JP2021514347A - 抗rsv活性を有するシクロアルキル置換ピラゾロピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物であって、式中
Aは、
であり;
nは1又は2であり;
X1及びX2は、X1がCHでありX2がCHであるか、
又はX1がNでありX2がCHであるか、
又はX1がCHでありX2がNであるか、から選択され;
R1は、CH3又はCH2CH3であり;
R2は、水素、ハロ又はC1〜4アルキルであり;
R3は、ハロであり;
R4は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、及びヒドロキシから選択される1、2、又は3つの置換基で置換されたフェニルであり;
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R6はヒドロキシ、
シアノ、
ヒドロキシ、−(CO)−NR10R11、若しくは−O−(CO)−NR10R11で置換されたC1〜4アルキル、
−(CO)−NR10R11、
−(CO)−NR9−SO2−R8、
−(CO)−NR9−(CO)−SO2−R8、
−(CO)−複素環、
−(CO)−NR9−複素環、
−O−(CO)−NR10R11、
−NR9−(CO)−C1〜4アルキル、
−NR9−(CO)−C3〜6シクロアルキル、
−NR9−(CO)−O−R8、
−NR9−(CO)−NR9−R8、
−NR9−SO2−R8、
−NR9−(P=O)−ジ(C1〜4アルキル)、
−SO2−R8、
−SO2−NR10R11、
−SO2−NR9−(CO)−R8、又は
ヘテロアリールであり;
R7は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は−(CO)−NR10R11であり;
R8は、C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、又はC3〜6シクロアルキルであり;
各R9は、独立して水素又はC1〜6アルキルから選択され;
R10及びR11は、それぞれ独立して水素、CN、C1〜4アルキル、C3〜6アルケニル、ポリハロC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルで置換されたC3〜6シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたC1〜4アルキルから選択され;
複素環はピロリジニル又はオキセタニルであり;
ヘテロアリールは、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,2−オキサゾリル又はテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリールは、任意選択的に、それぞれ独立してC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、及びアミノカルボニルから選択される1つ又は2つの置換基で置換され、
但し、R6が−NR9−(CO)−C3〜6シクロアルキルである場合は、X1はCHであり、X2はCHであることを条件とする、化合物、
又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
− ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり;
− C1〜4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピルなど、1〜4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し;
− C1〜6アルキルは、C1〜4アルキル及び例えば2メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなど、5個又は6個の炭素原子を有するその高級同族体を含むものとし;
− C3〜6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり;
− ポリハロC1〜4アルキルは、ポリハロ置換C1〜4アルキル、特にジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなど、2〜6個のハロゲン原子で置換されたC1〜4アルキル(上記定義の通り)と定義され;
− −(CO)−又は(CO)は、カルボニルを意味する。
a)Aが式(a−1)の基である;又は
b)Aが式(a−2)の基である;又は
c)R1がメチルである;又は
d)R2が水素である;又は
e)R3がフルオロである;又は
f)R4がシクロプロピルである;
g)R4がフェニルである;
h)n=1である;又は
i)n=2である。
B.1.n=1の式(I)の化合物の調製
B.1.1.中間体の合成
B.1.1.1.中間体A3及びA4の合成
中間体A1.i−PrNH2及びA2.i−PrNH2
A1.i−PrNH2:(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸;プロパン−2−アミン塩
A2.i−PrNH2:(1R,2R)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸;プロパン−2−アミン塩
THF(1.6L)及びH2O(800mL)中のエチル2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート[1202246−03−4](184g、639mmol)と水酸化リチウム一水和物(80.5g、1.92mol)との混合物をrtで18時間攪拌した。pHが酸性化するまで塩水及びHClの3M水溶液(約1L)を添加し、混合物をEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(3回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を、キラルSFC(固定相:Chiralpack IC 5μm 250×50mm、移動相:85%CO2、15%(50:50MeOH/i−PrOH(+1%i−PrNH2))を介して精製して、中間体A2.i−PrNH2(90.2g、44%)及びA1.i−PrNH2(96.0g、47%)を得た。
エチル(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
EtOH(1L)中の中間体A1.i−PrNH2(96.0g、302mmol)の溶液に、硫酸(83.0mL、1.56mol)を添加した(発熱反応)。反応混合物をrtで18時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液、水、及びEtOAcを添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、中間体A3(91.1g、99%)を黄色油として得た。
エチル(1R,2R)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
EtOH(12mL)中の中間体A2.i−PrNH2(1.00g、3.14mmol)の溶液に、硫酸(0.86mL、16.2mmol)を添加した。反応混合物をrtで18時間攪拌した。水、NaHCO3の飽和水溶液、及びEtOAcを添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(3回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、中間体A4(850mg、94%)を黄色油として得た。
(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(833mg、19.9mmol)を、THF(10mL)及びH2O(5mL)中の中間体A3(1.00g、3.31mmol)の溶液に添加した。反応混合物をrtで18時間攪拌した。反応混合物を塩水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、中間体A1(950mg、定量的、純度92%)を得た。
(1R,2R)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
中間体A2.i−PrNH2をKHSO4の10%水溶液で洗浄して、中間体A2を得た。
中間体A5
1−ブロモ−4−エテニル−2−フルオロベンゼン
アルゴン雰囲気下で、4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒド[133059−43−5](1.00g、4.93mmol)を無水THF(7mL)に溶解した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.90g、5.32mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(608mg、5.42mmol)を添加し、反応混合物をrtで2時間攪拌した。NH4Clの飽和水溶液を添加することによって反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。水相をDCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相:石油エーテル)で精製し、中間体A5(714mg、72%)を無色油として得た。
1−ブロモ−4−(2−ブロモ−1−フルオロエチル)−2−フルオロベンゼン
中間体A5(6.39g、31.8mmol)を無水DCM(27mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。NBS(6.22g、35.0mmol)を添加し、シリンジポンプで30分間かけてDCM(16mL)中TREAT−HF(7.8mL、47.9mmol)の溶液を添加した。反応混合物を0℃で15分間攪拌して、rtまで温めた。反応混合物を終夜攪拌した。混合物を氷水(500mL)に注ぎ、pHがわずかに塩基性になるまでアンモニアの20%水溶液を添加した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(4回)。組み合わせた有機抽出物をHClの0.1N水溶液(2回)、及びNaHCO3の5%水溶液(2回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相:ペンタン)で精製し、中間体A6(3.61g、38%)を無色油として得た。
1−ブロモ−2−フルオロ−4−(1−フルオロエテニル)ベンゼン
中間体A6(1.17g、3.90mmol)をペンタン(24mL)に溶解した。カリウムtert−ブトキシド(875mg、7.80mmol)を添加し、反応混合物を還流下で1時間攪拌した。混合物を氷/水混合物に注ぎ込んだ。層を分離し、水相をペンタンで抽出した。組み合わせた有機抽出物をNaHCO3の5%水溶液、HClの0.05N水溶液、及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を、ペンタンで溶出しながらシリカゲルで濾過して、中間体A7(690mg、81%)を無色油として得た。
A8:エチル−トランス−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシレート
A9:エチル−シス−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシレート
無水DCM(1mL)中、且つアルゴン雰囲気下の中間体A7(82.3mg、0.38mmol)の溶液を0℃に冷却した。トリメチル酢酸ロジウム(II)、ダイマー(4.50mg、7.50μmol)を添加し、速度8mL/時間のシリンジポンプで無水DCM(1mL)中のジアゾ酢酸エチルの溶液(11重量%のDCMを含有する溶液、65.2mg、0.56mmol)を添加した。添加が完了したら、反応混合物をさらに1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、同じ条件下で、無水DCM(1mL)中のジアゾ酢酸エチルの溶液(11重量%のDCMを含有する溶液、65.2mg、0.56mmol)を添加した。添加が完了したら、反応混合物をさらに1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相勾配:石油エーテル/DCM80:20〜70:30)で精製し、中間体A8(57mg、50%)及びA9(44mg、37%)を無色油として得た。
[(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]メタノール
−25℃及び窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、1.59mL、1.59mmol)を、無水THF(8mL)中の中間体A3(400mg、1.32mmol)の溶液に添加した。反応混合物を徐々にrtまで温めてから2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaOHの10%水溶液を注意深く添加した。得られた混合物をrtまで温めた。層を分離し、水相をDCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜80:20)により精製して、中間体A10を得た(167mg、51%)。
中間体A11
エチル3−[(1R,2R)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]−3−オキソプロパノエート
MeCN(10mL)中の中間体A2(1.00g、3.86mmol)とCDI(688mg、4.25mmol)との混合物をrtで1時間攪拌した。この混合物を、MeCN(10mL)中のマロン酸エチルカリウム(1.31g、7.72mmol)と塩化マグネシウム(919mg、9.65mmol)とEt3N(1.60mL、11.5mmol)との混合物に添加し、これをrtで1時間攪拌した。得られた反応混合物を90℃で2時間にわたって攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、120g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜70:30)により精製して、白色固体として中間体A11を得た(1g、79%)。
5−[(1R,2R)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]−2,3−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−3−オン
水酸化ナトリウム(H2O中1.0M、3.10mL、3.10mmol)を、−40℃でゆっくりとMeOH(28mL)中の中間体A11(1.00g、3.04mmol)の溶液に添加した。反応混合物をこの温度で20分間攪拌した。ヒドロキシルアミン(H2O中50重量%、186μL、3.04mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を−40℃で3時間攪拌した。塩酸(H2O中37重量%、7.60mL、91.1mmol)を添加し、反応混合物を80℃で20分間攪拌した。溶媒(MeOH)を真空内で蒸発させ、残渣をDCM及び水で希釈した。層を分離し、水相を抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、120g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜30:70)により精製して、白色固体として中間体A12を得た(272mg、30%)。
方法A
中間体A13
(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−塩化カルボニル
塩化チオニル(0.27mL、3.71mmol)をDCM(18mL)中の中間体A1(533mg、1.85mmol、純度90%)の溶液に添加した。反応混合物をrtで90分間攪拌した。混合物を真空内で蒸発させて、中間体A13を得た(514mg、定量的)。
(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
アンモニア(H2O中28%、18.0mL、266mmol)を、THF(18mL)中の中間体A13(514mg、1.85mmol)の溶液に添加した。反応混合物をrtで2時間攪拌した。塩水、NaOHの3.0M水溶液及びEtOAcを添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、中間体A14を得た(440mg、74%、純度80%)。
(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
HATU(3.74g、9.84mmol)を、DMF(30mL)中の中間体A1(1.70g、6.56mmol)とHMDS(13.9mL、65.6mmol)とDIPEA(2.26mL、13.1mmol)との混合物に少量ずつ添加した。反応混合物をrtで3時間攪拌した。反応混合物を塩水で希釈した。水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、80g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相:DCM/MeOH98:2)によって精製して、中間体A14をゴムとして得た(2.9g、定量的、純度59%)。
(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボニトリル
密封した管に、中間体A14(440mg、1.36mmol、純度80%)、無水トルエン(13mL)、及び五酸化リン(0.97g、6.82mmol)を投入した。反応混合物を還流下で18時間にわたり攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することによって反応をクエンチし、EtOAcで希釈して濾過した。層を分離し、水相をEtOAc及びMeOH(9:1)の溶液で抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜70:30)により精製して、中間体A15を得た(185mg、55%)。
中間体A16
(E)−(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシシクロプロプ−1−カルボキシイミドアミド
塩酸ヒドロキシルアミン(261mg、3.75mmol)を、EtOH(15mL)中の中間体A15(300mg、1.25mmol)及び炭酸ナトリウム(530mg、5.00mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を還流下で3時間攪拌した。混合物を真空内で蒸発させた。残渣を水及びDCMで希釈した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて中間体A16を得た(332mg、97%)。
(E)−{アミノ[(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]メチリデン}炭酸アミノフェニル
クロロギ酸フェニル(228μL、1.82mmol)を、DCM(15mL)中の中間体A16(332mg、1.22mmol)とEt3N(507μL、3.65mmol)との混合物に0℃で添加した。反応混合物をrtで18時間にわたり攪拌した。反応混合物を水及びDCMで希釈した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc90:10〜70:30)により精製して、中間体A17を得た(347mg、73%)。
3−[(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
密封した管内で、無水トルエン(10mL)中の中間体A17(347mg、0.88mmol)の溶液を還流下で3時間にわたり攪拌した。混合物を真空内で蒸発させた。残渣をDCMで希釈した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥して、中間体A18(140mg、53%)を白色固体として得た。
(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
HATU(1.89g、4.98mmol)を、DMF(15mL)中の中間体A1(860mg、3.32mmol)とメチルアミン(THF中2.0M、16.6mL、33.2mmol)とDIPEA(1.14mL、6.64mmol)との混合物に少量ずつ添加した。反応混合物をrtで3時間にわたり攪拌した。塩水を添加し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、80g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相:DCM/MeOH98:2)によって精製して、中間体A19を白色固体として得た(1.00g、定量的、純度90%)。
中間体A20
(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
窒素雰囲気下、中間体A3(60mg、0.20mmol)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(58.1mg、0.60mmol)との混合物を−30℃で攪拌した。塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2.0M、0.60mL、1.20mmol)を添加した。反応混合物を−30℃で1時間にわたり攪拌した。HClの1N水溶液を添加することによって反応をクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、無色油として中間体A20を得た(58mg、97%)。
1−[(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]エタン−1−オン
窒素雰囲気下、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M、6.62mL、19.9mmol)を、THF(12mL)中の中間体A20(3.00g、9.93mmol)の溶液に0℃で添加した。反応混合物をrtで3時間にわたり攪拌した。NH4Clの水溶液を添加することによって反応をクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、無色油として中間体A21を得た(2.55g、定量的)。
(1S,2R)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)酢酸シクロプロピル
トリフルオロ無水酢酸(5.31mL、38.2mmol)を、EtOAc(27mL)中の中間体A21(2.55g、9.92mmol)と過酸化カルバミド[124−43−6](3.59g、38.2mmol)との混合物に0℃で滴下した。反応混合物をrtで18時間にわたり攪拌した。NaHCO3の水溶液を添加することによって反応をクエンチした。層を分離し、有機相をNaHCO3及び塩水の水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、80g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc99:1〜60:40)により精製して、中間体A22を得た(1.83g、67%)。
(1S,2R)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−オール
臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M、2.44mL、7.32mmol)を、Et2O(20mL)中の中間体A22(1.00g、3.66mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合物をrtで1.5時間にわたり攪拌した。NH4Clの10%水溶液を滴下することによって反応をクエンチした。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(3回)。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、液体注入、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc99:1〜50:50)により精製して、中間体A23を得た(600mg、71%)。
中間体A24
[(1S,2R)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロポキシ](tert−ブチル)ジメチルシラン
窒素雰囲気下で、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(73.1mg、0.49mmol)及びイミダゾール(51.9mg、0.76mmol)を、DCM(4.3mL)中の中間体A23(80.0mg、0.35mmol)の溶液に添加した。反応混合物をrtで1.5時間にわたり攪拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体A24を得た(120mg、定量的)。
(1S,2R)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロピルカルバメート
密封した管内で、CDI(140mg、0.87mmol)を、無水THF(1.6mL)中の中間体A23(100mg、433μmol)の溶液に添加した。反応混合物をrtで1時間にわたり攪拌した。アンモニア(H2O中28%、1.6mL、23.9mmol)を添加し、反応混合物をrtで18時間にわたり攪拌した。反応混合物を水、塩水、及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc99:1〜50:50)により精製して、中間体A25を得た(78mg、66%)。
(1S,2R)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロピルN−メチルカルバメート
密封した管内で、CDI(140mg、0.87mmol)を、無水THF(1.6mL)中の中間体A23(100mg、0.43mmol)の溶液に添加した。反応混合物をrtで1時間にわたり攪拌した。メチルアミン(THF中2.0M、1.10mL、2.20mmol)を添加し、反応混合物をrtで18時間にわたり攪拌した。反応混合物を水、塩水、及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc99:1〜50:50)により精製して、中間体A26を得た(115mg、92%)。
中間体A27 et A28
A27:エチル−トランス−2−(トリフルオロ−λ4−ボラニル)シクロプロパン−1−カルボキシレートカリウム
A28:エチル−シス−2−(トリフルオロ−λ4−ボラニル)シクロプロパン−1−カルボキシレートカリウム
カリウムビニルトリフルオロボレート[13682−77−4](2.00g、14.9mmol)をTHF(20.5mL)に溶解した。酢酸パラジウム(33.5mg、149μmol)を添加した。混合物を35℃で攪拌し、シリンジポンプで4時間かけてTHF(2mL)中ジアゾ酢酸エチル[623−73−4](2.0mL、16.4mmol)の溶液を添加した。反応混合物を35℃で18時間にわたり攪拌した。反応混合物をrtに冷却してヘプタンで希釈した。混合物を30分間攪拌し、濾過した。−18℃でアセトン(20mL)からゴムが結晶化し、固形分を濾別して、中間体A28(シス:トランス80:20)(520mg、16%)を灰色の固形分として得た。濾液を活性炭で処理し、濾過し、濃縮乾固させた。50℃で、生成物をEtOH(20mL)中に溶解させ、ゴム質の生成物を濾別して、中間体A27(シス:トランス14:86)(1.83g、56%)を白色固体として得た。
エチル−トランス−2−(5−アミノ−4−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
窒素雰囲気下で、トルエン(19mL)及びH2O(1.9mL)中のcataCXium(登録商標)A(147mg、409μmol)と中間体A27(751mg、3.41mmol)と6−クロロ−4−フルオロピリジン−3−アミン[1256811−74−1](250mg、1.71mmol)と酢酸パラジウム(61.3mg、273μmol)との混合物に、炭酸セシウム(1.67g、5.12mmol)を添加した。反応混合物を100℃で18時間にわたり攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc100:0〜20:80)により精製して、中間体A29を得た(77mg、20%)。
エチル−トランス−2−(5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
MeCN(6mL)中の中間体A29(103mg、459μmol)と臭化銅(II)(123mg、0.55mmol)とtert−ブチルニトリル(82.0μL、689μmol)の混合物を、80℃で2時間にわたり攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc100:0〜50:50)により精製して、中間体A30を得た(84mg、63%)。
中間体A31
エチル(2E)−3−(5−クロロ−6−フルオロピリジン−2−イル)プロプ−2−エノエート
処理及び精製のために組み合わせられた、2つの500mgの6−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロピリジン[1211578−30−1]のバッチ上で反応を実施した。
エチル−トランス−2−(5−クロロ−6−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(油中60%分散体、111mg、2.78mmol)を、rtで丸底フラスコ内に投入した。DMSO(10mL)を添加した。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(706mg、3.21mmol)を少量ずつ添加した。得られた混合物を50℃で40分間にわたり攪拌し、rtまで冷却した。DMSO(7mL)中の中間体A31(491mg、2.14mmol)の溶液を30秒間にわたって添加した。反応混合物をrtで終夜攪拌した。水を滴下することによって反応をクエンチした。混合物を冷却した。塩水、HClの1N水溶液、及びEtOAcを添加した。水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜90:10)により精製した。残渣(232mg)を逆相(spherical C18、25μm、40g YMC−ODS−25、液体注入(MeCN)、移動相勾配:(0.2%のaq.NH4HCO3)/MeCN 40:60〜10:90)によって精製し、143mgを得た。残渣をアキラルSFC(固定相:Whelk−O1(S,S)5μm 250×21.2mm、移動相:96%CO2、4%MeOH)によって精製し、中間体A32を白色固体として得た(91mg、17%)。
エチル−トランス2−[6−フルオロ−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]シクロプロパン−1−カルボキシレート
密封した管内で、1,4−ジオキサン(2.7mL)中の中間体A32(66.0mg、271μmol)とビス(ピナコラート)ジボロン(138mg、542μmol)と酢酸カリウム(53.2mg、542μmol)との混合物を、窒素でパージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24.8mg、27.1μmol)及びXPhos(38.7mg、81.3μmol)を添加し、混合物を窒素でパージした。反応混合物を110℃で18時間にわたり攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、茶色油として中間体A33を得た(91mg、定量的)。
化合物1
[(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]メタノール
密封した管に、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](458mg、0.62mmol、純度62%)、中間体A10(167mg、0.68mmol)、三塩基性リン酸カリウム(394mg、1.86mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、及びH2O(2mL)を投入し、窒素で10分間パージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)(40.4mg、61.9μmol)を添加し、混合物を窒素で1分間再度パージした。反応混合物を、85℃で1時間、及びrtで18時間攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、EtOAcですすぎ、濾液に塩水を添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水(1:9)の溶液で洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH 100:0〜98:2)により精製した。残渣をEtOHと共蒸発させ(4回)、50℃の高真空下で18時間乾燥させ、化合物1(120mg、39%)を灰白色固体として得た。
5−[(1R,2R)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]−2,3−ジヒドロ−1,2−オキサゾール−3−オン
136mgの2つのバッチ上で反応を実施した。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボニトリル
密封した管に、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](298mg、487μmol、純度75%)、中間体A15(120mg、487μmol、純度97%)、三塩基性リン酸カリウム(310mg、1.46mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)、及びH2O(1mL)を投入し、窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(31.8mg、0.49mmol)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。濾液をEtOAc及び塩水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製した。残渣をEtOHと共蒸発させ(2回)、50℃の高真空下で18時間乾燥させて、化合物3を得た(225mg、94%)。
(1R)−2−(7−シクロプロピル−2−{2−フルオロ−4−[(1S,2S)−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)シクロプロピル]フェニル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
密封した管内で、アジ化ナトリウム(205mg、3.15mmol)を、DMF(5mL)中の化合物3(155mg、315μmol)、ヨウ化銅(90.1mg、0.47mmol)及び塩化アンモニウム(50.6mg、0.95mmol)の混合物に加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。EtOAc、HClの1N水溶液及び塩水を加えた。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(3回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:DCM/MeOH 100:0〜93:7)によって精製した。残渣をDCM及びMeOH(95:5)に溶解した。有機相を水で洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をEtOHと共蒸発させ(4回)、EtOH中でトリチュレートした。固体を濾別し、EtOHですすぎ、50℃の高真空下で18時間乾燥させて、白色固体として化合物4を得た(110mg、65%)。
3−[(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
密封した管に、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](315mg、426μmol、純度62%)、中間体A18(140mg、468μmol)、三塩基性リン酸カリウム(271mg、1.28mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)、及びH2O(1mL)を投入し、窒素で10分間パージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)(27.7mg、42.6μmol)を添加し、混合物を窒素で1分間再度パージした。反応混合物を、85℃で1時間攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、EtOAcですすぎ、濾液に塩水を添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製した。残渣をEtOHと共蒸発させ(3回)、Et2O中に溶解させた。得られた固体を濾別し、50℃の高真空下で18時間乾燥させて、灰白色固体として化合物5(115mg、49%)を得た。
中間体B2
エチル(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(800mL)及びH2O(240mL)中の、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](95.0g、94.3mmol、純度46%)と、中間体A3(30.7g、104mmol、純度97%)と、三塩基性リン酸カリウム(60.1g、283mmol)と、の混合物を、窒素で20分間パージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)(6.15g、9.43mmol)を添加し、混合物を窒素で1分間再度パージした。反応混合物を、85℃で45分間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、Celite(登録商標)のパッドで濾過し、EtOAcですすぎ、濾液に塩水を添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、750g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜80:20)により精製して、中間体B2を得た(60.7g、91%、純度76%)。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
THF(1L)及びH2O(0.5L)中の、中間体B2(52.5g、73.1mmol、純度76%)と水酸化リチウム一水和物(9.20g、219mmol)との混合物を、rtで20時間攪拌した。pHが酸性になるまで塩水及びKHSO4の10%水溶液を添加し、混合物をEtOAc(500mL)で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2×500mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をTHF(450mL)で希釈し、SiliaMetS(登録商標)チオール(12.2g、14.6mmol、1.2mmol/g)を添加した。得られた混合物をrtで3時間攪拌し、Celite(登録商標)のパッドで濾過し、EtOAcですすぎ、濾液を蒸発乾固させた。生成物をMeOHと共蒸発させ(4回)、MeOH(1.69L)中に懸濁させた。溶液を、完全に可溶化するまで還流下で攪拌した。懸濁液を−20℃に冷却し、濾別し、冷MeOH(−40℃)で洗浄し(4×200mL)、60℃の高真空下で16時間乾燥させて、化合物B3(25.8g、69%)を白色粉末として得た。濾液をMeOHから再結晶させて、化合物B3の第2の収穫物(7g、19%)を得た。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
HATU(447mg、1.18mmol)を、DMF(5mL)中の中間体B3(200mg、0.39mmol)とHMDS(0.83mL、3.92mmol)とDIPEA(0.20mL、1.18mmol)との混合物に少量ずつ添加した。反応混合物をrtで5時間にわたり攪拌した。塩水を添加し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:DCM/MeOH/aq.NH3 98:2:0.2〜96:4:0.4)により精製した。残渣をMeOHと共蒸発させ、MeOH中でトリチュレートした。固体を濾別し、MeOHですすぎ、50℃の高真空下で18時間乾燥させて、白色固体として化合物7を得た(140mg、70%)。
中間体B4
エチル−トランス−2−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](0.40g、0.54mmol、純度62%)と、中間体A8(182mg、0.60mmol)と、三塩基性リン酸カリウム(345mg、1.62mmol)と、の混合物を、窒素で5分間パージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(35.3mg、54.1μmol)を添加し、混合物を窒素で5分間再度パージした。反応混合物を、0〜850Wの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波(Anton Paar Monowave 300)を使用して80℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Puriflash Interchim(登録商標)25g、30μM、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜60:40)により精製して、ベージュ色の固体として中間体B4を得た(0.26g、86%)。
トランス−2−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸
THF(10mL)及びH2O(3mL)中の、中間体B4(0.25g、449μmol)と水酸化リチウム一水和物(113mg、2.70mmol)との混合物を、還流下で5時間攪拌した。クエン酸の水溶液(518mg)を添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色固体として中間体B5を得た(0.21g、88%)。
トランス−2−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
DMF(5mL)中の中間体B5(0.20g、378μmol)の溶液に、DIPEA(0.2mL、1.14mmol)及びHATU(216mg、568μmol)を加えた。反応混合物をrtで15分間攪拌し、アンモニア(H2O中30%、43μL、2.27mmol)を滴下した。反応混合物をrtで1時間攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を水(3回)及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Puriflash Interchim(登録商標)12g、30μM、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH 100:0〜98:2)によって精製した。残渣(0.12g)を、分取LC(X−Bridge−C18 5μm、40g、移動相勾配:(0.5% aq.NH4HCO3)/MeCN 35:65〜0:100)により精製して、白色固体として化合物8を得た(35mg、18%)。
中間体B6
エチル−シス−2−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(9mL)及びH2O(2.5mL)中の、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](0.4g、541μmol、純度62%)と、中間体A9(182mg、0.60mmol)と、三塩基性リン酸カリウム(345mg、1.62mmol)と、の混合物を、窒素で5分間パージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(35.3mg、54.1μmol)を添加し、混合物を窒素で5分間再度パージした。反応混合物を、0〜850Wの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波(Anton Paar Monowave 300)を使用して80℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Puriflash Interchim(登録商標)25g、30μM、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜70:30)により精製して、ベージュ色の固体として中間体B6を得た(0.21g、70%)。
シス−2−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸
THF(10mL)及びH2O(3mL)中の、中間体B6(0.21g、377μmol)と水酸化リチウム一水和物(95mg、2.26mmol)との混合物を、還流下で6時間攪拌した。クエン酸の水溶液(435mg)を添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色固体として中間体B7を得た(0.19g、定量的)。
シス−2−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキサミド
DMF(5mL)中の中間体B7(0.19g、359μmol)の溶液に、DIPEA(0.19mL、1.08mmol)及びHATU(205mg、0.54mmol)を加えた。混合物をrtで15分間攪拌し、アンモニア(H2O中30%、41μL、2.16mmol)を滴下した。反応混合物をrtで2時間攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を水(3回)及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Puriflash Interchim(登録商標)12g、30μM、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH 100:0〜98:2)によって精製した。残渣(0.1g)をi−PrOHで希釈し、rtで20分間攪拌した。固体を濾別し、真空下で乾燥させて化合物9を白色固体として得た(0.04g、21%)。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(4*R)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
密封した管に、7−シクロプロピル−5−[(4*R)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボニル]−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン[2035420−25−6](288mg、409μmol、純度66%)、中間体A14(116mg、450μmol)、三塩基性リン酸カリウム(296mg、1.40mmol)、1,4−ジオキサン(7.5mL)、及びH2O(2.5mL)を投入し、窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(29.3mg、45.0μmol)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、0〜400Wの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を使用して80℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液及び塩水で洗浄した。固体を濾別し、EtOAcで洗浄して、第1の収穫物を得た。濾液をデカントし、有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(定形SiOH、15〜30μm、25g Interchim(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 50:50〜0:100、続いてDCM/MeOH 90:10〜85:15)によって精製して、化合物10の第2の収穫物を得た。予め分離された第1の収穫物をDMF中で希釈した。不溶性の残渣を濾別して廃棄した。可溶性混合物を分取LC(定形SiOH、15〜30μm、25g Interchim(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:DCM/MeOH 90:10〜85:15)によって精製した。固体をEt2O中でトリチュレートし、濾別して、化合物10の第3の収穫物を得た。第2及び第3の収穫物を組み合わせ、分取LC(spherical C18 25μm、120g YMC−ODS−25、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配(0.2%aq.NH4HCO3)/MeCN 65:35〜0:100、続いてMeCN)によって精製した。生成物を含む画分を組み合わせて濃縮乾固させた。2回目の精製を、分取LC(定形SiOH、15〜30μm、25g Interchim(登録商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:DCM/MeOH 90:10〜85:15)によって実施した。固体をEt2O中でトリチュレートし、濾別し、Et2Oで洗浄した。固体をDCM中でトリチュレートし、濾別し、DCMで洗浄して化合物10(50mg、24%)を白色固体として得た。
中間体C1
tert−ブチル(4*R)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボキシレート
DCM(5mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(1.42g、6.53mmol)の溶液を、0℃で、DCM(7mL)中の(4*R)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン[1176986−86−9](1.00g、6.53mmol)と、Et3N(1.1mL、7.91mmol)と、の混合物に滴下した(内部温度は10〜20℃に維持した)。反応混合物をrtで5時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を水及びEtOAcで希釈して、NaHCO3の飽和水溶液を添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、50g Grace Resolv(商標)、液体注入(ヘプタン)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜80:20)により精製して、静置して結晶化した無色油として中間体C1を得た(1.45g、88%)。
tert−ブチル(4*R)−2−ブロモ−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボキシレート
MeCN(31mL)中の中間体C1(1.45g、5.72mmol)の溶液にNBS(1.02g、5.72mmol)少量ずつ加えた。反応混合物をrtで18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc及び塩水で希釈した。層を分離し、有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、50g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜90:10)により精製して、無色のゴムとして中間体C2を得た(1.66g、87%)。
tert−ブチル(4*R)−2−フルオロ−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボキシレート
tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.9M、58mL、110mmol)を、−78℃で無水THF(400mL)中の溶液中間体C2(15.9g、47.9mmol)に滴下した。反応混合物を、−78℃で45分間攪拌し、THF(170mL)中のNFSI(45.3g、144mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、−78℃で30分間、続いてrtで18時間攪拌した。NH4Clの飽和水溶液を添加することによって反応をクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離して、有機相を蒸発乾固させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、330g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜90:10)により精製した。残渣を逆相(spherical C18、25μm、300g YMC−ODS−25、液体注入(MeCN、2〜3mL)、移動相勾配:(0.2%aq.NH4HCO3)/MeCN 50:50〜25:75)によって精製した。純粋な画分を組み合わせて、真空内で蒸発させて中間体C3(6.5g,50%)を無色油として得た。
(4*R)−2−フルオロ−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩
塩酸(H2O中37%、2.21mL、26.4mmol)を、MeOH(10mL)中の中間体C3(2.21g、8.14mol)の溶液に滴下した。反応混合物をrtで18時間にわたり攪拌した。混合物を真空内で蒸発させ、残渣をEtOH(2回)及びEt2Oと共蒸発させて、中間体C4(1.65g、98%)を白色固体として得た。
2−ブロモ−7−シクロプロピル−5−[(4*R)−2−フルオロ−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
DMF(45mL)中の、2−ブロモ−7−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸カリウム[2035418−56−3](2.31g、7.22mmol)と、中間体C4(1.65g、7.94mmol)と、HATU(5.49g、14.4mmol)と、DIPEA(5.00mL、29.0mmol)と、の混合物を、rtで20時間攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液、塩水、及びEtOAcを添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し(4回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、120g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製して、白色の発泡体として中間体B8を得た(3.02g、96%)。
7−シクロプロピル−5−[(4*R)−2−フルオロ−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボニル]−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
窒素下で、密封した管に、1,4−ジオキサン(2.6mL)中の中間体B8(250mg、574μmol)の溶液を投入した。ビス(ピナコラート)ジボロン(219mg、861μmol)及び酢酸カリウム(169mg、1.72mmol)を添加した。混合物を窒素でパージして、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(47.0mg、57.4μmol)を添加した。混合物を窒素で再度パージして、反応混合物を100℃で5時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及び塩水で洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物B9(557mg、純度51%)は、更に精製することなく次の工程で使用した。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(4*R)−2−フルオロ−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
密封した管に、中間体A14(187mg、0.42mmol、純度59%)、中間体B9(480mg、0.51mmol、純度51%)、三塩基性リン酸カリウム(307mg、1.45mmol)、1,4−ジオキサン(7.8mL)、及びH2O(2.8mL)を投入し、窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(30.3mg、46.6μmol)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて80℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:DCM/MeOH/aq.NH3 100:0:0〜90:10:1)により精製した。得られた固体をMeOH中でトリチュレートし、濾別した。固体を母液と組み合わせて、逆相(spherical C18、25μm、40g YMC−ODS−25、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:(0.2%aq.NH4HCO3)/MeCN 65:35〜0:100)により精製した。固体をMeOH中でトリチュレートし、濾別し、50℃の高真空下で24時間乾燥させて、灰白色固体を得た(79mg)。別の精製を、逆相(固定相:YMC−actus Triart−C18 10μm 30×150mm、移動相勾配:(0.2%aq.NH4HCO3)/MeCN 60:40〜0:100)により実施した。固体をMeOH中でトリチュレートし、濾別し、50℃の高真空下で18時間乾燥させて、白色固体として化合物9を得た(27mg、12%)。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
密封した管に、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](448mg、655μmol、純度67%)、中間体A19(198mg、656μmol)、三塩基性リン酸カリウム(475mg、2.24mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、及びH2O(3mL)を投入し、窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)(47.0mg、72.1μmol)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて80℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、40g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH 100:0〜90:10)によって精製した。固体をMeOH中でトリチュレートし、濾別し、50℃の真空下で乾燥させ、化合物12(160mg、47%)を灰白色固体として得た。
(1S,2S)−N−シアノ−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
MeCN(4.0mL)中の中間体B3(200mg、0.39mmol)及びCDI(95.3mg、0.59mmol)の混合物をrtで2時間攪拌した。DBU(117μL、0.78mmol)及びシアナミド[420−04−2](32.9mg、0.78mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH/AcOH 100:0:0〜95:4.5:0.5)により精製した。残渣をMeCNから結晶化させ、50℃の真空下で16時間乾燥させた。固体を逆相(固定相:YMC−actus Triart C18 10μm 30×150mm、移動相勾配:(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN 75:25〜35:65)により精製して、化合物13を得た(70mg、33%)。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−エチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
DMF(5mL)中の中間体B3(0.2g、0.39mmol)の混合物に、DIPEA(0.20mL、1.18mmol)及びHATU(0.22g、0.59mmol)を添加した。反応混合物をrtで15分間攪拌し、エチルアミン(MeOH中2.0M、1.18mL、2.35mmol)を滴下した。反応混合物をrtで2時間攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を水及び塩水(3回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をEt2O中に溶解させた。固体を濾別し、真空下で乾燥させて化合物14を得た(75mg、36%)。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−プロピルシクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物15を、化合物14の合成に関して報告された手順に従って中間体B3及びプロピルアミン[107−10−8]から合成した。残渣をDIPE中に溶解させた。固体を濾別し、真空下で乾燥させて化合物15をベージュ色の固体として得た(0.15g、69%)。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−(プロプ−2−エン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物16を、化合物14の合成に関して報告された手順に従って中間体B3及びアリルアミン[107−11−9]から合成した。化合物16(98mg、46%)をベージュ色の固体として得た。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−(プロプ−2−イン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物17を、化合物14の合成に関して報告された手順に従って中間体B3及びプロパギルアミン[2450−71−7]から合成した。化合物17(0.2g、93%)をベージュ色の固体として得た。
(1S,2S)−N−(2−シアノエチル)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物18を、化合物14の合成に関して報告された手順に従って中間体B3及び3−アミノプロピオニトリルから合成した。化合物18(187mg、85%)をベージュ色の固体として得た。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−(オキセタン−3−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物19を、化合物14の合成に関して報告された手順に従って中間体B3及び3−オキセタミン(oxetamine)[21635−88−1]から合成した。化合物19(182mg、82%)を白色固体として得た。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−(1−メチルシクロプロピル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
DMF(5mL)中の中間体B3(0.15g、0.29mmol)の溶液に、DIPEA(0.30mL、1.76mmol)及びHATU(0.17g、0.44mmol)を加えた。反応混合物をrtで15分間攪拌し、1−メチルシクロプロピルアミン塩酸塩[88887−87−0](0.13g、1.18mmol)を添加した。反応混合物をrtで2時間攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。沈殿物が形成され、これを濾別して化合物20(100mg、60%)を白色固体として得た。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−シクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物21を、化合物20の合成に関して報告された手順に従って中間体B3及びエタノールアミン[141−43−5]から合成した。化合物21(145mg、67%)を白色固体として得た。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルシクロプロパン−1−カルボキサミド
HATU(168mg、0.44mmol)を、DMF(2mL)中の、中間体B3(150mg、0.29mmol)と、ジメチルアミン(THF中2.0M、740μL、1.48mmol)と、DIPEA(152μL、0.881mmol)と、の懸濁液に添加した。反応混合物をrtで18時間攪拌した。反応混合物をH2O、塩水、及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し(3回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/(EtOAc/MeOH、90:10)80:20〜60:40)によって精製した。残渣をEt2O中に溶解させ、真空内で蒸発させて(2回)化合物22(117mg、74%)を灰白色固体として得た。
(1R)−2−(7−シクロプロピル−2−{2−フルオロ−4−[(1S,2S)−2−(ピロリジン−1−カルボニル)シクロプロピル]−フェニル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
化合物23を、化合物22の合成に関して報告された手順に従って中間体B3及びピロリジン[123−75−1]から合成した。化合物23(112mg、68%)を灰白色固体として得た。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−メタンスルホニル−シクロプロパン−1−カルボキサミド
MeCN(4mL)中の中間体B3(200mg、0.39mmol)とCDI(63.5mg、0.39mmol)との混合物をrtで2時間攪拌した。DBU(87.8μL、0.59mmol)及びメタンスルホンアミド[3144−09−0](55.9mg、0.59mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。塩水、HClの1N水溶液及びEtOAcを加えた。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水(1:1)の溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH 100:0〜98:2)によって精製した。残渣(206mg)をMeOHから結晶化させ、濾別し、50℃の高真空下で24時間乾燥させて、白色固体として化合物24を得た(192mg、83%)。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−(エタンスルホニル)−シクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物25を、化合物24の合成に関して報告された手順に従って中間体B3及びエタンスルホンアミド[1520−70−3]から合成した。化合物25(117mg、66%)を灰白色固体として得た。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−(2−メチルプロパンスルホニル)−シクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物26を、化合物24の合成に関して報告された手順に従って中間体B3及び2−メチルプロパン−1−スルホンアミド[60199−80−6]から合成した。化合物26(87mg、47%)を灰白色固体として得た。
(1S,2S)−N−(シクロプロパンスルホニル)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−シクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物27を、化合物24の合成に関して報告された手順に従って中間体B3及びシクロプロパンスルホンアミド[154350−28−4]から合成した。化合物27(106mg、59%)を灰白色固体として得た。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(4*R)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル))−N−メタンスルホニル−シクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物28を、化合物24の合成に関して報告された手順に従って、(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(4*R)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸[2035416−16−9]及びメタンスルホンアミド[3144−09−0]から合成した。化合物28(128mg、74%)を灰白色固体として得た。
中間体B10
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−トリフルオロメタンスルホニルシクロプロパン−1−カルボキサミド
MeCN(3mL)中の中間体B3(150mg、0.29mmol)及びCDI(57.2mg、0.35mmol)の混合物をrtで2時間攪拌した。DBU(65.8μL、0.44mmol)及びトリフルオロメタン−スルホンアミド[421−85−2](65.7mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。塩水、HClの1N水溶液、及びDCMを添加した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水(1:1)の溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/(MeOH/AcOH 90:10)100:0〜95:5)によって精製した。2回目の精製を逆相(spherical C18、25μm、40g YMC−ODS−25、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:(0.2%aq.NH4HCO3)/MeCN 75:25〜35:65)により実施した。生成物を含有する画分を組み合わせて、pH1になるまでHClの1N水溶液を添加した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(3回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体B10を得た(113mg、60%)。
(1S,2S)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−トリフルオロメタン−スルホニルシクロプロパン−1−カルボキサミドアミン塩
アンモニア(i−PrOH中2.0M、2mL、4.0mmol)中の中間体B10(113mg、176μmol)の溶液をrtで3時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(2mL)に溶解させ、水(10mL)で増量してから、凍結乾燥することにより、白色固体として化合物29(100mg、86%)を得た。
1−シクロプロピル−3−[(1S,2R)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]ウレア
THF(3.2mL)中の中間体B3(200mg、0.39mmol)とEt3N(55μL、0.40mmol)との混合物に、DPPA(127μL、0.59mmol)を滴下した。反応混合物を還流下で2時間にわたり攪拌した。rtに冷却後、シクロプロピルアミン[765−30−0](81μL、1.18mmol)を添加し、反応混合物を還流下で更に1時間攪拌した。追加量のシクロプロピルアミン(41μL、0.59mmol)を添加し、反応混合物を還流下で16時間攪拌した。Et3N(27μL、0.20mmol)を添加し、反応混合物を還流下で5時間にわたり攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/(EtOAc/MeOH、90:10)70:30〜60:40)によって精製した。2回目の精製を逆相(spherical C18、25μm、40g YMC−ODS−25、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:(0.2%aq.NH4HCO3)/MeCN 60:40〜0:100)により実施した。残渣をEt2O中に溶解させ、真空内で蒸発させて化合物30(97mg、44%)を灰白色の発泡体として得た。
中間体C5
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチル
酢酸(110mL)中の3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン[1135815−14−3](15.0g、58.6mmol)とジエチルアセチレンジカルボキシレート[762−21−0](9.40mL、58.6mmol)との混合物をrtで36時間にわたり攪拌した。反応混合物をEtOAc及びヘプタン(30:60)(150mL)で希釈し、混合物をrtで30分間にわたり攪拌した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて中間体C5を得た(18.6g、84%)。
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチル
オキシ塩化リン(V)[10025−87−3](147mL)中の中間体C5(15.0g、39.5mmol)の混合物を還流下で18時間にわたり攪拌した。溶媒を蒸発乾固させた。水をゆっくりと添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて中間体C6を得た(15.3g、97%)。
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチル
THF(30mL)中の中間体C6(1.00g、2.51mmol)及び2−フェニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン[24388−23−6](461mg、2.26mmol)の混合物を窒素で10分間脱気した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(205mg、0.25mmol)及び炭酸カリウム(H2O中2.0M、3.8mL、7.53mmol)を加え、反応混合物を70℃で18時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、60℃の真空下で乾燥させて中間体C7を得た(1.2g、定量的)。
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチル
THF(29mL)及びH2O(0.7mL)中の、中間体C7(1.2g、2.73mmol)と水酸化リチウム一水和物(229mg、5.45mmol)との混合物を、rtで18時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、HClの3N水溶液で酸性化した。混合物をDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、中間体C8を得た(1.0g、89%)。
(1R)−2−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
DIPEA(1.27mL、7.29mmol)及びHATU(1.20g、3.15mmol)をDMF(30mL)中の(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩[84010−67−3](535mg、2.91mmol)及び中間体C8(1.00g、2.43mmol)の混合物に加えた。反応混合物をrtで48時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(40gのGraceResolv(商標)、15〜40μm、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜70:30)により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて中間体B11を得た(680mg、52%)。
エチル(2E)−3−(3−フルオロ−4−{5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−7−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}フェニル)プロプ−2−エノエート
MeCN(12mL)中の中間体B11(0.36g、665μmol)の溶液を窒素で10分間にわたって脱気した。エチルアクリレート(0.36mL、3.33mmol)、酢酸パラジウム(14.9mg、66.5μmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(30.4mg、99.7μmol)、及びEt3N(0.14mL、997μmol)を加えた。反応混合物を、0〜400Wの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を使用して120℃で20分間加熱した。反応混合物を、水とDCMとの溶液に注いだ。有機相を分離(疎水性フリット)し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル(カートリッジ24g、15〜40μm、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜70:30)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて中間体B12を得た(240mg、64%)。
エチル2−(3−フルオロ−4−{5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−7−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}フェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム[1774−47−6](104mg、0.47mmol)を、DMSO(6mL)中のカリウムtert−ブトキシド(52.8mg、0.47mmol)の溶液に添加した。反応混合物をrtで30分間攪拌した。DMSO(2mL)中の中間体B12(240mg、428μmol)の溶液を添加し、反応混合物を60度で18時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル(カートリッジ24g、15〜40μm、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜70:30)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて中間体B13を得た(160mg、65%)。
2−(3−フルオロ−4−{5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−7−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}フェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(109mg、2.61mmol)を、THF(4.3mL)及びH2O(1.4mL)中の中間体B13(300mg、522μmol)の溶液に添加した。反応混合物をrtで24時間攪拌した。数滴の水を加えた後、HClの3N水溶液を加えた。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて中間体B14を得た(300mg、定量的)。
31:(1*S,2*S)−2−(3−フルオロ−4−{5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−7−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}フェニル)−N−メタンスルホニル−シクロプロパン−1−カルボキサミド;プロパン−2−アミン塩
32:(1*R,2*R)−2−(3−フルオロ−4−{5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−7−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}フェニル)−N−メタンスルホニル−シクロプロパン−1−カルボキサミド;プロパン−2−アミン塩
MeCN(6mL)中の中間体B14(300mg、0.55mmol)とCDI(107mg、659μmol)との混合物をrtで2時間攪拌した。DBU(123μL、0.82mmol)及びメタンスルホンアミド[3144−09−0](78.3mg、0.82mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。塩水、HClの1N水溶液、及びDCMを添加した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水(1:1)の溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた(280mg、82%)。ジアステレオ異性体をキラルSFC(固定相:Whelk−O1(S,S)5μm 250×21.2mm、移動相:40%のCO2、60%の(EtOH:DCM 80:20)、0.3%のi−PrNH2)によって分離して、化合物32(114mg、37%)及び化合物31(115mg、38%)を黄色固体として得た。
メチルN−[(1S,2R)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]カルバメート
密封した管内で、DPPA(63.3μL、0.29mmol)を、rtでTHF(3.5mL)中の中間体B3(150mg、0.29mmol)とEt3N(53.1μL、0.38mmol)との混合物に添加した。反応混合物を還流下で1時間にわたり攪拌した。MeOH(350μL、8.64mmol)を添加し、反応混合物を還流下で18時間にわたり攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製した。残渣をEt2Oに溶解させ、真空内で蒸発させ(2回)、50℃の高真空下で4時間にわたり乾燥させて化合物33(69mg、44%)を白色固体として得た。
中間体B15
tert−ブチルN−[(1S,2R)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]カルバメート
t−BuOH(10mL)中の中間体B3(500mg、979μmol)とDPPA(232μL、1.08mmol)とEt3N(136μL、979μmol)との混合物を、rtで16時間にわたり攪拌し、続いて80℃で6時間にわたり攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜70:30)により精製して、白色固体として中間体B15を得た(331mg、58%)。
(1S,2R)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−アミン
DCM(7.4mL)中の中間体B15(321mg、0.55mmol)の溶液に、0℃でTFA(3.0mL、39.2mmol)を滴下した。反応混合物をrtで2時間にわたり攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液を添加した。混合物を濾過した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体B16を得た(242mg、91%)。
N−[(1S,2R)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]アセトアミド
DCM(1.3mL)中の中間体B16(242mg、0.50mmol)とEt3N(167μL、1.21mmol)との混合物に、塩化アセチル(39.3μL、0.55mmol)を添加した。反応混合物をrtで24時間攪拌した。反応をNaHCO3の水溶液の添加によってクエンチした。層を分離し、水相をDCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH 100:0〜98:2)によって精製した。残渣をMeOHから結晶化し、濾別し、乾燥させて、化合物34(104mg、40%)を白色固体として得た。
N−[(1S,2R)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]シクロプロパン−カルボキサミド
密封した管内で、DIPEA(178μL、1.02mmol)を、5℃でDCM(4mL)中の中間体B16(158mg、0.31mmol)の溶液に添加した。混合物を15分間にわたり攪拌し、シクロプロパンカルボニルクロリド[4023−34−1](30.8μL、339μmol)を添加した。反応混合物をrtで終夜攪拌した。反応混合物を冷水に注いだ。層を分離し、水相をDCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/EtOAc 100:0〜70:30)により精製した。残渣をMeOHから結晶化させ、濾別し、50℃の高真空下で3時間乾燥させて、灰白色固体として化合物35を得た(87mg、51%)。
N−[(1S,2R)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロピル]メタンスルホンアミド
窒素下で、1,4−ジオキサン(1mL)中の中間体B16(134mg、267μmol)とDIPEA(55.2μL、0.32mmol)との混合物に、DCM(1mL)中のメタンスルホン酸無水物[7143−01−3](51.2mg、0.29mmol)の溶液を滴下した。反応混合物をrtで2時間にわたり攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g Grace(登録商標)、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:DCM/EtOAc 100:0〜95:5)により精製した。残渣をMeOHから結晶化し、濾別し、50℃の高真空下で20時間にわたり乾燥させて、白色固体として化合物36を得た(68mg、45%)。
(1R)−2−(7−シクロプロピル−2−{4−[(1R,2S)−2−[(ジメチルホスホリル)アミノ]シクロプロピル]−2−フルオロフェニル}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
ジメチルホスフィン酸クロリド[1111−92−8](41.0mg、0.36mmol)を、無水DCM(3.2mL)の中間体B16(158mg、0.33mmol)とDIPEA(113μL、0.66mmol)とDMAP(4.0mg、33.0μmol)との混合物に添加した。反応混合物をrtで2時間にわたり攪拌した。追加量のジメチルホスフィン酸クロリド(18.0mg、0.16mmol)及びDIPEA(57.0μL、0.33mmol)を添加し、反応混合物を更に18時間にわたり攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈し、NaHCO3の10%水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH 100:0〜96:4)によって精製した。生成物をMeCN(2mL)に溶解させ、水(10mL)で増量してから、凍結乾燥することにより、白色固体として化合物37(30mg、16%)を得た。
中間体B17
(1R)−2−(2−{4−[(1R,2S)−2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロプロピル]−2−フルオロフェニル}−7−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
密封した管に、中間体A24(120mg、347μmol)、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](253mg、347μmol、純度63%)、三塩基性リン酸カリウム(225mg、1.06mmol)、1,4−ジオキサン(3.5mL)及びH2O(1.0mL)を投入し、窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11.3mg、17.4μmol)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて80℃で30分間加熱した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 99:1〜40:60)により精製して、中間体B17を得た(170mg、82%)。
(1S,2R)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−オール
塩酸(H2O中1.0M、2.00mL、2.00mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)中の中間体B17(140mg、235μmol)の溶液に滴下した。反応混合物をrtで1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 99:1〜40:60)により精製した。残渣をアセトンに溶解させ、真空内で蒸発させ、50℃の高真空下で16時間にわたり乾燥させて化合物38(88mg、88%)を白色固体として得た。
(1S,2R)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロピルカルバメート
密封した管に、中間体A25(78.0mg、285μmol)、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](207mg、285μmol、純度63%)、三塩基性リン酸カリウム(184mg、0.87mmol)、1,4−ジオキサン(2.9mL)及びH2O(0.8mL)を投入し、窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.27mg、14.2μmol)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて80℃で30分間加熱した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 80:20〜40:60)により精製した。第2の精製を、分取LC(spherical C18 25μm、40g YMC−ODS−25、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN 60:40〜0:100)により実施した。残渣をEtOHに溶解させ、真空内で蒸発させ、50℃の高真空下で16時間にわたり乾燥させて化合物39(75mg、50%)を白色固体として得た。
(1S,2R)−2−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロピル N−メチルカルバメート
化合物40を、化合物39の合成に関して報告された手順に従って、中間体A26及び(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2]から合成した。化合物40(120mg、56%)を白色固体として得た。
中間体B18
エチル−トランス−2−(5−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−4−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
密封した管に、中間体A30(111mg、385μmol)、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](285mg、385μmol、純度62%)、三塩基性リン酸カリウム(245mg、1.16mmol)、1,4−ジオキサン(2.7mL)及びH2O(0.7mL)を投入し、窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25.1mg、38.5μmol)を添加した。混合物を窒素で再びパージし、0〜400Wの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を使用して80℃で30分間加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、30μm、24g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 80:20〜20:80)により精製して、中間体B18を得た(182mg、88%)。
トランス−2−(5−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−4−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(42.0mg、1.00mmol)を、THF(2.9mL)及びH2O(0.9mL)中の中間体B18(180mg、334μmol)の溶液に添加した。反応混合物をrtで16時間攪拌した。KHSO4の10%水溶液をpH6まで加え、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc/AcOH 50:48.75:1.25〜0:97.5:2.5)により精製した。残渣をMeCNに溶解させ、生成物を50℃の真空下で16時間にわたり乾燥させて、中間体B19を得た(140mg、82%)。
トランス−2−(5−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−4−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
DMF(3.5mL)中の中間体B19(66.0mg、129μmol)、HATU(73.6mg、194μmol)及びDIPEA(66.7μL、387μmol)の混合物をrtで1時間攪拌した。アンモニア(H2O中28%、43.6μL、645μmol)を加え、反応混合物をrtで18時間攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を逆相(spherical C18、25μm、40g YMC−ODS−25、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN 65:35〜25:75)により精製して、凍結乾燥(MeCN/H2O)後に白色固体として化合物49を得た(52mg、79%)。
トランス−2−(5−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−4−フルオロピリジン−2−イル)−N−メタンスルホニルシクロプロパン−1−カルボキサミド
MeCN(1.2mL)中の中間体B19(63.0mg、123μmol)とCDI(30.0mg、185μmol)との混合物をrtで2時間攪拌した。DBU(36.8μL、246μmol)及びメタンスルホンアミド(23.4mg、246μmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。塩水、HClの1N水溶液、及びEtOAcを添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水(1:1)の溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/i−PrOH 99:1〜80:20)によって精製して、凍結乾燥(MeCN/H2O)後に化合物50を得た(55mg、76%)。
中間体B20
エチル−トランス−2−(5−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−6−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
密封した管に、(1R)−2−{2−ブロモ−7−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル}−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−35−1](95.6mg、226μmol)、中間体A33(91.0mg、271μmol)、三塩基性リン酸カリウム(164mg、773μmol)、1,4−ジオキサン(3.5mL)及びH2O(1.2mL)を投入し、窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(16.2mg、24.9μmol)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて80℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 80:20〜50:50)により精製して、灰白色固体として中間体B20を得た(128mg、98%)。
トランス−2−(5−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−6−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(24.6mg、587μmol)をH2O(1.5mL)及びTHF(3.2mL)中の中間体B20(113mg、195μmol)の溶液に添加した。反応混合物をrtで20時間攪拌した。KHSO4の10%水溶液を加え、混合物をDCMで希釈した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水(1:1)の溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣(102mg)をトルエンに溶解させ、蒸発させて(2回)、中間体B21(111mg、95%、純度85%)を黄色がかったガムとして得た。
トランス−2−(5−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−6−フルオロピリジン−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
DMF(2.5mL)中の中間体B21(55.0mg、91.4μmol、純度85%)、HATU(52.1mg、137μmol)及びDIPEA(50μL、0.29mmol)の混合物をrtで1時間攪拌した。アンモニア(H2O中28%、32μL、474μmol)を加え、反応混合物をrtで18時間攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し(3回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH 100:0〜98:2)によって精製した。残渣(34mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、水(10mL)で増量してから、凍結乾燥することにより、白色固体として化合物51(29mg、62%)を得た。
トランス−2−(5−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−6−フルオロピリジン−2−イル)−N−メタンスルホニルシクロプロパン−1−カルボキサミド
MeCN(1mL)中の中間体B21(55.0mg、91.4μmol、純度85%)とCDI(17.8mg、0.11mmol)との混合物をrtで2時間攪拌した。DBU(20.5μL、137μmol)及びメタンスルホンアミド(13.0mg、137μmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。塩水、HClの1N水溶液、及びDCMを添加した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機抽出物を水及び塩水(1:1)の溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH 100:0〜99:1)によって精製した。残渣をMeOHから結晶化した。固体を濾別し、50℃の高真空下で18時間乾燥させた。生成物(40mg)をMeCN(2mL)中に可溶化させ、水(10mL)で増量してから凍結乾燥した。残渣(36mg)を、逆相(spherical C18、25μm、40g YMC−ODS−25、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN 85:15〜55:45)により精製して、凍結乾燥することで、白色固体として化合物52を得た(26mg、48%)。
B.2.1.中間体の合成
B.2.1.1.中間体D4及びD5の合成
中間体D1
3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボン酸メチル
4−クロロ−3−フルオロフェニルマグネシウムブロミド[170793−00−7](THF中0.5M、13.6mL、6.83mmol)を、0℃でEt2O(70mL)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸メチル[695−95−4](0.74mL、7.04mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で2時間にわたり攪拌した。NH4Clの飽和水溶液を添加し、混合物をEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮して、中間体D1(1.47g、83%)を黄色油として得た。
D2:トランス−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)シクロブタン−1−カルボン酸メチル
D3:シス−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)シクロブタン−1−カルボン酸メチル
ジフェニルクロロシラン(2.30mL、11.7mmol)を、DCE(8mL)中の中間体D1(1.47g、5.68mmol)と塩化インジウム(65.2mg、295μmol)との混合物に添加した。反応混合物を80℃で16時間にわたり攪拌した。混合物を、EtOAcと水との溶液に注いだ。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(定形SiOH、15〜30μm、40g Interchim(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜50:50)により精製して、ジアステレオ異性体の混合物として中間体D3(266mg、19%)並びに2つの画分A(268mg)及びB(536mg)を得た。画分Bを、分取LC(固定相:不定形ベアシリカ150g、移動相:ヘプタン/EtOAc 95:5)によって精製して、ジアステレオ異性体の混合物を得た(210mg)。残渣を画分Aと組み合わせて、混合物をアキラルSFC(固定相:Chiralpak IG 5μm 250×20mm、移動相:95% CO2、5%MeOH)によって精製して、中間体D2(300mg、22%)及び中間体D3(67mg、5%)を無色油として得た。
[トランス−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)シクロブチル]メタノール
水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、0.95mL、0.95mmol)を、0℃でTHF(9mL)中の中間体D2(225mg、927μmol)の溶液に滴下した。反応混合物を0℃で3時間にわたり攪拌した。反応を、0℃で水(32μL)、続いてNaOH(32μL)及び水(64μL)の3M水溶液を慎重に添加することによってクエンチした。続いてこの混合物をEtOAcで希釈した。ロッシェル塩の溶液を添加して、層を分離した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、中間体D4(286mg、定量的、純度70%)を無色油として得た。
[シス−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)シクロブチル]メタノール
中間体D5を、中間体D4の合成に関して報告された手順に従って中間体D3から合成した。中間体D5(221mg、定量的)を無色油として得た。
中間体D6
2−[3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシシクロブチル]酢酸メチル
4−クロロ−3−フルオロフェニルマグネシウムブロミド[170793−00−7](13.7mL、6.83mmol)を、0℃でEt2O(70mL)中の2−(3−オキソシクロブチル)酢酸メチル[1148130−30−6](1.00g、7.04mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で2時間にわたり攪拌した。NH4Clの飽和水溶液を添加し、混合物をEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮させた。粗混合物を分取LC(定形SiOH、15〜30μm、40g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜50:50)により精製して、無色油として中間体D6を得た(1.15g、61%)。
D7:2−[トランス−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)シクロブチル]酢酸メチル
D8:2−[シス−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)シクロブチル]酢酸メチル
ジフェニルクロロシラン(1.70mL、8.65mmol)を、DCE(6mL)中の中間体D6(1.15g、4.22mmol)と塩化インジウム(48.4mg、219μmol)との混合物に添加した。反応混合物を80℃で16時間にわたり攪拌した。得られた混合物を、EtOAcと水との溶液に注いだ。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(定形SiOH、15〜30μm、80g Interchim(登録商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜50:50)により精製した。ジアステレオ異性体(684mg)をキラルSFC(固定相:Lux Cellulose−2 5μm 250×30mm、移動相:96% CO2、4% i−PrOH)により分離して、中間体D8(313mg、29%)及び中間体D7(158mg、15%)を得た。
化合物41
[トランス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]メタノール
密封した管に、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](392mg、582μmol、純度68%)、中間体D4(200mg、932μmol)、三塩基性リン酸カリウム(551mg、2.60mmol)、1,4−ジオキサン(7mL)、及びH2O(3mL)を投入し、窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)(84.7mg、130μmol)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて80℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。濾液をデカントし、有機相を塩水で洗浄し(2回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、25g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜20:80)により精製した。残渣を逆相(spherical C18、25μm、40g YMC−ODS−25、液体注入(MeCN)、移動相勾配:(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN 60:40〜0:100)により精製した。純生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮乾固させ、MeCNと共蒸発させて、化合物41(116mg、39%)を白色発泡体として得た。
[シス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]メタノール
化合物42を、化合物41の合成に関して報告された手順に従って、中間体D5及び(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2]から合成した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、25g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜20:80)により精製した。残渣を逆相(spherical C18、25μm、40g YMC−ODS−25、液体注入(MeCN)、移動相勾配:(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN 60:40〜0:100)により精製した。純生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮乾固させ、MeCNと共蒸発させ、60℃の高真空下で16時間にわたり乾燥させて、化合物42(154mg、52%)を白色固体として得た。
[トランス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]メチルカルバメート
CDI(41.9mg、259μmol)を、THF(0.8mL)中の化合物41(66.0mg、129μmol)の溶液に添加し、反応混合物をrtで4時間攪拌した。アンモニア(H2O中28%、484μL、7.16mmol)を添加し、反応混合物をrtで2時間にわたり攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機相をNH4Clの飽和水溶液で(2回)、水及び塩水(2回)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を60℃の高真空下で16時間にわたり乾燥させて、白色固体として化合物43を得た(42mg、59%)。
[シス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]メチルカルバメート
CDI(46.4mg、286μmol)を、THF(0.9mL)中の化合物42(73.0mg、143μmol)の溶液に添加し、反応混合物をrtで4時間攪拌した。アンモニア(H2O中28%、535μL、7.92mmol)を添加し、反応混合物をrtで2時間にわたり攪拌した。反応混合物を別の試料(20.0mg、39.2μmol)と組み合わせ、EtOAc、水、及び塩水で希釈した。層を分離し、有機相をNH4Clの飽和水溶液で(2回)、続いて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をMeCN中に溶解させ(2回)、濃縮乾固させた。生成物を60℃の高真空下で16時間にわたり乾燥させて、白色固体として化合物44を得た(52mg、52%)。
中間体E1
2−[トランス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]酢酸メチル
密封した管に、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](284mg、385mmol、純度62%)、中間体D7(158mg、615μmol)、三塩基性リン酸カリウム(364mg、1.71mmol)、1,4−ジオキサン(3.5mL)、及びH2O(1.4mL)を投入し、窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)(56.0mg、85.9μmol)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、30分間の0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて80℃で加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3の水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(定形SiOH、30μm、25g Interchim(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜30:70)により精製して、黄色の発泡体として中間体E1を得た(138mg、65%)。
2−[トランス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]酢酸
水酸化リチウム一水和物(32.3mg、0.77mmol)を、THF(2.2mL)及びH2O(0.77mL)中の中間体E1(138mg、0.25mmol)の溶液に添加した。反応混合物をrtで16時間攪拌した。KHSO4の10%水溶液をpH3まで加え、混合物をEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を塩水及び水で洗浄し(2回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色固体として中間体E2を得た(140mg、94%)。
2−[トランス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]アセトアミド
スクリューキャップバイアル中で、DMF(1.1mL)中の中間体E2(70.0mg、117μmol)とDIPEA(60.5μL、0.35mmol)との混合物にHATU(66.7mg、175μmol)を添加した。反応混合物をrtで10分間にわたり攪拌した。アンモニア(H2O中30%、221μL、3.51mmol)を添加し、反応混合物をrtで20時間にわたり攪拌した。反応混合物を水、塩水、及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し(3回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 50:50〜0:100)により精製した。残渣(30mg)をEtOAcで希釈してから超音波処理した。沈殿物が観察された。懸濁液を60℃の高真空下で16時間にわたり濃縮乾固させ、乾燥させて、白色固体として化合物45を得た(28mg、45%)。
中間体E3
2−[シス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]酢酸メチル
密封した管に、(1R)−2−[7−シクロプロピル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[2035421−36−2](563mg、762μmol、純度62%)、中間体D8(313mg、1.22mmol)、三塩基性リン酸カリウム(721mg、3.40mmol)、1,4−ジオキサン(10.4mL)、及びH2O(2.7mL)を投入し、窒素でパージした。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)(111mg、170μmol)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を、0〜400Wの範囲の電気出力を備えるシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を使用して80℃で30分間加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、有機相をNaHCO3の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(定形SiOH、30μm、25g Interchim(登録商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜30:70)により精製して、ベージュ色の発泡体として中間体E3を得た(227mg、54%)。
2−[シス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]酢酸
水酸化リチウム一水和物(52.7mg、1.26mmol)を、THF(3.6mL)及びH2O(1.2mL)中の中間体E3(225mg、407μmol)の溶液に添加した。反応混合物をrtで60時間攪拌した。KHSO4の10%水溶液をpH3まで加え、混合物をEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を塩水及び水で洗浄し(2回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色固体として中間体E4を得た(221mg、93%)。
2−[シス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]アセトアミド
スクリューキャップバイアル中で、DMF(1.8mL)中の中間体E4(110mg、188μmol、純度92%)とDIPEA(97.1μL、564μmol)との混合物にHATU(107mg、282μmol)を添加した。反応混合物をrtで10分間にわたり攪拌した。アンモニア(H2O中30%、356μL、5.64mmol)を添加し、反応混合物をrtで20時間にわたり攪拌した。反応混合物を水、塩水、及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し(3回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 50:50〜0:100)により精製した。残渣(61mg)をEt2Oで希釈し、溶液を超音波処理した。沈殿物が形成された。懸濁液を60℃の高真空下で16時間にわたり濃縮乾固させ、乾燥させて、白色固体として化合物46を得た(58mg、57%)。
N−メチル−2−[トランス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]アセトアミド
スクリューキャップバイアル中で、DMF(1.1mL)中の中間体E2(70.0mg、117μmol)とDIPEA(70.5μL、409μmol)との混合物にHATU(66.7mg、175μmol)を添加した。反応混合物をrtで10分間にわたり攪拌した。メチルアミン(THF中2.0M、409μL、818μmol)を添加し、反応混合物をrtで20時間にわたり攪拌した。反応混合物を水、塩水、及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し(3回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 50:50〜0:100)により精製した。Et2Oを残渣(37mg)に添加した。混合物を超音波処理した。沈殿物が形成され、懸濁液を濃縮乾固させた。生成物を60℃の高真空下で16時間にわたり乾燥させて、白色固体として化合物47を得た(36mg、56%)。
N−メチル−2−[シス−3−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロブチル]アセトアミド
化合物48を、化合物47の合成に関して報告された手順に従って中間体E4から合成した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 50:50〜0:100)により精製した。Et2Oを残渣(80mg)に添加し、超音波処理した。沈殿物が形成された。懸濁液を60℃の高真空下で16時間にわたり濃縮乾固させ、乾燥させて、白色固体として化合物48を得た(75mg、72%)。
1H−NMR
1H NMRスペクトルを、内部重水素ロックを使用し、z勾配を有する逆二重共鳴(1H、13C、SEI)プローブヘッドを備え、プロトンに関して400MHz及び炭素に関して100MHzで作動するBruker Avance DRX 400分光計、並びにz勾配を有するBruker 5mm BBFOプローブヘッドを備え、プロトンに関して500MHz及び炭素に関して125MHzで作動するBruker Avance 500MHz分光計で記録した。
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.06(t,J=8.2Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.05−7.25(m,6H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),4.67(t,J=5.7Hz,1H),3.81(br dd,J=13.4,4.3Hz,1H),3.42−3.54(m,2H),3.34−3.41(m,1H),2.83−3.05(m,2H),2.71(br d,J=16.4Hz,1H),1.88−1.93(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.22−1.44(m,5H),0.98(t,J=6.9Hz,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.06(t,J=8.2Hz,1H),7.05−7.25(m,7H),6.85(s,1H),4.96(q,J=6.9Hz,1H),4.67(t,J=5.7Hz,1H),4.55(br d,J=12.0Hz,1H),3.42−3.54(m,1H),3.34−3.41(m,1H),3.23−3.30(m,1H),2.83−3.05(m,3H),1.88−1.93(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.22−1.44(m,5H),0.98(t,J=6.9Hz,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.13(br s,1H),8.11(br t,J=7.4Hz,1H),7.06−7.36(m,7H),6.90(s,1H),5.88(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br d,J=10.1Hz,1H),3.47(br t,J=11.8Hz,1H),2.82−3.07(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),1.63(br t,J=6.9Hz,2H),1.53(br d,J=6.3Hz,3H),1.21−1.39(m,4H),1.11−1.20(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.13(br s,1H),8.11(br t,J=7.4Hz,1H),7.06−7.36(m,7H),6.87(s,1H),5.88(s,1H),4.96(q,J=6.3Hz,1H),4.56(br d,J=11.3Hz,1H),3.19−3.28(m,1H),2.82−3.07(m,3H),1.63(br t,J=6.9Hz,2H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.21−1.39(m,4H),1.11−1.20(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(t,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.10−7.29(m,6H),6.91(s,1H),5.59(q,J=6.4Hz,1H),3.81(br dd,J=13.6,3.8Hz,1H),3.41−3.51(m,1H),2.87−3.05(m,2H),2.80−2.86(m,1H),2.71(br d,J=16.1Hz,1H),2.17−2.23(m,1H),1.71(dt,J=9.3,5.4Hz,1H),1.58−1.65(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.38(m,2H),1.24−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(t,J=7.9Hz,1H),7.10−7.29(m,6H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.87(s,1H),4.96(q,J=6.8Hz,1H),4.52−4.59(m,1H),3.23−3.30(m,1H),2.87−3.05(m,3H),2.80−2.86(m,1H),2.17−2.23(m,1H),1.71(dt,J=9.3,5.4Hz,1H),1.58−1.65(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.38(m,2H),1.24−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.13(br s,1H),7.05−7.38(m,7H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.4Hz,1H),3.81(br dd,J=12.6,3.5Hz,1H),3.40−3.52(m,2H),2.85−3.08(m,2H),2.68−2.76(m,1H),2.57−2.65(m,1H),1.78(br s,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.22−1.40(m,4H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.13(br s,1H),7.05−7.38(m,7H),6.86(s,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.56(br d,J=13.1Hz,1H),3.40−3.52(m,2H),2.85−3.08(m,3H),2.57−2.65(m,1H),1.78(br s,2H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.22−1.40(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.28(br s,1H),8.12(t,J=8.1Hz,1H),7.04−7.35(m,7H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),4.34(br t,J=5.1Hz,1H),3.81(br dd,J=13.4,4.6Hz,1H),2.82−3.08(m,2H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.56−2.64(m,1H),2.25−2.34(m,1H),1.66(t,J=7.3Hz,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.22−1.40(m,4H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.28(br s,1H),8.12(t,J=8.1Hz,1H),7.04−7.35(m,7H),6.87(s,1H),4.96(q,J=6.9Hz,1H),4.51−4.60(m,1H),3.22−3.29(m,1H),2.82−3.08(m,3H),2.56−2.64(m,1H),2.25−2.34(m,1H),1.66(t,J=7.3Hz,2H),1.55(br d,J=7.1Hz,3H),1.22−1.40(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(t,J=8.1Hz,1H),7.61(br s,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.05−7.26(m,6H),6.95(br s,1H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.9Hz,1H),3.81(br dd,J=13.4,3.8Hz,1H),3.41−3.52(m,1H),2.82−3.07(m,2H),2.72(br d,J=16.2Hz,1H),2.29−2.35(m,1H),1.90−1.98(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.23−1.44(m,6H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(t,J=8.1Hz,1H),7.61(br s,1H),7.05−7.26(m,7H),6.95(br s,1H),6.85(s,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.52−4.60(m,1H),3.22−3.29(m,1H),2.82−3.07(m,3H),2.29−2.35(m,1H),1.90−1.98(m,1H),1.55(d,J=7.1Hz,3H),1.23−1.44(m,6H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.19(br t,J=7.9Hz,1H),7.74(br s,1H),7.45(br d,J=8.2Hz,1H),7.41(br d,J=12.0Hz,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.06−7.27(m,4H),6.98(br s,1H),6.93(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.82(dd,J=13.4,3.9Hz,1H),3.42−3.54(m,1H),2.83−3.07(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.56−2.66(m,1H),1.90−1.97(m,1H),1.73−1.85(m,1H),1.53(br d,J=6.9Hz,3H),1.26−1.40(m,4H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.19(br t,J=7.9Hz,1H),7.74(br s,1H),7.45(br d,J=8.2Hz,1H),7.41(br d,J=12.0Hz,1H),7.06−7.27(m,5H),6.98(br s,1H),6.89(s,1H),4.98(q,J=6.6Hz,1H),4.56(br dd,J=12.3,3.8Hz,1H),3.23−3.31(m,1H),2.83−3.07(m,2H),2.56−2.66(m,2H),1.90−1.97(m,1H),1.73−1.85(m,1H),1.56(br d,J=6.6Hz,3H),1.26−1.40(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(br t,J=7.6Hz,1H),7.60(br s,1H),7.22−7.33(m,3H),6.98−7.20(m,5H),6.85(s,1H),5.53(q,J=6.6Hz,1H),3.75(br d,J=9.8Hz,1H),3.40(br t,J=11.2Hz,1H),2.76−3.01(m,2H),2.65(br d,J=16.1Hz,1H),2.23−2.29(m,1H),2.06(dt,J=20.8,7.3Hz,1H),1.61−1.72(m,1H),1.46(br d,J=6.6Hz,3H),1.26−1.34(m,2H),1.14−1.25(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(br t,J=7.6Hz,1H),7.60(br s,1H),7.22−7.33(m,2H),6.98−7.20(m,6H),6.81(s,1H),4.91(q,J=6.3Hz,1H),4.49(br d,J=10.4Hz,1H),3.15−3.22(m,1H),2.76−3.01(m,3H),2.23−2.29(m,1H),2.06(dt,J=20.8,7.3Hz,1H),1.61−1.72(m,1H),1.49(br d,J=6.9Hz,3H),1.26−1.34(m,2H),1.14−1.25(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(br t,J=8.0Hz,1H),7.63(br s,1H),7.38(d,J=5.4Hz,1H),7.15−7.21(m,2H),7.08−7.12(m,1H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),6.97(br s,1H),6.89(s,1H),5.54(q,J=6.8Hz,1H),3.92(br dd,J=13.7,5.2Hz,1H),3.37−3.46(m,1H),2.91−3.00(m,2H),2.72−2.77(m,1H),2.29−2.35(m,1H),1.91−1.97(m,1H),1.46(d,J=6.9Hz,3H),1.40(br dt,J=9.4,4.6Hz,1H),1.25−1.38(m,5H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(br t,J=8.0Hz,1H),7.63(br s,1H),7.29(d,J=5.0Hz,1H),7.15−7.21(m,2H),7.08−7.12(m,1H),6.97(br s,1H),6.87(s,1H),6.79(d,J=5.4Hz,1H),4.90(q,J=6.2Hz,1H),4.71(br dd,J=13.2,5.0Hz,1H),3.18−3.25(m,1H),2.91−3.00(m,3H),2.29−2.35(m,1H),1.91−1.97(m,1H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),1.40(br dt,J=9.4,4.6Hz,1H),1.25−1.38(m,5H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.09(br t,J=8.0Hz,1H),7.63(br s,1H),7.14−7.22(m,2H),7.10(d,J=3.5Hz,1H),6.97(br s,1H),6.89(s,1H),6.68(d,J=1.6Hz,1H),5.38(q,J=6.4Hz,1H),3.91(br dd,J=13.7,4.9Hz,1H),3.39−3.49(m,1H),2.92−3.00(m,1H),2.72−2.92(m,1H),2.59(br dd,J=15.9,1.7Hz,1H),2.30−2.35(m,1H),1.91−1.97(m,1H),1.43(d,J=6.9Hz,3H),1.23−1.41(m,6H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(br t,J=7.9Hz,1H),7.63(br s,1H),7.14−7.22(m,2H),7.10(d,J=3.5Hz,1H),6.97(br s,1H),6.88(s,1H),6.43(d,J=1.6Hz,1H),4.76(q,J=4.8Hz,1H),4.65−4.71(m,1H),3.20−3.28(m,1H),2.92−3.00(m,1H),2.72−2.92(m,2H),2.30−2.35(m,1H),1.91−1.97(m,1H),1.47(d,J=6.6Hz,3H),1.23−1.41(m,6H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04−8.13(m,2H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.05−7.26(m,6H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(ddd,J=13.6,5.1,1.3Hz,1H),3.41−3.52(m,1H),2.85−3.06(m,2H),2.65−2.76(m,1H),2.63(d,J=4.6Hz,3H),2.30−2.38(m,1H),1.88−1.96(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.42(dt,J=9.1,4.6Hz,1H),1.19−1.39(m,5H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.04−8.13(m,2H),7.05−7.26(m,7H),6.86(s,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.51−4.59(m,1H),3.22−3.29(m,1H),2.85−3.06(m,3H),2.63(d,J=4.6Hz,3H),2.30−2.38(m,1H),1.88−1.96(m,1H),1.54(d,J=7.1Hz,3H),1.42(dt,J=9.1,4.6Hz,1H),1.19−1.39(m,5H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.05−7.26(m,6H),6.97(br s,1H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.5Hz,1H),3.82(br dd,J=13.6,3.8Hz,1H),3.42−3.51(m,1H),2.83−3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.42(br s,1H),1.88(br s,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.47(dt,J=9.2,4.7Hz,1H),1.32−1.42(m,3H),1.23−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(t,J=8.0Hz,1H),7.05−7.26(m,7H),6.97(br s,1H),6.85(s,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.52−4.59(m,1H),3.42−3.51(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.42(br s,1H),1.88(br s,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.47(dt,J=9.2,4.7Hz,1H),1.32−1.42(m,3H),1.23−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14(br t,J=5.1Hz,1H),8.09(br t,J=8.1Hz,1H),7.32(br d,J=7.1Hz,1H),7.05−7.26(m,6H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.2Hz,1H),3.81(br dd,J=13.9,4.3Hz,1H),3.41−3.52(m,1H),3.07−3.16(m,2H),2.82−3.07(m,2H),2.71(br d,J=15.7Hz,1H),2.29−2.37(m,1H),1.88−1.97(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.41(dt,J=8.8,4.7Hz,1H),1.22−1.38(m,5H),1.03(t,J=7.3Hz,3H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14(br t,J=5.1Hz,1H),8.09(br t,J=8.1Hz,1H),7.05−7.26(m,7H),6.86(s,1H),4.96(q,J=7.1Hz,1H),4.55(d,J=12.1Hz,1H),3.21−3.30(m,1H),3.07−3.16(m,2H),2.82−3.07(m,3H),2.29−2.37(m,1H),1.88−1.97(m,1H),1.55(d,J=7.1Hz,3H),1.41(dt,J=8.8,4.7Hz,1H),1.22−1.38(m,5H),1.03(t,J=7.3Hz,3H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14(br t,J=5.1Hz,1H),8.09(br t,J=7.8Hz,1H),7.32(br d,J=7.1Hz,1H),7.04−7.26(m,6H),6.89(s,1H),5.59(q,J=7.1Hz,1H),3.81(br dd,J=13.1,3.0Hz,1H),3.42−3.52(m,1H),2.82−3.14(m,4H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),2.29−2.38(m,1H),1.92−2.01(m,1H),1.48−1.58(m,3H),1.38−1.47(m,3H),1.23−1.38(m,5H),0.86(t,J=7.3Hz,3H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.14(br t,J=5.1Hz,1H),8.09(br t,J=7.8Hz,1H),7.04−7.26(m,7H),6.86(s,1H),4.96(q,J=6.1Hz,1H),4.55(br d,J=11.6Hz,1H),3.22−3.30(m,1H),2.82−3.14(m,5H),2.29−2.38(m,1H),1.92−2.01(m,1H),1.48−1.58(m,3H),1.38−1.47(m,3H),1.23−1.38(m,5H),0.86(t,J=7.3Hz,3H).
多数の回転異性体(70%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.31(br s,1H),8.09(br t,J=7.7Hz,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.13−7.26(m,5H),7.05−7.13(m,1H),6.89(s,1H),5.75−5.89(m,1H),5.54−5.65(m,1H),5.16(br d,J=17.0Hz,1H),5.07(br d,J=10.4Hz,1H),3.70−3.85(m,3H),3.43−3.52(m,1H),2.83−3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.7Hz,1H),2.36(s,1H),2.00−2.05(m,1H),1.53(d,J=6.6Hz,3H),1.41−1.47(m,1H),1.23−1.39(m,5H).
少数の回転異性体(30%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.31(br s,1H),8.09(br t,J=7.7Hz,1H),7.13−7.26(m,5H),7.05−7.13(m,2H),6.85(s,1H),5.75−5.89(m,1H),5.16(br d,J=17.0Hz,1H),5.07(br d,J=10.4Hz,1H),4.94−5.00(m,1H),4.55(br d,J=10.7Hz,1H),3.70−3.85(m,2H),3.43−3.52(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.36(s,1H),2.00−2.05(m,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.41−1.47(m,1H),1.23−1.39(m,5H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.64(br t,J=5.1Hz,1H),8.09(br t,J=8.1Hz,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.04−7.26(m,6H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.88−3.96(m,2H),3.81(br dd,J=13.6,3.5Hz,1H),3.42−3.51(m,1H),3.13(t,J=2.3Hz,1H),2.82−3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.34−2.41(m,1H),1.96−2.03(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.44(dt,J=9.1,4.6Hz,1H),1.31−1.41(m,3H),1.22−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.64(br t,J=5.1Hz,1H),8.09(br t,J=8.1Hz,1H),7.04−7.26(m,7H),6.86(s,1H),4.96(q,J=6.4Hz,1H),4.55(br d,J=12.1Hz,1H),3.88−3.96(m,2H),3.21−3.30(m,1H),3.13(t,J=2.3Hz,1H),2.82−3.06(m,3H),2.34−2.41(m,1H),1.96−2.03(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.44(dt,J=9.1,4.6Hz,1H),1.31−1.41(m,3H),1.22−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.56(br t,J=5.3Hz,1H),8.10(br t,J=7.8Hz,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.04−7.26(m,6H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=14.1,4.0Hz,1H),3.42−3.52(m,1H),3.28−3.41(m,2H H2Oピークにより部分的に不明瞭),2.82−3.07(m,2H),2.68−2.76(m,1H),2.67(br t,J=6.6Hz,2H),2.34−2.41(m,1H),1.96−2.04(m,1H),1.49−1.58(m,3H),1.45(dt,J=9.1,4.6Hz,1H),1.31−1.41(m,3H),1.23−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.56(br t,J=5.3Hz,1H),8.10(br t,J=7.8Hz,1H),7.04−7.26(m,7H),6.86(s,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br d,J=11.6Hz,1H),3.28−3.41(m,2H H2Oピークにより部分的に不明瞭),3.21−3.30(m,1H),2.82−3.07(m,3H),2.67(br t,J=6.6Hz,2H),2.34−2.41(m,1H),1.96−2.04(m,1H),1.49−1.58(m,3H),1.45(dt,J=9.1,4.6Hz,1H),1.31−1.41(m,3H),1.23−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.94(br d,J=6.9Hz,1H),8.10(br t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.05−7.26(m,6H),6.90(s,1H),5.60(q,J=6.6Hz,1H),4.85(sxt,J=6.9Hz,1H),4.68−4.77(m,2H),4.43(t,J=6.1Hz,2H),3.82(br dd,J=13.9,4.1Hz,1H),3.43−3.52(m,1H),2.83−3.06(m,2H),2.72(br d,J=15.8Hz,1H),2.33−2.39(m,1H),1.93−2.01(m,1H),1.53(d,J=6.6Hz,3H),1.44(dt,J=9.0,4.7Hz,1H),1.32−1.41(m,3H),1.24−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.94(br d,J=6.9Hz,1H),8.10(br t,J=8.0Hz,1H),7.05−7.26(m,7H),6.86(s,1H),4.97(q,J=6.5Hz,1H),4.85(sxt,J=6.9Hz,1H),4.68−4.77(m,2H),4.56(br d,J=12.6Hz,1H),4.43(t,J=6.1Hz,2H),3.23−3.31(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.33−2.39(m,1H),1.93−2.01(m,1H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.44(dt,J=9.0,4.7Hz,1H),1.32−1.41(m,3H),1.24−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6,77°C)δ ppm 8.01−8.17(m,2H),7.00−7.33(m,7H),6.76−6.87(m,1H),5.60(br d,J=2.8Hz,1H),3.85(br dd ,J=8.8,2.2Hz,1H),3.44−3.55(m,1H),2.87−2.97(m,2H),2.70−2.79(m,1H),2.33(br d,J=3.5Hz,1H),1.89(br s,1H),1.53(br d,J=5.0Hz,3H),1.17−1.45(m,9H),0.65(br s,2H),0.51(br s,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6,77°C)δ ppm 8.01−8.17(m,2H),7.00−7.33(m,7H),6.76−6.87(m,1H),4.98−5.10(m,1H),4.48−4.61(m,1H),3.24−3.36(m,1H),2.87−2.97(m,3H),2.33(br d,J=3.5Hz,1H),1.89(br s,1H),1.53(br d,J=5.0Hz,3H),1.17−1.45(m,9H),0.65(br s,2H),0.51(br s,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(br t,J=4.9Hz,1H),8.09(br t,J=7.7Hz,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.05−7.26(m,6H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),4.68(br t,J=5.0Hz,1H),3.82(br dd,J=12.9,3.8Hz,1H),3.45−3.51(m,1H),3.42(q,J=5.4Hz,2H),3.17(q,J=5.5Hz,2H),2.90−3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.32−2.38(m,1H),2.00−2.06(m,1H),1.53(br d,J=6.6Hz,3H),1.42(dt,J=8.7,4.5Hz,1H),1.24−1.39(m,5H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(br t,J=4.9Hz,1H),8.09(br t,J=7.7Hz,1H),7.05−7.26(m,7H),6.85(s,1H),4.97(q,J=6.6Hz,1H),4.68(br t,J=5.0Hz,1H),4.55(br d,J=14.8Hz,1H),3.42(q,J=5.4Hz,2H),3.24−3.29(m,1H),3.17(q,J=5.5Hz,2H),2.90−3.06(m,2H),2.83−2.90(m,1H),2.32−2.38(m,1H),2.00−2.06(m,1H),1.55(br d,J=6.9Hz,3H),1.42(dt,J=8.7,4.5Hz,1H),1.24−1.39(m,5H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(br t,J=7.8Hz,1H),7.32(br d,J=7.1Hz,1H),7.06−7.28(m,6H),6.90(s,1H),5.59(q,J=7.1Hz,1H),3.77−3.86(m,1H),3.42−3.53(m,1H),3.12(s,3H),2.90−3.06(m,2H),2.87(s,3H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),2.39(t,J=6.6Hz,2H),1.52(br d,J=7.1Hz,3H),1.41−1.49(m,1H),1.20−1.39(m,5H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(br t,J=7.8Hz,1H),7.06−7.28(m,7H),6.86(s,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.51−4.60(m,1H),3.20−3.30(m,1H),3.12(s,3H),2.90−3.06(m,2H),2.83−2.90(m,1H),2.87(s,3H),2.39(t,J=6.6Hz,2H),1.55(br d,J=7.1Hz,3H),1.41−1.49(m,1H),1.20−1.39(m,5H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(t,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.05−7.27(m,6H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=13.6,4.0Hz,1H),3.59−3.68(m,1H),3.42−3.55(m,2H),3.28−3.34(m,2H H2Oピークにより部分的に不明瞭),2.86−3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),2.36−2.43(m,1H),2.21(dt,J=8.5,4.6Hz,1H),1.84−1.93(m,2H),1.74−1.83(m,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.43−1.49(m,1H),1.21−1.39(m,5H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(t,J=8.3Hz,1H),7.05−7.27(m,7H),6.86(s,1H),4.96(q,J=6.4Hz,1H),4.55(br d,J=12.1Hz,1H),3.59−3.68(m,1H),3.42−3.55(m,1H),3.28−3.34(m,2H H2Oピークにより部分的に不明瞭),3.22−3.29(m,1H),2.86−3.06(m,3H),2.36−2.43(m,1H),2.21(dt,J=8.5,4.6Hz,1H),1.84−1.93(m,2H),1.74−1.83(m,2H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.43−1.49(m,1H),1.21−1.39(m,5H).
多数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.06(s,1H),8.12(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.10−7.29(m,6H),6.91(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=13.9,4.4Hz,1H),3.43−3.51(m,1H),3.29(s,3H),2.83−3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.53−2.59(m,1H),2.11−2.18(m,1H),1.56−1.62(m,2H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.32−1.38(m,2H),1.22−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.06(s,1H),8.12(t,J=8.0Hz,1H),7.10−7.29(m,6H),7.07(br d,J=7.1Hz,1H),6.87(s,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br dd,J=12.3,3.8Hz,1H),3.29(s,3H),3.24−3.28(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.53−2.59(m,1H),2.11−2.18(m,1H),1.56−1.62(m,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.38(m,2H),1.22−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.96(s,1H),8.12(t,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.05−7.29(m,6H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=12.6,4.0Hz,1H),3.43−3.51(m,1H),3.40(q,J=7.1Hz,2H),2.82−3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.53−2.58(m,1H DMSOピークにより部分的に不明瞭),2.12−2.19(m,1H),1.50−1.63(m,2H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.25−1.39(m,4H),1.23(t,J=7.3Hz,3H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.96(s,1H),8.12(t,J=7.8Hz,1H),7.05−7.29(m,7H),6.87(s,1H),4.96(q,J=7.1Hz,1H),4.51−4.59(m,1H),3.40(q,J=7.1Hz,2H),3.22−3.30(m,1H),2.82−3.06(m,3H),2.53−2.58(m,1H DMSOピークにより部分的に不明瞭),2.12−2.19(m,1H),1.50−1.63(m,2H),1.55(br d,J=7.1Hz,3H),1.25−1.39(m,4H),1.23(t,J=7.3Hz,3H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.01(s,1H),8.11(t,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.05−7.28(m,6H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.7Hz,1H),3.81(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.42−3.51(m,1H),3.33(s,1H),2.83−3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),2.53−2.57(m,1H DMSOピークにより部分的に不明瞭),2.06−2.18(m,2H),1.50−1.63(m,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.21−1.39(m,5H),1.03(d,J=6.6Hz,6H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.01(s,1H),8.11(t,J=8.1Hz,1H),7.05−7.28(m,7H),6.87(s,1H),4.96(q,J=6.2Hz,1H),4.52−4.59(m,1H),3.33(s,1H),3.22−3.30(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.53−2.57(m,1H DMSOピークにより部分的に不明瞭),2.06−2.18(m,2H),1.50−1.63(m,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.21−1.39(m,5H),1.03(d,J=6.6Hz,6H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.02(s,1H),8.12(br t,J=8.1Hz,1H),7.04−7.34(m,7H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.2Hz,1H),3.77−3.84(m,1H),3.41−3.51(m,1H),2.85−3.06(m,3H),2.68−2.76(m,1H),2.11−2.18(m,1H),1.49−1.62(m,2H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.21−1.39(m,5H),1.05−1.13(m,4H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.02(s,1H),8.12(br t,J=8.1Hz,1H),7.04−7.34(m,7H),6.87(s,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.51−4.59(m,1H),3.22−3.31(m,1H),2.85−3.06(m,4H),2.11−2.18(m,1H),1.49−1.62(m,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.21−1.39(m,5H),1.05−1.13(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.07(s,1H),8.12(t,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.26(br d,J=12.6Hz,1H),7.20(d,J=9.1Hz,1H),7.09−7.13(m,1H),7.02(d,J=5.6Hz,1H),6.90(s,1H),5.53(q,J=6.6Hz,1H),3.92(br dd,J=13.9,4.8Hz,1H),3.36−3.46(m,1H),3.28(s,3H),2.82−3.01(m,2H),2.74(br dd,J=15.9,2.8Hz,1H),2.53−2.59(m,1H DMSOピークにより部分的に不明瞭),2.10−2.18(m,1H),1.53−1.62(m,2H),1.46(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.39(m,2H),1.21−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.07(s,1H),8.11(t,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=5.6Hz,1H),7.26(br d,J=12.6Hz,1H),7.20(d,J=9.1Hz,1H),7.09−7.13(m,1H),6.88(s,1H),6.79(d,J=5.1Hz,1H),4.89(q,J=6.1Hz,1H),4.71(br dd,J=12.6,4.5Hz,1H),3.28(s,3H),3.15−3.26(m,1H),2.82−3.01(m,3H),2.53−2.59(m,1H DMSOピークにより部分的に不明瞭),2.10−2.18(m,1H),1.53−1.62(m,2H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.39(m,2H),1.21−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(t,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.05−7.25(m,6H),6.94(s,1H),6.88(s,1H),5.59(q,J=7.1Hz,1H),3.82(br dd,J=13.1,4.5Hz,1H),3.41−3.48(m,1H H2Oピークにより部分的に不明瞭),2.85−3.06(m,2H),2.71(br d,J=17.7Hz,1H),2.26−2.32(m,1H),1.85−1.92(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.31−1.42(m,3H),1.19−1.30(m,3H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(t,J=8.1Hz,1H),7.05−7.25(m,7H),6.94(s,1H),6.84(s,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.52−4.59(m,1H),3.22−3.32(m,1H),2.85−3.06(m,3H),2.26−2.32(m,1H),1.85−1.92(m,1H),1.54(br d,J=6.6Hz,3H),1.31−1.42(m,3H),1.19−1.30(m,3H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(t,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.06−7.25(m,6H),6.89(s,1H),6.33(d,J=3.0Hz,1H),6.14(d,J=2.0Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=12.6,5.1Hz,1H),3.41−3.51(m,1H),2.85−3.06(m,2H),2.71−2.79(m,1H),2.67−2.71(m,1H),2.37−2.44(m,1H),1.94−2.02(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.18−1.40(m,6H),0.53−0.59(m,2H),0.31−0.36(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(t,J=8.1Hz,1H),7.06−7.25(m,7H),6.85(s,1H),6.33(d,J=3.0Hz,1H),6.14(d,J=2.0Hz,1H),4.96(q,J=6.9Hz,1H),4.55(br d,J=10.5Hz,1H),3.22−3.31(m,1H),2.85−3.06(m,2H),2.71−2.79(m,2H),2.37−2.44(m,1H),1.94−2.02(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.18−1.40(m,6H),0.53−0.59(m,2H),0.31−0.36(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.29(dd,J=6.6,3.2Hz,2H),7.98(t,J=8.0Hz,1H),7.61−7.71(m,4H),7.45(s,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.08−7.27(m,6H),5.64(q,J=6.6Hz,1H),4.00(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.50−3.58(m,1H),3.03−3.11(m,1H),2.77(s,3H),2.73−2.77(m,1H),2.25(dt,J=8.8,4.7Hz,1H),1.74−1.80(m,1H),1.56(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.38(m,1H),1.10−1.15(m,1H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.26(dd,J=6.6,2.8Hz,2H),7.98(t,J=8.0Hz,1H),7.61−7.71(m,4H),7.41(s,1H),7.08−7.27(m,7H),5.14(q,J=6.6Hz,1H),4.60(br dd,J=12.9,4.1Hz,1H),3.50−3.58(m,1H),2.92−3.00(m,1H),2.85−2.91(m,1H),2.77(s,3H),2.25(dt,J=8.8,4.7Hz,1H),1.74−1.80(m,1H),1.61(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.38(m,1H),1.10−1.15(m,1H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.29(dd,J=6.5,3.0Hz,2H),7.98(t,J=8.0Hz,1H),7.62−7.73(m,4H),7.45(s,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.09−7.27(m,6H),5.64(q,J=6.8Hz,1H),4.00(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.50−3.58(m,1H),3.02−3.12(m,1H),2.79(s,3H),2.73−2.78(m,1H),2.23−2.29(m,1H),1.76−1.83(m,1H),1.56(d,J=6.9Hz,3H),1.33−1.40(m,1H),1.10−1.16(m,1H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.26(dd,J=6.6,2.8Hz,2H),7.98(t,J=8.0Hz,1H),7.62−7.73(m,4H),7.41(s,1H),7.09−7.27(m,7H),5.15(q,J=6.6Hz,1H),4.60(br dd,J=12.8,4.3Hz,1H),3.50−3.58(m,1H),2.85−3.12(m,2H),2.79(s,3H),2.23−2.29(m,1H),1.76−1.83(m,1H),1.61(d,J=6.9Hz,3H),1.33−1.40(m,1H),1.10−1.16(m,1H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(t,J=8.1Hz,1H),7.62(br s,1H),7.32(br d,J=7.1Hz,1H),7.06−7.26(m,6H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.41−3.51(m,1H),2.86−3.06(m,2H),2.71−2.80(m,1H),2.66−2.71(m,1H),1.99−2.09(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.20−1.39(m,6H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(t,J=8.1Hz,1H),7.62(br s,1H),7.06−7.26(m,7H),6.85(s,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.51−4.60(m,1H),3.55(s,3H),3.23−3.31(m,1H),2.86−3.06(m,3H),2.71−2.80(m,1H),1.99−2.09(m,1H),1.55(br d,J=7.1Hz,3H),1.20−1.39(m,6H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.22(d,J=4.4Hz,1H),8.08(t,J=8.2Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.05−7.25(m,6H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.5Hz,1H),3.82(br dd,J=13.7,3.9Hz,1H),3.42−3.51(m,1H),2.83−3.05(m,3H),2.71(br d,J=16.1Hz,1H),1.97−2.03(m,1H),1.81(s,3H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.31−1.39(m,2H),1.22−1.31(m,4H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.22(d,J=4.4Hz,1H),8.08(t,J=8.2Hz,1H),7.05−7.25(m,7H),6.86(s,1H),4.96(q,J=6.8Hz,1H),4.55(br dd,J=12.6,3.5Hz,1H),3.23−3.31(m,1H),2.83−3.05(m,4H),1.97−2.03(m,1H),1.81(s,3H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.31−1.39(m,2H),1.22−1.31(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.45(d,J=4.0Hz,1H),8.07(t,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.05−7.26(m,6H),6.89(s,1H),5.59(q,J=7.1Hz,1H),3.81(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.41−3.51(m,1H),2.82−3.07(m,3H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),1.99−2.06(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.46−1.51(m,1H),1.31−1.39(m,2H),1.21−1.31(m,4H),0.62−0.72(m,4H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.45(d,J=4.0Hz,1H),8.07(t,J=8.3Hz,1H),7.05−7.26(m,7H),6.85(s,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.51−4.59(m,1H),3.21−3.31(m,1H),2.82−3.07(m,4H),1.99−2.06(m,1H),1.54(d,J=6.6Hz,3H),1.46−1.51(m,1H),1.31−1.39(m,2H),1.21−1.31(m,4H),0.62−0.72(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(t,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=3.0Hz,1H),7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.05−7.25(m,6H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.7Hz,1H),3.81(br dd,J=14.1,4.0Hz,1H),3.41−3.52(m,1H),2.85−3.07(m,2H),2.98(s,3H),2.75−2.81(m,1H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.19−2.26(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.24−1.39(m,6H).
少数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(t,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=3.0Hz,1H),7.05−7.25(m,7H),6.86(s,1H),4.96(q,J=7.1Hz,1H),4.55(br d,J=12.1Hz,1H),3.22−3.30(m,1H),2.85−3.07(m,3H),2.98(s,3H),2.75−2.81(m,1H),2.19−2.26(m,1H),1.55(d,J=7.1Hz,3H),1.24−1.39(m,6H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(t,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.04−7.26(m,6H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),5.05(dd,J=7.6,2.5Hz,1H),3.81(br dd,J=13.6,4.0Hz,1H),3.41−3.52(m,1H),2.82−3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.52−2.59(m,1H DMSOピークにより部分的に不明瞭),2.02−2.10(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.21−1.41(m,12H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(t,J=8.1Hz,1H),7.04−7.26(m,7H),6.85(s,1H),5.05(dd,J=7.6,2.5Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br d,J=12.1Hz,1H),3.22−3.30(m,1H),2.82−3.06(m,3H),2.52−2.59(m,1H DMSOピークにより部分的に不明瞭),2.02−2.10(m,1H),1.55(d,J=7.1Hz,3H),1.21−1.41(m,12H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.15−7.25(m,3H),6.99−7.14(m,3H),6.88(s,1H),5.78(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.43−3.51(m,2H),2.83−3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.00−2.06(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.23−1.38(m,4H),1.17−1.22(m,1H),1.08(q,J=6.3Hz,1H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.05(t,J=8.0Hz,1H),7.15−7.25(m,3H),6.99−7.14(m,4H),6.85(s,1H),5.79(s,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.55(br d,J=12.3Hz,1H),3.43−3.51(m,1H),3.23−3.29(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.00−2.06(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.23−1.38(m,4H),1.17−1.22(m,1H),1.08(q,J=6.3Hz,1H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.06−7.26(m,6H),6.89(s,1H),6.52−6.79(m,2H),5.59(q,J=6.5Hz,1H),4.06−4.11(m,1H),3.82(br dd,J=13.4,3.6Hz,1H),3.42−3.51(m,1H),2.83−3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.4Hz,1H),2.22−2.28(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.32−1.40(m,3H),1.24−1.32(m,3H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(t,J=8.0Hz,1H),7.06−7.26(m,7H),6.86(s,1H),6.70(br s,1H),6.61(br s,1H),4.96(q,J=6.8Hz,1H),4.55(br dd,J=12.6,3.5Hz,1H),4.06−4.11(m,1H),3.23−3.30(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.22−2.28(m,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.32−1.40(m,3H),1.24−1.32(m,3H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.06−7.25(m,7H),6.89(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),4.10(dt,J=6.3,3.5Hz,1H),3.82(br dd,J=13.6,3.8Hz,1H),3.42−3.50(m,1H),2.83−3.05(m,2H),2.71(br d,J=16.4Hz,1H),2.58(d,J=4.7Hz,3H),2.22−2.28(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.23−1.39(m,6H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.08(t,J=8.0Hz,1H),7.06−7.25(m,8H),6.86(s,1H),4.96(q,J=6.4Hz,1H),4.55(br dd,J=12.3,3.5Hz,1H),4.10(dt,J=6.3,3.5Hz,1H),3.24−3.31(m,1H),2.83−3.05(m,3H),2.58(d,J=4.7Hz,3H),2.22−2.28(m,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.23−1.39(m,6H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(t,J=8.2Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.06−7.30(m,6H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.4Hz,1H),4.61(t,J=5.4Hz,1H),3.82(br dd,J=13.7,3.9Hz,1H),3.63(quin,J=8.4Hz,1H),3.57(dd,J=6.8,5.5Hz,2H),3.43 − 3.51(m,1H),2.83−3.06(m,2H),2.72(br d,J=15.8Hz,1H),2.37−2.42(m,1H),2.19(dd,J=8.4,6.8Hz,4H),1.53(d,J=6.9Hz,3H),1.32−1.39(m,2H),1.25−1.32(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(t,J=8.2Hz,1H),7.06−7.30(m,7H),6.86(s,1H),4.97(q,J=6.9Hz,1H),4.61(t,J=5.4Hz,1H),4.55(br dd,J=13.1,3.0Hz,1H),3.63(quin,J=8.4Hz,1H),3.57(dd,J=6.8,5.5Hz,2H),3.24−3.31(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.37−2.42(m,1H),2.19(dd,J=8.4,6.8Hz,4H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.39(m,2H),1.25−1.32(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(br t,J=8.0Hz,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.05−7.26(m,6H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),4.51(t,J=5.2Hz,1H),3.82(br dd,J=13.4,3.3Hz,1H),3.42−3.52(m,2H),3.40(t,J=5.2Hz,2H),2.83−3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.31−2.45(m,3H),1.85−1.95(m,2H),1.53(br d,J=6.9Hz,3H),1.32−1.40(m,2H),1.21−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(br t,J=8.0Hz,1H),7.05−7.26(m,7H),6.86(s,1H),4.97(q,J=6.7Hz,1H),4.53−4.59(m,1H),4.51(t,J=5.2Hz,1H),3.42−3.52(m,1H),3.40(t,J=5.2Hz,2H),3.23−3.31(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.31−2.45(m,3H),1.85−1.95(m,2H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.40(m,2H),1.21−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.13(t,J=8.0Hz,1H),7.06−7.35(m,7H),6.90(s,1H),6.35−6.70(br s,2H),5.59(q,J=6.8Hz,1H),4.11(d,J=7.3Hz,2H),3.82(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.73(quin,J=8.6Hz,1H),3.43−3.52(m,1H),2.86−3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.54−2.60(m,1H),2.24−2.32(m,2H),2.16−2.23(m,2H),1.53(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.39(m,2H),1.25−1.32(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.13(t,J=8.0Hz,1H),7.06−7.35(m,7H),6.86(s,1H),6.35−6.70(br s,2H),4.97(q,J=6.6Hz,1H),4.53−4.59(m,1H),4.11(d,J=7.3Hz,2H),3.73(quin,J=8.6Hz,1H),3.24−3.31(m,1H),2.86−3.06(m,3H),2.54−2.60(m,1H),2.24−2.32(m,2H),2.16−2.23(m,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.39(m,2H),1.25−1.32(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(br t,J=8.0Hz,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.06−7.29(m,6H),6.90(s,1H),6.32−6.69(br s,2H),5.59(q,J=6.9Hz,1H),3.94(d,J=6.0Hz,2H),3.78−3.86(m,1H),3.41−3.51(m,2H),2.83−3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.7Hz,1H),2.37−2.46(m,2H),1.91(q,J=10.2Hz,2H),1.53(br d,J=6.9Hz,3H),1.32−1.40(m,2H),1.19−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(br t,J=8.0Hz,1H),7.06−7.29(m,7H),6.86(s,1H),6.32−6.69(br s,2H),4.97(q,J=6.5Hz,1H),4.52−4.59(m,1H),3.94(d,J=6.0Hz,2H),3.41−3.51(m,1H),3.23−3.31(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.37−2.46(m,2H),1.91(q,J=10.2Hz,2H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.40(m,2H),1.19−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(t,J=7.9Hz,1H),7.07−7.34(m,8H),6.90(s,1H),6.76(br s,1H),5.59(q,J=6.7Hz,1H),3.79−3.85(m,1H),3.67(quin,J=8.4Hz,1H),3.43−3.51(m,1H),2.87−3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.36(s,2H),2.25−2.33(m,2H),2.11−2.19(m,2H),1.53(d,J=6.9Hz,3H),1.32−1.40(m,2H),1.25−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(t,J=7.9Hz,1H),7.07−7.34(m,8H),6.86(s,1H),6.76(br s,1H),4.97(q,J=6.6Hz,1H),4.52−4.59(m,1H),3.67(quin,J=8.4Hz,1H),3.24−3.31(m,1H),2.87−3.06(m,3H),2.36(s,2H),2.25−2.33(m,2H),2.11−2.19(m,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.40(m,2H),1.25−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(br t,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.05−7.27(m,7H),6.90(s,1H),6.72(br s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=13.4,3.6Hz,1H),3.38−3.52(m,2H),2.83−3.07(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.54−2.62(m,2H),2.21(d,J=6.9Hz,2H),1.83(q,J=10.2Hz,2H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.32−1.39(m,2H),1.22−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(br t,J=7.9Hz,1H),7.05−7.27(m,8H),6.86(s,1H),6.72(br s,1H),4.97(q,J=6.8Hz,1H),4.52−4.60(m,1H),3.38−3.52(m,1H),3.23−3.30(m,1H),2.83−3.07(m,3H),2.54−2.62(m,2H),2.21(d,J=6.9Hz,2H),1.83(q,J=10.2Hz,2H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.32−1.39(m,2H),1.22−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(t,J=7.9Hz,1H),7.77(br d,J=4.1Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.06−7.30(m,6H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.7Hz,1H),3.82(br dd,J=13.4,3.6Hz,1H),3.67(quin,J=8.2Hz,1H),3.43−3.51(m,1H),2.82−3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.59−2.63(m,1H),2.57(d,J=4.7Hz,3H),2.38(d,J=8.2Hz,2H),2.25−2.33(m,2H),2.10−2.17(m,2H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.32−1.38(m,2H),1.25−1.32(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.12(t,J=7.9Hz,1H),7.77(br d,J=4.1Hz,1H),7.06−7.30(m,7H),6.86(s,1H),4.97(q,J=6.6Hz,1H),4.52−4.59(m,1H),3.67(quin,J=8.2Hz,1H),3.23−3.31(m,1H),2.82−3.06(m,3H),2.59−2.63(m,1H),2.57(d,J=4.7Hz,3H),2.38(d,J=8.2Hz,2H),2.25−2.33(m,2H),2.10−2.17(m,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.38(m,2H),1.25−1.32(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(t,J=8.0Hz,1H),7.69(br d,J=3.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.05−7.26(m,6H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.5Hz,1H),3.81(br dd,J=13.9,4.1Hz,1H),3.39−3.51(m,2H),2.83−3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.56(d,J=4.7Hz,3H),2.54−2.55(m,1H),2.43−2.48(m,2H),2.22(d,J=7.3Hz,2H),1.78−1.86(m,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.39(m,2H),1.25−1.31(m,2H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(t,J=8.0Hz,1H),7.69(br d,J=3.8Hz,1H),7.05−7.26(m,7H),6.86(s,1H),4.97(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br dd,J=13.2,3.5Hz,1H),3.39−3.51(m,1H),3.23−3.31(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.56(d,J=4.7Hz,3H),2.54−2.55(m,1H),2.43−2.48(m,2H),2.22(d,J=7.3Hz,2H),1.78−1.86(m,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.32−1.39(m,2H),1.25−1.31(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.15(d,J=10.4Hz,1H),7.70(br s,1H),7.61(d,J=12.0Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.21−7.26(m,1H),7.15−7.21(m,3H),6.99(br s,1H),6.94(s,1H),5.59(q,J=6.9Hz,1H),3.80(br ddd,J=13.6,4.7,1.3Hz,1H),3.42−3.51(m,1H),2.83−3.05(m,2H),2.71(br d,J=16.1Hz,1H),2.54−2.57(m,1H),2.20−2.26(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.39−1.47(m,2H),1.25−1.38(m,4H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.15(d,J=10.4Hz,1H),7.70(br s,1H),7.61(d,J=12.0Hz,1H),7.15−7.21(m,3H),7.10−7.15(m,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.99(br s,1H),6.90(s,1H),4.95(q,J=6.1Hz,1H),4.55(br dd,J=12.9,3.2Hz,1H),3.23−3.30(m,1H),2.83−3.05(m,3H),2.54−2.57(m,1H),2.20−2.26(m,1H),1.55(br d,J=6.9Hz,3H),1.39−1.47(m,2H),1.25−1.38(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.11(br s,1H),9.17(d,J=10.4Hz,1H),7.68(d,J=11.7Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.21−7.26(m,1H),7.15−7.21(m,3H),6.94(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.80(br dd,J=13.6,4.1Hz,1H),3.43−3.51(m,1H),3.27(s,3H),2.84−3.05(m,2H),2.74−2.79(m,1H),2.71(br d,J=16.4Hz,1H),2.40−2.46(m,1H),1.60−1.67(m,1H),1.56−1.60(m,1H),1.53(d,J=6.6Hz,3H),1.25−1.40(m,4H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.11(br s,1H),9.17(d,J=10.4Hz,1H),7.68(d,J=11.7Hz,1H),7.15−7.21(m,3H),7.10−7.15(m,1H),7.07(d,J=7.9Hz,1H),6.91(s,1H),4.95(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br dd,J=11.8,4.3Hz,1H),3.27(s,3H),3.24−3.29(m,1H),2.84−3.05(m,3H),2.74−2.79(m,1H),2.40−2.46(m,1H),1.60−1.67(m,1H),1.56−1.60(m,1H),1.55(br d,J=7.3Hz,3H),1.25−1.40(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.56(br t,J=8.8Hz,1H),7.71(br s,1H),7.59(br d,J=7.6Hz,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.10−7.26(m,4H),7.01(br s,1H),6.93(s,1H),5.59(q,J=6.8Hz,1H),3.80(br d,J=13.9Hz,1H),3.42−3.51(m,1H),2.83−3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),2.17−2.23(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.39−1.44(m,1H),1.32−1.39(m,3H),1.22−1.32(m,3H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.56(br t,J=8.8Hz,1H),7.71(br s,1H),7.59(br d,J=7.6Hz,1H),7.10−7.26(m,4H),7.05−7.09(d,J=7.6Hz,1H),7.01(br s,1H),6.90(s,1H),4.92−4.99(m,1H),4.55(br d,J=10.1Hz,1H),3.24−3.31(m,1H),2.83−3.06(m,3H),2.17−2.23(m,1H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.39−1.44(m,1H),1.32−1.39(m,3H),1.22−1.32(m,3H).
多数の回転異性体(65%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.09(s,1H),8.57−8.63(m,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.21−7.25(m,1H),7.14−7.21(m,3H),6.94(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.80(br dd,J=13.2,4.7Hz,1H),3.43−3.50(m,1H),3.24(s,3H),2.84−3.06(m,2H),2.69−2.76(m,2H),1.53(d,J=6.9Hz,3H),1.50−1.59(m,3H),1.25−1.39(m,4H).
少数の回転異性体(35%)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.09(s,1H),8.57−8.63(m,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.14−7.21(m,3H),7.10−7.14(m,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.90(s,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.55(br dd,J=13.1,3.0Hz,1H),3.27−3.31(m,1H),3.24(s,3H),2.84−3.06(m,3H),2.69−2.76(m,1H),1.54(d,J=6.6Hz,3H),1.50−1.59(m,3H),1.25−1.39(m,4H).
いくつかの化合物について、示差走査熱量計DSC1(Mettler Toledo)により融点(m.p.)を測定した。融点は、10℃/分の温度勾配で25℃から350℃まで測定した。報告される値はピーク値である。値は、この分析方法に一般的に伴われる実験上の不確かさを伴って得られる。
旋光度は、旋光計を用い、溶媒としてのDMF中、20℃の温度で、ナトリウムD線の波長(589nm)の光を用いて測定した。
E.1 抗ウイルス活性
底部が透明の黒色384ウェルのマイクロタイタープレート(Corning、Amsterdam、The Netherlands)にエコー・リキッドハンドラー(Labcyte、Sunnyvale、California)を使用して音響液滴放出(acoustic drop ejection)により充填した。200nLの化合物原液(100%DMSO)をアッセイプレートに移した。化合物の9段階の4倍希釈を行い、四分円当たり同じ化合物濃度を作製した。10μLの培養液を各ウェル(フェノールレッドを含まないRPMI培地、10%の熱不活化FBS、0.04%のゲンタマイシン(50mg/mL))に加えることによってアッセイを開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ・ディスペンサー(Thermo Scientific、Erembodegem、Belgium)を使用して行われる。次に、培養培地で希釈したrgRSV224ウイルス(MOI=1)をプレートに添加した。rgRSV224ウイルスは、付加GFP遺伝子を含む遺伝子組換えウイルスであり(Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection;Journal of virology(2000),74(22),10508−13)、NIH(Bethesda、MD、USA)からライセンスを受けて導入された。最後に、20μLのHeLa細胞懸濁液(3,000細胞/ウェル)をプレーティングした。培地、ウイルス感染及び偽感染の対照を各試験に含めた。ウェルは、体積当たり0.05%のDMSOを含有する。細胞を5%CO2雰囲気下において37℃でインキュベートした。自社開発のMSMレーザー顕微鏡(Tibotec、Beerse、Belgium)で細胞中のGFP発現を測定することにより、ウイルス曝露3日後のウイルスの複製を定量した。GFP発現に対する50%の阻害濃度として、EC50を定義した。並行して、化合物を一連の白色384ウェルのマイクロタイタープレート(Corning)中で3日間インキュベートし、HeLa細胞中の化合物の細胞毒性を、ATPliteキット(Perkin Elmer、Zaventem、Belgium)を製造者の使用説明書に従って使用して細胞のATP含量を測定することによって判定した。CC50を、細胞毒性に対する50%濃度と定義した。
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びにその立体化学的異性体形態及びその互変異性体に関する。
F.1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
馬鈴薯デンプン 200mgまでの残部
経口投与用の水性懸濁剤は、各1ミリリットルが、1〜5mgの活性化合物の1種、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトール及び1mlまでの残りの水を含有するように調製する。
非経口組成物は、プロピレングリコールの10体積%水溶液中に1.5重量%の本発明の有効成分を攪拌することによって調製される。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100gまでの残部
Claims (14)
- その任意の立体化学的異性体形態を含む、式(I)
の化合物であって、式中、
Aは、
であり、
nは1又は2であり;
X1及びX2は、X1がCHでありX2がCHであるか、
又はX1がNでありX2がCHであるか、
又はX1がCHでありX2がNであるか、から選択され;
R1は、CH3又はCH2CH3であり;
R2は、水素、ハロ又はC1〜4アルキルであり;
R3は、ハロであり;
R4は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、及びヒドロキシから選択される1、2、又は3つの置換基で置換されたフェニルであり;
R5は、水素原子又はC1〜4アルキル基であり;
R6はヒドロキシ、
シアノ、
ヒドロキシ、−(CO)−NR10R11、若しくは−O−(CO)−NR10R11で置換されたC1〜4アルキル、
−(CO)−NR10R11、
−(CO)−NR9−SO2−R8、
−(CO)−NR9−(CO)−SO2−R8、
−(CO)−複素環、
−(CO)−NR9−複素環、
−O−(CO)−NR10R11、
−NR9−(CO)−C1〜4アルキル、
−NR9−(CO)−C3〜6シクロアルキル、
−NR9−(CO)−O−R8、
−NR9−(CO)−NR9−R8、
−NR9−SO2−R8、
−NR9−(P=O)−ジ(C1〜4アルキル)、
−SO2−R8、
−SO2−NR10R11、
−SO2−NR9−(CO)−R8、又は
ヘテロアリールであり;
R7は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、又は−(CO)−NR10R11であり;
R8は、C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、又はC3〜6シクロアルキルであり;
各R9は、独立して水素又はC1〜6アルキルから選択され;
R10及びR11は、それぞれ独立して水素、CN、C1〜4アルキル、C3〜6アルケニル、ポリハロC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルで置換されたC3〜6シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたC1〜4アルキルから選択され;
複素環はピロリジニル又はオキセタニルであり;
ヘテロアリールは、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,2−オキサゾリル又はテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリールは、任意選択的に、それぞれ独立してC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、及びアミノカルボニルから選択される1つ又は2つの置換基で置換され、
但し、R6が−NR9−(CO)−C3〜6シクロアルキルである場合は、X1はCHであり、X2はCHであることを条件とする、化合物、
又はその薬学的に許容される酸付加塩。 - X1はCHであり、X2はCHである、請求項1に記載の化合物。
- X1はNであり、X2はCHであるか、又はX1はCHであり、X2はNである、請求項1に記載の化合物。
- 基Aは、式(a−1)のものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 基Aは、式(a−2)のものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- nは1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- nは2である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、及び治療活性量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 別の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記他の抗ウイルス剤はRSV阻害化合物である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項8〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、治療活性量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物は、薬学的に許容される担体と均質に混合される、プロセス。
- 医薬として使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療において使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項8〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、抗ウイルス有効量の、請求項1〜7のいずれか一項で定義される式(I)の化合物を投与することを含む、方法。
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