CN102370615A - 一种布洛芬注射制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种布洛芬注射制剂及其制备方法，特别涉及一种以葡甲胺为助溶剂的布洛芬注射制剂及其制备方法，其中的葡甲胺与布洛芬的摩尔比为0.1～2.0：1。本发明提供了一种新的有效的方法使布洛芬溶解，能快速、充分地发挥布洛芬的药效，形成的溶液可制备供注射用的溶液或冻干粉。通过药学稳定性试验、动物安全性试验、药物动力学试验等试验，对本发明所述布洛芬注射制剂的稳定性、安全性及有效性进行了多次考察，结果表明，该布洛芬注射制剂稳定性强，与现有技术相比，更能保证用药的安全有效。
Description
技术领域
本发明涉及一种布洛芬注射制剂及其制备方法，特别涉及一种以葡甲胺为助溶剂的布洛芬注射制剂及其制备方法。
背景技术
布洛芬，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸、α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸或2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，分子式为C13H1802，化学结构式为：
布洛芬是一种临床较常用和应用广泛的非甾体类抗炎药(NSAIDs)。布洛芬是有效的PG合成酶抑制剂，具有解热镇痛及抗炎作用。用于扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎。牙痛和术后疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎以及其他血清阴性(非类风湿性)关节疾病。用于减轻中度疼痛，如关节痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、牙痛、痛经、神经痛，也可用于减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热。
布洛芬存在两种对映体，即(R)布洛芬和(S)布洛芬，广泛使用的布洛芬为两对映体的外消旋混合物(RS)布洛芬，也有单独使用右旋布洛芬即(S)布洛芬。外消旋布洛芬的活性完全是右旋布洛芬所现的活性，外消旋布洛芬所现的种种副作用主要源于左旋布洛芬即(R)布洛芬。右旋布洛芬作为布洛芬的纯空间对映体，比外消旋布洛芬有更高的活性和疗效，且毒副作用更少，有良好的耐受性。药理证明：右旋布洛芬对选择COX-2抑制作用最强，是左旋布洛芬的160倍，是外消旋布洛芬的1.6倍。
布洛芬最早是于1964年制成，英国布茨(Boots)药厂首先获得专利权并投入工业化生产。布洛芬现在在市场上已经是非专利产品。布洛芬制剂在临床上应用比较广泛，其上市的剂型如片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释胶囊和片、口服混悬液、口服乳剂、口崩片、软胶囊、糖浆、栓剂等各剂型，虽然各剂型应用多，但由于布洛芬在水中不溶的特性，存在布洛芬的助溶和提高生物利用度的问题，所以国内外也有相应的各种专利，比如将布洛芬制备成可溶性较好的盐，添加氨基酸、碳酸氢钠等的助溶剂，以及制备成水分散性纳米级注射液等。如美国专利4309421描述了适合用于肠胃外给药的布洛芬和磷脂的水溶复合物，美国专利4859704和4861797描述了用于制备液体布洛芬制剂的布洛芬碱金属盐合成。中国的专利ZL 01823764.9所述的使用精氨酸和布洛芬的组合物方法。
作为布洛芬的溶液，上述专利号为ZL 01823764.9的专利使用精氨酸能将布洛芬有效地溶解，但其所制得的产品在光照、高温条件下，外观、含量、pH等都有明显的变化，产品不够稳定，用药存在安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于公开一种布洛芬注射制剂，本发明的另一个目的在于公开一种布洛芬注射制剂的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明所述的布洛芬注射制剂的主药成分为布洛芬，助溶剂为葡甲胺；
本发明所述的布洛芬注射制剂由如下方法制成：
按葡甲胺与布洛芬的摩尔比为0.1～2.0∶1的比例(优选摩尔比为0.2∶1、0.49∶1、1.05∶1、1.5∶1和1.8∶1)分别取葡甲胺与布洛芬，将葡甲胺加入适量的水使其完全溶解形成葡甲胺溶液，再将布洛芬加入到该葡甲胺溶液中使布洛芬完全溶解，再加入适量的水制成含布洛芬浓度为1～120mg/ml的溶液(优选浓度为1mg/ml、10mg/ml、40mg/ml、100mg/ml、120mg/ml)；加入pH调节剂，调节pH值为3.0～9.0(优选pH值为3.5、7.5和9)，过滤，常规方法制成注射制剂；
其中，所述pH调节剂是指柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠或盐酸等溶液；
上述制备方法中，在调节pH值后还可以加入活性炭，用量为该布洛芬葡甲胺溶液体积的0.01％～0.5％(优选为0.02％、0.05％、0.2％和0.45％)，加入活性炭后煮沸5～30分钟(优选为6、10、20和30分钟)，冷却至40℃～60℃，放置10～30分钟，脱炭过滤，常规方法制成注射制剂；
本发明所述的布洛芬注射制剂包括注射液和注射用冻干粉针。
本发明所述的布洛芬是指(R)布洛芬、(S)布洛芬或(RS)布洛芬中的任意一种。
本发明提供了一种新的有效的方法使布洛芬溶解，形成的溶液可制备供注射用的溶液或冻干粉，使布洛芬产品更加稳定、安全、有效。本发明所述布洛芬注射制剂以葡甲胺为助溶剂，能快速、充分地发挥布洛芬的药效，并通过药学稳定性试验、动物安全性试验、药物动力学试验等试验，对本发明所述布洛芬注射制剂的稳定性、安全性及有效性进行了多次考察，结果表明，该布洛芬注射制剂稳定性强，与现有技术相比，更能保证用药的安全有效。
下面实验例或实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1助溶剂筛选试验
按下表选取葡甲胺、精氨酸、组氨酸、赖氨酸4种不同助溶剂，按本发明实施例1的方法制备布洛芬注射液：
结果显示，组氨酸能溶解一定量的布洛芬，但不能有效地将布洛芬溶解制成每1ml含布洛芬100mg的溶液，精氨酸、赖氨酸对布洛芬的溶解较好，但精氨酸、组氨酸、赖氨酸等均为氨基酸类碱性助溶剂，具有氨基酸的特点，在工艺中考虑到对氨基酸的稳定性进行保护，存在一定的局限性；葡甲胺作为注射剂中常用的碱性助溶剂，性质稳定，对布洛芬具有良好的助溶作用，而且目前尚未有报道。因此，本发明选用葡甲胺作为布洛芬的助溶剂。
实验例2药学稳定性考察
按本发明实施例1制备的注射液Z070901、Z070902、Z070903及实施例6制备的注射用冻干粉针D070901、D070902、D070903，按专利ZL 01823764.9所述的方法制备的注射液J070801，分别进行稳定性考察。
1、光照、高温试验
取Z070901与J070801，分别在4500LX光照10天、60℃10天，分别于第5天、10天取样检测，结果见表1。
表1Z070901与J070801两种注射液光照、高温试验结果
上述试验结果显示，本发明所述布洛芬注射液Z070901在光照、高温的条件下，其外观、pH值、含量及有关物质等无明显变化，而专利ZL 01823764.9所述用精氨酸制得的布洛芬注射液在外观、pH值、含量及有关物质等方面有明显变化，可见，本发明所述布洛芬注射液的稳定性优于现有技术。
2、四种注射液40℃加速试验
取Z070901、Z070902、Z070903与J070801注射液，注射液规格：4ml∶400mg，分别于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下，于1个月、2个月、3个月和6个月取样检测，结果见表2。
表2四种注射液40℃加速试验结果
结果显示，在加速试验6个月后，按本发明实施例1制备的注射液Z070901、Z070902、Z070903在外观、pH、含量、有关物质等方面均稳定；而专利ZL 01823764.9所述用精氨酸制得的布洛芬注射液在外观、pH值、含量及有关物质等方面有明显变化。可见，本发明所述布洛芬注射液的稳定性优于现有技术。
3、三种注射用冻干粉针40℃加速试验
取D070901、D070902和D070903注射用冻干粉针，规格：400mg，分别于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下，于1个月、2个月、3个月、6个月取样检测，结果见表3。
表3三种注射用冻干粉针40℃加速试验结果
结果显示，在加速试验6个月后，按本发明实施例6制备的D070901、D070902、D070903三批注射用冻干粉针在外观、pH、含量、有关物质等方面均稳定。
4、四种注射液长期试验
取Z070901、Z070902、Z070903与J070801注射液，注射液规格：4ml∶400mg，分别于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下，于3个月、6个月、9个月、12个月、18个月与24个月取样检测，结果见表4。
表4四种注射液长期试验结果
结果显示，在长期试验24个月后，按本发明实施例1制备的注射液Z070901、Z070902、Z070903在外观、pH、含量、有关物质等方面均稳定；而专利ZL 01823764.9所述用精氨酸制得的布洛芬注射液在外观、pH值、含量及有关物质等方面有明显变化。可见，本发明所述布洛芬注射液的稳定性优于现有技术。
5、三种注射用冻干粉针长期试验
取D070901、D070902和D070903注射液用冻干粉针，规格：400mg，分别于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下，于3个月、6个月、9个月和12个月、18个月与24个月取样检测，结果见表5。
表5三种注射用冻干粉针长期试验结果
结果显示，在长期试验24个月后，按本发明实施例6制备的D070901、D070902、D070903三批注射用冻干粉针在外观、pH、含量、有关物质等方面均稳定。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式：
实施例1：注射液的制备
将468g的葡甲胺加入到6L的水中，搅拌使完全溶解，再按摩尔比为葡甲胺∶布洛芬＝0.49∶1.00，加入(R)布洛芬、(S)布洛芬或(RS)布洛芬1009g，搅拌使布洛芬完全溶解，加水至10L，制成含布洛芬浓度为100g/L的溶液，用碳酸钠溶液调节pH至7.5，并保证溶液澄清无色，加入活性炭，用量为0.02％，煮沸30分钟，冷却至60℃，放置10分钟，脱炭过滤，用安瓿瓶灌装，即得。
实施例2：注射液的制备
将950g的葡甲胺加入到6L的水中，搅拌使完全溶解，再按摩尔比为葡甲胺∶布洛芬＝1∶1，加入(R)布洛芬、(S)布洛芬或(RS)布洛芬1004g，搅拌并使布洛芬完全溶解，再加水至10L，制成含布洛芬浓度为100g/L的溶液，溶液澄清无色，用碳酸钠溶液调节pH至6.5，并保证溶液澄清无色，加入活性炭，用量为0.45％，煮沸5分钟，冷却至40℃，放置30分钟，脱炭过滤，用安瓿瓶灌装，即得。
实施例3：注射液的制备
将1420g葡甲胺加入至6L的水中，搅拌使完全溶解，再按摩尔比为葡甲胺∶布洛芬＝1.5∶1.0，加入(R)布洛芬、(S)布洛芬或(RS)布洛芬1000g，搅拌使布洛芬完全溶解，再加水至10L，制成含布洛芬浓度为100g/L的溶液，溶液澄清无色，用柠檬酸溶液调节pH至8.5，并保证溶液澄清无色，加入活性炭，用量为0.3％，煮沸10分钟，冷却至45℃，放置25分钟，脱炭过滤，用安瓿瓶灌装，即得。
实施例4：注射液的制备
将189g葡甲胺加入至6L的水中，搅拌使完全溶解，再按摩尔比为葡甲胺∶布洛芬＝0.2∶1.0，加入(R)布洛芬、(S)布洛芬或(RS)布洛芬998g，搅拌使布洛芬完全溶解，再加水至10L，制成含布洛芬浓度为100g/L的溶液，溶液澄清无色，用碳酸氢钠溶液调节pH至7.8，并保证溶液澄清无色，加入活性炭，用量为0.15％，煮沸25分钟，冷却至60℃，放置10分钟，脱炭过滤，用安瓿瓶灌装，即得。
实施例5：注射液的制备
将1690g的葡甲胺加入到6L的水中，搅拌使完全溶解，再按摩尔比为葡甲胺∶布洛芬＝1.8∶1.0，加入(R)布洛芬、(S)布洛芬或(RS)布洛芬992g，搅拌使布洛芬完全溶解，加水至10L，制成含布洛芬浓度为100g/L的溶液，溶液澄清无色，用盐酸溶液调节pH至5.0，并保证溶液澄清无色，加入活性炭，用量为0.5％，煮沸6分钟，冷却至40℃，放置30分钟，脱炭过滤，用安瓿瓶灌装，即得。
实施例6：注射用冻干粉针的制备
将994g的葡甲胺加入至6L的水中，搅拌使其完全溶解，再按摩尔比为葡甲胺∶布洛芬＝1.05∶1.00，加入(R)布洛芬、(S)布洛芬或(RS)布洛芬1000g，搅拌并使布洛芬完全溶解，再加水至10L，制成含布洛芬浓度为100g/L的溶液，溶液澄清无色，用柠檬酸钠溶液调节pH至8.0，并保证溶液澄清无色，加入活性炭，用量为0.2％，煮沸20分钟，冷却至50℃，放置20分钟，脱炭过滤，用西林瓶灌装，冻干处理即得。
实施例7：注射用冻干粉针的制备
将473g的葡甲胺加入至6L的水中，搅拌使其完全溶解，再按摩尔比为葡甲胺∶布洛芬＝0.5∶1.0，加入(R)布洛芬、(S)布洛芬或(RS)布洛芬1000g，搅拌并使布洛芬完全溶解，再加水至10L，制成含布洛芬浓度为100g/L的溶液，溶液澄清无色，用碳酸钠溶液调节pH至4.2，并保证溶液澄清无色，加入活性炭，用量为0.4％，煮沸8分钟，冷却至45℃，放置25分钟，脱炭过滤，用西林瓶灌装，冻干处理即得。
实施例8：注射用冻干粉针的制备
将1100g的葡甲胺加入至6L的水中，搅拌使完全溶解，再按摩尔比为葡甲胺∶布洛芬＝1.16∶1.00，加入(R)布洛芬、(S)布洛芬或(RS)布洛芬1002g，搅拌使布洛芬完全溶解，再加水至10L，制成含布洛芬浓度为100g/L的溶液，溶液澄清无色，用柠檬酸钠溶液调节pH至9.0，并保证溶液澄清无色，加入活性炭，用量为0.08％，煮沸25分钟，冷却至55℃，放置15分钟，脱炭过滤，冻干处理即得。
实施例9：注射用冻干粉针的制备
将663g的葡甲胺加入至6L的水中，搅拌使完全溶解，再按摩尔比为葡甲胺∶布洛芬＝0.7∶1.0，加入(R)布洛芬、(S)布洛芬或(RS)布洛芬1001g，搅拌使布洛芬完全溶解，再加水至10L，制成含布洛芬浓度为100g/L的溶液，溶液澄清无色，用柠檬酸溶液调节pH至3.5，并保证溶液澄清无色，加入活性炭，用量为0.04％，煮沸30分钟，冷却至60℃，放置12分钟，脱炭过滤，冻干处理即得。
Claims (10)
1.一种布洛芬注射制剂，其特征在于其中的葡甲胺与布洛芬的摩尔比为0.1～2.0∶1；所述的布洛芬是指(R)布洛芬、(S)布洛芬或(RS)布洛芬中的一种。
2.如权利要求1所述的布洛芬注射制剂，其特征在于其中的葡甲胺与布洛芬的摩尔比为0.2∶1、0.49∶1、1.05∶1、1.5∶1或1.8∶1。
3.如权利要求1或2所述的布洛芬注射制剂，其特征在于所述注射制剂为注射液或注射用冻干粉针。
4.如权利要求1所述的布洛芬注射制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
按葡甲胺与布洛芬的摩尔比为0.1～2.0∶1的比例分别取葡甲胺与布洛芬，将葡甲胺加入适量的水使其完全溶解形成葡甲胺溶液，再将布洛芬加入到该葡甲胺溶液中使布洛芬完全溶解，再加入适量的水制成含布洛芬浓度为1～120mg/ml的溶液；加入pH调节剂，调节pH值为3.0～9.0，过滤，常规方法制成注射制剂。
5.如权利要求4所述的布洛芬注射制剂的制备方法，其特征在于在该方法中加入pH调节剂调节pH值后，再加入活性炭，用量为该布洛芬葡甲胺溶液体积的0.01％～0.5％；加入活性炭后煮沸5～30分钟，冷却至40℃～60℃，放置10～30分钟，脱炭过滤，常规方法制成注射制剂。
6.如权利要求4或5所述的布洛芬注射制剂的制备方法，其特征在于该方法中加入的pH调节剂是柠檬酸溶液、柠檬酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液或盐酸溶液。
7.如权利要求4或5所述的布洛芬注射制剂的制备方法，其特征在于该方法中葡甲胺与布洛芬的摩尔比为0.2∶1、0.49∶1、1.05∶1、1.5∶1或1.8∶1。
8.如权利要求4或5所述的布洛芬注射制剂的制备方法，其特征在于该方法中加入pH调节剂调节pH值为3.5、7.5或9。
9.如权利要求5所述的布洛芬注射制剂的制备方法，其特征在于该方法中加入活性炭的用量为该布洛芬葡甲胺溶液体积的0.02％、0.05％、0.2％或0.45％。
10.如权利要求5所述的布洛芬注射制剂的制备方法，其特征在于该方法中加入活性炭后煮沸时间为6、10、20或30分钟。
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