CN101028258A - 含有布洛芬的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种布洛芬新的药物组合物，其中布洛芬可为布洛芬的游离酸、布洛芬的盐或是它们的任意组合，或是布洛芬与医学上可接受剂量的盐酸伪麻黄碱的组合。这种新的组合物克服了现有产品生物利用度低、达峰时间长的缺点，提高了药物的疗效。

Description

含有布洛芬的药物组合物

技术领域

本发明涉及了一种布洛芬新的药物组合物，其中布洛芬可为布洛芬的游离酸、布洛芬的盐或是它们的任意组合，或是布洛芬与医学上可接受剂量的盐酸伪麻黄碱的组合。这种新的组合物克服了现有产品生物利用度低、达峰时间长的缺点，提高了药物的疗效。

背景技术

布洛芬即2-(4-异丁基苯基)丙酸，是目前临床上应用最广泛的非甾体抗炎药物之一，具有显著的解热、镇痛和消炎特性的药物。主要用于治疗各种风湿和类风湿关节炎，适用于解除和缓解轻度至中等程度的多种疼痛，如感冒引起头痛、四肢酸痛，其他如牙痛、痛经、术后疼痛等。目前常用的布洛芬主要为消旋体，现已阐明在人体内起主要作用的为S-异构体，而R-异构体几乎无效，其中R-异构体在体内经过一种辅酶A，约有60％转化成S-异构体。并且由于S-异构体不具有消旋体布洛芬的苦味，越来越多的受到重视和应用。

将布洛芬溶于聚乙二醇(PEG)制成填充液，并试制成软胶囊，但是这种软胶囊仍然存在严重缺陷，一是布洛芬在聚乙二醇中的溶解度有限，如果用聚乙二醇作为分散介质制得的软胶囊，在存贮过程中常发生析晶现象。二是由于布洛芬不溶于水，布洛芬在酸性介质中或是在胃酸中溶解度更差，以至于用该技术制得的软胶囊崩解后释出的活性成分，在胃液中迅速形成沉淀，吸收被大大延缓，难于快速起效。

在01817721.2专利中，据称将萜烯加入填充液中可以减少布洛芬的结晶析出，但是萜烯作为一个活性较强的成分，容易和软胶囊中的明胶等发生反应，导致软胶囊不崩解，同时萜烯易被氧化可能对人体产生伤害。专利01814778.X则采用在填充液中加入强碱(氢氧化钠或氢氧化钾)，虽然能达到提高布洛芬的溶解度目的，但聚乙二醇与强碱发生反应，产生的有色物质，对人体具有一定的毒性，因而限制了该专利的应用。

因此，提高布洛芬在分散质中的有效成分浓度，成为制备起效快、生物利用度高软胶囊的关键。

发明内容

本发明公开了一种新的药物组合物，其中布洛芬可为布洛芬的游离酸、布洛芬的盐或是它们的任意组合，或是布洛芬与医学上可接受剂量的盐酸伪麻黄碱的组合。克服了现有技术的缺陷，显著提高了布洛芬的疗效。

布洛芬在PEG中的溶解度有限，因此难于制成载药量大的含药基质，影响了软胶囊的研发，通过我们研究发现布洛芬的盐均能够溶解到PEG中，且可溶于胃液中，因此比布洛芬具有更快的吸收速度，起效更快。进一步研究表明布洛芬和布洛芬盐可同时存在于PEG中，从而使PEG的载药量增大，而革除了现有专利技术中的不足，因而使制备布洛芬的软胶囊成为可能。

其中布洛芬(折酸计)的量相对于所述填充液组合物的总重量，通常为5～90％。优选为25～60％。

上述布洛芬的盐的构成可为布洛芬的一价盐(布洛芬的钠盐、布洛芬的钾盐、布洛芬的锂盐)；布洛芬的有机胺盐(布洛芬的铵盐，布洛芬的葡甲胺盐、布洛芬的精氨酸盐、赖氨酸盐或三乙胺盐)。

上述布洛芬的盐优选布洛芬的钠盐。原则上布洛芬的钠盐可以是无水的，或者以一水合物或二水合物形式或以这些形式的混合物形式存在。无水形式和一水合物具有吸湿性，可以吸收水分，导致形成二水化合物。

布洛芬盐的混合量相对于所述填充物组合物的总重量范围如下：布洛芬的钠盐为1～40％重量，优选10～20％重量；布洛芬的钾盐为1～90％重量，优选25～60％重量；布洛芬的葡甲胺盐为10～60％重量，优选20-40％重量；布洛芬的精氨酸盐为10～70％重量，优选20～60％重量；布洛芬的赖氨酸盐为10～80％重量，优选20～70％重量；如果组合物中含有盐酸伪麻黄碱，则其含量优选0.1～15％重量；如果组合物中含有游离的布洛芬，则其在填充液中所占的比例为1～50％重量，优选10～30％重量。

本发明的填充液组合物中分散介质可以是聚乙二醇、6碳～10碳甘油单酯、6碳～10碳甘油二酯等其中的一种或几种的任意组合。其中优选聚乙二醇，分子量约为100～10000，并优选200～6000。

本发明根据民族习惯和年龄的不同，选用合适的着色剂，如食用色素等。着色剂的用量通常占填充液组合物总重量的1％重量或以下。

本发明公布的含有布洛芬的药物组合物可开发成临床适宜的剂型，如口服液、液体胶囊、软胶囊、滴丸等。

如表1所示，本发明制备的软胶囊中布洛芬的吸收速度明显高于对照制剂泡腾片。其中Tmax两组之间比较有统计学意义。本发明的优点主要体现在释放吸收快和起效快上。

表1.布洛芬软胶囊与泡腾片的药代动力学参数

剂量	成年人400mg
			制剂	软胶囊	泡腾片
AUC(μg.h/ml)Cmax(μg/ml)Tmax	135500.48	140450.68

具体实施方式

实施例1

制备含有如下组分的软胶囊制剂：

布洛芬(S-布洛芬)               70g

布洛芬钠(S-布洛芬钠)           33.2g

PEG400                         100g

在60～85℃条件下，将上述成分混合并搅拌均匀，使布洛芬和布洛芬钠全部溶解，得到澄清填充液，将配好的药液进行压丸，制成1000粒软胶囊，定形、干燥后即得。

实施例2

制备含有如下组分的软胶囊制剂：

布洛芬(S-布洛芬)                70g

布洛芬钾(S-布洛芬钾)            35.3g

PEG400                          100g

在60～85℃条件下，将上述成分混合并搅拌均匀，经充分搅拌使布洛芬和布洛芬钾充分溶解，得到澄清透明填充液，将配好的药液进行压丸，制成1000粒软胶囊，定形、干燥后即得。

实施例3

制备含有如下组分的软胶囊制剂：

布洛芬(S-布洛芬)                100g

布洛芬的葡甲胺盐                71.6g

PEG200                          30g

PEG600                          70g

在60～85℃条件下，将上述成分混合并搅拌均匀，经充分搅拌使布洛芬和布洛芬的葡甲胺盐充分溶解，得到澄清透明填充液，将配好的药液进行压丸，制成1000粒软胶囊，定形、干燥后即得。

实施例4

制备含有如下组分的软胶囊制剂：

布洛芬(S-布洛芬)               100g

布洛芬的L-精氨酸盐             25.4g

PEG400                         90g

PEG1000                        10g

在70～90℃条件下，将上述成分混合并搅拌均匀，经充分搅拌使布洛芬和布洛芬的L-精氨酸盐充分溶解，得到澄清透明填充液，将配好的药液进行压丸，制成1000粒软胶囊，定形、干燥后即得。

实施例5

制备含有如下组分的软胶囊制剂：

布洛芬                        100g

布洛芬的赖氨酸盐              25.4g

PEG400                        95g

PEG6000                       5g

在70～80℃条件下，将上述成分混合并搅拌均匀，经充分搅拌使布洛芬和布洛芬的赖氨酸盐充分溶解，得到澄清透明填充液，将配好的药液进行压丸，制成1000粒软胶囊，定形、干燥后即得。

实施例6

制备含有如下组分的软胶囊制剂：

布洛芬                       70g

布洛芬钠                     33.2g

盐酸伪麻黄碱                 15.0g

PEG400                       320.0g

在70～80℃条件下，将布洛芬和布洛芬钠混合并溶于聚乙二醇-400中搅拌均匀，再将盐酸伪麻黄碱加入并搅拌均匀，将得到澄清透明填充液，将配好的药液进行压丸，制成1000粒软胶囊，定形、干燥后即得。

实施例7

制备含有如下组分的口服液：

布洛芬                        25g

布洛芬钾                      30g

PEG200                        1000g

甘油                          200g

阿斯巴甜                      12g

水                            200g

在60～85℃条件下，将上述成分混合，经充分搅拌使布洛芬和布洛芬钾充分溶解，得到澄清透明溶液液，将配好的药液，分装成250支口服液，即得。

实施例8

制备含有如下组分的滴丸制剂：

布洛芬(S-布洛芬)             65g

布洛芬钠(S-布洛芬钠)         35g

PEG4000                      100g

在60～85℃条件下，将上述成分混合并搅拌均匀，使布洛芬和布洛芬钠全部溶解，得到澄清填充液，将配好的药液进行滴制，制成1000粒滴丸，干燥即得。

Claims (25)

1.含有布洛芬的新的药物组合物，特征为：其组合物组成为布洛芬的游离酸、布洛芬的盐或是它们的任意组合；或是布洛芬与医学上可接收剂量的盐酸伪麻黄碱的组合。

2.根据权利要求1，布洛芬或是消旋体，或是S-异构体。

3.根据权利要求1，布洛芬(折酸计)的量相对于所述填充液组合物的总重量，通常为5～90％。

4.根据权利要求3，布洛芬(折酸计)的量相对于所述填充液组合物的总重量，优选为25～60％。

5.根据权利要求1，游离的布洛芬在填充液中所占的比例为1～50％重量。

6.根据权利要求5，游离的布洛芬在填充液中所占的比例优选10～30％重量。

7.根据权利要求1，其中填充液组合物中所含布洛芬的盐可为一价碱金属盐或有机胺盐。

8.根据权利要求7，布洛芬的一价碱金属盐可以是布洛芬的钠盐、钾盐或锂盐。

9.根据权利要求8，布洛芬的钠盐为总填充组合物重量的1～40％。

10.根据权利要求9，布洛芬的钠盐为总填充组合物重量比优选10～20％。

11.根据权利要求8所述的方法，布洛芬的钾盐为总填充组合物重量的1～90％。

12.根据权利要求11，布洛芬的钾盐为总填充组合物重量比优选25～60％。

13.根据权利要求7，布洛芬的有机胺盐可以是布洛芬的铵盐、葡甲胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐或三乙胺盐。

14.根据权利要求13，布洛芬的葡甲胺盐为总填充组合物重量的10～60％。

15.根据权利要求14，布洛芬的葡甲胺盐为总填充组合物重量比优选20～40％。

16.根据权利要求13所述的方法，布洛芬的精氨酸盐为总填充组合物重量的10～70％。

17.根据权利要求16，布洛芬的精氨酸盐为总填充组合物重量比优选20～60％。

18.根据权利要求13，布洛芬的赖氨酸盐为总填充组合物重量的10～80％。

19.根据权利要求18，布洛芬的赖氨酸盐为总填充组合物重量比优选20～70％。

20.根据权利要求1所述，其中含有盐酸伪麻黄碱的组合物中盐酸伪麻黄碱的含量优选0.1～15％重量。

21.根据权利要求1，含有布洛芬的药物组合物分散介质可以为：聚乙二醇、6碳～10碳甘油单酯、6碳～10碳甘油二酯等其中的一种或几种的任意组合。

22.根据权利要求21，含有布洛芬的药物组合物的分散介质优选聚乙二醇。

23.根据权利要求22，聚乙二醇的分子量为100～10000。

24.根据权利要求23，聚乙二醇的分子量优选200～6000。

25.根据权利要求1，布洛芬的药物组合物可开发成临床适宜的剂型，如口服液、液体胶囊、软胶囊、滴丸等。