CN1568996A - 一种盐酸环丙沙星冻干制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用盐酸环丙沙星冻干制剂及制备方法。本发明解决了长期以来盐酸环丙沙星难于制备成冻干制剂的问题，填补了该领域的难题。本发明方法是用注射用水加热溶解盐酸环丙沙星和赋形剂，调pH值为3－7，用活性炭吸附，过滤后装于抗生素西林瓶内，进行冷冻干燥，即可制成质地疏松、易溶于水的盐酸环丙沙星冻干制剂。该制剂含有盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为50－500份，赋形剂0－500份，所述为重量份。该制剂具有良好的药物稳定性，临床使用和携带、运输都很方便。

Description

一种盐酸环丙沙星冻干制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有广谱抗菌作用的注射用盐酸环丙沙星冻干制剂及制备方法。

背景技术

盐酸环丙沙星为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味苦，遇光逐渐变色。盐酸环丙沙星是喹诺酮类广谱抗菌药，尤其对需氧革兰氏阴性杆菌抗菌活性高，对肠杆菌种的大部分细菌、青霉素耐药的淋球菌、产酶流感杆菌和莫拉菌属、假单胞菌属的大多数菌、甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、类肠球菌、沙眼衣原体、支原体、军团菌、结核杆菌、非典型分支杆菌有较好的抗菌作用，临床上用于治疗泌尿系统和生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、伤寒、骨和关节感染、皮肤及软组织感染、败血症等。

使用盐酸环丙沙星，静脉滴注给药起效快，临床上往往对一些重症患者或口服有困难的患者实施静脉滴注给药。临床上供静脉滴注的盐酸环丙沙星制剂有两种：每100ml药液中含200mg环丙沙星的注射液和2ml药液中含200mg环丙沙星的浓缩注射液(活性药物盐酸环丙沙星的量折合成环丙沙星的量来表示，在说明书的其他部分和权利要求书中均如此)，两者均为液体的注射剂。液体注射剂中的活性药物盐酸环丙沙星，长时间处于溶液状态，易受自然因素的影响而发生氧化、水解、光催化反应等变化，从而导致药物的稳定性能差。此外，溶液型的注射剂容易在运输过程中遭受损坏，不便于携带和运输。

如上所述，现有的盐酸环丙沙星用于注射的剂型都是注射液制剂，而注射液制剂具有药物稳定性能差、不便于携带和运输等缺点。

长期以来，很多人都在尝试制备注射用的盐酸环丙沙星冻干制剂，但一直没有人成功。主要原因在于所用的药物原料和制备工艺的限制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物性能稳定、易于携带和运输、临床使用方便的注射用盐酸环丙沙星冻干制剂及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

本发明提出的注射用盐酸环丙沙星冻干剂制包含以下重量份原料成分：

盐酸环丙沙星，折合成环丙沙星为    50-500份，

赋形剂                            0-500份。

其中，所述赋形剂为乳糖、甘露醇、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、氨基酸(如门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、盐酸半胱氨酸和盐酸精氨酸)、氯化钠、氯化钙、蔗糖、果糖、枸椽酸钠、磷酸钠盐等其中的一种、任何两种或两种以上的混合物。优选乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠之中一种、任何两种或两种以上的混合物。

本发明还提出了制备上述盐酸环丙沙星冻干制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

1、依照重量进行配比，称取盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为50-500份、赋形剂0-500份，在50-90℃，优选60-80℃温度下使用注射用水溶解盐酸环丙沙星和赋形剂，可以先向所述重量的盐酸环丙沙星中加入一定量注射用水搅拌使之全部溶解，然后加入所述重量的赋形剂，搅拌使之完全溶解，也可以将盐酸环丙沙星和赋形剂混合后加入注射用水，搅拌至混合物完全溶解；

2、用PH值调节剂调节上述溶液PH值为3-7，向所得溶液中加入注射用水，使每折合为50-500mg环丙沙星的盐酸环丙沙星加至总体积1-10mL，然后加入活性炭粉末，所加活性炭的体积为溶液体积的0.05-2％，优选1％，煮沸后，搅拌吸附10-20分钟，优选15分钟，用砂芯滤棒或3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤，然后将所得滤液分装于管制西林瓶内，西林瓶的容量为5mL、7mL、10mL、12mL或15mL，其中5mL的西林瓶内装1-3mL滤液，7mL的西林瓶内装1-5mL滤液，10mL、12mL和15mL的西林瓶内装1-6mL滤液，优选每瓶中活性药物盐酸环丙沙星折含量合为环丙沙星为：50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg；

3、将上述所得西林瓶置于真空冷冻干燥箱内，冷却至-44--46℃，优选-45℃，保持2-4小时，优选3小时，然后抽真空至冷冻干燥箱内压强为0.1mmHg以下，然后加热，经8小时后加热至-25℃，保持22-25小时，优选24小时，然后加热至28-32℃，优选30℃，维持4-6小时，优选5小时，使得所得制剂中注射用水的含量低于3％重量，开启干燥箱，瓶口加丁基胶塞盖，并轧封铝盖，即可。

其中：所述PH值调节剂为盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、氨基酸(如门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、盐酸半胱氨酸和盐酸精氨酸)、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的一种、任何两种或两种以上的混合物。优选：盐酸、碳酸氢钠、氢氧化钠之中一种、任意两种或三种的混合物。

本发明所用的原料：盐酸环丙沙星、赋形剂(填充剂)和PH值调节剂均从正规国家医药商店购买，规格符合国家医药标准。注射用水由发明人使用本领域常规方法制备，规格符合国家医药标准。

所得盐酸环丙沙星的冻干制剂为白色块状物，质地疏松，加少量水可迅速溶解，可将溶解后的溶液直接用于临床，也可以将溶解后所得溶液加入氯化钠或葡萄糖的等渗注射液中用于临床使用。该制剂的药效与现有的盐酸环丙沙星液体注射剂相同，使用时根据临床用量的需要和每瓶制剂中活性药物盐酸环丙沙星的含量确定该冻干制剂的使用量。

本发明提出的注射用盐酸环丙沙星冻干制剂，采用管制抗生素西林瓶包装、丁基胶塞及铝盖封口，它能有效的克服溶液型注射剂存在的不足，避免活性药物因加热或长时间处于溶液状态而分解变质，增加了药物的稳定性。冻干制剂质地疏松，加少量水即可溶解，可延长药物的贮存期，临床使用方便。该制剂具有药物稳定性良好、使用有效期限长、临床使用和携带运输方便等优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

称取盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为500mg、甘露醇1000mg和右旋糖酐40 500mg，取所述重量的盐酸环丙沙星，向其中加入10mL的注射用水，在70℃水浴中加热，搅拌使盐酸环丙沙星全部溶解，加入所述重量的甘露醇和右旋糖酐40，搅拌使之全部溶解，加入1mol/L NaOH溶液5mL调PH值至4，加入注射用水至溶液总体积为20mL，然后加入30mg的活性炭，煮沸后搅拌15分钟，用3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤。将所得滤液分装于十个5mL的管制抗生素西林瓶内，敞口放置于真空冷冻干燥箱内冷却至-45℃，保持3小时，启动真空泵至冷冻干燥箱内压强为0.1mmHg，启动加热系统，经8小时后加热至-25℃，维持24小时，然后加热至30℃，维持5小时，使药物中含水量为2.5％重量，用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。

所得盐酸环丙沙星冻干制剂为白色块状物，质地疏松，每瓶中含有活性药物盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为50mg。

实施例2

称取盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为1000mg和乳糖1000mg，取所述重量的盐酸环丙沙星，向其中加入15mL的注射用水，在65℃水浴中加热，搅拌使盐酸环丙沙星全部溶解，加入所述重量的乳糖，搅拌使之全部溶解，加入1mol/LNaHCO₃溶液18mL调溶液PH为6，加入注射用水至溶液总体积为30mL，然后加入40mg的活性炭，煮沸后搅拌13分钟，用砂芯滤棒过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤。将所得滤液分装于十个5mL的管制抗生素西林瓶内，敞口放置于真空冷冻干燥箱内冷却至-44℃，保持3小时，启动真空泵至冷冻干燥箱内压强为0.09mmHg，启动加热系统，经8小时后加热至-25℃，维持23小时，然后加热至31℃，维持5小时，使药物中含水量为2％重量，用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。

所得盐酸环丙沙星冻干制剂为白色块状物，质地疏松，每瓶中含有活性药物盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为100mg。

实施例3

称取盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为2000mg和葡萄糖1000mg，向其中加入20mL的注射用水，在80℃水浴中加热，搅拌使盐酸环丙沙星和葡萄糖全部溶解，加入1mol/L NaOH溶液9mL调溶液PH为7，加入注射用水至溶液总体积为40mL，然后加入40mg的活性炭，煮沸后搅拌16分钟，用3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤。将所得滤液分装于十个7mL的管制抗生素西林瓶内，敞口放置于真空冷冻干燥箱内冷却至-46℃，保持4小时，启动真空泵至冷冻干燥箱内压强为0.085mmHg，启动加热系统，经8小时后加热至-25℃，维持24小时，然后加热至33℃，维持6小时，使药物中含水量为1.8％重量，用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。

所得盐酸环丙沙星冻干制剂为白色块状物，质地疏松，每瓶中含有活性药物盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为200mg。

实施例4

称取盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为3000mg、氯化钠500mg和和葡萄糖500mg，向其中加入40mL的注射用水，在80℃水浴中加热，搅拌使盐酸环丙沙星、氯化钠和葡萄糖全部溶解，加入0.5mol/L NaOH溶液15mL调溶液PH为6，加入注射用水至溶液总体积为50mL，然后加入50mg的活性炭，煮沸后搅拌15分钟，用3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤。将所得滤液分装于十个12mL的管制抗生素西林瓶内，敞口放置于真空冷冻干燥箱内冷却至-45℃，保持3小时，启动真空泵至冷冻干燥箱内压强为0.09mmHg，启动加热系统，经8小时后加热至-25℃，维持24小时，然后加热至30℃，维持5小时，使药物中含水量为2.0％重量，用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。

所得盐酸环丙沙星冻干制剂为白色块状物，质地疏松，每瓶中含有活性药物盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为300mg。

实施例5

称取盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为4000mg，加入注射用水30ml，在60℃水浴中加热溶解，再加入注射用水至溶液总体积为40mL，然后加入30mg的活性炭，煮沸后搅拌15分钟，用3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤。将所得滤液分装于十个15mL的管制抗生素西林瓶内，敞口放置于真空冷冻干燥箱内冷却至-46℃，保持3小时，启动真空泵至冷冻干燥箱内压强为0.08mmHg，启动加热系统，经8小时后加热至-25℃，维持25小时，然后加热至30℃，维持5小时，使药物中含水量为1.5％重量，用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。

所得盐酸环丙沙星冻干制剂为浅黄色块状物，质地疏松，每瓶中含有活性药物盐酸环丙沙星折合成环丙沙星为400mg。

Claims (10)

1、一种注射用盐酸环丙沙星冻干制剂，其特征在于，该制剂包含以下重量配比的原料成分：

盐酸环丙沙星，折合为环丙沙星    50-500份，

赋形剂                           0-500份。

2、如权利要求1的盐酸环丙沙星冻干制剂，其特征在于，所述赋形剂为乳糖、甘露醇、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、果糖、枸椽酸钠、磷酸钠盐等其中的一种、任何两种或两种以上的混合物。

3、如权利要求2的盐酸环丙沙星冻干制剂，其特征在于，所述赋形剂为乳糖、甘露醇、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70葡萄糖和氯化钠之中一种、任何两种或两种以上的混合物。

4、一种制备如权利要求1的盐酸环丙沙星冻干制剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

a、依照重量配比，称取盐酸环丙沙星，其量折合成环丙沙星为50-500份、赋形剂0-500份，使用注射用水在50-90℃，优选60-80℃温度下溶解盐酸环丙沙星和赋形剂，可以先向所述重量的盐酸环丙沙星中加入一定量注射用水，其量以搅拌后能全部溶解为准，然后加入所述重量的赋形剂，搅拌使之完全溶解，也可以将盐酸环丙沙星和赋形剂混合后加入注射用水，搅拌至混合物完全溶解；

b、用PH值调节剂调节上述溶液PH值为3-7，向所得溶液中加入注射用水，使每50-500mg盐酸环丙沙星加至总体积为1-10mL，然后加入活性炭粉末，所加活性炭的体积为溶液体积的0.05-2％，煮沸后，搅拌吸附10-20分钟，用砂芯滤棒或3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤，然后将所得滤液分装于管制西林瓶内，西林瓶的容量为5mL、7mL、10mL、12mL或15mL，其中5mL的西林瓶内装1-3mL滤液，7mL的西林瓶内装1-5mL滤液，10mL、12mL和15mL的西林瓶内装1-6mL滤液；

c、将上述所得西林瓶置于真空冷冻干燥箱内，冷却至-44℃--46℃，保持2-4小时，然后抽真空至冷冻干燥箱内压强≤0.1mmHg，然后加热，经8小时后加热至-25℃，保持22-25小时，然后加热至28-32℃，维持4-6小时，开启干燥箱，瓶口加丁基胶塞盖，并轧封铝盖，即可。

5、如权利要求4的盐酸环丙沙星冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述PH值调节剂为盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的一种、任何两种或两种以上的混合物。

6、如权利要求5的盐酸环丙沙星冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述PH值调节剂为盐酸、碳酸氢钠、氢氧化钠之中一种、任意两种或三种的混合物。

7、如权利要求4的盐酸环丙沙星冻干制剂的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述加入活性炭的体积为溶液体积的1％。

8、如权利要求4的盐酸环丙沙星冻干制剂的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述搅拌吸附的时间为15分钟。

9、如权利要求4的盐酸环丙沙星冻干制剂的制备方法，其特征在于，将滤液分装于管制西林瓶内，使每瓶中活性药物盐酸环丙沙星含量折合成环丙沙星为：50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。

10、如权利要求4的盐酸环丙沙星冻干制剂的制备方法，其特征在于，步骤c中，将西林瓶置于真空冷冻干燥箱内，冷却至-45℃，保持3小时，然后抽真空至冷冻干燥箱内压强≤0.1mmHg，然后加热，经8小时后加热至-25℃，保持24小时，然后加热至30℃，维持5小时。