TW200300680A - Oral dosage form of a sulfonamide prodrug - Google Patents

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ZUUJUUOSU ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之 々續域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係有關碏 ^ ^知藥物之前藥，包括帕可I (parecoxib)，其係選擇 ° $ %氧酶-2 (C0X-2)抑制性藥物瓦可 喜（valdecoxib)之前藥。 足待足言之，本發明係有關此等前 藥之可經口傳送之劑刑 土。本發明亦有關使用此等劑型之醫 療方法。 發明背景 咸了解’抑制環氧g备/ r ^ (C〇X)酵素之作用至少為非類固醇 消炎藥（NSAIDs )透過並允卩座丨义， 、、 /、卩制則列腺素合成之過程而具有 消炎、解熱及止痛效用膝从、、 , t 同又幵·！特性心王要機轉。傳統之NSAIDs 如.克各拉（ketorolac)、雙氯滅痛（dicl〇fenac)、茶普散 (naproxerO與其鹽可在醫療劑量下，同時抑制環氧酶之構 成性表現之cox-丨及與發炎有關或可誘發之c〇x_2同型。 會產生正常細胞功能所必要之前列腺素之C〇X_l受到抑 制時，似乎會造成某些副作用，而此等副作用即與使用傳 統之NSAIDs有關。反之’選擇性抑制c〇x_2，但實質上不 抑制C0X-1之結果會產生消炎、解熱、止痛效用，同時使 此等不良副作用降至取低或消除。選擇性C〇x_2抑制性藥 物，如：西可喜（celecoxib)與洛可喜（r〇fec〇xib)首度於1999 年上市’因此代表相關技蟄上之主要進展。此等藥物可調 配成多種可經口傳送之劑型。 帕可喜已揭不於Talley等人之美國專利案n〇. 5,932,598 (其内容已以引用之方式併入本文中），其係一種具有磺醯 200300680 (2) 發嗎說明續頁 部份基團之選擇性COX-2抑制性藥物之N -經取代之水溶 性前藥。帕可喜在投藥給個體後，會轉化成實質上不溶於 水之選擇性COX-2抑制性藥物瓦可喜。當帕可喜曝露到水 時，例如：溶於水中時，亦會轉化成瓦可喜。 帕可喜之結構式如下式（I)，其本身於活體外對COX-1及 COX-2之抑制活性微弱，而瓦可喜（II)則對COX-2具有強烈 抑制活性，但卻為COX-1之微弱抑制劑。

上述美國專利案No. 5，932,598亦揭示其他具有磺醯胺部 份基團之選擇性COX-2抑制劑之類似之N-經取代前藥。例 如：化合物N-[[4-[5-(4-甲基苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]笨基]磺醯基]乙醯胺（111)及其鈉鹽，均在本文中適用 為選擇性COX-2抑制性藥物西可喜（IV)之前藥。 200300680 (3) 發_讀:明續頁 H2N\，〇

由於帕可喜相較於大多數選擇性COX-2抑制性藥物如： 西可喜與瓦可喜，具有較高水溶性，特別是帕可喜之鹽 類，如：#3鹽，因此已有人使用.前藥帕可喜用於非經腸式 投藥。參見 Talley 等人（2000)，J. Med. Chem. 43, 166 1 -1 663。 上述美國專利案No. 5,932,598說明治療發炎之較佳方法 為經由注射法投與其文中所揭示之水溶性化合物。然而上 述專利案並揭示其文中所揭示之化合物或含此等化合物 之組合物可經口投藥，且該經口投藥之組合物可呈例如： 錠劑、硬性或軟性膠囊、口含錠、可勻散性散劑、懸浮液 或液體等形式。

帕可喜曝露到水時容易轉化成不可溶之瓦可喜之傾向 迄今仍限制帕可喜經口投藥或發展帕可喜之實用口服劑 型之任何可能性。 圖1出示藥物動力學試驗結果，其中使1 1位健康成人經 靜脈内（I V)接受單一一劑含於1 ml大丸劑中之2 0毫克劑量 帕可喜（呈帕可喜鈉）投藥，或使用2 4 0毫升水，經口接受 單一一劑2 0毫克劑量瓦可喜之立即釋出錠劑投藥後，所測 得之血漿中瓦可喜濃度。受試者在服藥後1、2與3小時後 喝下1 8 0毫升水。採用經確認有效之高效液相層析法 200300680 (4) 發明說續頁 (HPLC)測定血漿中瓦可喜濃度。由圖1可見，經IV投與帕 可喜時，血漿中瓦可喜濃度達到最高值所需時間（約投藥 後1小時）比經口投與瓦可喜本身時所需時間（約投藥後3 小時）縮短。因經I V投與帕可喜而使血流中較快速達到瓦 可喜醫療有效濃度之結果很重要，因為其可顯著地較快速 產生醫療效力。快速產生醫療效力之特點係COX-2所媒介 病變之許多療法極需要之特色，尤其對彼等出現急性疼痛 者。

但是，IV投藥法對許多已罹患或可能罹患此等病變的人 並不方便，也不舒適，尤其當需要自行投藥時。經口投藥 法通常方便許多，而且患者之適應性亦較高。 因此治療與/或預防COX-2所媒介病變之相關技藝上極 需改進，以使經口投藥時，血漿中瓦可喜濃度達到最高值 所需時間〆Tmax)比經口投與瓦可喜之立即釋出錠劑時所需 時間大幅縮短，且其縮短之時間最好相當於經IV投與帕 可喜時所需之時間。

亦需提供一種口服劑型，以改善其他選擇性COX-2抑制 性續酿胺藥物（包括西可喜）與一般績g盛胺藥物之T max。 發明概要 現在提供一種實質上不含水之醫藥組合物，其包含至少 一個包含醫療有效量之化合物X-S02-NHR1或其醫藥上可 接受之鹽之劑量單位，其中X為所選用之部份基團使得化 合物X-S〇2-NHjb —種已知藥物，且其中R1為具有不超過8 個碳原子之基團，其係選自下列：烷基、羥烷基、烷氧烷 200300680 發嗔說賴續頁 (5)

基、羧烷基、醯基、烷羰基、烷氧羰基、羥烷羰基、烷氧 基烷羰基、羧烷基羰基、胺烷基羰基、苯羰基、苯甲羰基、 苯基（羥基）甲羰基、烷氧羰基羰基、烷氧羰基烷羰基、烷 氧羰基烷羰基、烷羰胺基烷羰基、烷氧羰基胺基烷羰基、 烷氧羰基羰基、胺基酸殘基及雜芳羰基。該組合物可經口 傳送，且其中化合物X-SOrNHR1很容易於活體外降解成藥 物X-S02-NH2，該組合物有方法可以在經口投藥之前抑制 此等降解。藥物X-S02-NH2之實例為選擇性COX-2抑制性·藥 物如：瓦可喜、西可喜或狄拉可喜（deracoxib)。 特定言之，提供一種實質上不含水之醫藥組合物，其包 含至少一個包含醫療有效量帕可喜或其水溶性鹽之劑量 單位，該組合物可經口傳送，且具有可以在經口投藥之前 抑制帕可喜轉化成瓦可喜之裝置。

並提供一種製造物品，其包含實質上水不可通透之包 裝，其中含有可經口傳送之醫藥組合物之單一劑量單位， 該组合物為實質上不含水，且包含醫有效量之化合物 X-S02-NHR1，或其醫藥上可接受之鹽，其中X為所選用之 部份基團使得化合物X-S〇2-NH2為一種已知藥物，且其中 R1為具有不超過8個碳原子之基團，其係選自下列：烷基、 羥烷基、烷氧烷基、羧烷基、醯基、烷羰基、烷氧羰基、 羥烷羰基、烷氧基烷羰基、羧烷基羰基、胺烷基羰基、苯 羰基、苯甲羰基、苯基（羥基）甲羰基、烷氧羰基羰基、烷 氧羧基燒凝基、烷氧碳基烷談基、燒談胺基垸羧基、燒氧 羰基胺基烷羰基、烷氧羰基羰基、胺基酸殘基及雜芳羰 -10 - 200300680 (6) 基。根據本發明特定具體實施例之製造物品中，化合物 X-S02-NHR1為帕可喜，且最好呈其水溶性鹽型。 ’’可經口傳送’’一詞在本文中指（a)如上述說明，亦即實 質上不含水，或（b)使組合物勻散或溶解於醫藥上可接受 之水性媒劑中後，適合經口投與受試者。 並提供一種治療或預防個體之COX-2所媒介病變之方 法，該方法包括（a)使至少一個劑量單位之實質上不含水 且包含醫療有效量帕可喜或其水溶性鹽之醫藥組合物溶 於醫藥上可接受之水性媒劍中，形成溶液，及（b)在溶液 中出現大量不可溶物質沉澱之前即對該個體經口投與該 溶液。 現已驚人地發現，對人類個體經口投與根據本發明自帕 可喜或其水溶性鹽之組合物所衍生之溶液時，該個體血漿 中瓦可喜/濃度會極快速上升至醫療有效濃度。到達此等濃 度之速度遠比以立即釋出鍵劑調配物（Pharmacia藥廠之 BextiVK)經口投與瓦可喜本身之對照組之速度快。甚至更 驚人地發現，根據本發明經口投與帕可喜時，血漿中瓦可 喜濃度之藥物動力學相當於或實質上等於經IV投與帕可 喜時。 同樣地發現，對狗受試體經口投與根據本發明衍生自西 可喜前藥之组合物所衍生之溶液時，該個體血漿中西可喜 濃度會極快速上升至醫療有效濃度。來自前藥之西可喜之 生物可利用率遠大於以市售膠囊調配物（Pharmacia藥廠之 Celebrex,經口投與西可喜本身之對照組，且其生物可利用 200300680 發嘴讀:明續頁 ⑺ 率類似或大於西可喜含於蘋果汁中之均勻懸浮液經口投 與後所得之生物可利用率。

應注意，本發明方法中，若前藥為帕可喜或其水溶性鹽 時，該含於水性媒劑中之溶液應在投藥前極短時間内製 備，以儘量減少帕可喜轉化成瓦可喜，因為此過程很容易 在水性媒介中發生。觀察此轉化過程時，溶液中會出現不 可溶沉澱物，因此根據本發明方法係在溶液中出現大量不 可溶物質沉澱之前即經口投藥。 圖示之簡要說明 圖1出示如上述人體藥物動力學試驗之數據，其出示（a) 經I V注射含20 mg帕可喜之1 ml大丸劑；及（b)經口投與20 mg瓦可喜所調配物成之市售立即釋出鍵劑商品後，於0至 2 4小時内之血漿中瓦可喜平均濃度。 圖2出示-相同藥物動力學試驗之數據，其另出示（c )經口 投與含20 mg帕可喜之水溶液後，於0至2 4小時内之血漿中 瓦可喜平均濃度。

圖3出示狗之藥物動力學試驗之數據，其出示經口投與 (a)西可喜之膠囊商品；（b)含西可喜之蘋果汁懸浮液；及 (c )含下文中定義之西可喜前藥化合物Z之水溶液後（所有 處理均相當於含2 0 0毫克西可喜），於0至2 4小時内之血漿 中西可喜平均濃度。 本發明之詳細說明 本文特別提及帕可喜說明，特定言之帕可喜鈉鹽，其係 選擇性COX-2抑制性磺醯胺藥物瓦可喜之前藥。然而，咸 -12 - 200300680 ⑻ 發嗎說明續頁 了解本發明之範圍延伸至一般磺醯胺藥物之前藥，其中此 等前藥係由如上述定義之磺醯胺部份基團中N -經取代而 形成。

任何已知之磺醯胺藥物均可用為前藥之基礎，包括（但 不限於）：艾莎藥廠（Eisai)之ABT-751(N-(2-((4-羥苯基）胺 基）-3 -说咬基）4 -甲氧基苯橫醯胺.）；艾普莱德（alpiropride ) ，安速莱洛（amosulalol);安普瑞納（amprenavir);安克寧 (amsacrine);艾格索本（argatroban);亞速克靈（asulacrine); 亞速邁德（azosemide);拜爾藥廠之 BAY-38-4766 (N-[4-[[[5-(—甲胺基）-1-务基]石黃酿基]胺基]苯基]-3-¾基-2,2 -二甲 基丙S龜胺）；爷氟η塞呼（bendroflumethiazide);必治妥藥廠 (Bristol Myers Squibb)之 BMS-193884 (N-(3,4-二甲基-5-異噚 唑基）-4 ’ - (2 -哼唑基）-[1, Γ -聯苯基]-2 -磺醯胺）；柏速坦 (bosentan)- ; 丁 苯氧酸（bumetanide);西可喜；氯 4 i同 (chlorthalidone);狄拉菲定（delavirdine);狄拉可喜（deracoxib )

;嗓菲狄萊（dofetilide);嗓米特本（domitroban);嗓索醯胺 (dorzolamide )；卓恩達隆（dronedarone);艾莎藥廠（Eisai)之 E-70 70 (N-(3 -氯-1 H - 4丨哚-7-基）-1,4 -苯-二磺醯胺）；史瓦茲 藥咸（Schwartz Pharma)之 EF-7412 (N-3_[4-[4-(四風 _1，3 -二氧 代-1 Η -吡咯並[1，2 - c ]咪唑-2 ( 3 Η)-基）丁基]-1 -哌畊基]苯基] 乙續醯胺）；芬克松（fenquizone);利尿磺胺（furosemide);優 降糖（glibenclamide);葛拉賽（gliclazide);葛靈普莱德 (glimepiride);葛本 S大（ghpentide ) ’ 葛必赛（glipizide )，葛 t：匕 酮（gliquidone);葛索醯胺（glis〇lamide);葛來素藥廠（Glaxo -13 - 200300680 (9) 發說_續頁

SmithKline)之 GW-8510 (4-[[(6,7-二氫-7 -氧代-8 Η -吡咯並

[2,3-g]亞苯並，塞唑-8-基）甲基]胺基]-Ν-2-吡啶基苯磺醯 胺）；伊瓦克斯藥廠（Ivax)之 GYKI-16638 (N_[4-[2-[[2-(2,6-二 甲氧基-苯氧基）-1 -甲基乙基]甲胺基]乙基]苯基]甲磺醯 胺）；亞文迪斯藥廠（Aventis)之HMR- 1098 (5-氯-2-甲氧基 -N-[2-[4-甲氧基-3-[[[(甲胺基）-硫代甲基]胺基]磺醯基]苯 基]乙基]苯醯胺）；雙氫氯屬口井（hydrochlorothiazide);伊布 利献（ibutilide) ; Θ丨達醯胺（indapamide) ; Ishihara藥戚之 IS-741 (N-[2-[(乙磺醯基）胺基]-5-(三氟甲基）-3-吡啶基]環己烷羧 醯胺）；日本菸草公司（Japan Tobacco)之JTE-522 (4-(4-環己基 -2 -甲基-5-吟峻基）-2 -氟苯續醯胺）；Chugai藥廠之KCB-328 (N-[3-胺基-4-[2-[[2-(3,4-二甲氧苯基）乙基]甲胺基]乙氧 基；l·苯基]甲基磺醯胺）；Kotobuki藥廠之KT2-962 (3_[4-[[(4-氯苯基）-磺醯基]胺基]丁基]-6-(1-甲基乙基-1-甘菊環磺 酸）；左旋速普利德（levosulpiride);艾禮禮莱藥廠（Eli Lilly) 之1^-295501 (化[[(3,4-二氯笨基）胺基]羰基]-2,3-二氫-5-苯 並吱喃-績醯胺）與LY-404187 (N-2-(4-(4-氰基苯基）苯基）丙 基-2 -丙基續酉龜胺）；美拉松（metolazone);茶奇丹（naratriptan) ;尼速萊德（nimesulide ); Nippon 藥廠之 NS-49 ((R)-N-[3-(2-胺基-1 -羥乙基）-4 -氟苯基]甲基磺醯胺）；〇 η 〇藥廠之 ΟΝΟ-871 1 ((5Z)-6-[(2R，3S)-3-[[[(4-氯-2-甲苯基）磺醯基]胺 基]-甲基]雙環[2 , 2 , 2 ]辛-2 -基]-5 -己烯酸）；必丹尼 (piretanide);法馬藥廠（Pharmacia)之 PNU- 103657 (1-[5-甲基石黃 酉區胺基丨朵-2 -基談基]-4-(N-甲基-N-(3-(2-甲基丙基）-2 - 口比 -14- 200300680 (10) 發_尊.輯續頁 咬基）胺基）旅淀）；聚魂喷（ρ ο 1 y t h i a z i d e );拉麻索本 (ramatroban);霍夫曼拉洛奇藥廒（Hoffmann LaRoche )之 RO-6 1- 1790 (N-[(5-(2-羥基乙氧基）-5-(2-甲氧基苯氧基）-2-[2-(1 Η-四峻-5 -基）-4 - <啶基]-4 -喃咬基]-5 -甲基-2 -峨啶橫醯 胺）；亞文迪斯藥廠（Aventis)之RPR-130737 (4-羥基-3-[2-氧 代-3 (SH5-(3-吡啶基）噻吩-2-基磺醯胺基]-吡咯啶-1-基甲 基]苯 SS 胺）與 RPR-208707 ;西維爾藥戚（Servier)之 S-18886 (3-[(6-(4-氯苯磺醯胺基）-2 -甲基-5,6,7,8-四氫蓁）-1-基]丙酸 與S-3 20 80 (3 · [6-(4-氯苯磺醯基醯胺基）-2•丙基-3 -(3 -吡啶 基-甲基）-5,6,7,8-四氫萘-1·基]丙酸）；卡根藥廠（Kaken)之 S-3 6496 (2-磺醯基-[N-(4-氯苯基）磺醯胺基-丁基-N-[(4-環丁 基-噻唑-2 -基）乙烯基苯基-3 -基-甲基]]胺基苯甲酸）；山帕 奇烈（sampatrilat);葛來素藥廠（Glaxo SmithKline)之 SB-203208 (1^苯基丙1妄酸，13-甲基-(4&11，.6 5,711，7&3)-4-(胺羰基）-7-[[[[[(2S,3S)-2-胺基-3-甲基_卜氧代戊基]胺基]磺醯基]-乙醯 基]胺基]_7_羧基-2,4a，5,6,7,7a-六氫-2-甲基-1H-環戊[c]吡 啶-6-基酉旨，（bS)-);杜邦藥廠（DuPont)之SE-170 (2-(5-脒基 -1H-W哚-3-基）Ν-[2·-(胺磺醯基）-3-溴（1，1’_聯苯基）-4-基] 乙醯胺）；西威斯特（sivelestat);森紐：藥戚（Senju)之SJA-6017 (N -(4-氟苯續S區基）-L -纈胺酿基-L -白胺酿）；Sumitomo藥廠 之 SM-19712 (4-氯-N-[[(4-氰基-3-甲基-1·苯基- lH-α比唑- 5-基）胺基]談基]苯續酿胺）；森17比拉唆（sonepiprazole );心得 怡（sotalol);續胺 口密症（sulfadiazine);石黃胺勝醇（slllfaguanole) ;續胺拉口井（sulfasalazine);止 口區靈（sulpiride);速普通 200300680 ⑼ 發嗔譙_續頁

(sulprostone);速麻奇丹（sumatriptan) ; Toyama藥廠之 T-614 (N-[3-(甲醯胺基）-4 -氧代-6-苯氧基-4H-1-苯並吡喃-7-基] 甲基磺醯胺）；杜拉奇藥廠（Tularik)之T-138067 (2,3,4,5,6-五 氟-N-(3-氟-4-甲氧苯基）苯磺醯胺）與T-900607 (2,3,4,5,6-五 氟-N-(3 -脲基-4-甲氧苯基）苯磺醯胺）；Takeda藥廠之 TAK-661 (2,2-二甲基-3-[[7-(l-甲基乙基）[U，4]三唑並[l，5-b]-塔畊-6-基]氧]-1-丙基橫醯胺）；坦速羅辛（tam sul os in);狄 索丹（tezosentan);狄普菲（tipranavir);狄口各菲本（tirofiban); 妥西邁（torasemide);三氯甲。塞呼（trichloiomethiazide);奇普 醯胺（tripamide);瓦可喜；威里普德（veralipride);氯續水 楊胺（xipamide);奇李亞藥廠（Zeria)之Z-335 (2-[2-(4-氯苯基 石夤酿胺甲基）雖滿-5-基]乙酸）；查菲路卡（zafirlukast);索 尼酿胺（zonisamide);及其鹽類。

一項具_禮實施例中，磺醯胺藥物為選擇性COX-2抑制性 藥物，此等藥物最好選自：西可喜、狄拉可喜及瓦可喜。 水溶性低之績醯胺藥物之前藥，及此等前藥之鹽類特別適 合根據本發明，尤其當此等前藥或其鹽本身即可溶於水中 者。本文中，”水溶性低”一詞指其在2 5 °C純水中之溶解度 不超過約10 pg/ml，以不超過約1 pg/ml較佳。 本文中所揭示帕可喜之驚人結果顯然代表本文所涵括 之較寬廣範圍，下文中亦出示新穎化合物：N-[[4-[5-(4-甲 豕基）-3-(三氟甲基）-1Η-ρ比吐-1-基]苯基]續g龜基]丙酿 胺，鈉鹽（本文中稱為”化合物Z ”）之數據，其係西可喜之 前藥。 -16 - 200300680 (12) 本發明第一項具體實施例：醫藥組合物 帕可喜組合物曝露到水份時會造成帕可喜顯著轉化成 瓦可喜。此等情況下，組合物仍具有醫藥有效性，瓦可喜 為活性藥物，而帕可喜為其前藥，但根據本發明之優點， 特定言之快速達到血漿中醫療濃度及因此快速產生醫療 效果之優點似乎會因此等曝露結果而降低。

因此，第一項具體實施例中，本發明提供一種實質上不 含水之醫療組合物，亦即無水組合物。本文中”實質上不 含水”一詞指當組合物保存在室溫下（約20-25 °C )之水不可 通透密封容器中時，組合物中可與帕可喜反應之含水量很 低，足使組合物中之帕可喜具有可接受之化學安定性長達 至少約3 0天，以至少約6個月較佳，以至少約2年最佳。 "可接受之化學安定性’’在本文中指組合物經過一段指定 時間後（树如：約3 0天、約6個月或約2年），可通過醫療劑 (較佳具體實施例指帕可喜或其水溶性鹽）之化學純度試 驗，例如：法規當局要求之合格標準。此等試驗實例為 ’’雜質總量5 %，單一雜質1 %之規定’’，藉以使代表性候選 藥物或前藥之製劑中雜質總量必需不得超過5 %，任何單 一雜質含量不得超過1 %。 典型地，可提供帕可喜可接受之化學安定性之組合物中 充分低水含量為低於約5重量％，以低於約2重量％較佳， 低於約1重量％更佳。 ^ 第一項具體實施例中，組合物包含至少一個包含醫療有 效量帕可喜或其水溶性鹽之劑量單位。本文中，”劑量單 -17 - 200300680 發明說明續頁 ⑼ 位’’指其中醫療劑含量適合經口投與單一劑量，以產生醫 療效果之一部份醫藥組合物。典型地，一個劑量單位或少 數幾個劑量單位（至多約4個）可提供足量製劑，以產生所 需效果。因此，當本文中之前藥（例如：帕可喜或其水溶 性鹽）採用’’醫療有效性”、”醫療上有效”及’’醫療劑”等名詞 時，咸了解此等名詞在廣義上適用於可轉化成醫療活性化 合物之前藥。亦咸了解，本文中”醫療” 一詞包括預防性。

本發明組合物之劑量單位之廣義具體實施例中，前藥·含 量理論上當1 00%轉化時可產生之量等於文獻上已知醫療 上有效之磺醯胺前藥量。例如：化合物Z之醫療有效量為 等於約10至約1000 mg西可喜，更典型為約50至約400 mg， 以約100至約200 mg較佳。 本發明帕可喜組合物之劑量單位典型地包含約1 mg至 約2 00 mg帕可喜，以約5 mg至約120 mg較佳，以約10 mg至 約1 00 mg更佳，例如：約20 mg、約40 mg或約80 mg帕可喜。

”帕可喜”一詞有時候在本文中用於包括帕可喜之鹽，有 時候在狹義上指前藥之游離酸型。由内文即可了解該名詞 之意義。帕可喜鹽類中，任何可形成帕可喜之水溶性鹽之 醫藥上可接受之陽離子均可使用。較佳之水溶性鹽類為鹼 金屬鹽，以納鹽（帕可喜納）特別佳。 此第一項具體實施例中，無水組合物具有可以在溶於水 性媒劑之前抑制帕可喜轉化成瓦可喜之裝置。此等裝置可 依一種或多種方法操作，以抑制此轉化反應，包括下文中 即將說明者。與本文所提供組合物有關之所有此等裝置均 -18 - 200300680 (14) 涵括在本發明中。

在本發明無水組合物中抑制帕可喜轉化成瓦可喜之裝 置實例為在儲存與運輸期間，實質上防止組合物曝露到 水，包括大氣濕度之裝置。實質上防止曝露到水之裝置為 例如：將組合物包埋在實質上水不可通透之密封包裝或容 器中。或者或另外，組合物可包覆實質上水不可通透之材 料，例如：以乙基纖維素為主之包覆材料。組合物之個別 固體粒子或顆粒，或較大珠粒或完整錠劑均可包覆。若使 用包衣時，應選用容易於胃腸道中降解者，以免因所服用 之組合物中之藥物或前藥延緩釋出而降低藥物快速吸收 之效益。

用於抑制本發明無水組合物中帕可喜轉化成瓦可喜之 另一種裝置實例為調配組合物，以避免帕可喜與除了水以 外，任何會促進此等轉化反應之賦形劑接觸，或使接觸程 度降至最低。例如：在一項具體實施例中，組合物中即不 含此種賦形劑。另一項具體實施例中，則在帕可喜與任何 所含之賦形劑之間含有一層阻隔層。 例如：某些適用為本發明組合物之賦形劑之醣類（例 如：甘露糖醇），若在無水組合物中與帕可喜密切接觸時， 即會促進帕可喜轉化成瓦可喜。藉由使用可使此等接觸程 度降至最低之材料預先包覆賦形劑與帕可喜中至少一者 時，即可抑制此等轉化反應。 其他可在無水組合物中抑制帕可喜轉化成瓦可喜之裝 置均係習此技藝之人士習知者。 -19 - 200300680 (15) 發_說崩續頁 本發明無水組合物最好實質上可溶於醫藥上可接受之 水性媒劑，以形成可經口傳送之溶液。’’實質上可溶π —詞 指可溶解組合物劑量單位之水性媒劑體積不超過約1 〇 〇 ml，以不超過約50 ml較佳，不可有目視可見之不可溶殘 質，除非視需要因組合物中賦形劑成分或水性媒劑所造成 之微混濁狀。

任何醫藥上可接受之水性液體均適用為溶解組合物之 媒劑或介質。以水特別適用，例如：自來水或瓶裝水。·或 者，可使用加甜味、已調味與/或碳酸飲料如：糖溶液、 果汁、蘇打水、浸出液（例如：茶）、萃出液（例如：牛肉 萃出液、麥芽萃出液、酵母萃出液），等等。

本發明第一項具體實施例之組合物基本上包括帕可喜 或其水溶性鹽，但可視需要另包含其他成分，例如：醫藥 上可接受_-之賦形劑。此等其他成分之選擇與用量最好可與 帕可喜在化學上相容，特定言之不會在實質上沒有水下促 進帕可喜轉化成瓦可喜。若發現所需要之賦形劑會促進此 等轉化反應時，含該賦形劑之組合物應使用阻隔層調配， 以避免如上述說明之賦形劑與帕可喜之間接觸，或使此接 觸程度降至最低。 可包含在本發明組合物中之賦形劑實例為有助於利用 例如··下文中將說明之製法製備組合物之賦形劑。此等賦 形劑包括（但不限於）醫藥上可接受之填充劑、緩衝劑、抗 結塊劑，等等。 可包含在本發明組合物中之其他賦形劑實例為當組合 -20 200300680 發_說明續頁 (16)

物溶解時可加強感官性質之製劑。現已發現帕可喜，尤指 帕可喜鈉具有不宜人之苦味，因此，較佳具體實施例中即 在組合物中包含至少一種選自甜味劑、香料與口味調節劑 中之感官加強劑。合適之甜味劑包括（但不限於）：可溶性 糖類如：右旋糖、果糖、蔗糖、與甘露糖醇，及合成甜味 劑如：糖精、環己胺橫酸、亞速芬（acesulfame)、阿斯巴甜 (aspartame)、新糖（neotame)與其鹽類。合適之天然或合成 香料可選自標準參考書，例如 ：Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients，第3版（1995 )。合適天然香料之不設限實例（其 中有些很容易使用合成製劑或其組合來模擬）包括：杏 仁、大茴香、蘋果、杏子、佛手柑、黑莓、黑醋栗、藍莓、 可可、焦糖、樓桃、肉桂、丁香、咖啡、胡荽、曼越橘、 小菌香、薄蘿、尤加利、茴香、無花果、薑、葡萄、葡萄 柚、番石.福、啤酒花、檸檬、甘草、萊姆、麥芽、極柑、 糖蜜、肉豆蔻、柑橘、桃、梨、辣薄荷、覆盆子、玫瑰、 荷蘭薄荷、草莓、紅掛、茶、香草、冬青，等等。口味調 節劑為可影響個體對味覺感受性之製劑，包括麻醉劑。 較佳賦形劑為彼等可完全溶於水性媒劑中者。可視需要 包含輔助性賦形劑，以加強其他成分溶解；此等輔助性賦 形劑包括醫藥上可接受之濕化劑、環糊精，等等。 無水組合物可呈任何合適形式，但最好呈快速溶解形 式，例如：粉末（例如：依下文將說明之冷凍乾燥法製成 之粉末）或快速崩解錠劑。可視需要包含發泡劑，例如： 碳酸氫鹽如··碳酸氫納，以加速溶解，並提供發泡性之感 -21 - 200300680 發_鎳明續頁 (17) 官效益。 本發明粉末組合物具有充分多孔性，可使加至水性媒劑 中之醫療劑迅速溶解。依下文說明，採用冷凍乾燥法製備 之粉末即具有高度多孔性。

一項製法實例中，使帕可喜鈉與緩衝劑（例如：二鹼價 鱗酸鈉七水合物）溶於水中，形成水溶液。溶液中帕可喜 鈉與緩衝劑之相對含量比例符合最終組合物中此等成分 所需之相對濃度。此等成分之絕對濃度並不重要；然而， 就製法之效率而言，通常帕可喜鈉之濃度最好達方便製備 但沒有超過溶解度限值之危險之最高濃度。若需要時，此 步騾中可添加其他調配成分。添加次序並不重要，但強力 建議最好最後添加帕可喜鈉，以確保其快速且完全溶解， 並儘量縮短帕可喜曝露到水之時間。

量取溶_-液加至一個或多個冷束乾燥容器中，例如：小 瓶。各容器接收含有所需帕可喜鋼劑量之定體積溶液。容 器上之瓶塞有開口可使物質昇華釋出。然後將塞好之瓶子 置入冷凍乾燥箱中，使其中内容物冷凍乾燥，較佳為在三 期循環中進行。 冷凍乾燥循環之第一期中，各容器中之溶液冷凍至低於 溶液之玻璃態化溫度以下。包含帕可喜鈉與二鹼價磷酸鈉 之組合物玻璃態化溫度為約-2 0 °C。玻璃態化溫度可採用 相關技藝已知之任何技術測定，例如：使用冷凍乾燥顯微 鏡或測定電阻。此冷凍期之合適溫度典型為約-3 0 °C至約 -6 0 °C ，例如：約-4 0 °C至約-5 0 °C。溫度通常由室溫慢慢 -22 - 200300680 發明說明續頁 (18) 降至所需冷凍溫度，典型需約1至約5小時，更典型為約2 至約4小時。然後保持溫度在冷凍溫度，典型約0.5至約2 4 小時，更典型為約0.75至約3小時。 較佳冷凍乾燥過程之冷凍期中，溫度先相當快速地（例 如：在約0.25至約1小時内，更佳為約0.5至約0.75小時内） 由室溫降至約-20°C。然後慢慢由約-20°C提高至約-30°C ， 例如：歷時約1至約4小時，以約1 . 5至約3小時更佳。在不 受理論限制下，咸信這樣逐漸降低溫度將可確保溶液完·全 冷凍。然後再相當迅速地由約· 3 0 °C降至最終冷凍溫度， 以約-4 0 °C較佳，例如··歷時約0. 1至約1小時，以約0.25 至約0.5小時更佳。現已發現，上述之逐步冷凍過程較能 提供不含結塊固體之最終冷凍產品。 冷凍乾燥循環之第二期中，於冷凍乾燥箱中抽真空，進 行冷凍乾/燥。這一期在本文中稱為’’主要乾燥”期。通常合 適之真空為約2 5至約500 μηι Hg (約2 5至約5 0 0毫鐸），以約 50至約300 μπι Hg較佳。此主要乾燥期間，逐漸提高溫度， 可視需要在溫度保持恆定時之階段分期進行。最好使用氮 沖刷法維持真空。此期間，冰從冷凍之溶液中昇華，形成 部份乾燥之塊狀物。 較佳冷凍乾燥法之主要乾燥期中，溫度先由冷凍溫度 (例如··約-4 0。(：）經過約1至5小時（以約2至約4小時較佳） 提高至約0°C，然後保持在約0°C下一段時間，例如：約_6 至約1 2小時，以約8至約1 0小時較佳。主要乾燥期中所使 用之真空度為約150至約300 μιη Hg較佳。 200300680

發明說_續頁 冷凍乾燥循環之第三期中，在真空下完全乾燥。此期間 稱為”第二乾燥”期。通常合適之真空度仍為約25至約500 μπι Hg，以約5 0至約300 μπι Hg較佳，最好使用氮氣沖刷法 維持真空。第二乾燥期時提高溫度，最好提高至室溫以 上，例如：約4 0 °C，以驅除剩餘之水份，以形成水含量低 於約5重量％之粉末，以低於約2重量％較佳，以低於約1 重量％更佳。

較佳冷凍乾燥法之第二乾燥期中，溫度先由約0 °c經過 約1至約4小時（以約1 . 5至3小時較佳）提高至約4 0 °C，然後 保持在約4 0 °C下約3至約1 2小時，以約4至約8小時較佳。 此第二乾燥期中所使用之真空度為約1 5 0至約300 μπι Hg較 佳。第二乾燥期中，當溫度仍保持約40°C時，可視需要在 其後段中降低真空度至約2 5至約75 μπι Hg。

整個冷·諫乾燥循環典型地需约1 8至約3 6小時。延長循環 時間通常對所製成產品之品質沒有損害，但會增加製造成 本。依據本文所提供之資料，經由例行之試驗法，即可發 現產品品質與經濟效益之最佳組合，其可能依許多因素而 變化，包括所使用之特定冷凍乾燥設備、所選用之容器、 確實之組成及要進行冷凍乾燥之溶液中成分之濃度，等 等。然而已發現，通常循環時間約1 8至約2 4小時即適合。 若帕可喜納組合物使用二驗價磷酸納作為緩衝劑時，已發 現循環時間可大幅縮短至約1 8小時以下，例如：16.5小時-， 造成所製成產品發生瓦解之機會增加，以致當此產品加至 水性媒劑中時，無法達到所需之迅速溶解之效果。 -24 - 200300680 發_說_續頁 (20) 冷凍乾燥循環完成時，解除真空，使溫度回升室溫。然 後密封容器，以防止自大氣中再度吸收水份。 適合經口投與帕可喜之分開劑型如：錠劑與膠囊可依相 關技藝已知之方法製備。以可儘量減少與帕可喜接觸之水 量及/或接觸時間之方法較佳。 本發明第二項具體實施例：製造物品

第二項具體實施例中，本發明提供一種製造物品，其包 含實質上水不可通透之包裝，内含單一劑量單位之可經口 傳送之醫藥組合物，該組合物中實質上不含水，且包含醫 療有效量之帕可喜或其水溶性鹽類。較佳為該組合物實質 上可溶於醫藥上可接受之水性媒劑中，以形成可經口傳送 之溶液。 本文中”實質上水不可通透’’ 一詞意指當於常壓下保存 時，該包-裝足以抗拒水份進入，長達至少約3 0天，以至少 約6個月較佳，以至少約2年更佳，以如本文中所定義，使 該組合物實質上不含水。

合適之包裝材料包括（但不限於）玻璃、聚丙晞、铭，等 等。該包裝必需密封，以防止水份透過任何開口或間隙進 入。由於包裝中僅含組合物之單一劑量單位，因此使用後 不需要再密封。 上述說明中包括含有數個共同結合之實質上水不可通 透之包裝之製造物品，各包裝含有本發明組合物之單一劑 量單位。例如：可於水中快速勻散（例如：發泡）之單位劑 量錠劑可分別包裝在常用之鋁箔包或發泡包之水不可通 -25 - 200300680

發瞵說明續頁 透之 本發 第 所媒 性媒 實質 鹽， 澱之 該 述水 如： 無水 任 位組 不超 若 最方 此， 器時 若 個或 藥前 溶 本發 隔間中。 明第三項具體實施例：醫療性或預防性方法 三項具體實施例中提供一種治療或預防個體中COX-2 介病變之方法。該方法包括（a)在醫藥上可接受之水 劑中溶解至少一個劑量單位之醫藥組合物，該組合物 上不含水，且包含醫療有效量之帕可喜或其水溶性 以形成溶液，及（b)在溶液中出現大量不可溶物質沉 前即對該個體經口投與該溶液。 水性媒劑可為任何醫藥上可接受之水性液體，包括上 性液體。水性媒劑可視需要包含一種或多種成分， 甜味劑或香料，以抗衡帕可喜之不宜人口味，不論該 組合物是否包含此等成分均可。 何合宜體積之水性液體均可用為經口投藥之劑量單 合物之媒劑。典型之體積不超過約100 ml較佳，體積 過約50 ml更佳。 無水組合物呈粉末型，例如：冷凍乾燥粉末時，通常 便之作法為添加水性液體至包裝該粉末之容器中。因 該容器最好夠大，以配合液體之適當體積，當打開容 ，可在投藥前先溶解組合物。 無水組合物呈分開之劑型時，例如：錠劑，可添加一 多個錠劑至喝水容器中合適體積之水性液體中，在投 先溶解組合物。 - 解期間可能需要攪動或攪拌容器，以加速溶解過程。 明較佳組合物只需要溫和攪動或攪拌或不需要攪動

-26 - 200300680 發明說明續頁 (22) 或攪拌。 所得之溶液最好在完全溶解後儘快投藥。延遲投藥可能 造成不可溶之瓦可喜在溶液中沉澱，因而降低本發明方法 可得到之效益。典型之經口投藥法應在溶液製成後約1 5 分鐘内進行，以約5分鐘内較佳。

本發明組合物適用於治療及預防極多種由COX-2所媒介 之病變，包括（但不限於）出現發炎、疼痛及/或發燒特徵 之病變。此等組合物特別適用為消炎劑，如：治療關節炎， 並更比傳統之NSAIDs (其缺乏在COX-1與COX-2中優先選 擇之特性）之組合物具有顯著較低有害副作用之優點。特 定言之，本發明組合物相較於傳統之NSAIDs之組合物具有 降低之胃腸毒性與胃腸刺激性。因此，本發明組合物特別 適用於替代傳統上嚴禁用於下列患者之NSAIDs，例如：胃 潰瘍、胃-炎、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或有胃 腸損傷復發病史者；胃腸出血、凝血病變，包括貧血如： 血内凝血酶原過低症、血友病、或其他出血問題；腎臟病； 或手術前之患者或需要抗凝血劑之患者。 本發明組合物適用於治療多種關節病變包括（但不限於） 類風濕關節炎、椎關節病變、痛風關節炎、骨關節炎、全 身紅斑性狼瘡與幼年型關節炎。 此等組合物適用於治療氣喘、枝氣管炎、經痙攣、早產、 肌腱炎、滑囊炎、過敏性神經炎、細胞巨病毒感染、細胞 凋亡，包括HIV-誘發之細胞凋亡，腰痛、肝病，包括肝炎， 與皮膚有關之病症如：乾癖、濕珍、痤瘡、燒燙傷、皮膚 -27 - 200300680 (23) 發_說明續頁 炎、及紫外線照射傷害，包括曬傷，及手術後發炎，包括 眼部手術後發炎，如：白内障手術或折射手術。 此等組合物適用於治療胃腸病症，如：發炎性腸部疾 病、克隆氏症（Crohn’s disease)、胃炎、刺激性腸部症候群、 及潰瘍性結腸炎。

此等組合物遮用於治療下列疾病之發炎，如：偏頭痛、 結節性動脈外層炎、甲狀腺炎、成形不全性貧血、霍金氏 症（Hodgkin’s disease)、硬皮病、風濕熱、I型糖尿病、神經 肌肉接合疾病包括：重症肌無力、白質疾病包括多發性硬 化、結節病、腎病症候群、貝希特氏症候群（Behcet's syndrome)、多肌炎、齒齦炎、腎炎、過度敏感、受傷後發 生之腫脹包括腦水腫，心肌絕血，等等。

此等組合物遮用於治療眼部病變，包括（但不限於）：炎 症如：眼·内炎、上鞏膜炎、視網膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、 脈絡膜炎、角膜炎、結膜炎、與眼臉炎，眼睛中一個以上 部位之炎症，例如：視網膜脈絡膜炎、虹膜睫狀體炎、虹 膜睫狀體脈絡膜炎（亦稱為葡萄膜炎）、角膜結膜炎、眼臉 結膜炎，等等；其他C Ο X - 2 媒介之視網膜病變，包括糖 尿病性視網膜病變；眼睛畏光；目艮睛任何組織之急性創 傷，包括手術後創傷，例如：白内障或角膜移植手術；手 術後眼睛發炎；手術中縮瞳；角膜移植排斥；眼部（例如： 視網膜）中形成新血管，.包括受傷或感染後形成者；斑退 化；囊狀斑水腫；晶狀體後纖維組織形成；新血管青光眼； 及眼部疼痛。 -28 - 200300680 (24) I發嗎說明續頁 此等組合物遮用於治療肺部發炎，如··與病毒感染及囊 纖維變性有關者，及骨再吸收如：與骨質疏鬆症有關者。

此等組合物遮用於治療某些中框神經系統病變，如：皮 質性癡呆，包括阿茲海默氏症、神經變性，及因中風、絕 血與創傷引起之中樞神經系統損害。本文中”治療” 一詞包 括部份或完全抑制癡呆症，包括阿茲海默氏症、血管性癡 呆症、多重梗塞性癡呆症、早老性癡呆症、酒精性癡呆症 與老年瘼呆症、。 此等組合物遮用於治療過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、 内毒素休克症候群與肝病。

此等組合物遮用於治療疼痛，包括（但不限於）手術後疼 痛、牙痛、肌肉痛、及因癌症引起之疼痛。例如：此等組 合物適用於減輕多種病症之疼痛、發燒與發炎，包括風濕 熱、流感輿其他病毒感染，包括普通著涼、下背部與頸部 疼痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷與過勞、肌痛、神經痛、 滑膜炎、關節炎，包括類風濕關節炎、退化性關節炎（骨 關節炎）、痛風與關節黏連性脊椎炎，滑囊炎、燒燙傷、 與手術後及牙齒治療後之創傷。 此等組合物適用於治療及預防與發炎有關之心血管病 變，包括血管疾病、冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管性排斥、 動脈硬化、動脈粥瘤硬化包括心臟移植動脈粥瘤硬化，心 肌梗塞、栓塞、中風、血栓塞包括靜脈血栓，心絞痛包括 不規則性心絞痛，冠狀動脈斑發炎、細菌誘發之發炎包括 衣原體（Chlamydia)誘發之發炎，病毒誘發之發炎、及與手 -29 - 200300680 (25) 術過程有關之發炎如：血管移植，包括冠狀動作繞道手 術、血管再造手術，包括血管造形術、支架置換、動脈内 膜切除術、或其他涉及動脈、靜脈與微血管之侵入性手術。

此等組合物適用於治療個體與血管新生有關之病變，例 如：抑制腫瘤血管新生。此等組合物適用於治療細胞增 生，包括轉移；眼疾，如：角膜移植排斥、眼睛新血管形 成、視網膜新血管形成，包括受傷或感染後之新血管形 成，糖尿病性腎病變、斑退化、晶狀体後纖維組織形成與 新血管性青光眼；潰瘍性疾病如：胃潰瘍；病變性，但非 惡性病症，如：血管瘤，包括幼年型血管瘤、鼻咽之血管 纖維瘤與骨之無血管性壞死；及女性生殖系統病變如：子 宮内膜炎。

此等組合物適用於預防及治療良性與惡性腫瘤及細胞 增生包括J症，如：結腸直腸癌、腦癌、骨癌、表皮細胞 衍生之細胞增生（表皮細胞癌瘤），如··基底細胞癌瘤、腺 細胞癌瘤、胃腸癌如：唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、 胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、騰癌、卵巢癌、子宮頸癌、 肺癌、乳癌、皮膚癌如：鱗狀細胞癌與基底細胞癌、前列 腺癌、腎細胞癌瘤、及其他影響全身表皮細胞之已知癌 症。本發明組合物特別適用之細胞增生為胃腸癌、巴瑞特 氏食道（Barrett’s esophagus)、肝癌、膀胱癌、騰癌、卵巢癌-、 前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌與皮膚癌。此等組合物 亦可用於治療因放射療法引起之纖維變性。此等組合物可 用於治療出現腺瘤性息肉之個體，包括彼等出現家族性腺 -30 - 200300680 (26) I發明說賴·續頁 瘤性息肉（F A P)者。此外，此等組合物可用於預防有出現 FAP危險之個體形成息肉。 此等組合物可經由抑制收縮性類前列腺素合成，而抑制 類前列腺素謗發之平滑肌收縮，因此可用於治療痛經、早 產、氣喘及與嗜伊紅白血球相關之病變。其亦可用於降低 特別出現在停經後婦女之骨質流失（亦即治療骨質疏鬆 症），及治療青光眼。

本發明組合物較適用於治療類風濕關節炎與骨關節 炎，處理一般疼痛（特定言之，口腔手術後疼痛、全身手 術後疼痛、整形外科手術後疼痛、及骨關節炎之急性突 發），預防及治療頭痛與偏頭痛，治療阿茲海默氏症，及 化學性預防結腸癌。 由於本發明組合物可快速產生醫療效果，因此此等組合 物比過去_-用於治療急性COX-2所媒介病變之選擇性COX-2 抑制性藥物之經口傳送之組合物特別有利，尤其在減輕疼 痛時，例如：頭痛，包括竇頭痛與偏頭痛。

除了適用於治療人類外，本發明組合物可用於治療寵 物、外來動物、農場動物，等等，特定言之哺乳類動物。 更特定言之，本發明組合物適用於治療馬、狗與貓之 COX-2所媒介病變。 用於預防、解除或緩和病症或病變之劑量療程最好相當 於每天一次或每天兩次之治療，但亦可依據多種因素修 正。其包括該個體之種類、年齡、體重、性別、飲食及醫 學病症，及病變之性質與嚴重性3因此真正使用之劑量療 -31 - 200300680 (27) I發_說明續頁 程可以有很大變化，而且可能偏離上述之較佳劑量療程。

初期治療可使用上述劑量療程開始。必要時通常持續治 療數週至數個月或數年，直到病症或病變已受到控制或消 除。接受本發明組合物治療之個體可接受相關技藝已知之 任何方法作例行追蹤，以判斷療法之有效性。持續分析此 等追蹤過程得到之數據，即可修正療法期間之療程，以便 在任何時間點均可投與最適當有效劑量而且可決定治療 時間。依此方式，可在醫療過程中隨時修正治療療程與投 藥計畫，以使組合物在最低投藥量下即可產生令人滿意之 有效性，因此僅需依其必要性持續投藥至成功治療該病症 或病變為止。

現已發現，當帕可喜經口投藥至人體時，會迅速且完全 轉化成瓦可喜。因此驚人地發現，甚至當需要快速產生醫 療效果時/，呈例如：帕可喜鋼型之帕可喜之醫療有效劑量 仍僅等於經口投與瓦可喜之醫療有效量。本文中’’等於” 一詞指其莫耳量或其絕對用量（亦即重量）相等。依據其分 子量，1 mg帕可喜完全轉化後，可產生約0.85 mg瓦可喜。 實際用途中，可在沒有太大誤差下，將1 mg帕可喜視為相 當於1 mg瓦可喜。 因此根據本發明一項具體實施例，提供一種治療人體之 COX-2所媒介病變之方法，其包括對該個體經口投與帕可 喜或其鹽，其帕可喜劑量等於瓦可喜之醫療有效劑量。較 佳者，帕可喜或其鹽（例如：納鹽）之每日投藥劑量為約1 mg至約200 mg。更佳者，其每曰劑量為約5 mg至約120 mg -32 - 200300680 (28) 帕可喜，更佳為約10 mg至約100 mg，例如：約20 mg、約40 mg 或約 80 mg。 特別驚人地發現，圖2所示之帕可喜迅速且完全轉化成 瓦可喜之結果，使得對人體經口投與帕可喜後，血漿中瓦 可喜濃度出現高峰之時間比經口投與相同劑量之瓦可喜 本身之立即釋出型後血漿中瓦可喜濃度出現高峰之時間 顯著提早。

本發明之醫療方法並包括帕可喜或本發明組合物與一 種或多種藥物之組合療法，該藥物係選自類鴉片劑與其他 止痛劑，包括麻醉性止痛劑、Mu-受體拮抗劑、Kappa-受 體结抗卻〗、非麻醉性（亦即非成癌性）止痛劑、一元胺吸收 抑制劍、腺嘗調節劑、類大麻酴衍生物、P物質拮抗劑、 神經激動素-1受體拮抗劑與鈉通道阻斷劑，等等。較佳組 合療法包"*括使用本發明組合物與一種或多種化合物之組 合，該化合物係選自：艾克芬（aceclofenac)、艾美塔辛 (acemetacin)、ε 乙醯胺基己酸、乙醯胺吩（acetaminophen)、 乙贐基水楊酸（acetaminosalol)、乙酸基替苯胺、乙Si基水 楊S&基水楊酸、S-腺菩基甲硫胺酸、亞芬納（alclofenac)、 亞芬坦（alfentanU)、晞丙基普洛定（allylprodine)、艾普芬 (alminoprofen)、氧化銘縮阿斯匹靈（aloxiprin)、安那度 (alphaprodine)、雙（乙醯基水楊酸）銘、安芬克（amfenac)、胺 基氯喧 17井（aminochlorthenoxazin)、3-胺基-4-¾ 基 丁酸、2-胺 基-4-皮考4木、胺基普隆（aminopropylon)、胺基口比4木 (aminopyrine)、安奇林（amixeti’ine)、水楊酸按、安比西肯 -33 - 200300680

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(ampiroxicam)、安特定（amtolmetin guacil)、胺芊旅替咬 (anileridine)、安替^: 林（antipyrine)、安替咐 4 水楊酸鹽 (antipyrine salicylate)、安芬寧（antrafenine)、炎爽痛(apazone ) 、阿斯匹靈（aspirin)、巴赛德（balsalazide)、本達克（bendazac) 、本尼烈（benorylate)、本索普芬（benoxaprofen)、本普隆 (benzpiperylon)、炎痛靜（benzydamine)、苯甲基嗎啡、黃蓮 素（berberine)、柏嗎吩（bermoprofen)、苯賽醯胺（bezitramide) 、α-沒藥醇（bisabolol)、溴芬克（bromfenac)、對溴乙醯替苯 胺、5-溴水楊酸乙酸鹽、溴水楊醇（bromosaligenin)、布西 定（bucetin)、布克酸（bucloxic acid)、布可龍（bucolome)、布 塞麻（bufexamac)、 丁丙二苯畊（bumadizon)、布諾芬 (buprenorphine)、丁 醋苯胺（butacetin)、丁布芬（butibufen)、 環丁甲二經嗎喃（butorphanol)、乙醯基水楊酸#5、酿胺咪 畊（carbanrazepine)、卡必芬（carbiphene)、卡普芬（carprofen)、 苯。号p井二酮（car sal am)、氯丁醇、氯乙苯σ号喷酮 (chlorthenoxazin)、水楊酸氯、辛克芬（cinch〇phen)、辛嗒辛 (cinmetacin)、西麻妥（ciramadol)、克達納（clidanac)、克嗒辛 (clometacin)、克發喷（clonitazene)、氯胺於酸（clonixin)、克 普拉克（clopirac)、克弗（cl〇ve)、可待因（c〇deine)、可待因甲 基溴、可待因磷酸鹽、可待因硫酸鹽、克普醯胺 (cropropamide)、克嗒醯胺（crotethamide)、去氧嗎啡 (desomorphine)、迪賽卓（dexoxadrol)、右旋嗎醯胺 (dextromoramide)、狄索辛（dezocine)、狄普邁（diampromide)、 雙氯滅痛（diclofenac)、狄芬索（difenamizole)、狄芬普醯胺 -34- 200300680

發明說明續頁

(difenpiramide)、二氟苯水楊酸（diflunisal)、二氫可待因、二 氫可待因酮婦醇乙酸鹽、二氫嗎徘、二經基鋁乙醯基水楊 酸鹽、大明諾醇（dimenoxadol)、大弗塔醇（dimepheptanol)、 二甲基3塞恩丁歸（dimethylthiambutene)、二氧苯乙基丁酸鹽 (dioxaphetyl butyrate)、大匹儂（dipipanone)、得必西（dipyrocetyl) 、迪普隆（dipyrone)、雙苯峻醇（ditazol)、卓西肯（droxicam)、 安弗松（emorfazone)、安芬酸（enfenamic acid)、甲 口密 口定峻 (epirizole)、伊塔峻辛（eptazocine)、伊坦普（etanercept)、伊特 烈（etersalate)、乙柳醯胺（ethenzamide)、乙庚喷（ethoheptazine) 、乙氧口并（ethoxazene)、乙基甲基遽恩丁晞（ethylmethylthiambutene) 、乙基嗎啡（etliylmorphine)、依妥拉克（etodolac)、伊妥芬 (etofenamate)、伊妥 口井（etonitazene)、丁香油酉分（eugenol)、菲 必芬（felbinac)、聯笨丁酮酸（fenbufen)、氯苯。塞吐乙酸 (fenclozic -acid)、芬妥散（fendosal)、芬普芬（fenoprofen)、芬 太尼（fentanyl)、芬迪克（fentiazac)、菲迪諾（fepradinol)、戊 晞保泰松（feprazone)、弗塔芬寧（floctafenine)、氟滅酸 (flufenamic acid)、弗 α号普芬（flunoxaprofen)、氟瑞松（fluoresone) 、氟 17比咬（flupirtine)、氟昆松（fluproquazone)、氟普芬 (flurbiprofen)、象弗賽（fosfosal)、龍膽酸（gentisic acid)、力口 芬 寧（glafenine)、葛美塔辛（glucametacin)、二醇水楊酸鹽、癒 創木莫（guaiazulene)、氫可待因g同（hydrocodone)、氫嗎吩酮 (hydromorphone)、經基培定（hydroxypethidine)、異丁 基苯乙 酸（ibufenac)、異丁 笨丙酸（ibuprofen)、抑普散（ibuproxam)、 味。坐水楊酸鹽、消炎痛（indomethacin)、叫|嗓普芬（indoprofen) -35 - 200300680 (31) 發嘆說明續頁

、W 菲美（infliximab)、間白素-lO(interleukin-lO)、抑弗克 (isofezolac)、兴拉妥（isoladol)、異甲。塞酉同（isoinethadone)、抑 尼心（isonixin)、抑赛普（isoxepac)、抑西肯（isoxicam)、酮基 苯米酮（ketobemidone)、酮基普芬（ketoprofen)、酮基拉克 (ketorolac)、對乳酸驗 g太（p-lactophenetide)、力弗塔明（lefetamine) 、經甲左嗎喃（levorphanol)、力帕芬（lexipafant)、洛芬酉太 (lofentanil)、洛拿索拉克（lonazolac)、洛西肯（l〇rnoxicam)、洛 索普芬（loxoprofen)、離胺酸乙醯基水楊酸鹽、乙醯基水·楊 酸鎂、氯甲诚酸（meclofenamic acid)、甲滅酸（mefenamic acid) 、滅普定（meperidine)、滅嗒辛諾（meptazinol)、米賽胺 (mesalamine)、米塔索辛（metazocine)、 美沙酮（ methadone)、 甲氧三普畊（methotrimeprazine)、美迪辛酸（metiazinic acid)、 美特伏靈（metofoline)、5 -甲基二氫嗎啡酮（metopon)、美菲 布松（mofebutazone)、美菲索拉克（mofez〇lac)、嗎拉松 (morazone)、嗎徘（morphine)、嗎啡鹽酸鹽、嗎口非硫酸鹽、 嗎啡水楊酸鹽、邁啡（myrophine)、納布酮（nabumetone)、納 布分（nalbuphine)、1-莕基水楊酸鹽、苔普森（naproxen)、那 碎因（narceine)、尼弗本（nefopam)、於基嗎啡（nicomorphine)、 尼芬納松（nifenazone)、尼弗酸（niflumic acid)、尼滅速德 (nimesulide)、5’-硝基-2’ -丙氧乙醯替苯胺、去甲基經甲左嗎 喃（norlevorphanol)、去甲基美沙酮（normethadone)、去甲基嗎 啡（normorphine)、去甲基咐喃（norpipanone)、歐拉畊 (olsalazine)、牙鳥片（opium)、今西普（oxaceprol)、17号美塔辛 (oxametacine)、号普辛（oxaprozin)、4-經基二氫待因 g同 -36 - 200300680 (32)

(oxycodone)、 氧嗎啡酮（oxymorphone)、輕基保泰松 (oxyphenbutazone)、卡白弗击頁（papaveretum)、帕阮靈（paranyline) 、 帕賽醯胺（parsalmide)、鎮痛新（pentazocine)、普力索 (perisoxal)、啡那西汀（phenacetin)、芬得松（phenadoxone)、那 爾芬（phenazocine)、驗峻口比咬鹽酸鹽（phenazopyridine hydrochloride)、&、克（phenocoll)、苯阿柏泥丁（phenoperidine)、 酉分叶b松（phenopyrazone)、苯基乙醯基水楊酸鹽、苯基保泰松 (phenylbutazone)、苯基水楊酸鹽、苯美妥（phenyramidol)、比 特芬（piketoprofen)、比諾定（piminodine)、口底布松（pipebuzone) 、旅普隆（piperylone)、喊索拉克（pirazolac)、比塔醯胺 (piritramide)、口比口各西肯（piroxicam)、口比内吩（pirprofen)、普喃 普吩（pranoprofen)、浦葛塔辛（proglumetacin)、普庚畊 (proheptazine)、二甲喊替啶（promedol)、丙乙醯酚 (propacetamol)、丙 口比月安（propiram)、丙氧酉分（propoxyphene)、丙 酉分松（propyphenazone)、丙峻酮（proquazone)、丙替酸（protizinic acid)、拉芬松（ramifenazone)、力芬塔尼（remifentanil)、力馬 靈（rimazolium metilsulfate)、乙醯水楊酸胺（salacetamide)、水 楊菩（salicin)、水楊酿胺（salicylamide)、水楊酸胺鄰乙酸 (salicylamide o-acetic acid)、水楊醯基硫酸（salicylsulfuric acid) 、赛烈（salsalate)、賽伏靈（salverine)、西美酜（simetride)、水 楊酸納、舒芬坦尼（sufentanil)、舒法3井（sulfasalazine)、速達 克（sulindac)、歧化酶超氧化物（superoxide dismutase)、速普 芬（suprofen)、速布松（suxibuzone)、塔弗滅（talniflumate)、丹 尼塔普（tenidap)、丹尼西肯（tenoxicam)、特芬滅（terofenamate) -37- 200300680 (33) 發明讀:明續頁

、漢防己驗（tetrandrine)、魂峻 4木保泰松（thiazolinobutazone)、 嗤晋芬酸（tiaprofenic acid)、狄拉醯胺（tiaramide)、痛力定 (tilidine)、迪諾定（tinoridine)、妥芬酸（tolfenamic acid)、甲笨 S盛 口比酸（tolmetin)、賽麻妥（tramadol)、卓普辛（tropesin)、芬米 諾（viminol)、森布辛（xenbucin)、辛普芬（ximoprofen)、賽特芬 (zaltoprofen)、奇諾 g太（ziconotide)與索峨拉克（z〇mepirac)(參見 The Merck Index ’ 第 13 版（2001 ) ’ Therapeutic Category and Biological Activity Index，其中標題為”止痛”，”消炎”與”解 熱”之列表）。 特別佳之組合療法包括使用帕可喜或本發明組合物與 類鴉片化合物組合，更特定言之，其中類鴉片化合物為可 待因、喊替淀（meperidine)、嗎啡或其衍生物。

組合療法中，與帕可喜或本發明組合物組合使用之藥物 可依任何―遗徑投藥，包括非經腸式、經口、局部，等等。 若帕可喜與所組合投與之藥物均經口投藥時，其可於本發 明組合物中分開調配或共同調配。若帕可喜與第二藥物 (例如：類鴉片藥物）共同調配時，該第二藥物可調配成立 即釋出型、快速作用型、持續釋出型或雙重釋出型。 本發明一項具體實施例中，特定言之當COX-2所媒介病 症為頭痛或偏頭痛時，本發明帕可喜組合物係於組合療法 中與血管調節劑組合投藥，以具有調節血管作用之.黃嗓呤 素衍生物較佳，以烷基黃嘌呤素化合物更佳。 本發明具體實施例中包括以烷基黃嘌呤素與本發明所 提供之帕可喜組合物共同投藥之組合療法，不論該烷基黃 -38- 200300680

發_說_續頁 嘌呤素是否為血管調節劑及該組合之醫療效力是否具有 任何程度之調節血管效應均可。本文中，”烷基黃嘌呤素π 一詞包括具有一個或多個C i_4烷基取代基（以甲基較佳）之 黃嘌呤素衍生物，及此等黃嘌呤素衍生物之醫藥上可接受 之鹽類。特別佳為二甲基黃嘌呤素與三甲基黃嘌呤素，包 括咖啡因、可可驗及茶驗。、j：完基黃嗓呤素為咖啡因最佳。

帕可喜所選用之總劑量與相對劑量及血管調節劑或燒 基黃嘌呤素所選用之總劑量與相對劑量可對解除與頭痛 或偏頭痛有關之疼痛具有醫療性及/或預防性效力。合適 劑量將依所選用之特定血管調節劑或烷基黃嘌呤素而 定。例如：併用帕可喜與咖啡因之組合療法中，帕可喜之 典型每日投藥劑量為約10 mg至約100 mg，以約20 mg至約 80 mg較佳，而咖啡因之每日劑量為約1 mg至約500 mg，以 約10 mg至-約400 mg較佳，以約20 mg至約300 mg更佳。

組合療法之血管調節劑或烷基黃嘌呤素成分可依任何 合適途徑投與任何合適劑型，以經口投藥較佳。血管調節 劑或烷基黃嘌呤素可視需要與帕可喜共同調配物成單一 口月良劑型。因此，本發明組合物可視需要包含帕可喜與血 管調節劑或規基黃嗜呤素如：咖啡因，其總劑量與相對劑 量則如上述。或者，帕可喜可含在適合溶解於本文所提供 之水性媒劑中之無水組合物中，血管調節劑或燒基黃嗓呤 素可含在水性媒劑中。例如：加咖啡因之飲料（如：茶、 咖啡）、或含咖啡因之蘇打水或運動飲料可用為溶解本發 明帕可喜組合物之媒劑。 -39 - 200300680 發_說明續頁 (35) 上述組合物、物品及醫療法中之帕可喜可改用上文中所 示通式所涵括績醯胺藥物之前藥替代。特定言之，其包括 結構式（V)之西可喜之新穎前藥

cf3

(V) 亦即N-[[4-[5-(4-甲基苯基）_3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]苯 基]-磺醯基]丙醯胺，及其醫藥上可接受之鹽類，例如： 鈉鹽（VI)

亦稱為化合物Z，其可呈本發明組合物經口傳送。 。 此等化合物可依上述美國專利案No. 5,932,598中，實例 1 3與1 4分別說明之方法，但其中改用適當磺醯胺（此時採 用西可喜）與酸酐（此時採用丙酸酐）製備。 -40 - 200300680

發明[讀:明續頁 實例 下列實例說明本發明一方面，.但未加以限制。 實例1 由1 1位健康男性成人受試者在藥物動力學試驗中測定 人類受試者血漿中瓦可喜濃度。各受試者分別依隨機順序 接受三種處理，每種處理間隔1 5天。該等處理為：

(a) 經靜脈内（IV)投與單一劑量之20 mg帕可喜（呈帕可 喜納），其係呈冷滚乾燥粉末於1 ml水中再組成，以 大丸劑投藥； (b) 經口投與單一劑量之20 mg瓦可喜，其係呈立即釋 出之瓦可喜鍵劑，使用240 ml水投藥；及 (c) 單一劑量之20 mg帕可喜（呈帕可喜鋼），其係呈冷康 乾燥粉末，於50 ml水中再組成，經口投藥，然後再 使用兩次各25 ml水洗滌容器後投藥。 每次處理後，受試者在處理後1、2與3小時時，喝下1 80 ml水。

採用已確認其有效性之高效液相層析法（HPLC)測定血 漿中瓦可喜濃度。投藥後0至2 4小時之血漿中瓦可喜平均 濃度示於圖2中。依下列計算瓦可喜之血漿中藥物動力學 參數示於表1 :

Cmax :最高濃度（ng/ml); 、

Tmax :達到最高濃度之時間.（小時）； - T 1/2 ••血漿濃度之最終半衰期（小時）； AUC〇_48 : 0至48小日寺之血漿濃度曲線下面積（ng.hr/ml)-測 -41 - (37) 200300680 發嘴說明續貢

定生物可利用率 表1 :血漿中 瓦—可___^藥物動力學參數r正上A 參數 帕可喜(IV) - 瓦可喜（C?服、 Cmax (ng/inl) 312 土 39 —- 284±62 —色J喜(口服） Tmax (小時） 1.33 土 0.93 -----— 3.11±0.55 —__297士 69 --------------^ Tl/2 (小時） 7.41 土 2.29 ------- 7.69 士 2.45 __1：22±0.56 ' ---—_ 7 U4-0 /to AUC〇_48 (ng.hr/mD 2555士684 3116士604 —--- _ 2590士809 當經靜脈内投與帕可喜時，達到最高瓦可喜血漿濃度之 時間（Tmax ·= 1.33小時）比經口投與瓦可喜時（τ_ = 3丨i小

時）縮短。 驚人地發現，當帕可喜依據本發明經口投藥時，其達到 最高瓦可喜血漿濃度之時間（Tmax = 122小時）不會比經靜 脈内投與帕可喜時延長。此外，所達到之最高瓦可喜濃度 (C max = 297 ng/ml)類似經靜脈内投與帕可喜時之濃度（Cmax =3 12 iig/ml)或經口投與瓦可喜時之濃度（Cmax= 284 ng/ml)。 實例2

由6隻健康雄性小獵犬受試體在藥物動力學試驗中測定 i漿中西可喜濃度。各受試體分別依下文之詳細說明接受 三種處理。先依隨機順序進行處理（a)與（b)，然後由同一 隻狗進行處理（c)。該等處理為： (a) 經口投與單一劑量之200 mg西可喜（Celebrex(R)膠囊）; (b) 經口投與單一劑量之2〇〇 mg西可喜，其係呈在蘋果 汁中新鮮製備之懸浮液投藥；及 (c) 經口投與單一劑量化合物z之水溶液，其濃度為 -42- 200300680 (38) 發明說嗎續頁 24.1 mg/ml，等於20 mg/ml西可喜，用量為10 ml。 每次處理均以大丸劑經胃管投藥，然後投與10 ml水。 採用已確認其有效性之高效液相層析法（HPLC)測定血 漿中西可喜濃度。投藥後0至2 4小時之血漿中西可喜平均 濃度示於圖3中。所計算西可喜之血漿中藥物動力學參數 示於表2 : 表2:血漿中西可喜藥物動力學參數（平均值土s.d.) 參數 西可喜(膠囊） 瓦可喜(蘋果汁懸浮液） 化合物Z溶液 Cmax (ng/ml) 852 ± 690 4602 ± 1305 5040 ± 1298 Tmax(小時） 1.05 士 1.10 0.33 士 0.13 1.83 士 0.68 AUC (ng.hr/ml) 6792 ± 5822 30635 ± 16590 55733 ± 32451

Claims (1)

1. 200300680 拾、申請專利範園 1. 一種醫藥組合物，其實質上不含水且包含至少一個包 含醫療有效量之化合物X-SOyNHR1或其醫藥上可接受 之鹽之劑量單位，其中X為所選用之部份基團使得化合 物X-S〇2-NH2為一種已知藥物，該化合物X-S02-NHR1或其 鹽很容易於活體外降解成藥物X-S02-NH2，且其中R1為 具有不超過8個碳原子之基團，其係選自下列：烷基、 經烷基、烷氧烷基、瘦烷基、醯基、烷羰基、燒氧複 基、羥烷羰基、烷氧基烷羰基、羧烷基羰基、胺烷基 羰基、苯羰基、苯甲羰基、苯基（羥基）甲羰基、烷氧羰 基羰基、烷氧羰基烷羰基、烷氧羰基烷羰基、烷羰胺 基烷羰基、烷氧羰基胺基烷羰基、烷氧羰基羰基、胺 基酸殘基及雜芳羰基；該組合物可經口傳送，且該組 合物具有可以在口服投藥前抑制化合物X-SOrNHR1或 其鹽降解成藥物X-S02-NH2之裝置。 2 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中藥物X-S〇2-NH2 為選擇性COX-2抑制性藥物。 3 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中藥物X-S02-NH2 係選自下列所組成之群組：瓦可喜（valdecoxib)、西可喜 (celecoxib)與狄拉可喜（deracoxib)。 4 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中化合“ X-SOrNHR1為帕可喜（parecoxib)，且係呈帕可喜游離酸 或其醫藥上可接受之水溶性鹽類。 5 .根據申請專利範圍第4項之組合物，其中各劑量單位中帕 200300680

   可喜（parecoxib)或其水溶性鹽之含量為約1 mg至約200 mg。 6. 根據申請專利範圍第4項之組合物，其中各劑量單位中 帕可喜（parecoxib)或其水溶性鹽之含量為約· 5 mg至约 120 mg。 7. 根據申請專利範圍第4項之組合物，其中各劑量單位中 帕可喜（parecoxib)或其水溶性鹽之含量為約10 mg至約 100 mg。

   8. 根據申請專利範圍第4項之組合物，其具有可以抑制帕 克喜或其水溶性鹽轉化成瓦可喜之目的，其包括實質 上防止組合物曝露到水之裝置。 9. 根據申請專利範圍第8項之組合物，其中該實質上防止 組合物曝露到水之裝置包括密封且實質上水不可通透 之包裝或容器。 10. 根據申_請專利範圍第8項之組合物，其中該實質上防止 組合物曝露到水之裝置包括實質上水不可通透之包

   衣。 11. 根據申請專利範圍第4項之組合物，其具有可以抑制帕 克喜或其水溶性鹽轉化成瓦可喜之裝置，其包括具有 實質上不含任何當與帕克喜或其水溶性鹽緊密接觸時 容易促進此等轉化反應賦形劑之组合物之調配物。 12. 根據申請專利範圍第4項之組合物，其具有可以抑制帕 克喜或其水溶性鹽轉化成瓦可喜之裝置，其包括使具 有容易促進此等轉化反應之賦形劑及介於該賦形劑與 帕克喜或其水溶性鹽間之阻隔層之組合物之調配物。 200300680 申‘諸專利範_續頁 13. 根據申請專利範圍第4項之組合物，其實質上可溶於醫 藥上可接受之水性媒劑，以形成口服傳送之溶液。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之組合物，其係呈粉末形式。 15. 根據申請專利範圍第1 4項之組合物，其中該粉末係經 包括冷凍乾燥法之方法製備。 16. 根據申請專利範圍第1 3項之組合物，其係呈快速崩解 之錠劑形式。 17. 根據_請專利範圍第1 6項之組合物，其中該錠劑為發 泡性。 18. 根據申請專利範圍第1 3項之組合物，其尚包含至少一 種可加強該溶液感官性質之製劑。 19. 根據申請專利範圍第1 8項之組合物，其中該至少一種 可加強該溶液感官性質之製劑係選自由甜味劑、香料 與口味"調節劑所組成之群。 20. 根據申請專利範圍第1 8項之組合物，其中該至少一種 可加強該溶液感官性質之製劑為甜味劑。 21. 根據申請專利範圍第2 0項之組合物，其中該甜味劑為 選自由右旋糖、果糖、蔗糖、與甘露糖醇所組成之群 之可溶性糖。 22. 根據申請專利範圍第2 0項之組合物，其中該甜味劑為 選自由糖精、環己胺績酸、亞速芬（acesulfame)、阿斯巴 甜（aspartame)、新糖（neotame)與其鹽類所組成之群之合成 甜味劑。 23. 根據申請專利範圍第1 8項之組合物，其中該至少一種 200300680

   可加強該溶液感官性質之製劑為香料。 24. 根據申請專利範圍第2 3項之組合物，其中該香料係選 自由下列所組成之群：杏仁、大茴香、蘋果、杏子、 佛手柑、黑莓、黑醋栗、藍莓、可可、焦糖、櫻桃、 肉桂、丁香、咖啡、胡荽、曼越橘、小茴香、誇蘿、 尤加利、茴香、無花果、薑、葡萄、葡萄柚、番石福、 啤酒花、擰檬、甘草、萊姆、麥芽、椏柑、糖蜜、肉 豆蔻、掛橘、桃、梨、辣薄荷、覆盆子、玫瑰、荷蘭 薄荷、草莓、紅掛、茶、香草、冬青等香料，及其合 成擬似劑。 25. —種製造物品，其包含實質上水不可通透之包裝，其 中含有可經口傳送之醫藥組合物之單一劑量單位，該 組合物為實質上不含水，且包含醫療有效量之化合物 X-SCV&HR1，或其醫藥上可接受之鹽，其中X 為所選 用之部份基圆使得化合物X-S02-NH2為一種已知藥物， 且其中R1為具有不超過8個碳原子之基團，其係選自烷 基、經燒基、燒氧燒基、叛燒基、酷基、規羰基、燒 氧羰基、羥烷羰基、烷氧基烷羰基、羧烷基羰基、胺 烷基羰基、苯羰基、苯甲羰基、苯基（羥基）甲羰基、烷 氧羰基羰基、烷氧羰基烷羰基、烷氧羰基烷羰基、烷 羰胺基烷羰基、烷氧羰基胺基烷羰基、烷氧羰基羰基\ 胺基酸殘基及雜芳羰基。 26. 根據申請專利範圍第25項之物品，其中藥物X-S02-NH2 為選擇性COX_2抑制性藥物。 200300680 中讀夸利範鷗續頁 27. 根據申請專利範圍第25項之物品，其中藥物X-S〇2-NH: 係選自由瓦可喜（valdecoxib)、西可喜（celecoxib)與狄拉可 喜（deracoxib)所組成之群。 28. 根據申請專利範圍第25項之物品，其中化合物 X-SOrNHR1為帕可喜（parecoxib)，且係呈帕可喜游離酸 或其醫藥上可接受之水溶性鹽類。 29. 根據申請專利範圍第2 8項之物品，其中該組合物係呈 粉末形式，且該包裝為密封容器，當打開添加水性媒 劑時，可以溶解其中之組合物。 30. 根據申請專利範圍第2 8項之物品，其中該組合物呈錠 劑形式，且該包裝為鋁箔包或發泡包。 31. 根據申請專利範圍第3 0項之物品，其中有數個錠劑分 別包裝在鋁箔包或發泡包之隔間中。 32. —種治#療或預防個體中經COX-2媒介疾病之方法，其包 括（a)在醫藥上可接受之水性媒劑中溶解至少一個劑量 單位之醫藥組合物以形成溶液，該組合物實質上不含 水，且包含醫療有效量之化合物X-SOyNHR1或其醫藥上 可接受之鹽，其中X為所選用之部份基團使得化合物 X-S02-NH2為選擇性COX-2抑制性藥物，且其中R1為具有 不超過8個碳原子之基團，其係選自烷基、羥烷基、烷 氧烷基’羧烷基、醯基、烷羰基、烷氧羰基、羥烷羰 基、烷氧基烷羰基、羧烷基談基、胺烷基羰基、苯羰 基、苯甲羰基、苯基（羥基）甲羰基、烷氧羰基羰基、烷 氧羰基烷羰基、烷氧羰基烷羰基、烷羰胺基烷羰基、 200300680 申請專利範議續頁 烷氧羰基胺基烷羰基、貌氧羰基羰基、胺基酸殘基及 雜芳羰基，及（b)在溶液中出現大量不可溶物質沉澱之 前對該個體口服投與該溶液。 33.根據申請專利範圍第32項之方法，其中選擇性COX-2抑 制性藥物選自由瓦可喜（valdecoxib)、西可喜（celecoxib) 與狄拉可喜（deracoxib)所組成之群。

   3 4.根據申請專利範圍第3 2項之方法，其中化合物 X-SOrNHR1為帕可喜（parecoxib)，且係呈帕可喜游離酸 或其醫藥上可接受之水溶性鹽類。