干赋形剂的情况下,处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知,制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,当人血清蛋白处方量大于400mg/瓶时,复溶时间需30分钟以上,且产生的大量气泡长时间(2小时以上)不能消除,对复溶影响大,甚至存在复溶不完全风险。
实施例5
5.1处方信息
5.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃~30℃)和处方量的人血清白蛋白,开启搅拌。本步骤中溶液合计为配制量88.33%。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,每个处方为1批,每批共5瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
5.3复溶过程
取上述4批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到4瓶样品中使样品复溶并记录复溶时间。
再分别用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品,注入至含145mL0.9%氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL,轻轻翻转输液瓶3次混匀药液,室温下静置并观察药液是否析出可见异物。
5.4复溶实验结果
5.5储存稳定性考察实验和结果
把上述4批冻干后的样品分别放在60℃、40℃和25℃下进行稳定性考察并对比,结果如下:
60℃破坏实验结果
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
5.6结论
本实施例对比了在不含冻干赋形剂的情况下,处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间、复溶后药液的稳定性和制剂储存稳定性的影响。由复溶结果可知,制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,复溶后药液都能稳定8小时以上。由稳定性考察结果可知,随着人血清白蛋白处方量的增加,有关物质的增长速度显著加快,制剂的储存稳定性随着人血清白蛋白处方量的增加而显著降低。
实施例6
6.1处方信息
6.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃~30℃)和处方量的盐酸帕洛诺司琼,开启搅拌,再加入处方量的人血清白蛋白。本步骤溶液合计为配制量88.33%。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,每个处方为1批,每批共5瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
6.3复溶过程
取上述4批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到4瓶样品中使样品复溶。
再分别用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品,注入至含145mL0.9%氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL,轻轻翻转输液瓶3次混匀药液,室温下静置并观察药液是否析出可见异物。
6.4复溶实验结果
6.5储存稳定性考察实验和结果
把上述4批冻干后的样品分别放在40℃和25℃下进行稳定性考察并对比,结果如下:
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
6.6结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在不含冻干赋形剂的情况下,处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间、复溶后药液的稳定性和制剂储存稳定性的影响。由复溶结果可知,本实施例的制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加。由稳定性考察结果可知,与实施例3的单方制剂规律相同,本实施例的复方制剂的储存稳定性随着人血清白蛋白处方量的增加而显著降低。
实施例7
7.1处方信息
7.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖,加入配制量80%的水(20℃~60℃),开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃~30℃,取处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯中。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
7.3复溶过程
取上述4批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到4瓶样品中使样品复溶。
再分别用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品,注入至含145mL0.9%氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL,轻轻翻转输液瓶3次混匀药液,室温下静置并观察药液是否析出可见异物。
7.4复溶实验结果
7.5储存稳定性考察实验和结果
把上述4批冻干后的样品分别放在40℃和25℃下进行稳定性考察并对比,结果如下:
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
7.6结论
本实施例对比了在相同处方量的人血清白蛋白时,处方中不同乳糖的量对复溶时间、复溶后药液的稳定性和制剂储存稳定性的影响。由复溶结果可知,制剂的复溶时间随着乳糖处方量的增加而显著减少,复溶后药液都能稳定8小时以上。由稳定性考察结果可知,随着乳糖处方量的增加,有关物质的增长速度显著变慢,制剂的储存稳定性随着乳糖处方量的增加而显著增加。可见,乳糖可以缩短制剂复溶时间同时增加制剂的稳定性。
实施例8
8.1处方信息
8.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖,加入配制量80%的水(20℃~60℃),开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃~30℃,称取处方量的盐酸帕洛诺司琼和取处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
8.3复溶过程
取上述4批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到4瓶样品中使样品复溶。
再分别用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品,注入至含145mL0.9%氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL,轻轻翻转输液瓶3次混匀药液,室温下静置并观察药液是否析出可见异物。
8.4复溶实验结果
8.5储存稳定性考察实验和结果
把上述4批冻干后的样品分别放在40℃和25℃下进行稳定性考察并对比,结果如下:
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
8.6结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在相同处方量的人血清白蛋白时,处方中不同乳糖的量对复溶时间、复溶后药液的稳定性和制剂储存稳定性的影响。由复溶结果可知,与实施例5的单方制剂规律相同地,本实施例的制剂的复溶时间随着乳糖处方量的增加而显著减少,复溶后药液都能稳定8小时以上。
通过稳定性考察可以观察到,4批样品中人血清蛋白处方量一定,制剂中的有关物质增长速度随乳糖处方量的增加而降低,制剂的储存稳定性随着乳糖处方量的增加而增加。
实施例9
9.1处方信息
9.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖,加入适量水(20℃~60℃),开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃~30℃,取处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯。本步骤中溶液合计为配制量88.33%。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,每个处方为1批,每批共4瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
9.3复溶过程
取上述6批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到6瓶样品中使样品复溶,记录复溶时间。
9.4复溶实验结果
注:“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
9.5结论
本实施例对比了在相同处方量乳糖(400mg/瓶)的情况下,处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知,在存在冻干赋形剂的情况下,制剂的复溶时间也是随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时,产生大量气泡且长时间(2小时以上)不消散,对复溶影响大,复溶时间大于30分钟。
实施例10
10.1处方信息
10.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖,加入适量水(20℃~60℃),开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃~30℃,称取处方量的盐酸帕洛诺司琼和处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯。本步骤中的溶液合计为配制量88.33%。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,每个处方为1批,每批共4瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
10.3复溶过程
取上述6批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到6瓶样品中使样品复溶,记录复溶时间。
10.4复溶实验结果
注:“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
10.5结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在相同处方量乳糖(350mg/瓶)的情况下,处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知,与实施例9的单方制剂规律相同地,在存在冻干赋形剂的情况下,本实施例的复方制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时,产生大量气泡且长时间(2小时以上)不消散,对复溶影响大,复溶时间大于30分钟。
实施例11
11.1处方信息
11..2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的甘露醇、盐酸帕洛诺司琼和人血清白蛋白,加入配制量80%的水(10℃~30℃),开启搅拌使原辅料溶解。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
11..3复溶过程
取上述4批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到4瓶样品中使样品复溶,记录复溶时间。
再分别用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品,注入至含145mL0.9%氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL,轻轻翻转输液瓶3次混匀药液,室温下静置并观察药液是否析出可见异物。
11..4复溶实验结果
11..5储存稳定性考察实验和结果
把上述4批冻干后的样品分别放在40℃和25℃下进行稳定性考察并对比,结果如下:
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
11..6结论:
本实施例对比了在相同处方量的人血清白蛋白(100mg/瓶)时,处方中不同甘露醇的量对复溶时间、复溶后药液的稳定性和制剂储存稳定性的影响。由复溶结果可知,制剂的复溶时间随着甘露醇处方量的增加而显著减少,复溶后药液都能稳定8小时以上。将本实施例进一步与实施例5对比,可知相同量的甘露醇比乳糖对减少复溶时间的作用更好。由稳定性考察结果可知,处方中加入甘露醇能一定程度增加样品储存稳定性。
实施例12
12.1处方信息
12.2配制过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的甘露醇,加入适量水(10℃~30℃)和处方量的人血清白蛋白,开启搅拌使甘露醇溶解。本步骤溶液合计为配制量88.33%。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,每1个处方为1批,每批各3瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干26.5小时得到成品。
12.3复溶过程
取上述6批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到6瓶样品中使样品复溶,记录复溶时间。
12.4复溶实验结果
注:“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
12.5结论
本实施例对比了在相同处方量甘露醇(100mg/瓶)的情况下,处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知,本实施例的制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时,产生大量气泡且长时间(2小时以上)不消散,对复溶影响大。
实施例13
13.1处方信息
13.2配制过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的甘露醇和盐酸帕洛诺司琼,再加入适量水(10~30℃)和处方量的人血清白蛋白,开启搅拌使原辅料溶解。本步骤溶液合计为配制量88.33%。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,每1个处方为1批,每批各3瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干26.5小时得到成品。
13.3复溶过程
取上述6批冻干后的样品各1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到6瓶样品中使样品复溶,记录复溶时间。
13.4复溶实验结果
注:“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
13.5结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在相同处方量甘露醇(100mg/瓶)的情况下,处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知,与实施例10的单方制剂规律相同地,本实施例的复方制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加,当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时,产生大量气泡且长时间(2小时以上)不消散,对复溶影响大。
实施例14
14.1处方信息
14.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖,加入配制量80%的水(20℃~60℃),开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃~30℃,取处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯中。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液,3批样品分别调节药液pH至8.0、8.5、9.0。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
14.3储存稳定性考察实验和结果
把上述3批冻干后的样品分别放在40℃和25℃下进行稳定性考察并对比,结果如下:
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
14.4结论
本实施例考察pH值对稳定性的影响,对比了调节不同pH时制剂储存稳定性的结果。由稳定性考察结果可知,调节不同pH值的制剂储存稳定性排序为pH9.0>pH8.5>pH8.0。因此优选地pH值调节范围为8.5~9.0。
实施例15
15.1处方信息
15.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖,加入配制量80%的水(20℃~60℃),开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃~30℃,取处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
15.3复溶过程及结果
取上述冻干后的样品1瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到样品中使样品复溶,复溶时间约6分钟。
再用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品,注入至含145mL0.9%氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL,轻轻翻转输液瓶3次混匀药液,室温下静置并观察药液是否析出可见异物。结果:观察至24小时药液保持澄明无可见异物。
15.4储存稳定性考察实验和结果
把上述冻干后的样品放在25℃下进行12个月的稳定性考察,结果如下:
25℃稳定性考察实验结果
结论:本实施例的制剂在25℃下12个月后杂质C(阿瑞匹坦)的质量百分数仍在2%以下,制剂的长期储存稳定性高。
实施例16
16.1处方信息
16.2制备过程
在1L烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖,加入配制量80%的水(20~60℃),开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10~30℃,取处方量的人血清白蛋白和处方量的盐酸帕洛诺司琼加入上述1L烧杯。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述1L烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50~9.00。
补加水定重至总配制量,搅拌均匀,用0.22μm PES过滤器过滤药液,灌装6mL于20mL西林瓶,半压塞,转移至冻干机,冻干30小时得到成品。
16.3复溶过程及结果
取上述冻干后的样品2瓶和适量0.9%氯化钠注射液放至室温。
用注射器(5mL)抽取5mL0.9%氯化钠注射液,沿壁缓慢注入到样品中使样品复溶,复溶时间分别约7.5分钟、约8分钟。
取其中一瓶复溶后的药液测pH值,结果为8.75。
再用注射器(5mL)抽取另一瓶复溶后的样品,注入至含145mL0.9%氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL,轻轻翻转输液瓶3次混匀药液,室温下静置并观察药液是否析出可见异物。结果:观察至24小时药液保持澄明无可见异物。
16.4储存稳定性考察实验和结果
把上述冻干后的样品放在25℃下进行稳定性考察,结果如下:
25℃稳定性考察实验结果
结论:本实施例放大制备规模,所得制剂仍然具有较短的复溶时间,且具有良好的复溶后药液稳定性和储存稳定性。放大制备规模对复溶时间、复溶后药液稳定性和储存稳定性影响较小,本发明的制备方法适合大规模生产。
最后需要强调的是,以上所述仅为本发明的优选实施例,并不用于限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明提供的冻干制剂复溶时间短且储存稳定性良好、疗效显著、毒副作用少,可用于治疗和预防肿瘤化疗导致的恶心和呕吐。本发明提供的冻干制剂的制备方法和使用方法简单。
Claims (14)
- 一种冻干制剂,其特征在于:包括福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白;所述冻干制剂中的福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:0.2至1:2;优选地,所述冻干制剂中的福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:0.3至1:1.3。
- 一种冻干制剂,其特征在于:包括福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白;所述冻干制剂中的福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:0.2至1:2;优选地,所述冻干制剂中的福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1:0.3至1:1.3。
- 如权利要求1或2所述的冻干制剂,其特征在于:还包括冻干赋形剂;所述冻干制剂中的福沙匹坦或其药学上可接受的盐与冻干赋形剂的重量比为1:0.1至1:5;优选地,所述冻干制剂中的福沙匹坦或其药学上可接受的盐与冻干赋形剂的重量比为1:0.4至1:3;其中所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、肌醇、右旋糖苷、麦芽糊精、β-环糊精、聚乙二醇-4000、聚氧乙烯吡咯烷酮、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、磷酸二氢钠、水解明胶、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、丙氨酸、脯氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酸钠中的一种或几种,优选为甘露醇、乳糖中的一种或两种。
- 如权利要求1所述的冻干制剂,其特征在于:包含福沙匹坦双葡甲胺或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白,每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、人血清白蛋白30mg至300mg;优选地,每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、人血清白蛋白60mg至200mg;进一步优选地,每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg、人血清白蛋白100mg至140mg。
- 如权利要求3所述的冻干制剂,其特征在于:包含福沙匹坦双葡甲胺或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂,每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、人血清白蛋白30mg至300mg、冻干赋形剂10mg至600mg;优选地,每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、人血清白蛋白60mg至200mg、冻干赋形剂50mg至500mg;进一步优选地,每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg、人血清白蛋白100mg至140mg、冻干赋形剂100mg至400mg。
- 如权利要求2所述的冻干制剂,其特征在于:包含福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白;每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg、人血清白蛋白30mg至300mg;优选地,每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg、人血清白蛋白60mg至200mg;进一步优选地,每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg、盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg、人血清白蛋白100mg至140.0mg。
- 如权利要求3所述的冻干制剂,其特征在于:包含福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂;每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg、人血清白蛋白30mg至300mg、冻干赋形剂10mg至600mg;优选地,每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg、人血清白蛋白60mg至200mg、冻干赋形剂50mg至500mg;进一步优选地,每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg、盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg、人血清白蛋白100mg至140.0mg、冻干赋形剂100mg至400mg。
- 如权利要求1-7任一项所述的冻干制剂,其特征在于:制备过程还需加入适量pH值调节剂;其中所述pH值调节剂为碱性pH值调节剂,选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三乙胺、乙二胺、三乙醇胺、Tris(三羟甲基氨基甲烷)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸或葡甲胺中的一种或几种,优选为氢氧化钠。
- 如权利要求1-7任一项所述的一种冻干制剂,其特征在于:所述冻干制剂为白色、类白色或淡黄色的冻干块状物或粉末。
- 如权利要求1-7任一项所述的一种冻干制剂,其特征在于:所述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液。
- 如权利要求8所述的冻干制剂的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:(1)分别将福沙匹坦双葡甲胺、人血清白蛋白和冻干赋形剂溶于注射用水中,再用适量氢氧化钠调节药液合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;(2)将中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品;或者,作为可替代的实施方案,所述制备方法包括如下步骤:(1)将冻干赋形剂溶于注射用水中,得到第一溶液;(2)往第一溶液中加入人血清白蛋白,搅拌均匀得到第二溶液;(3)在持续搅拌下,将福沙匹坦双葡甲胺加入第二溶液中使其逐渐溶解,再用氢氧化钠调节药液合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;(4)将中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品;或者,作为可替代的实施方案,所述制备方法包括如下步骤:(1)将冻干赋形剂和人血清白蛋白溶于注射用水中,得到第一溶液;(2)在持续搅拌下,将福沙匹坦双葡甲胺加入第一溶液使其逐渐溶解,再用氢氧化钠调节药液合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;(3)中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品。
- 如权利要求8所述的冻干制剂的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:(1)分别将福沙匹坦双葡甲胺、盐酸帕洛诺司琼、人血清白蛋白和冻干赋形剂溶于注射用水中,再用适量氢氧化钠调节药液合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;(2)将中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品;或者,作为可替代的实施方案,所述制备方法包括如下步骤:(1)将冻干赋形剂溶于注射用水中,得到第一溶液;(2)往第一溶液中加入人血清白蛋白和盐酸帕洛诺司琼,搅拌均匀得到第二溶液;(3)在持续搅拌下,将福沙匹坦双葡甲胺加入第二溶液使其逐渐溶解,再用氢氧化钠调节药液合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;(4)将中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品;或者,作为可替代的实施方案,所述制备方法包括如下步骤:(1)将冻干赋形剂、人血清白蛋白和盐酸帕洛诺司琼溶于注射用水中,得到第一溶液;(2)在持续搅拌下,将福沙匹坦双葡甲胺加入第一溶液使其逐渐溶解,再用氢氧化钠调节药液合适pH值范围,补加注射用水至配制总量,得到中间体药液;(3)中间体药液进行过滤除菌,灌装,半压塞,冻干,得到产品。
- 如权利要求11或12所述的冻干制剂的制备方法,其特征在于:pH值调节剂将中间体药液的pH值调节为7.5至10.0的范围内;优选地,pH值调节剂将中间体药液的pH值调节为8.0至9.5的范围内;进一步优选地,pH值调节剂将中间体药液的pH值调节为8.5至9.0的范围内。
- 一种冻干制剂的临床使用方法,其特征在于:所述冻干制剂为权利要求1-7任一项所述的一种冻干制剂,所述临床使用方法包括如下步骤:(1)用注射器取5mL溶剂沿瓶壁缓缓注入到产品中,轻轻震摇瓶子以助溶解;(2)冻干粉完全溶解后,再用注射器抽取复溶后的药液,注入到装有145mL溶剂的输液袋或输液瓶中,用手轻轻翻转输液袋或输液瓶3次至5次使药液混合均匀,配制得到临床输注药液;其中所述冻干制剂临床使用方法中的溶剂包括灭菌注射用水、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液中的一种,优选为0.9%氯化钠注射液。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210265978.5A CN114632065B (zh) | 2022-03-17 | 2022-03-17 | 一种冻干制剂及其制备方法和应用 |
CN2022102659785 | 2022-03-17 | ||
PCT/CN2023/081625 WO2023174330A1 (zh) | 2022-03-17 | 2023-03-15 | 一种冻干制剂及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117042756A true CN117042756A (zh) | 2023-11-10 |
Family
ID=81950502
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210265978.5A Active CN114632065B (zh) | 2022-03-17 | 2022-03-17 | 一种冻干制剂及其制备方法和应用 |
CN202380010056.2A Pending CN117042756A (zh) | 2022-03-17 | 2023-03-15 | 一种冻干制剂及其制备方法和应用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210265978.5A Active CN114632065B (zh) | 2022-03-17 | 2022-03-17 | 一种冻干制剂及其制备方法和应用 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN114632065B (zh) |
WO (1) | WO2023174330A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114632065B (zh) * | 2022-03-17 | 2023-07-28 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 一种冻干制剂及其制备方法和应用 |
CN116763914B (zh) * | 2023-02-06 | 2024-02-23 | 广东永顺生物制药股份有限公司 | 猪瘟、高致病性猪繁殖与呼吸综合征二联耐热保护剂活疫苗及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102755338A (zh) * | 2011-04-26 | 2012-10-31 | 齐鲁制药有限公司 | 含有福沙吡坦和盐酸帕洛诺司琼的复方制剂及其制备方法 |
US9913853B2 (en) * | 2015-11-03 | 2018-03-13 | Cipla Limited | Stabilized liquid fosaprepitant formulations |
CN109789154B (zh) * | 2016-08-03 | 2021-05-14 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂 |
CN114632065B (zh) * | 2022-03-17 | 2023-07-28 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 一种冻干制剂及其制备方法和应用 |
-
2022
- 2022-03-17 CN CN202210265978.5A patent/CN114632065B/zh active Active
-
2023
- 2023-03-15 WO PCT/CN2023/081625 patent/WO2023174330A1/zh active Application Filing
- 2023-03-15 CN CN202380010056.2A patent/CN117042756A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114632065B (zh) | 2023-07-28 |
CN114632065A (zh) | 2022-06-17 |
WO2023174330A1 (zh) | 2023-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114632065B (zh) | 一种冻干制剂及其制备方法和应用 | |
RU2481842C2 (ru) | Низковязкие высокофлокулированные суспензии триамцинолона ацетонида для интравитреальных инъекций | |
CN104042572B (zh) | 一种含福沙匹坦二甲葡胺的注射用组合物及其制备方法 | |
KR101468153B1 (ko) | 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법 | |
CN104971049B (zh) | 一种含有福沙匹坦的冻干制剂及其制备方法 | |
CN104721155A (zh) | 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法 | |
CN107198677B (zh) | 黄体酮混悬型长效注射剂及其制备方法和黄体酮混悬注射粉针 | |
CN101953775B (zh) | 用做可注射皮下植入剂的纳米粒水凝胶 | |
CN105878193B (zh) | 一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法 | |
CN103877032B (zh) | 一种注射用维库溴铵药物组合物及其制备方法 | |
CN103845295A (zh) | 一种注射用帕洛诺司琼制剂及其制备方法 | |
CN102670524B (zh) | 一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法 | |
AU2020103417A4 (en) | Preparation of TN14003 Thermo-sensitive Gel for Treatment of Osteoarthritis by Intraarticular Injection | |
CN101491495B (zh) | 丹酚酸b镁注射剂、制备方法及应用 | |
CN104906587B (zh) | 一种膦甲酸钠眼玻璃体腔内缓释药物 | |
WO2016008401A1 (zh) | 一种含多西他赛的药物组合物 | |
CN104414980B (zh) | 一种注射用福沙匹坦二甲葡胺组合物及其制备方法 | |
CN1511037A (zh) | 非肠道使用的雌莫司汀磷酸盐和白蛋白的制剂 | |
CN103948602A (zh) | 一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法 | |
WO2023197637A1 (en) | Pharmaceutical composition, and aprepitant injection and freeze-dried powder injection | |
CN1568996A (zh) | 一种盐酸环丙沙星冻干制剂及制备方法 | |
CN101804034A (zh) | 一种雷贝拉唑钠粉针剂及其制备方法 | |
CN108272755B (zh) | 一种注射用盐酸吗替麦考酚酯冻干制剂及其制备方法 | |
WO2024117070A1 (ja) | ナフタレン誘導体の眼科疾患用治療薬 | |
WO2022179490A1 (en) | Pharmaceutical compositions and preparation methods thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |