KR20230024188A - 사쿠비트릴 및 아질사르탄 공형성화물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물은 안정성이 우수하며, 용해도, 입자흐름도, 균일성, 정전기력이 양호하여 제제화할 때 이점이 있고, 또한, 제조가 용이하며 순도가 높고, 높은 안정성 및 낮은 흡습성 등의 물성으로 약제로 사용하기에 우수한 형태 및 물성을 보유하고 있으며, 나아가, 본 발명의 제조방법은 제조의 단계 및 조작방법이 간단하고, 수율이 높아 제조생산단가를 낮출 수 있는 효과를 나타낸다.

Description

사쿠비트릴 및 아질사르탄 공형성화물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{CO-CRYSTAL/AMORPHOUS COMPOUND OF SACUBITRIL AND AZILSARTAN, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 공형성화물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
세계적인 고령화에 따라 심부전 발병률도 가파르게 상승하고 있다. 그 어느 나라보다 빠른 고령화 추세를 보이고 있는 우리나라도 지난 2009년 이후 2013년까지 5년간 심부전환자수가 22% 이상 증가한 것으로 나타났고, 심부전으로 인한 진료비도 2009년 473억원에서 2016년에는 743억원으로 57% 이상 급증한 것으로 보고됐으며, 심부전으로 인한 사망자수 역시 빠르게 증가하고 있다.
이처럼 심부전의 위험이 날로 심각해지고 있음에도 불구하고, 그 동안 ACE 억제제 이외에 유의적 효과를 나타는 약물이 개발되지 않았었는데, 그 와중에 사쿠비트릴과 발사르탄 2가지 복합 제제가 개발되어 ACE 억제제 이후 15년만에 소개된 심부전 분야 신약이자 ACE 억제제를 뛰어넘은 최초의 치료제로 주목을 받았으며, 현재 엔트레스토™라는 상품명으로 시판되고 있다.
엔트레스토™는 발사르탄(valsartan)이 안지오텐신 II 1형 수용체를 억제해 안지오텐신 II가 심혈관계통에 미치는 해로운 영향을 막고, 사쿠비트릴(sacubitril)이 네프릴리신이라는 효소를 억제, 심장의 보호적인 신경호르몬 체계를 향상시키는 이중 작용을 통해 심부전의 위험을 줄인다.
엔트레스토™의 유효 주성분은 사쿠비트릴/발사르탄(sacubitril/valsartan) 나트륨 2.5수화물이고, 국제공개특허공보 WO 2007/056546 A1(특허문헌 1)에 그 내용이 공지되어 있다(이로써, 상기 특허문헌 내용 전부는 본 명세서 상의 종래기술로 합체 인용된다).
그런데, 사쿠비트릴/발사르탄 (sacubitril/valsartan) 나트륨 2.5수화물은 안정성 및 수용해도가 저조하고, 제제의 용이성이 매우 좋지 못하며, 특히, 상온보관이 어렵기 때문에 4℃ 이하 냉장보관으로 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물을 보관 및 저장하는 문제점이 있다.
또한 사쿠비트릴(Sacubitril) 자체는 산성 및 염기성 조건에서 분해되는 불안정한 화합물로 알려져 있고 상온 보관 및 수분에 불안정한 문제점을 가지고 있다.
결국, 이들의 불안정한 안정성 및 낮은 용해도 문제는 체내흡수율 저하로까지 이어지는 문제를 초래할 수도 있다.
한편, 발사르탄은 원료의약품에서 발암물질의 일종인 'N-니트로소디메틸아민(N-Nitrosodimethylamine, NDMA)' 가 검출되어 크게 이슈화되었으며, 이에 이어 두 번째 발암물질인 'N-니트로소디에틸아민(N-nitrosodiethylamine, NDEA)'도 확인되어 일부 의약품이 회수된 바 있다.
발사르탄에서 NDMA가 비의도적으로 생성되는 이유에 대해서 명확하게 밝혀진 바는 없지만, 현재까지는 NDMA가 발생한 원인에 대해 원료를 녹이는 과정에서 용매로 사용된 디메틸포름아미드(DMF)가 고온에서 분해되면서 소량의 디메틸아민이 생성됐고, 그 디메틸아민과 아질산염이 반응해 NDMA가 발생하는 것으로 추정하고 있다.
이에 따라, 의료계서는, 텔미사르탄을 비롯해 발사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 로사르탄 등의 다른 ARB 계열의 약물로의 대체를 고민하는 가운데, 아질사르탄 메독소밀칼륨이 우수한 혈압강하 효과 및 안전성 프로파일을 갖춘 고혈압치료제로 평가받고 있다.
특히, 아질사르탄은 올메사르탄, 발사르탄 보다 우월하고 지속적인 24시간 혈압강하 효과를 나타낸다. 즉, 임상시험에서, 아질사르탄 80mg 투여군에서 24시간 평균 수축기 혈압 변화는 -14.3mm Hg였고, 발사르탄 320mg투여군(-10.0mm Hg; P<0.001), 올메사르탄40mg투여군(-11.7mm Hg; P-0.009) 보다 우월하고 지속적인 24시간 혈압강하 효과를 보였다.
다만, 아질사르탄은 높은 pH (예를 들어 pH 6.8)에서 양호한 용해도를 갖을지라도, 낮은 pH (예를 들어 pH 4.5)에서 불량한 용해도를 갖고, 특히, 인체에서 가장 주요한 흡수 부위인 위장에서부터 십이지장까지 pH에서의 용해도는 그리 좋은 편이 아니며, 이는 궁극적으로 생체이용률에까지 영향을 미칠 수 있다.
이에 따라, 종래의 발사르탄을 아질사르탄으로 대체하는 것에 있어서, 아질사르탄은 용해도 개선 문제를 해결하는 것이 중요하다.
WO 2007/056546 A1 (2007.05.18.)
본 발명의 목적은 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 문제점인 낮은 안정성, 수용해도 및 제제의 용이성을 극복하고, 고혈압 및 심부전의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 새로운 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
사쿠비트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 아질사르탄; 및 공형성체로 이루어진 것으로서,
상기 공형성체는 폴리에틸렌글리콜, 니코틴아미드, 살리실산, 에틸셀룰로스, 또는 카페인산인 것을 특징으로 하는 공형성화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성체가 에틸셀룰로스이고, 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 공형성화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성체가 니코틴아미드이고, 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 공형성화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성체가 폴리에틸렌글리콜이고, 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 공형성화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성체가 살리실산이고, 공결정형을 이루는 것을 특징으로 하는 공형성화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성체가 카페인산이고, 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 공형성화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 사쿠비트릴의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리염인 것을 특징으로 하는 공형성화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 알칼리염은 나트륨염, 칼륨염, 또는 칼슘염인 것을 특징으로 하는 공형성화물을 제공한다.
또한, 또한 본 발명의 공형성화물을 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물은 안정성이 우수하며, 용해도, 입자흐름도, 균일성, 정전기력이 양호하여 제제화할 때 이점이 있다.
또한, 제조가 용이하며 순도가 높고, 높은 안정성 및 낮은 흡습성 등의 물성으로 약제로 사용하기에 우수한 형태 및 물성을 보유하고 있다.
나아가, 본 발명의 제조방법은 제조의 단계 및 조작방법이 간단하고, 수율이 높아 제조생산단가를 낮출 수 있는 효과를 나타낸다.
도 1은, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 2는, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 공결정에 대한 DSC 열분석도이다.
도 3은, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 4는, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 5은, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 6는, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 7는, 사쿠비트릴/니코틴아미드 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 8은, 사쿠비트릴/니코틴아미드 공결정에 대한 DSC 열분석도이다.
도 9은, 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 10은, 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 11은, 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 12은, 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 13는, 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 14은, 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 공결정에 대한 DSC 열분석도이다.
도 15은 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 16은 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 및 아질사르탄 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 17은 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 18은 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 19은 사쿠비트릴/살리실산 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 20은 사쿠비트릴/살리실산 공결정에 대한 DSC 열분석도이다.
도 21은, 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 22는, 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 23은, 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 24는, 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 25은, 사쿠비트릴/카페인산 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 26은, 사쿠비트릴/카페인산 공결정에 대한 대한 DSC 열분석도이다.
도 27는, 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 28은, 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 29는, 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 30은, 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 31은, 사쿠비트릴 분말 XRD 패턴이다.
도 32는, 사쿠비트릴에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 33은, 아질사르탄 분말 XRD 패턴이다.
도 34는, 아질사르탄에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 35은, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 분말 XRD 패턴이다.
도 36는, 사쿠비트릴 및 아질사르탄에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 37은, 사쿠비트릴 나트륨 및 아질사르탄 분말 XRD 패턴이다.
도 38는, 사쿠비트릴 나트륨 및 아질사르탄에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 39은, 사쿠비트릴 칼슘 및 아질사르탄 분말 XRD 패턴이다.
도 40는, 사쿠비트릴 칼슘 및 아질사르탄에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 41은, 아질사르탄 메독소밀 칼륨 분말 XRD 패턴이다.
도 42는, 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 43은, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 분말 XRD 패턴이다.
도 44는, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 45은, 사쿠비트릴 나트륨 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 분말 XRD 패턴이다.
도 46는, 사쿠비트릴 나트륨 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 47은, 사쿠비트릴 칼슘 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 분말 XRD 패턴이다.
도 48는, 사쿠비트릴 칼슘 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 대한 DSC 열분석도이다.
도 49 및 도 50은, 각각의 용매에서의 용해도 시험 결과 사진이다.
도 51은, pH 10 조건에서의 수용해도 시험 결과 사진이다.
도 52는, pH 10 조건에서의 수용해도 시험 결과 사진이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은,
사쿠비트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
사쿠비트릴과 아질사르탄, 각각은, 도 31 및 도 33에 확인할 수 있는 바와 같이, 결정형이나, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 제제는 도 35 등에서 확인할 수 있는 바와 같이 공동무정형을 나타낸다.
이는, 사쿠비트릴과 아질사르탄 2가지 유효성분이 서로 상호작용하여 결정구조에 관여하여, 물리적 성질 등을 변화시킴을 의미한다.
여기서, 상기 공동무정형(co-amorphous)은 2분자 이상의 화합물 분자의 상호작용은 존재하지만 결정배열을 이루지 못하는 고체 상태를 의미한다.
특히, 본 발명에 있어서, 분자 간의 결정구조를 변화시켜, 보다 바람직한 물성 즉, 용해도 상승, 안정성 증가, 정전기 감소, 흐름성 개선, 흡습성 개선, 입자 균일성 개선 등의 여러 목적으로, 공형성체가 더 포함될 수 있다.
상기 공형성체의 구체적인 일예로, 공형성체는 폴리에틸렌글리콜, 니코틴아미드, 살리실산, 에틸셀룰로스, 및 카페인산에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있다.
상기 공형성체가 에틸셀룰로스, 니코틴아미드, 폴리에틸렌글리콜, 카페인산인 경우, 상기 유효성분과 공형성체가 공동무정형을 이루고,
상기 공형성체가 살리실산인 경우, 상기 유효성분과 공형성체가 공결정을 이룰 수 있다.
상기 공졀정형은 2분자 이상의 화합물 분자의 상호작용으로 결정배열을 이루는 고체 상태를 말하며, 지난 2016년 8월에 미국 보건후생부 (DHHS)와 식약처 (FDA)가 공표한 “제약 공결정의 규제상 분류(Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals)에 대한 산업지침(Guidance for Industry)의 개정안”에 의하면, 제약 공결정은 전형적으로 약물과 공결정 형성제 (공형성제)가 동일한 결정격자에 둘 이상의서로 다른 분자로 구성된 결정질 물질로 정의된다.
또한, 공형성화물은 공형성체에 의해 공형성체와 약물이 공결정형 또는 공동무정형을 이루는 것을 말한다.
본 발명에 있어서, 상기 유효성분의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리염인 것을 사용할 수 있고, 비제한적 예시로, 나트륨염, 칼륨염, 또는 칼슘염인 것을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 각각의 알려진 치료용도 목적의 약물로 쓰일 수 있으며, 특히, 심부전 치료용 약제학적 조성물의 유효성분으로 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 주사제, 경피제 등 약제학적으로 허용되는 다양한 투여형태로 제조될 수 있지만, 목적하는 효과의 특성상 경구 투여가 바람직하다.
경구 투여를 위한 제제에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제 등이 포함된다.
특히, 상기 제제가 정제일 경우, 구체적으로 나정, 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정, 내핵정, 구강붕해정, 추어블정, 발포정, 분산정 또는 용해정 일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은,
사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에틸셀룰로스, 니코틴아미드, 및 카페인산에서 선택되는 1종 이상인 공형성체, 및 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유기용매에 용해시켜 혼합용액을 제조하는 단계; 및
상기 혼합용액의 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
여기서, 상기 유기용매는, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸메틸케톤, 아세트산에틸, n-프로필아세테이트, 다이클로로메탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물인 것을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 한다.
실시예
실시예 1 - 사쿠비트릴 / 에틸셀룰로스 공결정 제조
사쿠비트릴 1g과 메틸렌클로라이드 10ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그리고 에틸셀룰로스 1g을 투입한 후 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메틸렌클로라이드를 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 공결정을 얻었다.
실시예 1에서 제조된 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 공결정에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 1, 및 도 2에 첨부하였다.
실시예 2 - 사쿠비트릴 / 에틸셀룰로스 , 및 아질사르탄 병합약물 제조
실시예 1에서 제조된 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 공결정 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 병합약물을 얻었다.
실시예 2에서 제조된 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 3, 및 도 4에 첨부하였다.
실시예 3 - 사쿠비트릴 / 에틸셀룰로스 , 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물제조
실시예 1에서 제조된 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 공결정 0.2g과 메탄올 35ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 50℃에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.
실시예 3에서 제조된 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 5, 및 도 6에 첨부하였다.
실시예 4 - 사쿠비트릴 /니코틴아미드 공결정 제조
사쿠비트릴 1g과 아세톤 10ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그리고 니코틴아미드 1g을 투입한 후 50℃ 에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 아세톤을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 공결정을 얻었다.
상기 실시예 4에서 제조된 사쿠비트릴/ 니코틴아미드 공결정에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 7, 및 도 8에 첨부하였다.
실시예 5 - 사쿠비트릴 /니코틴아미드, 및 아질사르탄 병합약물 제조
실시예 4에서 제조된 사쿠비트릴/니코틴아미드 공결정 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 병합약물을 얻었다.
상기 실시예 5에서 제조된 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 9, 및 도 10에 첨부하였다.
실시예 6 - 사쿠비트릴 /니코틴아미드 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물 제조
실시예 4에서 제조된 사쿠비트릴/니코틴아미드 공결정 0.2g과 메탄올 35ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.
상기 실시예 6에서 제조된 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 11, 및 도 12에 첨부하였다.
실시예 7 - 사쿠비트릴 / 폴리에틸렌글리콜 공결정 제조
사쿠비트릴 1g과 메틸렌클로라이드 5ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그리고 폴리에틸렌글리콜-6000 1g을 투입한 후 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메틸렌클로라이드를 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 공결정을 얻었다.
상기 실시예 7에서 제조된 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 공결정에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 13, 및 도 14에 첨부하였다.
실시예 8 - 사쿠비트릴 / 폴리에틸렌글리콜 -6000 및 아질사르탄 병합약물 제조
실시예 7에서 제조된 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 공결정 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 50℃에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 및 아질사르탄 병합약물 을 얻었다.
상기 실시예 8에서 제조된 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 15, 및 도 16에 첨부하였다.
실시예 9 - 사쿠비트릴 / 폴리에틸렌글리콜 -6000 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물 제조
실시예 7에서 제조된 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 공결정 0.2g과 메탄올 35ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 50℃에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.
상기 실시예 9에서 제조된 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 17, 및 도 18에 첨부하였다.
실시예 10 - 사쿠비트릴 /살리실산 공결정 제조
사쿠비트릴 1g과 메탄올 5ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그리고 살리실산 1g을 투입한 후 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 공결정을 얻었다.
상기 실시예 10에서 제조된 사쿠비트릴/살리실산 공결정에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 19, 및 도 20에 첨부하였다.
실시예 11 - 사쿠비트릴 /살리실산 및 아질사르탄 병합약물 제조
실시예 10에서 제조된 사쿠비트릴/살리실산 공결정 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 병합약물을 얻었다.
상기 실시예 11에서 제조된 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 21, 및 도 22에 첨부하였다.
실시예 12 - 사쿠비트릴 / 살리실산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물 제조
실시예 10에서 제조된 사쿠비트릴/살리실산 공결정 0.2g과 메탄올 50ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 60℃에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.
상기 실시예 12에서 제조된 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 23, 및 도 24에 첨부하였다.
실시예 13 - 사쿠비트릴 /카페인산 공결정 제조
사쿠비트릴 1g과 메탄올 15ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그리고 카페인산 1g을 투입한 후 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 공결정을 얻었다.
상기 실시예 13에서 제조된 사쿠비트릴/카페인산 공결정에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 25, 및 도 26에 첨부하였다.
실시예 14 - 사쿠비트릴 /카페인산 및 아질사르탄 병합약물 제조
실시예 13에서 제조된 사쿠비트릴/카페인산 공결정 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물을 얻었다.
상기 실시예 14에서 제조된 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 27, 및 도 28에 첨부하였다.
실시예 15 - 사쿠비트릴 /카페인산 + 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물 제조
실시예 13에서 제조된 사쿠비트릴/카페인산 공결정 0.2g과 메탄올 40ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 50℃에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.
상기 실시예 15에서 제조된 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 29, 및 도 30에 첨부하였다.
실시예 16 - 사쿠비트릴 / 아질사르탄 병합약물 제조
사쿠비트릴 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/아질사르탄 병합약물 을 얻었다.
상기 실시예 16에서 제조된 사쿠비트릴/아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 35, 및 도 36에 첨부하였다.
실시예 17 - 사쿠비트릴 / 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물 제조
사쿠비트릴 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 / 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.
상기 실시예 17에서 제조된 사쿠비트릴 / 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 43, 및 도 44에 첨부하였다.
실시예 18 - 사쿠비트릴 나트륨/ 아질사르탄 병합약물 제조
사쿠비트릴 나트륨 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 병합약물 을 얻었다.
상기 실시예 18에서 제조된 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 37, 및 도 38에 첨부하였다.
실시예 19 - 사쿠비트릴 나트륨/ 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물 제조
사쿠비트릴 나트륨 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물 을 얻었다.
상기 실시예 19에서 제조된 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 45, 및 도 46에 첨부하였다.
실시예 20 - 사쿠비트릴 칼슘/ 아질사르탄 병합약물 제조
사쿠비트릴 칼슘 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합약물을 얻었다.
상기 실시예 20에서 제조된 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 39, 및 도 40에 첨부하였다.
실시예 21 - 사쿠비트릴 칼슘/ 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물 제조
사쿠비트릴 칼슘 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 칼슘 / 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물 을 얻었다.
상기 실시예 21에서 제조된 사쿠비트릴 칼슘 / 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 47, 및 도 48에 첨부하였다.
실험예
용해도 시험
상온에서 유기용매인 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴에 아질사르탄 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨과 각각의 공형성화물을 용해하여 상온에서 1시간 방치한 후, 육안 관찰을 통해 용해도를 확인하였고, 도 49와 50에 나타내었다.
또한, 염기성 조건인 pH 10에서 아질사르탄 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨과 각각의 공형성화물을 용해하여 상온에서 1시간 방치한 후, 육안 관찰을 통해 용해도를 확인하였고, 도 51과 도 52에 나타내었다.
도 49는 상온에서 유기용매인 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴에 아질사르탄과 각각의 공형성화물을 용해하여 육안으로 용해도를 확인한 것으로, 아세톤의 경우, 실시예 20의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합약물, 실시예 14의 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수함을 확인하였고, 메탄올의 경우, 실시예 20의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수함을 확인하였으며, 에탄올의 경우, 모든 아질사르탄 각각의 공형성화물 모두 용해도가 우수함을 확인하였다. 아세토니트릴의 경우, 실시예 20의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합약물과 실시예 14의 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수함을 확인하였다. 대부분의 유기용매에 아질사르탄의 용해도가 좋지 않은 점을 고려하였을 때, 아질사르탄을 이용하여 공형성화물을 형성하였을 때 용해도가 우수해지는 것을 확인할 수 있었다.
도 50은 상온에서 유기용매인 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴에 아질사르탄 메독소밀 칼륨과 각각의 공형성화물을 용해하여 육안으로 용해도를 확인한 것으로, 아세톤의 경우, 실시예 15의 사쿠비트릴/카페인산 + 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수하며, 메탄올의 경우, 실시예 12의 사쿠비트릴/ 살리실산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수함을 확인하였다. 에탄올의 경우, 모든 아질사르탄 메독소밀 칼륨 각각의 공형성화물 모두 용해도가 우수함을 확인하였으며, 아세토니트릴의 경우, 실시예 15의 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수함을 확인하였다. 아질사르탄과 마찬가지로 아질사르탄 메독소밀 칼륨은 유기용매에서 용해도가 좋지 않은 점을 고려했을 때, 아질사르탄 메독소밀 칼륨을 이용하여 공형성화물을 형성하였을 때 용해도가 우수해지는 것을 확인하였다.
도 51은 염기성 조건인 pH 10에서 아질사르탄 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨과 각각의 공형성화물의 수용해도를 나타낸 것으로 실시예 2의 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 병합약물, 실시예 3의 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 제외하고 염기성 조건인 pH 10에서 용해도가 우수함을 확인하였다.
도 52는 염기성 조건인 pH 10에서 아질사르탄 메독소밀 칼륨, 실시예 19의 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물, 실시예 21의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물, 아질사르탄, 실시예 18의 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 병합약물의 수용해도를 나타낸 것으로, 아질사르탄 메독소밀 칼륨과 아질사르탄은 용해되지 않으나 사쿠비트릴 나트륨과 사쿠비트릴 칼슘을 이용하여 병합약물을 제조하였을 시 용해도가 향상되는 것을 확인할 수 있었다.
안정성 시험
본 발명의 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물의 온도에 대한 안정성을 확인하기 위하여, 하기의 실험방법을 실시하였다.
<실험방법>
아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀 칼륨을 이용하여 공형성화물 복합제제를 제조하여 2주간 상온과 40℃ 오븐에서 방치한 후에, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 순도를 측정하였고, 그 결과는 하기 표 1, 표 2 및 도 53, 도 54에 나타내었다.
표 1, 및 도 53은 아질사르탄 및 아질사르탄 공형성화물 복합제제의 안정성 시험 결과이고, 표 2, 및 도 54는 아질사르탄 메독소밀 칼륨 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 공형성화물 복합제제의 안정성 시험 결과이다.
Figure pat00001
Figure pat00002
상기 표 1 및 도 53에서 확인할 수 있듯이, 상온과 40℃ 모두에서 아질사르탄과 실시예 18의사쿠비릴 나트륨/아질사르탄 병합 약물, 실시예 20의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합 약물, 실시예 5의 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 병합 약물이 기타 다른 병합 약물 및 공형성체에 비해 안정함을 확인하였다.
상기 표 2 및 도 54에서는 상온과 40℃ 모두에서 실시예 17의 사쿠비트릴/아질사르탄 메독소밀 칼륨의 병합 약물, 실시예 19의 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물, 실시예 21의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물, 실시예 3의 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물이 기타 다른 병합 약물 및 공형성체에 비해 안정함을 확인하였다.
위 실험 결과를 바탕으로, 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀 칼륨을 이용한 복합 약제학적 조성물은 아질사르탄과 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 비해 상온과 40℃에서 우수한 안정성을 갖는 것을 확인할 수 있었다.
흡습성 시험
본 발명의 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물의 온도에 대한 흡습성을 확인하기 위하여, 하기의 실험방법을 실시하였다.
<실험방법>
칼피셔법을 이용하여 아질사르탄, 사쿠비트릴/아질사르탄, 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄, 사쿠비트릴 칼륨/아질사르탄, 사쿠비트릴/공형성체/아질사르탄의 수분을 측정한 후, 상온에서 방치하여 흡습성을 확인하였다. 그 결과는 표 3, 4 및 도 55, 56에 나타내었다.
표 3, 및 도 55는 아질사르탄 및 아질사르탄 공형성화물 복합제제의 흡습성 시험결과이고, 표 4, 및 도 56은 아질사르탄 메독소밀 칼륨 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 공형성화물 복합제제의 흡습성 시험결과이다.
Figure pat00003
Figure pat00004
상기 표 3, 4 및 도 55, 56에서 확인할 수 있듯이, 시료들은 모두 흡습하는 경향을 보이나, 아질사르탄과 아질사르탄 메독소밀 칼륨을 이용하여 제조한 복합 약제학적 조성물은 아질사르탄과 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 비해 흡습하는 정도가 낮음을 확인하였다.
따라서, 낮은 흡습성을 특징으로 하여 약제로 사용하기에 우수한 형태의 물성을 보유하고 있음을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 사쿠비트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 아질사르탄; 및 공형성체로 이루어진 것으로서,
    상기 공형성체는 폴리에틸렌글리콜, 니코틴아미드, 살리실산, 에틸셀룰로스, 또는 카페인산인 것을 특징으로 하는 공형성화물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 공형성체가 에틸셀룰로스이고, 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 공형성화물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 공형성체가 니코틴아미드이고, 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 공형성화물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 공형성체가 폴리에틸렌글리콜이고, 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 공형성화물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 공형성체가 살리실산이고, 공결정형을 이루는 것을 특징으로 하는 공형성화물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 공형성체가 카페인산이고, 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 공형성화물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 사쿠비트릴의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리염인 것을 특징으로 하는 공형성화물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 알칼리염은 나트륨염, 칼륨염, 또는 칼슘염인 것을 특징으로 하는 공형성화물.
  9. 청구항 1 내지 8의 어느 한 청구항의 공형성화물을 유효성분으로 포함하는 심혈관계 질환 치료용 약제학적 조성물.
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